CS214691B2 - Method of making the vindesine - Google Patents
Method of making the vindesine Download PDFInfo
- Publication number
- CS214691B2 CS214691B2 CS80235A CS23580A CS214691B2 CS 214691 B2 CS214691 B2 CS 214691B2 CS 80235 A CS80235 A CS 80235A CS 23580 A CS23580 A CS 23580A CS 214691 B2 CS214691 B2 CS 214691B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- vindesine
- triphenylphosphine
- solution
- tetrahydrofuran
- vlb
- Prior art date
Links
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- RVCKCEDKBVEEHL-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentachlorobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl RVCKCEDKBVEEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- -1 acyl iminophosphorane Chemical compound 0.000 abstract description 2
- WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N MGK 264 Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(CC(CC)CCCC)C1=O WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVAFECUUEHXVBF-UHFFFAOYSA-N (+)-Velbanamine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 LVAFECUUEHXVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WVTGEXAIVZDLCR-UHFFFAOYSA-N Vindoline Natural products CC1C2CN3CCCC14CCC5Nc6ccccc6C25C34 WVTGEXAIVZDLCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GKWYINOZGDHWRA-UHFFFAOYSA-N catharanthine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2C(=O)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 GKWYINOZGDHWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- LHUZAYREVYDAGJ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CCOC(C)=O LHUZAYREVYDAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000000966 lung oat cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940005654 nitrite ion Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- WTLOGKMDQWEFOK-UHFFFAOYSA-N oxolane;triphenylphosphane Chemical compound C1CCOC1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WTLOGKMDQWEFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 101150020850 velB gene Proteins 0.000 description 1
- KGKWFGPHYYEERW-UHFFFAOYSA-N velbanamine Chemical compound C1CC2(C(C3)C(O)=O)N(C(=O)OC)C4=CC=CC=C4C22C4C31CCCN4CC2 KGKWFGPHYYEERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBGOBGJHGGWIE-IYJDUVQVSA-N vindoline Chemical compound CN([C@H]1[C@](O)([C@@H]2OC(C)=O)C(=O)OC)C3=CC(OC)=CC=C3[C@]11CCN3CC=C[C@]2(CC)[C@@H]13 CXBGOBGJHGGWIE-IYJDUVQVSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Vynález popisuje nový způsob výroby vindesinu za použití nového meziproduktu, jímž je C;)-N-trifenylfosforanylkarboximid 4-deacetylvinkaleukoblastinu. C3-Karboxazid
4-deacyfvivinkeleukoafastinu se nechá reagovat s trifenyleoseinem za vzniku C--N-trifenyleoseoranylkarboximidu 4-deacetyl- vinkaleukoblastinu, na který se pak působí kyselinou za vzniku vindesinu.
Zkratka „VLB”, používaná v následujícím textu, označuje vinkaleukoblastin.
Vindesin (C--karboxamid 4-deacety--VLB) má strukturu vyjádřenou ' následujícím vzorcem I
Vindesin prvně popsali Cullinan a Gerzon (viz belgický patentní spis č. 813 168] jako jednu z látek nové skupiny derivátů - (C--karboxamidů) - alkaloidů z rostlin druhu Vinca rosea. Dříve používané metody přípravy vindesinu zahrnují:
reakci VLB , s amoniakem v uzavřené nádobě (v průběhu reakce nebo/a zpracování dochází k parciální hydrolýze C4-acetylové skupiny];
reakci VLB s ' hydrazinhydrátem za vzniku Сз-karboxyhydrazidu 4-deactey--VLB (při reakci , , -s, , hydrazinem dojde prakticky k dokončení hydrolýzy C-acetylové skupiny) a. - - následující reakci s kyselinou dusitou , za - vzniku Сз-karboxazidu, který pak působením, amoniaku poskytne Сз-karboxamid, a hydrogenolýzu Сз-karboxhydrazidu 4-deacety--VLB, připraveného výše popsaným způsobem, za použití Raney-niklu postupem, který popsal v americkém patentním spisu č. 2 756 235, která vede - přímo k vindesinu.
