CH645383A5

CH645383A5 - Procede de synthese de la vindesine.

Info

Publication number: CH645383A5
Application number: CH28780A
Authority: CH
Inventors: Gloria Crosland Paschal; Gerald Lee Thompson
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-01-15
Filing date: 1980-01-14
Publication date: 1984-09-28
Also published as: ES8101611A1; IT8019210A0; AR223694A1; SU906381A3; US4210584A; ZA80157B; ES487726A0; IL59119A; CS214691B2; CA1148945A; YU5680A; FR2446290B1; GB2040934A; DK148961B; IT1140506B; KR830001961A; ES8101612A1; RO77532A; BG33295A3; PL221359A1

Description

C'est le but de cette invention de fournir une synthèse réalisable 60 industriellement de la vindésine qui donne des rendements très reproductibles en produit désiré et qui s'accompagne d'un nombre minimal de sous-produits difficiles à éliminer de la vindésine par Chromatographie.

L'invention fournit un procédé de préparation de la vindésine, 65 caractérisé en ce qu'on fait réagir le carboxazide en C-3 de la 4-désacétyl VLB avec une trihydrocarbylphosphine dans laquelle le groupement hydrocarbyle est un groupement alkyle ou aryle, pour former le N-(trihydrocarbylphosphoranyl)carboximide en C-3 de la 4-

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désacétyl VLB, puis on décompose ledit acyliminophosphorane par un acide pour obtenir la vindésine.

Cette invention fournit également un procédé de préparation du N-(trihydrocarbylphosphoranyl)carboximide en C-3 de la 4-désacétyl VLB, dans laquelle le groupement hydrocarbyle est un groupement alkyle ou aryle, caractérisé en ce qu'on fait réagir le carboxazide en C-3 de la 4-désacétyl VLB avec une trihydrocarbylphosphine.

Cette invention fournit également un nouveau dérivé de vinca-leucoblastine de formule:

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Pour obtenir les buts précédents, on fait réagir le carboxhydrazide en C-3 de la 4-désacétyl VLB, préparé par le procédé de Culli-nan et Gerzon, brevet belge N° 813168, avec l'acide nitreux ou un nitrite organique en solution acide pour obtenir l'azide correspondant. Puis on traite l'azide par une trihydrocarbylphosphine pour obtenir un acyliminophosphorane, dont l'hydrolyse par un acide donne directement la vindésine. Le mode opératoire précédent est plus complètement explicité dans le schéma de réaction suivant, dans lequel on traite l'azide par la triphénylphosphine et dans lequel seule la partie vindoline (partie inférieure) de l'alcaloïde est représentée, la partie velbanamine (partie supérieure) étant indiquée par une ligne pointillée et VELB.

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Dans la réaction précédente, on a trouvé que le nitrite de n-15 butyle ou le nitrite d'isoamyle est le réactif de choix pour la transformation de l'hydrazide en azide, et que le tétrahydrofuranne (THF) est le solvant organique préféré pour cette réaction. D'autres solvants possibles comprennent le diméthoxyéthane, l'acétate d'éthyle et l'alcool éthylique. Le pH doit être ajusté à 4,5 ou moins à l'aide 20 d'un acide protonique. Six équivalents d'acide chlorhydrique aqueux IN et 2 équivalents de nitrite de n-butyle sont nécessaires pour obtenir la transformation complète de l'hydrazide en azide en un court intervalle de temps, de préférence par exemple 5 min. Des durées de réaction plus longues donnent une production accrue de 25 sous-produits indésirables. En outre, la température du mélange réactionnel acide aqueux doit être maintenue entre 10° C et la température de congélation, de préférence en dessous de 0°C, pour éviter la formation de sous-produits. Des températures inférieures provoquent la congélation de l'eau présente. La transformation de l'azide 30 isolé en acyliminophosphorane est effectuée dans des conditions aprotiques par addition d'une trihydrocarbylphosphine — de préférence la triphénylphosphine — dans un solvant organique, goutte à goutte, à un mélange réactionnel contenant le carboxazide en C-3 de la 4-désacétyl VLB, de préférence dans le même solvant. La tempé-35 rature de réaction n'est pas déterminante et la réaction commence dès le mélange. Le mélange réactionnel est, de préférence, laissé sous agitation à 0°C pendant 1 h. Puis on chasse les constituants volatils par évaporation sous vide, ce qui laisse comme résidu l'acylimino-phosphorane (formule IV) plus un excès de trihydrocarbylphos-40 phine. Ce résidu est stable et peut être stocké. Puis on traite le résidu par un acide aqueux, ce qui hydrolyse l'acyliminophosphorane en vindésine. Une quantité suffisante d'acide et d'eau est présente pour solubiliser la vindésine sous la forme d'un sel d'addition d'acide. La phosphine et l'oxyde de phosphine insolubles sont enlevés par ex-45 traction avec un solvant organique approprié non miscible à l'eau comme le dichlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le toluène et l'acétate d'éthyle. Puis on isole la vindésine et on la purifie en utilisant des modes opératoires classiques comme la Chromatographie ou la recristallisation. Le rendement en vindé-50 sine à partir du carboxhydrazide en C-3 de la 4-désacétyl VLB est compris entre 60 et 80%.

