HU182083B - Process for preparing vindesine - Google Patents
Process for preparing vindesine Download PDFInfo
- Publication number
- HU182083B HU182083B HU8052A HU5280A HU182083B HU 182083 B HU182083 B HU 182083B HU 8052 A HU8052 A HU 8052A HU 5280 A HU5280 A HU 5280A HU 182083 B HU182083 B HU 182083B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- vlb
- acid
- deacetyl
- solution
- tetrahydrofuran
- Prior art date
Links
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 title abstract description 10
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 title abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- -1 acyl iminophosphorane Chemical compound 0.000 claims abstract description 7
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical group CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N MGK 264 Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(CC(CC)CCCC)C1=O WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N isovaleronitrile Chemical compound CC(C)CC#N QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMGHERXMTMUMMV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropane Chemical compound COC(C)C RMGHERXMTMUMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- VVBXKASDRZXWON-UHFFFAOYSA-N N=[PH3] Chemical compound N=[PH3] VVBXKASDRZXWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- CXBGOBGJHGGWIE-IYJDUVQVSA-N vindoline Chemical group CN([C@H]1[C@](O)([C@@H]2OC(C)=O)C(=O)OC)C3=CC(OC)=CC=C3[C@]11CCN3CC=C[C@]2(CC)[C@@H]13 CXBGOBGJHGGWIE-IYJDUVQVSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya uj eljárás vlndezin előállítására, melynek során ar, uj 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N-trlíenil-l'oszforanil-karboximid közbenső terméket alkalmazzuk.
4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-kaj!bcxazidot trifenll-foszfinnal reagáltatva 4-dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-N-trifoszfinij.-foszforanil-karboxlmldet állítunk elő, melyet savval reagáltatva vindezint kapunk.
Az I képletű vindezint /4-dezacetll-VLB-3-karboxamidot/ /VLB = vlnkaleukoblasztin vagy vinblasztln/ először Cullinan ép Gerzon irta le a 813,168 számú belga szabadalmi leírásban a — vinka-alkalold-származékok egy uj csoportjának, a 3 karboxaml-1 dók egyik tagjaként. Λ vlndezin előállítására eddig használt módszerek köze tartoznak a következők: VLB-t ammóniával reagáltatnak zárt csőben /a -4 acetilcsoport részleges hidrolízise következik be a reakció és/vagy a feldolgozás során/; VLB-t hidrazin-hidráttal reagáltatva 4-dezacetll-VLB-3-karboxhidrazidot állítanak elő /hidrazinnal a -4 acetilcsoport hidrolízise gyakorlatilag teljesen végbemegy/, majd salétromossavval reagáltatva -3 karboxazid képződik, melyet azután ammóniával kezelve -? karboxamidot kapnak; és a fentiek szerint előállított 4-dezacetil-VLB-3-karboxhidrazidon Baney-nikkel jelenlétében hidrogenolizist hajtanak yégre Ainsvjorth módszerével /2,756.235 száma Amerikai Egyesült Allaraok-beli szabadalmi leírás/ és ilyen módon közvetlenül vlndezin képződik. A fenti,valamennyi eljárás egy vagy több szempontból hátrányos. így például nagyon nehéz a Baney-nikkel nagybani előállítása, ezenfelül a kivánt termékek kitermelése Baney-nikkel-sarzsonként változik. A vlndezin ipari szinten való előállítására alkalmas megbízható eljárás nen áll rendelkezésre. A VLB és'az ammónia közvetlen reagáltatása termékek keverékéhez vezet.
A vlndezin daganatgátló hatását, különösen leukémia kezelésére való használhatóságát mcs t széleskörű klinikai kipróbálásnak vetik alá az Amerikai Egyesült államokban és másutt is. A vegyület megközelíti a vinkrisztin hatásosságát leukémia kezelésekor, de némileg eltérő mellékhatás-spektrumot mutat. Ezenfelül egyes vinkrisztln-rezisztens leukémiák érzékenyeknek mutatkoztak vindezinkezelésre. Végül bizonyos jelek arra utalnak, hogy a vlndezin hatásos úgy a zabszemsejtes, mint a nem zabszemsejtes tüdőrákkal szemben.------------------------------------------------E találmány célja, hogy olyan iparilag megvalósítható vindezin-szintézisről gondoskodjék, amellyel a kivánt termék kitermelése nagymértékben reprodukálható és amelyet minimális meny-1 nyiségü, a vindezintől krómatográfiával nehezen elválasztható melléktermék kis ér.