Každý z výše uvedených postupů má jednu nebo několik nevýhod. Tak například je velmi obtížné vyrábět Raney-nikl o rovnoměrné kvalitě a výtěžky žádaného produktu kolísají v závislosti na použité šarži
Raney-niklu.. Existuje vyslovená potřeba nalézt spolehlivý způsob výroby vindesinu v komerčním měřítku. Přímá reakce . VLB s amoniakem vede k směsi produktů apod.
Ve Spojených státech amerických i v cizině se vindesin v současné době v rozsáhlém měřítku klinicky zkouší jako onkolytické činidlo, zejména k léčbě leukémie. Tato sloučenina se při léčbě leukémie blíží svým účinkem vinkristinu, má však poněkud odlišné spektrum vedlejších účinků. Mimoto bylo zjištěno, že určité druhy leukémie rezistentní na vinkristin jsou citlivé na léčbu vindesinem. Konečně pak existují jisté náznaky toho, že vindesin je účinný jak proti oat-cell-karclnomu, tak proti non-oat-cell-karcinomu plic.
Vynález si klade za cíl poskytnout komerčně upotřebitelnou syntézu vindesinu, která by vedla k vysoce reprodukovatelným výtěžkům žádaného produktu a byla provázena. vznikem minimálního počtu těch vedlejších produktů, které se obtížně - odstraňují z vindesinu chromatografií.
Vynález popisuje způsob výroby vindesinu, vyznačující se tím, že se Сз-karboxazid 4-deacety--VLB nechá reagovat s trifenylfosfinem za vzniku C--N-(trifenylfosforanyl) karboxamidoderivátu 4-deacety--VLB, obecného vzorce V
kterýžto acyl-iminofosforan se pak rozloží kyselinou za vzniku vindesinu.
Vynález rovněž popisuje způsob výroby C3-N- (trifenylfosf oraný 1) kar boximidoderivátu 4-deacety--VLB shora uvedeného obecného vzorce V, který se - vyznačuje tím, . že se Сз-karboxazid 4-deacety--VLB nechá reagovat s trifenylfosfinem.
V . souhlase s vynálezem se Cg-karboxhyd-
razid 4-deacety--VLB, připravený postupem, který popsali Cullinan a Gerzon v belgickém patentním spisu č. 813 168, - nechá reagovat s kyselinou dusitou nebo s organickým esterem kyseliny dusité v kyselém roztoku za vzniku odpovídajícího azidu. Na tento azid se pak působí trifenylfosfinem za vzniku acyl-iminofosforanu, který hydrolý214691
S zou kyselinou poskytne přímo vindesin. Shora zmíněný postup blíže ilustruje následující reakční schéma, v němž je uvedena pouze vindolinová [spodní) ' část - al kaloidu, přičemž velbanaminová (horní) část je znázorněna tečkovanou spojnicí a symbolem „VELB”.
(Hl) \
VINDESIN ( kfselibi.
Pokud jde o shora uvedenou reakci, - bylo zjištěno, že vhodným činidlem pro konverzi hydrazidu na azid je buď n-butylnitrit . nebo isoamylnítrit a výhodným organickým rozpouštědlem pro tuto reakci je tetrahydrofuran. Mezi další rozpouštědla, která . je možno použít, náležejí dimethoxyethan, ethylacetát a alkohol. Hodnota - pH má být za použití protické kyseliny upravena na 4,5 nebo na nižší hodnotu. K úplnému proběhnul konverze hydrazidu na azid během žádoucí krátké doby, například během 5 minut, je zapotřebí 6 ekvivalentů IN vodné kyseliny chlorovodíkové . a 2 ekvivalentů n-butylnitritu. Delší reakční doby . vedou k zvýšení tvorby nežádoucích vedlejších produktů. Dále pak teplota vodné . ky selé reakční směsi -má být - udržována mezi 10 °C a teplotou tuhnutí, s výhodou pod 10 stupňů . C, aby se předešlo tvorbě vedlejších produktů. Nižší teploty způsobují tuhnutí přítomné vody. Konverze izolovaného azidu na acyl-iminofosforan se provádí za aprotických podmínek tak, že se . přikape trifenylfosfin v organickém . rozpouštědle k reakční směsi obsahující - C3-karboxazid 4-deacteyl-VLB, s výhodou v tomtéž rozpouštědle. Reakční teplota nehraje rozhodující úlohu. Reakce začne probíhat při smísení reakčních složek. Reakční směs se - s výhodou 1 hodinu míchá při teplotě - 0 °C, načež se . těkavé složky odpaří ve vakuu. Jaký zbytek - se získá acyl-iminofosforan shora uvedného vzorce iV a nadbytek trifenyl
214881 fosfinu. Tento . zbytek je stálý a lze jej uchovávat. Na výše zmíněný zbytek se pak působí vodnou kyselinou, čímž dojde k . hydhodlýze acyl-iminofosforanu na vindesin. K rozpuštění vindesinu ve formě adiční soli s kyselinou je přítomno dostatečné množství kyseliny a vody. Nerozpustný fosfin a fosfinoxid se odstraní extrakcí, vhodným organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako methylendichlorid, chloroformem, tetrachlormethanem, toluenem a ethylacetátem. Vindesin se pak izoluje a vyčistí za použití standardních postupů, jako je chromatografie nebo překrystalování. Výtěžek vindesinu z Сз-karboxhydrazidu · 4-deacetyl-VLB se pohybuje v rozmezí od 60 do 80 %.
