KR830002840B1 - 빈데신 합성법 - Google Patents
빈데신 합성법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR830002840B1 KR830002840B1 KR1019800000134A KR800000134A KR830002840B1 KR 830002840 B1 KR830002840 B1 KR 830002840B1 KR 1019800000134 A KR1019800000134 A KR 1019800000134A KR 800000134 A KR800000134 A KR 800000134A KR 830002840 B1 KR830002840 B1 KR 830002840B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- vlb
- bindesin
- solution
- reaction
- thf
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- -1 carbyl phosphine Chemical compound 0.000 claims description 10
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 8
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 4
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- QQHZPQUHCAKSOL-UHFFFAOYSA-N butyl nitrate Chemical compound CCCCO[N+]([O-])=O QQHZPQUHCAKSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010959 commercial synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 101150020850 velB gene Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 신규 중간체인 4-데스 아세틸 빈카로이코블라스틴 C-3N-트리하이드로 카빌 포스포라닐 카복시미드를 사용하여 빈데신을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다. 4-데스 아세틸 빈카로이코블라스틴 C-3 카복사지드를 트리하이드로카빌 포스핀과 반응시켜 4-데스 아세틸빈카로이코블라스틴 C-3 N-트리하이드로 카빌포스포라닐 카복시미드를 생성하고 이를 산과 반응시켜 빈데신을 생성한다.
빈데신, 즉 4-데스 아세틸 VLB C-3 카복사미드는 다음 구조식으로 나타내진다 :
빈데신은 최초로 컬리난 및 게르존의 벨기에 왕국 특허 제813,168호에 신규 빈카 알칼로이드 유도체, 즉 C-3 카복사미드류의 하나로 기술되었다. 종래에 빈데신의 제조에 사용된 방법으로는 다음과 같은 방법이 있다 : 밀봉관에서 VLB와 암모니아를 반응시킨다(반응 도중 및/또는 완결시 C-4 아세틸 그룹의 부분적 가수분해가 이루어진다) ; VLB를 하이드라진 수화물과 반응시켜 4-데스아세틸 VLB C-3 카복스하이드라지드를 생성한 뒤(하이드라진에 의해 C-4 아세틸의 가수분해가 거의 완결된다) 아질산과 반응시켜 C-3 카복사지드를 생성하고 이를 암모니아와 반응시켜 C-3 카복사미드를 생성한다 ; 상기한 바와 같이 제조한 4-데스 아세틸 VLB C-3 카복스하이드라지드를 아니스워쓰의 방법(미합중국 특허 제2,756,235호)에 의해 래니 니켈을 사용하여 가수소분율하여 직접 빈데신을 생성한다. 그러나 상기 방법은 모두 한가지 이상의 결점을 갖고 있다. 예를 들어, 래니 니켈 생산 공정의 경우 정해 증가(scale-up)가 매우 힘들며 원하는 생성물의 수율은 래니 니켈의 배치마다 차이난다. 따라서 상업적 규모로 빈데신을 제조하는 데 적절한 공정이 절실히 요구된다. VLB와 암모니아의 직접 반응에 의해 생성물의 혼합물이 수득된다.
빈데신은 현재 미합중국을 비롯한 세계 각국에서 종양세포 붕괴제(oncolutic agent),특히 백혈병 치료제로써 집중적인 임상 시험중에 있다. 이 화합물은 백혈병 치료에서 빈크리스틴과 맞먹는 활성을 보이나 부작용 스펙트럼에서 다소의 차이를 나타낸다. 또한, 경우에 따라서 빈크리스틴-내성 백혈벙이 빈데신치료에 감수성을 보인다는 것이 밝혀진 바 있다. 폐의 오우트(oat)-세포 및 비-오우트 세포암에 대해서 빈데신이 활성을 나타낸다는 증거가 있다.