De préférence, cependant, on effectue la séquence réactionnelle précédente sans isoler les composés intermédiaires. On transforme en azide le carboxhydrazide en C-3 de la 4-désacétyl VLB avec un ss nitrite organique dans une solution aqueuse acide avec un solvant organique comme le THF. On ajoute de la triphénylphosphine, sous la forme d'une solution, dans le même solvant que celui utilisé pour la formation de l'azide, et l'acyliminophosphorane est formé en tant qu'intermédiaire fugitif, car la présence continuelle d'acide aqueux 60 effectue rapidement l'hydrolyse de cet intermédiaire en vindésine. Tous les dérivés de la 4-désacétyl VLB, le carboxhydrazide en C-3, le carboxazide et le carboxamide, sont présents pendant la séquence réactionnelle sous la forme de leurs sels d'addition d'acide. Suffisamment d'eau doit donc être présente à tout moment pour solubiliser 65 ces sels d'addition d'acide.

Après addition de la triphénylphosphine, on ajoute ensuite de l'acide aqueux supplémentaire pour maintenir la vindésine en phase aqueuse pendant la réaction ultérieure. On ajoute alors du dichlo-

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rure de méthylène et on sépare la phase organique comme précédemment. On isole la vindésine telle quelle, en alcalinisant la phase aqueuse acide et en extrayant la base libre de vindésine maintenant insoluble à l'aide d'un solvant organique. L'évaporation du solvant fournit la vindésine que l'on peut ensuite purifier par Chromatographie liquide sous pression élevée ou tout autre procédé approprié.

La possibilité d'effectuer le procédé précédent dans un seul récipient de réaction en fait un procédé très intéressant au point de vue industriel.

Dans le procédé précédent, on peut utiliser des sources de nitrite autres que le nitrite d'isoamyle ou le nitrite de n-butyle, par exemple le nitrite de sodium; mais, comme indiqué précédemment, on préfère utiliser le nitrite de n-butyle ou le nitrite d'isoamyle dans le THF pour obtenir des rendements maximaux.

Cette invention est en outre illustrée par les exemples spécifiques suivants.

Exemple 1:

On dissout 77 mg de carboxhydrazide en C-3 de la 4-désacétyl VLB dans 2 ml d'acide chlorhydrique aqueux IN et on refroidit la solution résultante à environ 0°C. On ajoute 8,4 mg de nitrite de sodium et on agite le mélange réactionnel à environ 0°C pendant 5 min. Puis on ajoute une solution aqueuse saturée froide de bicarbonate de sodium et on extrait le mélange aqueux résultant avec du dichlorure de méthylène froid. On sépare l'extrait de dichlorure de méthylène et on le sèche sur sulfate de sodium puis on en chasse par évaporation le dichlorure de méthylène. On dissout le résidu, comprenant le carboxazide en C-3 de la 4-désacétyl VLB formé dans la réaction précédente, dans 7 ml de THF et l'on ajoute goutte à goutte un excès de triphénylphosphine dans le THF. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h une fois terminée l'addition de la triphénylphosphine. On ajoute à la solution de THF un excès d'acide chlorhydrique aqueux IN et l'on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 30 min. Une Chromatographie sur couche mince indique que le produit principal de la réaction est la vindésine, très peu de sous-produits étant présents.