S výhodu se však shora popsaný sled reakcí provádí bez izolace kteréhokoli . -z meziproduktů. C--karboxhydrazid 4-deacetyl-VLB se převede na azid působením organického dusitanu v kyselém· vodném rozto,ku obsahujícím organické rozpouštědlo, jako tetrahydrofuran. · Přidá se trifénylfosfin ve formě roztoku v tomtéž rozpouštědle, jaké bylo použito· k přípravě azjdu, ' přičemž , vznikne acyl-iminofosforan jako přechodný meziprodukt, protože tento meziprodukt se v důsledku trvalé přítomnosti vodné kyseliny . rychle hydrolyzuje na vindesin. Všechny deriváty . 4-deacetyl-VLB, tedy C--karboxhydrazid, C3-karboxazid . a · C3-karboxamid, jsou v průběhu celého sledu reakcí přítomny ve formě · svých edičních solí s kyselinou. V průběhu celé reakce ' musí tedy být ' přítomen · dostatek vody k rozpuštění těchto adičních solí s kyselinami.
Po přidání trifenylfósfinu se '' pak · přidá další vodná kyselina, · ab.y se během následující reakce . udržel vindesin ve' vodné fázi. Potom se přidá methylendichlorid a · ..organická fáze se oddělí jako výše. Vindesin se izoluje jako takový zalkalizováním kyselé vodné fáze a extrakcí nerozpustné volné báze vindesinu organickým rozpouštědlem. Odpařením rozpouštědla se získá vindesin, který lze dále čistit vysokotlakou kapalinovou chromatografií nebo.. . jiným vhodným způsobem.
Možnost uskutečnit shora uvedený postup v jediné reakční nádobě je z ekonomického hlediska velmi zajímavá.
; · Při shora uvedeném postupu je možno použít · i · jiné · zdroje dusitanových · iontů než isoamylnitrit · nebo n-butylnitrit, například dusitan sodný, jak však již bylo řečeno výše, dává se za účelem dosažení maximálních výtěžků přednost použití n-butylnitritu nebo · isoamylnitritu v tetrahydrofuranu. j Vynález ilustrují následující konkrétní příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje, . Příklad 1
J \ 77 mg C--karboxhydrazidu 4-deacety--VLB Lse · rozpustí ve· 2· ml 1N vodného · roztoku kyseliny chlorovodíkové, výsledný roztok se ochladí zhruba na 0 °G, přidá se k němu
8,4 mg dusitanu sodného a reakční směs se 5 minut míchá pří teplotě cca 0 °C. 'Po přidání studeného nasyceného vodného' ' roztoku hydrogenuhličitanu sodného se výsledná vodná směs extrahuje studeným methylendichloridem. Methylendichloridový extrakt se oddělí, vysuší se síranem sodným a methylendichlorid se odpaří. Zbytek, · který obsahuje Сз-karboxazid 4-deactey--VLB, vzniklý při shora · popsané reakci, se rozpustí v · ·7 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se příkapé nadbytek trifenylfósfinu tetrahydrofuranu.. · Po skončeném přidávání · trifenylfósfinu · se · reakční směs ještě hodinu míchá, pak se k tetrahydrofuranovému roztoku přidá · nadbytek 1N vodné kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se zhruba 30 minut míchá při teplotě místnosti. Chromatografie na tenké vrstvě svědčí o tom, že hlavním produktem reakce je vindesin, přičemž v reakčním produktu je přítomno jen velmi málo vedlejších produktů.