A találmány eljárást ad meg vindezin'előállítására. Eszerint 4-dezacetll-VLB-3-karboxazidot trlfenll-foszfinnal - reagáltatva V általános képletű 4-dezacetil-VIjB-3-N'-/trlhidrokarbll-foszforanll/-karboximidet - melyben X fenilcsoport - kapunk, majd a kapott aclí-lmino-Jószforánt sávval elbontva vihdez inhez jutunk.
A fenti és egyéb célkitűzések megvalósításához a Cullinan és Gerzon módszerével /813,168 számú belga szabadalmi leírás/ előállított 4—dezacetll-VLB~3-karbox’aldrazidot salétromossavval-' vagy valamely szerves nitrit-észterrel reagáltatjuk savas oldatban és igy a megfelelő azldhoz jutunk. Ezután az azidot trihidrokarbil-foszfinnal kezelve acil-imlno-foazforánt kapunk, mely|2
182.083 nek hidrolízise közvetlenül vindezlnt eredményez. A fenti eljárást jobban megvilágít ja az 1. reakcióvázlat, mely bemutatja az azid trlfenil-foszfinnal való kezelését. A reakcióvázlat szerkezeti képleteiben csak az alkaloid /alsó/ vindolinrészét ábrázoljuk, a /felső/ velbanamlnrészt a szaggatott vonalhoz kapcsolódó V.'LB jelképezi.
Az 1. reakciovázlattal leírt reakció végrehajtásakor azt találtuk, hogy az n-butil-nitrit és az izoamil-nitrlt egyaránt kiváló reagens a hidrazid azlddá való alakításához és a reakció előnyös szerves oldószerre a tetrahidrofurán. Egyéb lehetséges oldószer például a dlmetozl-etán, etil-acetát és alkohol. A pH-t erős savval 4,5-xe vagy ennél alacsonyabb értékre kell beállítani. 6 ekvivalens 1 n vizes sósavoldat és 2 ekvivalens n-butil-nitrit szükséges, hogy a hidrazldazid átalakulás megfelelően rövid időtartam, például 5 perc alatt végbemenjen. Hosszabb reakcióidők kedveznek a nemkívánatos melléktermékek képződésének. Ezenfelül a vizes savas reakciókeverék hőmérsékletét 10°C és a fagyási hőmérséklet között, előnyösen 0°C alatt kell tartani a melléktermék-képződés elkerülése végett. Alacsonyabb hőmérsékletek a viz kifagyásához vezetnek. Az izolált azidot protonmentes körülmények között aoil-imino-foszforánná alakítjuk át oly módon, hogy szerves oldószerben trlfenll-foszfint csepegtetünk a 4-dezacetil-VLB-J-karboxazidot tartalmazó, előnyösen ugyanazon oldószerrel készült reakciókeverékhez. A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakció a komponensek elegyitésekor megindul. A reakciókeveréket előnyösen 0°0-on 1 óráig keverjük, majd az illékony alkotórészeket vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyag IV általános képletü imino-foszf'oranból és trifenil-foszfin-feleslegből áll. E maradék stabil és tárolható. Ezután a maradékot vizes savval kezeljük és ezzel az acil-imino-foszforánt vindezinné hidrolizáljuk. Elegendő mennyiségű savat és vizet alkalmaz un le, hogy a vindezin savaddiciós só formájában oldódjék. Az oldhatatlan foszfint és foszfin-oxidot alkalmas, vizzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint metllén-dikloriddal, kloroformmal, szén-tetrakloriddal, toluollal vagy etil-acetattal extrahálva távolítjuk el. Ezután a vindezlnt izoláljuk és ismert módszerekkel, miht kromatográfiával vagy átkristályositással tisztítjuk. A vindezin kitermelése 4-dezacetil-VLB-J-karboxhidrazidból· 60-80 %-os.
