LU82079A1 - Nouveau procede de synthese de la vindesine - Google Patents

Description

4 ft

Une nouvelle synthèse de la vindésine est décrite dans la ! présente demande de brevet, utilisant comme nouveau inter médiaire le K-trihydroxycarbylphosphoranylcarboximide en 5 C-3 de la 4-désacétylvincaleucoblastine. On fait réagir le carboxazide en C-3 de la 4-désacétylvincaleucoblastine avec une trihydrocarbylphosphine pour former le N-trihydroxy-! carbylphosphoranylcarboximide en C-3 de la 4-dësacétylvinca- leucoblastine que l'on fait ensuite réagir avec un acide 10 pour former la vindésine.

La vindésine (carboxamide en C-3 de la 4-désacêtyl VLB) a la formule développée suivante : « *

, , A OH

I5 . .....

i1 ·Ί ,9. »-I 25

. / V \ . \;X

-i π; i- I1 5 17 C-O-CHa | 14 i : h i 20 h : o : : e/\ i :;· ;n—t- r-

i/s .. .CHs-CHs o- CHa-O—L·6 X X >-*0H

; 17 I ; ! CHs ; C-NH2 I il ! j, 30 La vindésine a été décrite pour la première fois par | - Cullinan et Gerzon dans le brevet belge K° 813.168, comme i l'un des éléments d'un nouveau croupe de dérivés d'alcaloïdes : * de vinca, les carboxamides en C-3. Les procédés utilisés I “ | jusqu’à présent pour la préparation de la vindésine compre- j 35 naient : la réaction de la VLB et de l'ammoniac dans un ! tube scellé (une hydrolyse partielle du groupement acëtyle | en C-4 a lieu pendant la réaction et/ou le traitement ulté- j rieur) ; la réaction de la VLB avec 1'hydrate d'hydrazine pour obtenir' le carboxhycrazide en C-3 de la 4-âésacétyl- * 2 « VLB (avec l'hydrazine, l'hydrolyse du groupement acétyle en C-4 est pratiquement totale) puis la réaction avec l'acide nitreux pour donner le carboxazide en C-3 que l'on fait ensuite réagir avec l'ammoniac pour obtenir le carboxamide 5 en C-3 ; et 1'hydrogénolvse du carboxhydrazide en C-3 de la 4-désacétyl VLB, préparé comme indiqué précédemment, avec le nickel de Raney selon le mode opératoire du brevet des E.U.A. Ne 2.756.235, pour obtenir directement la vindésine. Chacun de ces procédés présente un ou plusieurs inconvénients. v 10 Par exemple, il est très difficile d'adapter un procédé de production utilisant le nickel de Raney à grande échelle et les rendements en produits désirés changent selon le lot de nickel de Raney utilisé. On a donc besoin d'un procédé fiable permettant de fabriquer la vindésine à une échelle 15 industrielle. La réaction directe de la VLB avec l'ammoniac donne un mélange de produits, etc...

La vindésine est à l'heure actuelle le sujet de nombreux essais en tant qu'agent destructeur des cellules cancéreuses, en particulier pour le traitement des leucémies, 20 aux Etats-Unis d'Amérique et dans le monde. Le composé a une activité proche de celle de la vincristine dans le traitement des leucémies mais a un spectre quelque peu différent d'effets secondaires. En outre, on a trouvé que certaines leucémies résistant à la vincristine sont sensi-25 blés à un traitement par la vindésine. Enfin, il semble que la vindésine soit active contre les carcinomes du poumon ayant des cellules en grains d'avoine et des cellules non en grains d'avoine.

C'est le but de cette invention de fournir une 30 synthèse réalisable industriellement de la vindésine qui ·. donne des rendements très reproductibles en produit désiré et gui s'accompagne d'un nombre minimal de sous-produits difficiles à éliminer de la vindésine par chromatographie.

L'invention fournit un procédé de préparation de la 35 vindésine, caractérisé en ce qu'or. fait réagir le carboxazide en C-3 de la 4-désacétylVLB avec une trihydrocarbylphosphine dans laquelle le groupement hydrocarbyle est un groupement alkyle ou aryle, pour former le N-(trihydroxycarbylphospho-ranyl)carboximice en C-3 de la 4-désacétylVLB, puis on 3 t • « I décompose ledit acyliminophosphorane par un acide pour obtenir la vindêsine.