Příklad 2
76,8 mg C'--karboxhydrazidu 4-deacety--VLB se rozpustí v 1 ml tetrahydrofuranu a 1 ml ledové kyseliny octové, výsledná směs se ochladí zhruba na 0 °G a přikape se k ní 0,2 ml 10% (objem/objem) roztoku n-butylnitritu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se cca 5 minut míchá při teplotě · zhruba 0 °C, pak se k ní přikape 262 mg trifenylfosfinu ve 2 ml tetrahydrofuranu '' · a po skončeném přidávání trifenylfósfinu se směs cca 30 minut míchá , při teplotě 0 °C.
Z chromatografie na tenké vrstvě · vyplývá, že i když vznikl vindesin, konverze proběhla zhruba pouze z 20 % a že · reakční směs obsahuje jak výchozí materiál, tak jednu nebo dvě neznámé látky. Chromatografie na tenké vrstvě byla prováděna v rozpouštědlovém systému ethylacetát-methylendichlorid—methanol.
Příklad 3 g Сз-hydrazidu 4-deacety--VLB se . rozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu, roztok . se ochladí zhruba , na 0 Ta přidá se k němu nejprve 7,8 ml 1N vodné kyseliny ' chlorovodíkové a pak 2,6 ml 10% (objem/objem) roztoku n-butylnitritu v tetrahydrofuranu (2 ekvivalenty n-butylnitritu). Směs se 5 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se k ní přikape roztok 3,4 g trifenylfósfinu ve 25 ml tetrahydrofuranu (10 ekvivalentů) a výsledná směs!· se cca 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C. Reakční směs se zahřeje· na teplotu místnosti, zředí se 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát stejnými objemy methylendichloridu. Roztok se pak zalkalizuje přidáním 5N vodného· hydroxidu sodného a zásaditý roztok se extrahuje čtyřikrát vždy stejnými objemy methylendichloridu. · Organické extrakty se spojí a vysuší se. Odpařením . organického rozpouštědla se získá 946 mg zbytku obsahujícího vindesin. Podle vysokotlaké . kapalinové chromatografie činí obsah vindesinu v pevném zbytku nejméně 63,7 což odpovídá 61,6% výtěžku vindesinu, vztaženo na množství výchozího Сз-karboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB.
Příklad 4
1,973 g Сз-kkaboxhydrazidu 4-deacetyl-VLB se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu, roztok se v dusíkové atmosféře za míchání ochladí. zhruba na 0 °C a přidá se k němu nejprve· 15,6 ml 1N vodné kyseliny chlorovodíkové a pak 5,2 ml 10% (objem/objem) roztoku n-butylnitritu v tetrahydrofuranu v jediné dávce. Reakční směs se 5 minut
Claims (1)
- Způsob výroby vindesinu, vyznačující se tím, že se Сз-karboxazid 4-deacetylivinkai leukoblastin nechá reagovat s trifenylfosfi míchá při teplotě 0 °C, načež se k ní přikape roztok 6,8 g trifenylfosfinu v -50 ml tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání trifenylfosfinu se výsledná směs cca 1 hodinu míchá při teplotě 0, °C a pak se zředí . vodou. Tetrahydrofuran se odpaří ve . vakuu, zbylá vodná suspenze se zředí 1N vodnou ' kyselinou chlorovodíkovou a kyselý roztok se . dvakrát extrahuje methylendichoridem. Hodnota pH kyselého roztoku ' se 14N vodným hydroxidem amonným upraví na cca 10 a výsledný zásaditý roztok se extrahuje třikrát methylendichloridem. Organické extrakty se spojí a vysuší se. Po odpaření rozpouštědel se získá 1,95 g surového vindesinu. Vyčištěním vysokotlakou kapalinovou chromatografii a následujícím překrystalováním se získá 1,44 volné báze, což odpovídá 74,6% výtěžku čistého vindesinu.ynAlezu nem za vzniku C-iN-ftrifenylfosforanýlji karboximidoderivátu . 4-deacetylivinkaleukoi blastinu, obočného vzorce V (V).kterýžto acyl-iminofosforan se pak rozloží kyselinou za vzniku vindesinu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/003,442 US4210584A (en) | 1979-01-15 | 1979-01-15 | Vindesine synthesis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS214691B2 true CS214691B2 (en) | 1982-05-28 |