A fenti reakciósort mégis előnyösen a közbenső vggyületek izolálása nélkül hajtjuk végre. A 4-dezacetil-VhB-5-karboxhidrazidot szerves nitrittel alakítjuk át azlddá, szerves oldószerben, mint tetrahidrofuránban, savas vizes közeg jelenlétében. Az azidképzéshez használt oldószerben oldott trifenil-foszfint hozzáadjuk a reakciókeverékhez és átmenetileg közbenső termékként acil-imino-foszfórán képződik, mivel az állandóan jelenlévő vizes sav a közbenső termeket gyorsan vindezinné hidrolizálja. A reakciósorozat folyamán mindegyik 4-dezacetil-VLB-származék - azaz a 5-karboxhidrazid, karboxazid és karboxamid - jelen van savaddiciós só formájában. így mindenkor elegendő víznek kell jelen lennie e savaddiciós sók oldása céljából.
A trlfenll-foszfin- hozzáadása után ismét vizes savat adunk a reakciókeverékhez, hogy a vindezlnt vizes fázisban tartsuk a következő reakció folyamán. Metilén-diklorid hozzáadása után a szerves fázist a fentiek szerint elválasztjuk. A vindezin izolálása céljából a savas vizes fázist meglugosltjuk és
182 083 az oldhatni:,lanná vált vindezin szabad bázist szerves oldószerrel kivonjuk. Az oldószer lepárlása után kapott vindezint magas nyomású £olyadékkroniatográíi aval vagy más alkalmas módszerrel tovább tisztíthatjuk.
Az a leh·. tőség, hogy a fenti eljárás egyetlen edényben egylombikos eljárás formájában - végrehajtható, rendkívül vonzó ipari szempontból.
A fenti eljárásban izoamil-nitrlten vagy n-butil-nitrlten kívül más nltritforrások is használhatók, Így például nátrium-nitrlt, de - mint említettük - előnyösen n-butil-nitritet vagy izoamil-nitrltet használunk tetrahidrofuránban a maximális kitermelés biztosítása céljából.
A találmányt tovább ismertetik a következő példák:
1. példa mg 4-dezacetil-VliB-3-karboxhidrazldot 2 ml 1 n vizes sósavoldatban oldunk és az oldatot lehűtjük körülbelül 0°C-ra.
8,4 mg nátrium-nitrltet adunk hozzá éa a reakciókeveréket a fenti hőmérsékleten 5 percig keverjük. Ezután hideg, telített vizes nátrlum-hldrogén-karbonát-olclatot adunk hozza és a vizes keveréket hideg inétilén-dikloriddal extraháljuk. A metilén-dikloridos kivonatot elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és a metllén-dlkíoridőt lepároljuk. A képződött
4-dezacetil-VLB-5-karboxazidot tartalmazó reakciókeveréket 7 ml tetrahidrofuránban oldjuk és feleslegben tetrahidrofuránban oldott trifenil-foszfint csepegetetünk hozzá. A reakciókeveréket a trifenil-foszfIn hozzáadása után 1 óráig keverjük. A tetrahidrofurános oldathoz feles mennyiségű 1 n sósavöldatot adunk és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 50 percig keverjük. Vékony!étegkrómatográfla szerint a reakció főteimeke vindezin; a melléktermékek mennyisége nagyon csekély..