본 발명의 목적은 원하는 생성물인 빈데신을 재현성 있는 고수율로 수득할 수 있으며, 빈데신으로 부터 크로마토그래피에 의해 제거하기 힘든 부산물의 종류를 최소화하는 빈데신의 상업적 합성법을 제공하는 것이다.
본 발명은 4-데스 아세틸 VLB C-3 카복사지드와 하이드로카빌이 알킬 또는 아릴인 트리하이드로 카빌 포스핀과 반응시켜 일반식(V)의 4-데스 아세틸 VLB C-3 N-(트리하이드로카빌포스포타닐)카복시미드 화합물을 생성하고, 이 아실 이미노프스포란을 산으로 분해하여 빈데신을 생성함을 특징으로 하는 빈데신 제조방법을 제공한다.
상기식에서 X는 알킬 또는 아릴이다.
본 발명은 또한 4-데스 아세틸 VLB C-3 카복사지드와 하이드로카빌이 알킬 또는 아릴인 트리하이드로 카빌포스핀을 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(V)의 4-데스 아세틸 VLB C-3 N-)트리하이드로카빌포스포라닐) 카복시미드 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
컬리난 및 게르존법(벨기에 왕국 특허 제813,168호)에 따라 제조한 4-데스 아세틸 VLB C-3 카복스하이드라지드를 아질산 또는 산용액 중 유기 아질산염 에스테르와 반응시켜 상용하는 아지드를 생성한다. 이 아지드를 트리하이드로 카빌포스핀으로 처리하여 아실 이미노 포스포란을 생성하고, 이를 산으로 가수분해하여 직접 빈데신을 생성한다. 상기 공정은 다음의 반응도식으로 더 상세히 설명하는데, 이에 다르면 아지드를 트리페닐포스핀으로 처리하는 데, 알칼로이드의 빈돌린(하부) 부분만이 표시되어 있고, 벨반아민(상부) 부분은 점선과 "VELB"로 표시되어 있다.
상기 반응에서, n-부틸 나이트라이트 또는 이소아밀 나이트라이트가 하이드라지드의 아지드로의 전환에 우선적인 작용제이며 THF(테트라하이드로푸란)가 이 반응에 바람직한 유기 용매임이 밝혀졌다. 용매로는 디메톡시에탄, 에틸 아세테이트 및 알콜도 사용 가능하다. pH는 양자성 산에 의해 4.5 이하로 조절해야 한다. 하이드라지드의 아지드로의 전환 반응을 바람직하게는 단시간 예를 들어 5분내에 완결지으려면 6당량의 1N 수성 염산과 2당량의 n-부틸 나이트라이트가 소요된다. 반응시간이 보다 길어지면 바람직하지 못한 부산물의 생성이 증가된다. 또한, 부-산물 생성을 막기 위해 수성 산성 반응 혼합물의 온도를 10℃ 내지 빙점, 바람직하게는 0℃ 이하로 유지해야 한다. 이 보다 낮은 온도는 존재하는 물의 동결을 야기한다. 분리한 아지드의 아실 이미노포스포탄으로의 전환은 비양자성 조건하에 유기용매 중 트리하이드로 카빌포스핀, 바람직하게는 트리페닐포스핀을, 바람직하게는 동일 용매 중, 4-데스 아세틸 VLB C-3 카복사지드를 함유하는 반응 혼합물에 적가하므로써 이루어진다. 반응 온도는 중요하지 않으며, 혼합하면 반응이 시작된다. 반응 혼합물을 바람직하게는 0℃에서 1시간 교반한다. 휘발성 성분을 진공 증발시켜 제거하면, 잔사로써 아실 이미노포스포란(Ⅳ)과 과량의 트리하이드로 카빌포스핀이 남는다. 이 잔사는 안정하므로 저장할 수 있다. 잔사를 수성산으로 처리하여 아실 이미노포스포란을 빈데신으로 가수분해한다. 빈데신을 산부가염으로 가용화시키기 위해 충분한 산과 물이 존재해야 한다. 불용성 포스핀과 포스핀 옥사이드를 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 톨루엔 및 에틸 아세테이트 같은 적절한 수-불혼화성 유기 용매로 추출하여 제거한다. 크로마토그래피 또는 재결정같은 표준 방법을 사용하여 빈데신을 분리 및 정제한다. 4-데스 아세틸 VLB C -3 카복스하이드라지드로부터의 빈데신의 수율은 60 내지 80%이다.