Cette invention fournit également un procédé de préparation du N-(trihydrocarbylphosphoranyl)carboximide en 5 C-3 de la 4-dësacétylVLB dans lequel le groupement hydro- ! carbyle est un groupement alkyle ou aryle, caractérisé en ! ce qu'on fait réagir le carboxazide en C-3 de la 4-dësacétylVLB avec une trihydrocarbylphosphine.

: Cette invention fournit également un nouveau dérivé 1 10 de vincaleucoblastine ^de formule : !! 7" 7- “/NI”

" ei .1 3-I

1 /*·. Λ *v t/ / \1° \ , vy «T rr t 5NN/’7X.4ac-o-CH3 ! · : Il ! ! h : ο l S : J/\ v I »ο i r 'Ab Γ· \ . N15—W' ··.CH2-CH3 CH3-O— /*\\/ \S/ ^ 18 ir hom ï 17 1 : [;! 25 CHs : iii 25 C-N=P(X) I » 3 !f 0 j* dans laquelle X est un groupement alkyle ou aryle.

|| Pour obtenir les buts précédents, on fait réagir le jl 30 carboxhydrazide en C-3 de la 4-désacétylVLB, préparé par le procédé de Cullinan et Gerzon, Brevet belge 813.168, avec J; l’acide nitreux ou un nitrite organique en solution acide j pour obtenir l’azide correspondant. Puis on traite l’azide ! par une trihydrocarbylphosphine pour obtenir un acylimino- 35 phosphorane, dont l’hydrolyse par un acide donne directement j* la vindêsine. Le mode opératoire précédent est plus comple- S: tement explicité dans le schéma de réaction suivant, dans || lequel on traite l'azide par la triphênylphosphine et dans ! lequel seule la partie vindoline (partie inférieure) de 4 l'alcaloïde est représentée, la partie velbanamine (partie supérieure) étant indiquée par une ligne pointillée et "VELB".

VEP v\ >* :n„ r.

• .1 I * · \ 13 'H.2/ \ / P . p .

* 1 5 ·-? 5?......CHz-uHô

0.1 n ! 16 II Ιε 4I

CH3-O-·. ·. ·*^0Η .

.10 17 . acide\ 1 · \ ch3 : \

C-NH-NHs. \i B

II II 0/ \ 0 V^LB14 1CT-i il7 : . i19 il6 :/ \ „ \2/ \ / 15 *<s Ψ sf......CH2-CH3 17 l ch 3 : III c"^3 20 » 0 (CsHs)3? \ / VELB e 25 : e/\ : 14 '«r-v r : ,· 1li ;1Θ !ie :/ \ 13 W \ / VINDESINE ς—Cl-d- lie » L λ.

\ CH3-0—·. · . ·, *-<0K

\./aV/n\3/ 30 · N HO**· 1 I t CH 2 TV C-N=P(CeHs)s

II

0 35

Dans la réaction précédente, on a trouvé que le nitrite de n-butyle ou le nitrite d'isoamyle est le réactif de choix pour la transformation ce l'hydrazide en azide et que le téurahydrofuranne >'THF) est le solvant organique i ‘ 5 ί préféré pour cette réaction. D'autres solvants possibles comprennent le diméthoxyéthane, l'acétate â'éthvle et ; l'alcool éthylique. Le pH doit être ajusté à 4,5 ou moins | à l'aide d’un acide protonique. Six équivalents d'acide 1 , 5 chlorhydrique aqueux IN et 2 équivalents de nitrite de n- |! butyle sont nécessaires pour obtenir la transformation | comolète de l'hydrazide en azide en un court intervalle de jj temps de préférence, par exemple cinq minutes. Des durées J de réaction plus longues donnent une production accrue de j >10 sous-produits indésirables. En outre, la température du mélange réactionnel acide aqueux doit être maintenue entre 10°C et la température de congélation, de préférence en-dessous de 0°C, pour éviter la formation de sous-produits. Des températures inférieures provoquent la congélation de 15 l’eau présente. La transformation de 1'azide isolé en acyl-iminophosphorane est effectuée dans des conditions aproti-