2. összehasonlító példa
76,8 mg 4-dezacetil-VLB-5-karboxh.ldrazldot 1 ml tetrahldrofuránban és 1 ml jégecetben oldunk. Az oldatot lehűtjük körülbelül 0°C-ra és tetrahidrofuránnal készült 10%-os /térfogat per térfogat/ n-butil-nitrit-oldatból 0,2 ml-t csepegtetünk hozza.· A reakciókeveréket körülbelül OoC-on mintegy 5 percig keverjük.' 2 ml tetrahidrofuránban oldott 262 mg trifenil-foszfint csepegtetünk hozzá és a reakciókever éket körülbelül 0°C-on mintegy 50 percig keverjük a trifenil-fősz fin hozzáadása után. Vékonyrétegkromatográfla f^tll-acetát/metllén-diklorld/metanol rendszerj szerint a vindezinné való átalakulás csak mintegy 20 %os es a reakciókeverékben mindkét kiindulási anyag, valamint egy vagy két ismeretlen anyag is kimutatható.
5· példa g 4-dezacetil-VhB-5-hidrazidot 25 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot lehűtjük körülbelül 0°C-ra. 7,8 ml 1 n vizes sósavoldatot, majd 2,6 ml 10 %-os /térfogat per térfogat/ tetrahidrofurános n-butil-nitrit-oldatot /2 ekvivalens n-butil-nitrit/ adunk hozzá. A reakciókeveréket 0°C-on 5 percig keverjük. Utána 25 ml tetrahidrofuránban oldott 5Λ g trifenil,-foszfint /10 mól ekvivalens/ csepegtetünk az oldathoz és a
182.083 reakciókeveréket O°C~on körülbelül 1 óráig keverjük. Ezután a reakciókever éket felmelegitjük szobahőmérsékletre és 1 n vizes sósavoldattal hígítjuk. A reakciókeveréket háromszor ekvivalens térfogatú metilén-dikloriddal extraháljuk. Az oldatot 5 n vizes nátrium-hldroxld-oldattal meglúgosítjuk és a lúgos oldatot négyszer azonos térfogatú metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük és szárítjuk. A szerves oldószer lepárlása után vindezlnt tartalmazó 946 mg maradékot kapunk. Magas nyomású folyadékkromatográfia után a vindezin kitermelése az. összes szilárd anyagnak legalább 63,7 %-a, ami 61,6 %-os vlndezin-kitermelést jelent a'4-dezacetil-VLB-3-karboxhidrazid kiindulóanyagra vonatkoztatva.
4. példa
1,937 g 4-dezacetll-VLB-3-karboxhidrazidot 500 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot keverés közben, nitrogénét— moszféra alatt körülbelül 0°C-ra lehűtjük. 15,6 ml 1 n vizes sósavoldatot, majd egy részletben 5,2 ml 10 %-os /térfogat per' térfogat/ tetrahidrofurános n-butll-nltrit-oldatot adunk hozzá. A reakciókeveréket 0°0-on 5 percig keverjük, majd 50 ml tetrahidrofuránban oldott 6,8 g trifenil-foszfint csepegtetünk hozzá. A trifenil-foszfin hozzáadása után a keveréket 0°C-on körülbelül 1 óráig keverjük* majd 25 ml vizzel hígítjuk. A tetrahidrofuránt vákuumban leparoljuk. A visszamaradt vizes szuszpenziót 1 n vizes sósavoldattal hígítjuk és a savas oldatot kétszer metilén-dikloriddal extraháljuk. A savas oldat pH-ját 14 n vizes ammónium-hldroxld-oldattal körülbelül 10-re állítjuk be és a kapott lúgos oldatot háromszor metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesitjük és szárítjuk. Az oldószerek lepárlása után 1,95 g nyers vindezlnt kapunk. Magas nyomású folyadékkromatográfiával és átkrisályositással tisztítva 1,44 g szabad bázist kapunk, ami a tiszta vindezin 74,6 %-os kitermelésének felel meg.