바람직하게는, 상기 반응 연쇄 과정은 어떤 중간체 화합물도 분리함이 없이 수행된다. 4-데스 아세틸 VLB C -3 카복스하이드라지는 THF 같은 유기 용매를 산 수용액 중 유기 나이트라이트에 의해 아지드로 전환된다. 아지드의 생성에 사용된 것과 동일한 용매의 용액으로써 트리페닐포스핀을 가하면, 아실 이미노포스포란이 일시적인 중간체로 생성되는데, 일시적인 것은 수성 산의 계속적인 존재가 이 중간체를 빈데시으로 신속히 가수분해하기 때문이다. 4-데스 아세틸 VLB 유도체, C -3 카복스하이드라지드, 카복사지드 및 카복사미드는 모두 반응 연쇄 과정 중 그의 산 부가염 형태로 존재한다. 이들 산부가염을 용해시키기 위해서는 충분한 물이 존재해야 한다.
트리페닐포스핀을 가한 후, 후속 반응 중에 빈데신을 수성상에 유지시키기 위해 수성산 추가량을 가한다. 이어서 메틸렌 디클로라이드를 가하고 유기층을 전술한 대로 분리한다. 산성 수층을 알칼리성으로 만들고 이에 불용성 빈데신 유리염기를 유기 용매중으로 추출하므로써 빈데신을 그 자체로써 분리한다. 용매를 증발시키면 빈데신이 생성되는데, 이는 고압 액체 크로마토그래피 또는 다른 통상적 방법에 의해 더 정제할 수 있다.
상기 공정을 단일 반응 용기에서 즉 단일-용기 공정으로 수행할 수 있음을 경제적으로 커다란 이점이된다.
상기 공정에서, 나아트라이트 공급원으로 이소아밀 나이트라이트 또는 n-부틸 나이트라이트 이외의 나이트라이트, 예를 들어 나트륨 나이트라이트를 사용할 수 있으나, 앞서 언급한 바와 같이 최대 수율을 위해서 THF 중 n-부틸 나이트라이트 또는 이소아밀 나이트라이트를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 다음 실시예로 더 상세히 설명된다.
[실시예 1]
77mg의 4-데스 아세틸 VLB C -3 카복스하이드라지드를 2㎖의 1N 염산 수용액에 용해하여 약 0℃로 냉각한다. 여기에 8.4mg의 나트륨 나이트라이트를 가하고 약 0℃에서 5분간 교반한다. 이어서 냉 중탄산나트륨 포화 수용액을 가하고 생성된 수성 혼합물을 냉 메틸렌 디클로라이드로 추출한다. 메틸렌 디클로라이드 추출물을 분리하여 황산 나트륨상에서건조하고 증발시켜 메틸렌 디클로라이드를 제거한다. 상기 반응에서 생성된 4-데스아세틸 VLB C -3 카복사지드로 이루어진 잔사를 7㎖의 THF에 용해하고 THF중 과량의 트리페닐포스핀을 적가한다. 적가가 완결된 후 반응 혼합물을 1시간 교반한다. 과량의 1N 염산 수용액을 THF 용액에 가하고, 실온에서 약 30분간 교반한다. 박층 크로마토그래피에 의하면 반응의 주생성물은 빈데신이며 극소량의 부산물이 존재함을 확인하게 된다.