Exemple 2:

On dissout 76,8 mg de carboxhydrazide en C-3 de la 4-désacétyl VLB dans 1 ml de THF et 1 ml d'acide acétique glacial. On refroidit le mélange réactionnel à environ 0°C et on ajoute goutte à goutte 0,2 ml d'une solution à 10% (volume/volume) de nitrite de n-butyle dans du THF. On agite ce mélange réactionnel à environ 0°C pendant environ 5 min. Puis on ajoute 262 mg de triphénylphosphine dans 2 ml de THF goutte à goutte et on agite le mélange réactionnel à 0°C pendant environ 30 min une fois terminée l'addition de la triphénylphosphine. Une Chromatographie sur couche mince (dans le système acétate d'éthyle/dichlorure de méthylène/méthanol)

indique que, bien que de la vindésine ait été préparée, la transformation est seulement d'environ 20%, et le mélange réactionnel contient à la fois la substance de départ plus 1 ou 2 substances inconnues.

Exemple 3:

On dissout 1 g d'hydrazide en C-3 de la 4-désacétyl VLB dans 25 ml de THF et on refroidit la solution résultante à environ 0°C. On ajoute 7,8 ml d'acide chlorhydrique aqueux IN, puis 2,6 ml d'une solution à 10% (volume/volume) de nitrite de n-butyle dans le THF (2 équivalents de nitrite de n-butyle). On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 5 min. Puis, on ajoute 3,4 g de triphénylphosphine dans 25 ml de THF (10 équivalents) à la solution goutte à goutte et on agite le mélange réactionnel à 0°C pendant environ 1 h. Puis on réchauffe le mélange réactionnel à la température ambiante et on le dilue avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN. On extrait le mélange réactionnel trois fois avec des volumes équivalents de dichlorure de méthylène. Puis on alcalinise la solution par addition d'hydroxyde de sodium aqueux 5N et on extrait la solution basique quatre fois avec des volumes égaux de dichlorure de méthylène. On réunit les extraits organiques et on les sèche. L'évaporation du solvant organique fournit 946 mg d'un résidu comprenant de la vindésine. Le rendement en vindésine par Chromatographie liquide sous pression élevée est d'au moins 63,7% des solides totaux, ce qui correspond à un rendement de 61,6% de vindésine par rapport à la quantité de carboxhydrazide en C-3 de la 4-désacétyl VLB, qui est la substance de départ.

Exemple 4:

On dissout 1,973 g de carboxhydrazide en C-3 de la 4-désacétyl VLB dans 50 ml de THF et on refroidit la solution résultante à environ 0°C en agitant sous atmosphère d'azote. On ajoute 15,6 ml d'acide chlorhydrique aqueux IN puis 5,2 ml d'une solution à 10% (volume/volume) de nitrite de n-butyle dans le THF, en une seule fois. On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant 5 min, après quoi on ajoute goutte à goutte une solution de 6,8 g de triphénylphosphine dans 50 ml de THF. Une fois terminée l'addition de la triphénylphosphine, on agite le mélange réactionnel à 0°C pendant environ 1 h puis on le dilue avec 25 ml d'eau. On évapore le THF sous vide. On dilue la suspension aqueuse restante avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN et on extrait la solution acide deux fois avec du dichlorure de méthylène. On ajuste le pH de la solution acide à environ 10 avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N et on extrait la solution alcaline résultante trois fois avec du dichlorure de méthylène. On réunit les extraits organiques et on sèche les extraits réunis. L'évaporation des solvants fournit 1,95 g de vindésine brute. La purification par Chromatographie liquide sous pression élevée suivie d'une recristallisation donne 1,44 g de la base libre, soit un rendement de 74,6% en vindésine pure.