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás vindezin előállítására, azzal jellemezve, hogy a/----------4-dezacetll-vinblasztln-3-karboxazidot trifenil-foszfinnal reagáltatunk, és a képződött 4-dezacetil-vinblasztin-3-Ν-/trifenll-foszforanil/-karboximid-vegyületet savval reagáltatjuk, vagy b/ 4-dezacetll-vinblasztin-3-karboxhidrazidot sav jelenlétében, inért oldószerben valamely nitrittel reagáltatunk, a keletkezett 4-dezacetil-vi^blasztin-3-karboxazicLot trifenlí-foszílnnal reagáltatjuk, és a“képződött 4-dezacetil-vinblasztin-3-N-/trifenil-foszforanil/-karboximld-vegyületet savval reagáltatjuk,,
- 2. Az 1. igénypont b/ eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy nitritkent n-butil-nitritet használunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/003,442 US4210584A (en) | 1979-01-15 | 1979-01-15 | Vindesine synthesis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU182083B true HU182083B (en) | 1983-12-28 |
Family
ID=21705894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8052A HU182083B (en) | 1979-01-15 | 1980-01-11 | Process for preparing vindesine |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4210584A (hu) |
| EP (1) | EP0014053B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5598195A (hu) |
| KR (1) | KR830002840B1 (hu) |
| AR (1) | AR223694A1 (hu) |
| AT (1) | AT371127B (hu) |
| AU (1) | AU5452280A (hu) |
| BE (1) | BE881078A (hu) |
| BG (1) | BG33295A3 (hu) |
| CA (1) | CA1148945A (hu) |
| CH (1) | CH645383A5 (hu) |
| CS (1) | CS214691B2 (hu) |
| DD (1) | DD148779A5 (hu) |
| DE (1) | DE3065852D1 (hu) |
| DK (1) | DK148961C (hu) |
| ES (2) | ES487682A0 (hu) |
| FI (1) | FI800071A (hu) |
| FR (1) | FR2446290A1 (hu) |
| GB (1) | GB2040934B (hu) |
| GR (1) | GR72464B (hu) |
| HU (1) | HU182083B (hu) |
| IE (1) | IE49376B1 (hu) |
| IL (1) | IL59119A (hu) |
| IT (1) | IT1140506B (hu) |
| LU (1) | LU82079A1 (hu) |
| MY (1) | MY8500570A (hu) |
| NZ (1) | NZ192574A (hu) |
| PH (1) | PH15343A (hu) |
| PL (1) | PL124350B1 (hu) |
| PT (1) | PT70681A (hu) |
| RO (1) | RO77532A (hu) |
| SU (1) | SU906381A3 (hu) |
| YU (1) | YU5680A (hu) |
| ZA (1) | ZA80157B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60112895A (ja) * | 1983-11-24 | 1985-06-19 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 金属圧延用潤滑油 |
| FR2651348B1 (hu) * | 1989-08-04 | 1993-01-22 | Adir | |
| TW258739B (hu) * | 1992-04-04 | 1995-10-01 | Hoechst Ag | |
| EP1235598A2 (en) * | 1999-11-12 | 2002-09-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors |
| JP2006516548A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-06 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法 |
| CN106831827B (zh) * | 2016-12-31 | 2019-03-29 | 广州白云山汉方现代药业有限公司 | 一种长春地辛的分离纯化方法 |
| CN106831826B (zh) * | 2016-12-31 | 2018-07-06 | 广州白云山汉方现代药业有限公司 | 一种从长春花中制备长春地辛的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2756235A (en) * | 1954-08-27 | 1956-07-24 | Lilly Co Eli | Method of producing lysergic acid amide |
-
1979
- 1979-01-15 US US06/003,442 patent/US4210584A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-01-10 BE BE1/9677A patent/BE881078A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-10 ZA ZA00800157A patent/ZA80157B/xx unknown
- 1980-01-10 GB GB8000870A patent/GB2040934B/en not_active Expired
- 1980-01-10 GR GR60929A patent/GR72464B/el unknown
- 1980-01-10 YU YU00056/80A patent/YU5680A/xx unknown
- 1980-01-10 CS CS80235A patent/CS214691B2/cs unknown
- 1980-01-10 AU AU54522/80A patent/AU5452280A/en not_active Abandoned
- 1980-01-10 FR FR8000466A patent/FR2446290A1/fr active Granted
- 1980-01-10 DE DE8080300095T patent/DE3065852D1/de not_active Expired