[실시예 2]
76.8mg의 4-데스아세틸 VLB C -3 카복스하이드라지드를 1㎖의 THF 및 1㎖의 빙초산에 용해한다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각하고 THF중 n-부틸 나이트라이트의 10%(V/V)용액 0.2㎖를 적가한다. 이 반응 혼합물을 약 0℃에서 약 5분간 교반한다. 다음에 2㎖의 THF 중 262mg의 트리페닐포스핀을 적가하고, 다 가한 후 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. TLC(에틸아세테이트/메틸렌디클로라이드/메탄올 계)에 의하면, 빈데실이 생성되었으나, 그 전환율은 불과 20%정도이며 반응 혼합물은 출발물질과 한가지 또는 두 가지의 미지 물질을 함유하고 있음을 확인한다.
[실시예 3]
1g의 4-데스 아세틸 VLB C -3 하이드라지드를 25㎖의 THF에 용해하고 생성된 용액을 약 0℃로 냉각한다. 7.8㎖ 1N 염산 수용액, 이어서 THF 중 n-부틸 나이트라이트 10%(V/V) 용액 7.8㎖(2당량의 n-부틸 나이트라이트)를 가한다. 반응액을 0℃에서 5분간 교반한 뒤, 25㎖의 THF 중 3.4g의 트리페닐포스핀(10당량)을 적가하고 반응 혼합물을 0℃에서 약 1시간 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1N 염산 수용액으로 희석한다. 반응 혼합물을 매회 동용적의 메틸렌디클로라이드로 3회 추출한다. 5N 수산화나트륨 수용액을 가해 용액을 염기성으로 조절하고, 매회 동용적의 메틸렌 디클로라이드로 4회 추출한다. 유기 추출물을 합해 건조시킨다. 유기용매를 증발시키면 빈데신으로 이루어진 잔사 946mg이 생성된다.
HPLC에 의한 빈데신 수율은 총 고체의 적어도 63.7%인데 이는 출발물질인 4-데스 아세틸 VLB C -3 카복스하이드라지드의 양을 기준할 때 61.6% 수율에 해당한다.
[실시예 4]
1.973g의 4-데스 아세틸 VLB C -3 카복스하이드라지드를 50㎖의 THF에 용해하고, 생성된 용액을 질소 대기하에 교반하며 약 0℃로 냉각한다. 15.6㎖의 1N 염산 수용액을 가한 뒤 THF 중 n-부틸 나이트라이트의 10%(V/V) 용액 5.2㎖를 단번에 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 뒤 50㎖의 THF에 6.8g의 트리페닐포스핀을 용해한 용액을 적가한다. 트리페닐포스핀을 다 가한 후, 반응액을 0℃에서 약 1시간 교반한 뒤 25㎖의 물로 희석한다. THF를 진공에서 증발시킨다. 나머지 수성 현탁액을 1N염산 수용액으로 희석하고 산성 용액을 메틸렌 디클로라이드로 2회 추출한다. 산성 용액의 pH를 14N 수산화암모늄 수용액에 의해 약 10으로 맞추고, 생성된 알칼리성 용액을 메틸렌 디클로라이드로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합해 건조시킨다. 용매를 증발시켜 1.95g의 조 빈데신을 수득한다. HPLC 및 그에 이온 재결정에 의해 정제하여 1.44g의 유리염기를 수득한다. 순수한 빈데신의 수율은 74.6%이다.
Claims (1)
- 4-데스 아세틸 VLB C-3 카복사지드를 하이드로카빌이 알킬 또는 아릴인 트리하이드로 카빌 포스핀과 반응시켜 일반식(V)의 4-데스 아세틸 VLB C-3 N-(트리하이드로 카빌포스포라닐) 카복시미드 화합물을 생성하고, 이 아실 이미노포란을 산으로 분해하여 빈데신을 생성함을 특징으로 하여 구조식(I)의 빈데신을 제조하는 방법.