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Claims

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REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de la vindésine, caractérisé en ce qu'on décompose un N-(trihydroxycarbylphosphoranyl)carbox-imide en C-3 de la 4-désacétylvincaleucoblastine, de formule V

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Une nouvelle synthèse de la vindésine est décrite dans la présente demande de brevet, utilisant comme nouvel intermédiaire le N-tri-hydroxycarbylphosphoranylcarboximide en C-3 de la 4-désacétyl-vincaleucoblastine. On fait réagir le carboxazide en C-3 de la 4-

désacétylvincaleucoblastine avec une trihydrocarbylphosphine pour former le N-trihydroxycarbylphosphoranylcarboximide en C-3 de la 4-désacétylvincaleucoblastine que l'on fait ensuite réagir avec un acide pour former la vindésine.

5 La vindésine (carboxamide en C-3 de la 4-désacêtyl VLB) a la formule développée suivante:

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dans laquelle X est alkyle ou aryle. 0
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X dans la formule V est phényle.
3. Procédé de préparation de la vindésine, caractérisé en ce qu'on fait réagir le carboxazide en C-3 de la 4-désacétylvincaleucoblastine avec une trihydrocarbonylphosphine dans laquelle le groupement hydrocarbyle est un groupement alkyle ou aryle, pour former le N-(trihydroxycarbylphosphoranyl)carboximide en C-3 de la 4-désacétylvincaleucoblastine de la formule V

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dans laquelle X est un groupement alkyle ou aryle, puis on exécute le procédé de la revendication 1.
4. Dérivé de vincaleucoblastine de formule V donnée à la revendication 1, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 1.
5. Composé de formule V selon la revendication 4, caractérisé en ce que X est un groupement phényle.

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La vindésine a été décrite pour la première fois par Cullinan et Gerzon, dans le brevet belge N° 813168, comme l'un des éléments d'un nouveau groupe de dérivés d'alcaloïdes de vinca, les carbox-amides en C-3. Les procédés utilisés jusqu'à présent pour la prépara-30 tion de la vindésine comprenaient: la réaction de la VLB et de l'ammoniac dans un tube scellé (une hydrolyse partielle du groupement acétyle en C-4 a lieu pendant la réaction et/ou le traitement ultérieur); la réaction de la VLB avec l'hydrate d'hydrazine pour obtenir le carboxhydrazide en C-3 de la 4-désacétyl VLB (avec l'hydrazine, 35 l'hydrolyse du groupement acétyle en C-4 est pratiquement totale), puis la réaction avec l'acide nitreux pour donner ïe carboxazide en C-3 que l'on fait ensuite réagir avec l'ammoniac pour obtenir le carboxamide en C-3; et l'hydrogénolyse du carboxhydrazide en C-3 de la 4-désacétyl VLB, préparé comme indiqué précédemment, avec le 40 nickel de Raney selon le mode opératoire du brevet des EUA N° 2756235, pour obtenir directement la vindésine. Chacun de ces procédés présente un ou plusieurs inconvénients. Par exemple, il est très difficile d'adapter un procédé de production utilisant le nickel de Raney à grande échelle et les rendements en produits désirés chan-45 gent selon le lot de nickel de Raney utilisé. On a donc besoin d'un procédé fiable permettant de fabriquer la vindésine à une échelle industrielle. La réaction directe de la VLB avec l'ammoniac donne un mélange de produits, etc.

La vindésine est à l'heure actuelle le sujet de nombreux essais en 50 tant qu'agent destructeur des cellules cancéreuses, en particulier pour le traitement des leucémies, aux Etats-Unis d'Amérique et dans le monde. Le composé a une activité proche de celle de la vincristine dans le traitement des leucémies, mais a un spectre quelque peu dif- ■ férent d'effets secondaires. En outre, on a trouvé que certaines leucé-55 mies résistant à la vincristine sont sensibles à un traitement par la vindésine. Enfin, il semble que la vindésine soit active contre les carcinomes du poumon ayant des cellules en grains d'avoine et des cellules non en grains d'avoine.