Family
ID=21705894
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS80235A CS214691B2 (en) | 1979-01-15 | 1980-01-10 | Method of making the vindesine |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4210584A (cs) |
EP (1) | EP0014053B1 (cs) |
JP (1) | JPS5598195A (cs) |
KR (1) | KR830002840B1 (cs) |
AR (1) | AR223694A1 (cs) |
AT (1) | AT371127B (cs) |
AU (1) | AU5452280A (cs) |
BE (1) | BE881078A (cs) |
BG (1) | BG33295A3 (cs) |
CA (1) | CA1148945A (cs) |
CH (1) | CH645383A5 (cs) |
CS (1) | CS214691B2 (cs) |
DD (1) | DD148779A5 (cs) |
DE (1) | DE3065852D1 (cs) |
DK (1) | DK148961C (cs) |
ES (2) | ES8101611A1 (cs) |
FI (1) | FI800071A (cs) |
FR (1) | FR2446290A1 (cs) |
GB (1) | GB2040934B (cs) |
GR (1) | GR72464B (cs) |
HU (1) | HU182083B (cs) |
IE (1) | IE49376B1 (cs) |
IL (1) | IL59119A (cs) |
IT (1) | IT1140506B (cs) |
LU (1) | LU82079A1 (cs) |
MY (1) | MY8500570A (cs) |
NZ (1) | NZ192574A (cs) |
PH (1) | PH15343A (cs) |
PL (1) | PL124350B1 (cs) |
PT (1) | PT70681A (cs) |
RO (1) | RO77532A (cs) |
SU (1) | SU906381A3 (cs) |
YU (1) | YU5680A (cs) |
ZA (1) | ZA80157B (cs) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60112895A (ja) * | 1983-11-24 | 1985-06-19 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 金属圧延用潤滑油 |
FR2651348B1 (cs) * | 1989-08-04 | 1993-01-22 | Adir | |
TW258739B (cs) * | 1992-04-04 | 1995-10-01 | Hoechst Ag | |
WO2001036007A2 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors |
DE60331367D1 (de) | 2002-12-30 | 2010-04-01 | Angiotech Int Ag | Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung |
CN106831827B (zh) * | 2016-12-31 | 2019-03-29 | 广州白云山汉方现代药业有限公司 | 一种长春地辛的分离纯化方法 |
CN106831826B (zh) * | 2016-12-31 | 2018-07-06 | 广州白云山汉方现代药业有限公司 | 一种从长春花中制备长春地辛的方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2756235A (en) * | 1954-08-27 | 1956-07-24 | Lilly Co Eli | Method of producing lysergic acid amide |
-
1979
- 1979-01-15 US US06/003,442 patent/US4210584A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-01-10 GB GB8000870A patent/GB2040934B/en not_active Expired
- 1980-01-10 CS CS80235A patent/CS214691B2/cs unknown
- 1980-01-10 FI FI800071A patent/FI800071A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-01-10 ZA ZA00800157A patent/ZA80157B/xx unknown
- 1980-01-10 EP EP80300095A patent/EP0014053B1/en not_active Expired
- 1980-01-10 GR GR60929A patent/GR72464B/el unknown
- 1980-01-10 YU YU00056/80A patent/YU5680A/xx unknown
- 1980-01-10 NZ NZ192574A patent/NZ192574A/xx unknown
- 1980-01-10 PT PT70681A patent/PT70681A/pt unknown
- 1980-01-10 FR FR8000466A patent/FR2446290A1/fr active Granted
- 1980-01-10 BE BE1/9677A patent/BE881078A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-10 DE DE8080300095T patent/DE3065852D1/de not_active Expired
- 1980-01-10 AU AU54522/80A patent/AU5452280A/en not_active Abandoned