Iques par addition d'une trihydrocarbylphosphine, de préférence la triphénylphosphine, dans un solvant organique goutte à goutte à ur. mélange réactionnel contenant le .1 20 carboxazide en C-3 ce la 4-désacetylVLE, de préférence dans !"| le même solvant. La température de réaction n'est pas ' '1 > ~ i,i déterminante et la réaction commence dès le mélange. Le mélange réactionnel est, de preference, laissé sous agita- ;Ï! || tion à 0°C pendant une heure. Puis on chasse les consti- H 25 tuants volatils par évaporation sous vide, ce qui laisse comme résidu 1'acyliminophosphorane (formule IV) plus un excès de trihydrocarbylphosphine. Ce résidu est stable et peut être stocké. Puis on traite le résidu par un acide aqueux, ce qui hydrolyse 1'acyliminophosphorane en vindësine. !*j 30 Une quantité suffisante d'acide et d'eau est présente pour solubiliser la. vincrsine sous forme d'un sel d'addition d'acide. La phosphme et l'oxyce ce phosphine insolubles sont enlevés par extraction avec un solvant organique approprié non miscible à l'eau comme le dichlorure de méthylène, 35 le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le toluène et l'acétate d'éthyle. Puis, on isole la vindësine et on la purifie en utilisant des modes opératoires classiques comme la chromatographie ru la recristallisation. Le rendement en vindësine à parttr du carboxhycrazide en C-3 de la 4- ί

Il , ί λ » ί 7 \ f I Exemple 1

On dissout 77 mg de carboxhydrazide en C-3 de la 4-l désacétylVLB dans 2 ml d’acide chlorhydrique aqueux IN et on (refroidit la solution résultante à environ 0°C. On ajoute 5 8,4 mg de nitrite de sodium et on agite le mélange réaction- Ί nel à environ 0°C pendant cinq minutes. Puis on ajoute une il 3' . solution aqueuse saturée froide de bicarbonate de sodium et on extrait le mélange aqueux résultant avec du dichlorure ij Ι de méthylène froid. On sépare l'extrait de dichlorure de ;j .10 méthylène et on le sèche sur sulfate de sodium puis on en ;j chasse par évaporation le dichlorure de méthylène. On ;·! dissout le résidu, comprenant le carboxazide en C-3 de la 4-désacëtylVLB formé dans la réaction précédente, dans 7 ml I* de THF et l’on ajoute goutte à goutte un excès de triphényl- i 15 phosphine dans le THF. On agite le mélange réactionnel pendant une heure une fois terminée l’addition de la !' triphénylphosphine. On ajoute à la solution de THF un excès d’acide chlorhydrique aqueux IN et l'on agite le r mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ ;! 20 30 minutes. Une chromatographie sur couche mince indique Π que le produit principal de la réaction est la vindésine, » très peu de sous-produits étant présents, ί

Exemple 2 i On dissout 76,8 mg de carboxhydrazide en C-3 de la ; 25 4-désacétylVLB dans 1 ml de THF et 1 ml d’acide acétique glacial. On refroidit le mélange réactionnel à environ 0°C ! et on ajoute goutte a goutte 0,2 ml d’une solution à 10 % j (volume/volume) de nitrite de n-butvle dans du THF. On j agite ce mélange réactionnel à environ 0°C pendant environ k 30 5 minutes. Puis on ajoute 262 mg de triphénylphosphine dans i.

! ’ 2 ml de THF goutte à goutte et on acite le relance réaction- | nel à 0°C pendant environ 30 minutes une fois terminée i l’addition de la triphénylphosphine. Une chromatographie jt sur couche mince (dans le système acétate d’éthyle/ j. 35 dichlorure de méthylène/méthanoi) indique gue, bien que ce i la vindésine ait été préparée, la transformation est seule- | ; ment d’environ 20 % et le mélange réactionnel contient à la I fois la substance de départ plus 1 ou 2 substances inconnues.