상기식에서 X는 알킬 또는 알킬이다.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/003,442 US4210584A (en) | 1979-01-15 | 1979-01-15 | Vindesine synthesis |
| US003442 | 1979-01-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR830001961A KR830001961A (ko) | 1983-05-21 |
| KR830002840B1 true KR830002840B1 (ko) | 1983-12-27 |
Family
ID=21705894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019800000134A KR830002840B1 (ko) | 1979-01-15 | 1980-01-15 | 빈데신 합성법 |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4210584A (ko) |
| EP (1) | EP0014053B1 (ko) |
| JP (1) | JPS5598195A (ko) |
| KR (1) | KR830002840B1 (ko) |
| AR (1) | AR223694A1 (ko) |
| AT (1) | AT371127B (ko) |
| AU (1) | AU5452280A (ko) |
| BE (1) | BE881078A (ko) |
| BG (1) | BG33295A3 (ko) |
| CA (1) | CA1148945A (ko) |
| CH (1) | CH645383A5 (ko) |
| CS (1) | CS214691B2 (ko) |
| DD (1) | DD148779A5 (ko) |
| DE (1) | DE3065852D1 (ko) |
| DK (1) | DK148961C (ko) |
| ES (2) | ES487682A0 (ko) |
| FI (1) | FI800071A (ko) |
| FR (1) | FR2446290A1 (ko) |
| GB (1) | GB2040934B (ko) |
| GR (1) | GR72464B (ko) |
| HU (1) | HU182083B (ko) |
| IE (1) | IE49376B1 (ko) |
| IL (1) | IL59119A (ko) |
| IT (1) | IT1140506B (ko) |
| LU (1) | LU82079A1 (ko) |
| MY (1) | MY8500570A (ko) |
| NZ (1) | NZ192574A (ko) |
| PH (1) | PH15343A (ko) |
| PL (1) | PL124350B1 (ko) |
| PT (1) | PT70681A (ko) |
| RO (1) | RO77532A (ko) |
| SU (1) | SU906381A3 (ko) |
| YU (1) | YU5680A (ko) |
| ZA (1) | ZA80157B (ko) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60112895A (ja) * | 1983-11-24 | 1985-06-19 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 金属圧延用潤滑油 |
| FR2651348B1 (ko) * | 1989-08-04 | 1993-01-22 | Adir | |
| TW258739B (ko) * | 1992-04-04 | 1995-10-01 | Hoechst Ag | |
| EP1235598A2 (en) * | 1999-11-12 | 2002-09-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors |
| JP2006516548A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-06 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法 |
| CN106831827B (zh) * | 2016-12-31 | 2019-03-29 | 广州白云山汉方现代药业有限公司 | 一种长春地辛的分离纯化方法 |
| CN106831826B (zh) * | 2016-12-31 | 2018-07-06 | 广州白云山汉方现代药业有限公司 | 一种从长春花中制备长春地辛的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2756235A (en) * | 1954-08-27 | 1956-07-24 | Lilly Co Eli | Method of producing lysergic acid amide |
-
1979
- 1979-01-15 US US06/003,442 patent/US4210584A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-01-10 BE BE1/9677A patent/BE881078A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-10 ZA ZA00800157A patent/ZA80157B/xx unknown
- 1980-01-10 GB GB8000870A patent/GB2040934B/en not_active Expired
- 1980-01-10 GR GR60929A patent/GR72464B/el unknown
- 1980-01-10 YU YU00056/80A patent/YU5680A/xx unknown
- 1980-01-10 CS CS80235A patent/CS214691B2/cs unknown
- 1980-01-10 AU AU54522/80A patent/AU5452280A/en not_active Abandoned
- 1980-01-10 FR FR8000466A patent/FR2446290A1/fr active Granted
- 1980-01-10 DE DE8080300095T patent/DE3065852D1/de not_active Expired
- 1980-01-10 EP EP80300095A patent/EP0014053B1/en not_active Expired
- 1980-01-10 CA CA000343455A patent/CA1148945A/en not_active Expired
- 1980-01-10 NZ NZ192574A patent/NZ192574A/xx unknown