- 1980-01-10 CA CA000343455A patent/CA1148945A/en not_active Expired
- 1980-01-11 JP JP250480A patent/JPS5598195A/ja active Granted
- 1980-01-11 AT AT0014080A patent/AT371127B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-11 HU HU8052A patent/HU182083B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-01-13 IL IL59119A patent/IL59119A/xx unknown
- 1980-01-14 IT IT19210/80A patent/IT1140506B/it active
- 1980-01-14 LU LU82079A patent/LU82079A1/fr unknown
- 1980-01-14 SU SU802872553A patent/SU906381A3/ru active
- 1980-01-14 AR AR279615A patent/AR223694A1/es active
- 1980-01-14 BG BG8046233A patent/BG33295A3/xx unknown
- 1980-01-14 PL PL1980221359A patent/PL124350B1/pl unknown
- 1980-01-14 DK DK14780A patent/DK148961C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-14 IE IE60/80A patent/IE49376B1/en unknown
- 1980-01-14 PH PH23506A patent/PH15343A/en unknown
- 1980-01-14 ES ES487682A patent/ES8101611A1/es not_active Expired
- 1980-01-14 CH CH28780A patent/CH645383A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-15 ES ES487726A patent/ES8101612A1/es not_active Expired
- 1980-01-15 DD DD80218466A patent/DD148779A5/de unknown
- 1980-01-15 RO RO8099874A patent/RO77532A/ro unknown
- 1980-01-15 KR KR1019800000134A patent/KR830002840B1/ko active
-
1985
- 1985-12-30 MY MY570/85A patent/MY8500570A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2081121C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином | |
SU893135A3 (ru) | Способ получени производных 4-дезацетилвинкалейкобластин-с-3-карбоксигидразида | |
SU731900A3 (ru) | Способ получени производных винбластина | |
HU185619B (en) | New process for preparing pure clavulanic acid further pharmacologically acceptable salts and esters thereof | |
CS214691B2 (en) | Method of making the vindesine | |
RU2169150C2 (ru) | Получение цефотаксима и натриевая соль цефотаксима | |
IL26147A (en) | Deazapurine d-ribofuranoside cyclic 3',5'-phosphates and a process for their production | |
EP0112629B1 (en) | Plant growth regulators | |
US3960940A (en) | Process for the preparation of D(-)-penicillamine and salts thereof | |
US4230848A (en) | Process for producing 3-O-demethylfortimicins | |
Pankrushina et al. | Study of alkaloids of the Siberian and Altai flora. 10. Synthesis of N (20)-deethyllappaconitine derivatives | |
EP0222172B1 (en) | N-glycolylneuraminic acid derivative | |
RU2777444C1 (ru) | 1-(Фенил(фенилимино)метил) пирролидин-2,5-дион и способ его получения | |
EP0078853B1 (en) | Process for preparing beta-chloroalanine | |
KR890002557B1 (ko) | 아미노글리코사이드 계 항생물질 유도체의 제조방법 | |
SU1318159A3 (ru) | Способ получени производных триазола | |
JPH0240377A (ja) | 偽プリマイシン複合物、その成分及び酸付加塩並びにその製造方法 | |
EP0271573A1 (en) | Antitumor alkaloids | |
EP0138708A2 (en) | Isoefrotomycin | |
SU759505A1 (ru) | Способ получения гидразидов ν-защищенных аминокислот или пептидов1 | |
Lakhvich et al. | Stereochemistry of the hydrocyanation of hydroxypiperidin-4-ones | |
EP0024879A1 (en) | Cephalosporin derivative production by a 7 alpha-methoxylation process and intermediates | |
WO1993016086A1 (en) | Process for making pure phosphatidylethanolamine and phosphatidylmyoinositol | |
CZ279608B6 (cs) | Způsob výroby ethylapovincaminatu | |
JPH07118219A (ja) | ヒドラゾン化合物の製造方法 |