; A

* 1 * 8

Exemple 3

On dissout un gramme d'hydrazide en C-3 de la 4-désacétylVLB dans 25 ml de THF et on refroidit la solution résultante à environ 0°C. On ajoute 7,8 ml d'acide chlor-5 hydrique aqueux IN puis 2,6 ml d’une solution à 10 % (volume/volume) de nitrite de n-butvle dans le THF (2 équivalents de nitrite de n-butyle). On agite le mélange réactionnel à 0°C pendant cinq minutes. Puis, on ajoute 3,4 g de triphénylphosphine dans 25 ml de THF (10 équivalents) à . 10 la solution goutte à goutte et on agite le mélange réactionnel à 0°C pendant environ une heure. Puis on réchauffe le mélange réactionnel à la température ambiante et on le dilue avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN. On extrait le mélange réactionnel trois fois avec des volumes équivalents 15 de dichlorure de méthylène. Puis on alcalinise la solution par addition d'hydroxyde de sodium aqueux 5N et on extrait la solution basique quatre fois avec des volumes égaux de dichlorure de méthylène. On réunit les extraits organiques et on les sèche. L'évaporation du solvant organique fournit 20 946 mg d'un résidu comprenant de la vindésine. Le rendement en vindésine par chromatographie liguide sous pression élevée est d'au moins 63,7 % des solides totaux, ce qui correspond à un rendement de 61,6 % de vindésine par rapport â la quantité de carboxhydrazide en C-3 de la 4-désacétylVLB, qui 25 est la substance de départ.

Exemple 4

On dissout 1,973 g de carboxhydrazide en C-3 de la 4-désacétylVLB dans 50 ml de THF et on refroidit la solution résultante â environ 0°C en agitant sous atmosphère d'azote. 30 On ajoute 15,6 ml d'acide chlorhydrique aqueux IN puis 5,2 ml d'une solution à 10 % (volume/volume) de nitrite de n-butyle dans le THF, en une seule fois. On agite le mélange réactionnel a 0°C pendant cinq minutes, après quoi on ajoute goutte ê goutte une solution de 6,8 g de triphênyl-35 phosphine dans 50 ml de THF. Une fois terminée l'addition de la triphénylphosphine, on agite le mélange réactionnel à 0°C pendant environ une heure puis on le dilue avec 25ml d'eau. On évapore le TFH sous vide. On dilue la suspension aqueuse restante avec de l'acide chlorhydrique aqueux 21" et i » ' * 1 * 9 ? | on extrait la solution acide deux fois avec du dichlorure de méthylène. On ajuste le pH de la solution acide à environ 10 avec de 1'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N et on extrait la solution alcaline résultante trois fois avec du . 5 dichlorure de méthylène. On réunit les extraits organiques et on sèche les extraits réunis. L'évaporation des solvants fournit 1,95 g de vindësine brute. La purification par chromatographie liquide sous pression élevée suivie d'une recristallisation donne 1,44 g ce la base libre, soit un * 10 rendement de 74,6 % en vindésine pure.

/a L λ f ’ ' \ ï [ i

Claims (6)

10 ^ V • ' «

1. Procédé de préparation de la vindésine, caractérisé en ce qu'on fait réagir le carboxazide en C-3 de la 4-désacétylVLB avec une trihydrocarbylphosphine dans 5 laquelle le groupement hydrocarbyle est un groupement alkyle ou aryle, pour former le K-(trihydroxycarbylphosphor-anyl)carboximide en C-3 de la 4-désacétylVLB, puis on décompose ledit acyliminophosphorane par un acide pour obtenir la vindésine. - 10

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrocarbylphosphine est la triphénylphosphine.

3. Procédé de préparation du N-(trihydrocarbylphos-phoranyl) carboximide en C-3 de la 4-désacétylVLB où le groupement hydrocarbyle est un groupement alkyle ou aryle, 15 caractérisé en ce qu'on fait réagir le carboxazide en C-3 de la 4-désacétylVLB avec une trihydrocarbylphosphine.

4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'hydrocarbylphosphine est la triphénylphosphine.

5. Dérivé de vincaleucoblastine de formule : 20 5- 7' 6/\fH

11 B'Î ,1 *'I /\-V,V :?ΐ ιγίγ . 25 \/V/>/ B ^ \iaic-o-CH3 14' I : I! h : o : B/\ : 1 o»-u f - : Γ 11I l1® ·6 .. 3 0 A \l^/ ... .CHz—CHs “-'-“v A A/““ x· h HO*· v 17 i : ch- : C-N=P(»S Ι Ο dans laquelle X est un groupement alkyle ou aryle.

6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en . ce que X est ur. çroupem.er. e phényle.