- 1980-01-10 FI FI800071A patent/FI800071A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-01-10 PT PT70681A patent/PT70681A/pt unknown
- 1980-01-11 AT AT0014080A patent/AT371127B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-11 HU HU8052A patent/HU182083B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-01-11 JP JP250480A patent/JPS5598195A/ja active Granted
- 1980-01-13 IL IL59119A patent/IL59119A/xx unknown
- 1980-01-14 BG BG046233A patent/BG33295A3/xx unknown
- 1980-01-14 DK DK14780A patent/DK148961C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-14 AR AR279615A patent/AR223694A1/es active
- 1980-01-14 PH PH23506A patent/PH15343A/en unknown
- 1980-01-14 LU LU82079A patent/LU82079A1/fr unknown
- 1980-01-14 ES ES487682A patent/ES487682A0/es active Granted
- 1980-01-14 IE IE60/80A patent/IE49376B1/en unknown
- 1980-01-14 PL PL1980221359A patent/PL124350B1/pl unknown
- 1980-01-14 CH CH28780A patent/CH645383A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-14 SU SU802872553A patent/SU906381A3/ru active
- 1980-01-14 IT IT19210/80A patent/IT1140506B/it active
- 1980-01-15 DD DD80218466A patent/DD148779A5/de unknown
- 1980-01-15 KR KR1019800000134A patent/KR830002840B1/ko active
- 1980-01-15 ES ES487726A patent/ES8101612A1/es not_active Expired
- 1980-01-15 RO RO8099874A patent/RO77532A/ro unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY570/85A patent/MY8500570A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100229180B1 (ko) | 2,3:4,5-비스-0-(1-메틸에틸리덴)-베타-d-프럭토피라노즈 및 (1-메틸사이클로헥실)메탄올의 클로로설페이트 및 설파메이트 유도체의 제조방법 | |
| SU893135A3 (ru) | Способ получени производных 4-дезацетилвинкалейкобластин-с-3-карбоксигидразида | |
| KR830002840B1 (ko) | 빈데신 합성법 | |
| USH2158H1 (en) | Process for the production of clavulanic acid salts | |
| EP0004664B1 (en) | A process for preparing lysergol derivatives | |
| JPH08506332A (ja) | テトラゾール−５−カルボン酸誘導体の製法 | |
| DE2510634A1 (de) | L-3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-2- methyl-alanin-peptide und verfahren zu deren herstellung | |
| CN114014773A (zh) | 一种n-乙酰-l-天门冬氨酸的制备方法 | |
| CZ191398A3 (cs) | Způsob přípravy 9,11ß-epoxisteroidů | |
| US3428639A (en) | Preparation of ergot alkaloids | |
| US4205183A (en) | Facile method for isolating resolved amino acids | |
| US3966825A (en) | Process for preparing β-nitroethanethiol | |
| US2478047A (en) | Alpha-amino-beta, beta-diethoxypropionic acid and process for preparation | |
| US5973180A (en) | Process for the production of an N-acyl derivative of O,S-dialkyl phosphoroamidothioate | |
| US2762841A (en) | Process of producing l-glutamine | |
| KR0137810B1 (ko) | 리파마이신 유도체의 제조방법 | |
| NO140135B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av d(-)-penicillamin og salter av dette | |
| US3364199A (en) | 2-alkylinosines | |
| US4075214A (en) | Preparation of leurosidine and novel leurosidine 4'-ethers and esters | |
| CA2101789A1 (en) | Process for the preparation of imidazopyridines | |
| US2768966A (en) | Glutamic acid derivatives and process of producing same | |
| CN116693428A (zh) | 一种三（对甲苯磺酰氧甲基）硝基甲烷的合成方法 | |
| US2581903A (en) | Methylation of curare | |
| JPS58164573A (ja) | １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド−ルアセトキシ酢酸類の製法 | |
| KR860001047B1 (ko) | 아스팔틸-페닐알라닌 메틸에스테르의 제조방법 |