- 1980-01-10 EP EP80300095A patent/EP0014053B1/en not_active Expired
- 1980-01-10 CA CA000343455A patent/CA1148945A/en not_active Expired
- 1980-01-10 NZ NZ192574A patent/NZ192574A/xx unknown
- 1980-01-10 FI FI800071A patent/FI800071A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-01-10 PT PT70681A patent/PT70681A/pt unknown
- 1980-01-11 AT AT0014080A patent/AT371127B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-11 HU HU8052A patent/HU182083B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-01-11 JP JP250480A patent/JPS5598195A/ja active Granted
- 1980-01-13 IL IL59119A patent/IL59119A/xx unknown
- 1980-01-14 BG BG046233A patent/BG33295A3/xx unknown
- 1980-01-14 DK DK14780A patent/DK148961C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-14 AR AR279615A patent/AR223694A1/es active
- 1980-01-14 PH PH23506A patent/PH15343A/en unknown
- 1980-01-14 LU LU82079A patent/LU82079A1/fr unknown
- 1980-01-14 ES ES487682A patent/ES487682A0/es active Granted
- 1980-01-14 IE IE60/80A patent/IE49376B1/en unknown
- 1980-01-14 PL PL1980221359A patent/PL124350B1/pl unknown
- 1980-01-14 CH CH28780A patent/CH645383A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-14 SU SU802872553A patent/SU906381A3/ru active
- 1980-01-14 IT IT19210/80A patent/IT1140506B/it active
- 1980-01-15 DD DD80218466A patent/DD148779A5/de unknown
- 1980-01-15 KR KR1019800000134A patent/KR830002840B1/ko active
- 1980-01-15 ES ES487726A patent/ES8101612A1/es not_active Expired
- 1980-01-15 RO RO8099874A patent/RO77532A/ro unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY570/85A patent/MY8500570A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3392173A (en) | Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation | |
| HU182083B (en) | Process for preparing vindesine | |
| HU213620B (en) | Et process for preparing diritromicin | |
| CN110551144A (zh) | 一种阿莫西林的制备方法 | |
| US4271300A (en) | Method for producing 6,7-dimethoxy-4-amino-2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl] qu | |
| USH50H (en) | Process for preparing 1,3,5,7-tetraacetyloctahydro-1,3,5,7-tetrazocine | |
| HU182572B (en) | Process for producing syn-isomeres of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cepheme-carboxylic acid derivatives | |
| Chen et al. | 6-thio and-seleno-β-D-glucose esters of dimethylarsinous acid | |
| US2659733A (en) | Process of producing butyrolactones | |
| HU181503B (en) | Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione | |
| EP0030475B1 (en) | Process for producing solutions of aziridine-2-carboxylic acid salts | |
| DK156221B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyre- og cephalosporansyrederivater | |
| US3036094A (en) | 1-phenyl-2-azidoacylamino-1, 3-propane diols | |
| SU553935A3 (ru) | Способ получени производных 6-аминопенциллановой кислоты или их солей | |
| JPS59175446A (ja) | ３−クロル−１，１−ジアルコキシ−アセトン及びその製造法 | |
| CN116693428A (zh) | 一种三（对甲苯磺酰氧甲基）硝基甲烷的合成方法 | |
| SU1015823A3 (ru) | Способ получени таутомеров @ -5-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1н-индазола и @ -5-амино-4,5,6,7-тетрагидро-2н-индазола | |
| US3629236A (en) | Method for the production of 2-mercaptoinosine | |
| KR890004131B1 (ko) | 3-하이드록시-5-메틸 이속사졸의 제조방법 | |
| US3954752A (en) | Process for preparing 2',3',5'-tri-0-acetyl-6-azauridine | |
| JP2639549B2 (ja) | ペンタジエナール誘導体及びその製造法 | |
| SU1154269A1 (ru) | Способ получени уреидов ароилуксусных кислот | |
| SU374936A1 (ru) | Способ получени моно - - замещенных пиперазина | |
| KR950013253B1 (ko) | 피라졸 설포닐카바메이트 유도체의 제조방법 | |
| SU639868A1 (ru) | Способ получени аминометилнитраминов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |