CZ279608B6

CZ279608B6 - Způsob výroby ethylapovincaminatu

Info

Publication number: CZ279608B6
Application number: CZ138493A
Authority: CZ
Inventors: Mondelo Fernando Calvo; FERRERO MARíA TERESA MANRESA
Original assignee: Covex S.A.
Priority date: 1992-12-22
Filing date: 1993-07-12
Publication date: 1995-05-17
Also published as: ES2052449A1; SK278851B6; PL299692A1; BG61305B1; BG97969A; SK75693A3; CZ138493A3; ES2052449B1; RO110500B1; HU9301983D0; HU209927B; HUT65826A; PL171090B1

Abstract

Způsob výroby ethylapovincaminátu, při němž se uvede do reakce kyselina apovincaminová vzorce II s ethanolem v přítomnosti katalyzátoru obecného vzorce III, v němž X znamená některou ze skupin -OCH.sub.3.n., -COCH.sub.3.n., -NO.sub.2.n., -CH.sub.3 .n.nebo -CN. Reakce se provádí v polárním organickém rozpouštědle v přítomnosti organické baze při teplotě místnosti . Výsledný ethylapovincaminát se užívá při léčení mozkových poruch a v geriatrii.ŕ

Description

Způsob výroby ethylapovincaminátu

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu výroby ethylapovincaminátu. Jde o produkt, jímž se léčí poruchy mozku a který má své široké použití v geriatrii.

Dosavadní stav techniky

Získávání ethylapovincaminátu esterifikaci kyseliny apovincaminové ethanolem je dobře známo např. ze SRN patentových spisů č. 2 253 750 a 2 265 138 a z rakouského patentového spisu č. 322 118. Tento postup však má řadu nevýhod. Na jedné straně vede běžná esterifikace při reakci s kyselinou apovincaminovou v silně kyselém prostředí k výtěžkům nižším než 75 %, dále je na závadu ethylether, vznikající jako vedlejší produkt. Z uvedených důvodů byly hledány další způsoby pro výrobu uvedené látky, které by jednoduchým způsobem zajistily vyšší výtěžky bez vzniku vedlejších produktů, nebezpečných při provádění postupu v průmyslovém měřítku. Ve španělském patentovém spisu č. 549 105 je popsán další možný způsob výroby uvedeného produktu při použití

2-fluor-1,3,5-trinitrobenzenu a katalyzátorů. Na základě tohoto postupu byla studována celá řada pentafluorbenzenových derivátů, obsahují skupiny, silně odnímající elektrony, například kyanoskupiny nebo nitroskupiny, být vhodné pro použití jako katalyzátory při esterifikaci uvedené kyseliny.

Ve španělském patentovém spisu č. možný způsob výroby uvedeného 4-N,N-dimethylaminopyridinu jako z nichž by měly ty látky, které

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří nový způsob výroby ethylapovincaminátu vzorce I

(I) který má velké použití při léčení mozkových poruch a také v geriatrii. Tento postup spočívá v tom, že se uvede do reakce kyselina apovincaminová vzorce II

(II)

-1CZ 279608 B6 s ethanolem a s pentafluorbenzenovým derivátem obecného vzorce III jako katalyzátorem

kde znamená některou ze skupin -OCH₃,-COCH₃, -NO₂,-CH₃ nebo

-CN,

Reakce se provádí v přítomnosti organické báze, s výhodou triethylaminu nebo 4-N,N-dimethylaminopyridinu a v polárním rozpouštědle, s výhodou acetoniťrilu.

Katalyzátorem, který je zvláště výhodný k provádění uvedené esterifikace, je pentafluorbenzonitril vzhledem k možnosti dosažení lepších výtěžků a vzhledem k tomu, že se při jeho použití v podstatě netvoří vedlejší produkty.

Všechny svrchu uvedené pentafluorbenzenové deriváty se běžně dodávají. Dodávají se ještě některé další pentafluorbenzenové deriváty obecného vzorce III, zejména pentafluorbenzofenon, které byly rovněž zkoušeny, avšak při jejichž použití nebylo možno dosáhnout požadovaného průběhu esterifikace.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady, v nichž je ster if.ikace.. kyseliny apovincaminové ethanolem prováděna při použití 1,1 ekvivalentu pentafluorbenzenového derivátu jako katalyzátoru, vztaženo na ekvivalent kyseliny apovincaminové. Reakce byly prováděny při teplotě místnosti přibližně 25 C po dobu 48 hodin.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do roztoku 1,6 g kyseliny apovincaminové ve 25 ml acetonitrilu se přidá 2,4 g pentafluorbenzonitrilu. Pak se přidá ještě

2,6 g 4-N,N-dimethylaminopyridinu a 1 ml ethanolu. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 25 “C. Po ukončení reakce se reakční směs extrahuje zředěnými roztoky kyselin, které se pak alkalizují hydroxidem amonným za přítomnosti dichlormethanu. Organický extrakt se odpaří do sucha a odparek se nechá krystalizovat z ethanolu, čímž se získá 1,3 g ethylapovincaminátu s teplotou tání 145-147 °C.

-2 —

Příklad 2

Roztok 1,6 g kyseliny apovincaminové ve 25 ml acetonitrilu se smísí s 1 g pentafluornitrobenzenu. Pak se přidá ještě 1,3 g

4-N,N-dimethylaminopyridinu a 5 ml ethanolu. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 25 ’C. Po ukončení reakce se reakční směs extrahuje zředěným roztokem kyseliny, který se pak alkalizuje hydroxidem amonným v přítomnosti dichlormethanu. Organický extrakt se odpaří do sucha a odparek se nechá krystalizovat z ethanolu, čímž se získá 0,16 g ethylapovincaminátu s teplotou tání 145-147 °C. Matečný louh obsahuje vedlejší produkty.

Příklad 3

K roztoku 1,6 g kyseliny apovincaminové ve 25 ml acetonitrilu se přidá 1,3 g pentafluormethoxybenzenu. Pak se přidá ještě 1,3 g 4-N,N-dimethylaminopyridinu a 1 ml ethanolu. Směs se míchá 48 hodin při teplotě 25 °C. Po uplynutí této doby se směs zfiltruje a filtrát se extrahuje zředěným roztokem kyseliny. Kyselý extrakt se alkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným za přítomnosti dimethylchlormethanu. Pak se organický extrakt odpaří do sucha a výsledný produkt se čistí preparativní chromatografií, čímž se získá 0,08 g ethylapovincaminátu s teplotou tání 145-147 °C.

Příklad 4

K roztoku 1,6 g kyseliny apovincaminové ve 25 ml acetonitrilu se přidá 1 g pentafluortoluenu. Pak se přidá ještě 1,3 g

4-N,N-dimethylaminopyridinu a 1 ml absolutního ethanolu. Pak se reakční směs míchá 48 hodin při teplotě 25 °C. Po uplynutí této doby se reakční směs zfiltruje a filtrát se extrahuje zředěným roztokem kyseliny. Kyselé extrakty se pak alkalizují koncentrovaným hydroxidem amonným za přítomnosti dimethylchlormethanu. Pak se organický extrakt odpaří do sucha a výsledný produkt se čistí překrystalováním z isopropanolu, čímž se získá 0,08 g ethylapovincaminátu s teplotou tání 148 až 150 °C.

Obdobným způsobem byla reakce prováděna také při použití pentafluoracetofenonu a při použití pentafluorbenzofenonu.

Výtěžky, jichž bylo při provádění těchto reakcí dosaženo, jsou shrnuty v následující tabulce I

Tabulka I

Reakční složka

Pentafluormethoxybenzen

Pentafluorbenzofenon

Pentafluoracetofenon

Pentafluornitrobenzen

Pentafluortoluen

Pentafluorbenzonitril k reakci nedošlo %

% vedlejších produktů %

% %

-3CZ 279608 B6

Z výsledků, které jsou uvedeny v tabulce I, je zcela zřejmé, že pentafluorbenzonitril je nejvhodnějším katalyzátorem pro provádění esterifikace kyseliny apovincaminové působením ethanolu za podmínek, které byly v popisné a příkladové části přihlášky uvedeny.

Uvedenou esterifikační reakci je možno provádět i při jiné teplotě než je teplota místnosti, jak bylo rovněž zkoumáno, avšak změnou teploty již nelze dosáhnout žádného dalšího zlepšení, pokud jde o reakční dobu nebo o dosažení vyšších výtěžků.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Způsob výroby ethylapovincaminátu vzorce I (I) vyznačující se tím, že se uvede do reakce kyselina apovincaminová vzorce II (II) s ethanolem za přítomnosti katalyzátoru ze skupiny pentafluorbenzenových derivátů obecného vzorce III (III)

-4CZ 279608 B6 kde

X znamená některou ze skupin -OCH₃, -CHOCH₃, -NO₂, -CH₃ nebo -CN, reakce se provádí v polárním organickém rozpouštědle za přítomnosti organické báze při teplotě místnosti.

2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako polární rozpouštědlo užije acetonitril a jako organické rozpouštědlo terciární amin ze skupiny triethylamin a 4-N,N-dimeth'ylaminopyridin.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako pentafluorbenzenový derivát užije pentafluorbenzonitril.