CZ279608B6 - Způsob výroby ethylapovincaminatu - Google Patents
Způsob výroby ethylapovincaminatu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279608B6 CZ279608B6 CZ138493A CZ138493A CZ279608B6 CZ 279608 B6 CZ279608 B6 CZ 279608B6 CZ 138493 A CZ138493 A CZ 138493A CZ 138493 A CZ138493 A CZ 138493A CZ 279608 B6 CZ279608 B6 CZ 279608B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethylapovincaminate
- ethanol
- formula
- reaction
- acid
- Prior art date
Links
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 title abstract description 6
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 title abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WACNXHCZHTVBJM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentafluorobenzene Chemical class FC1=CC(F)=C(F)C(F)=C1F WACNXHCZHTVBJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N apovincaminic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(O)=O)N5C2=C1 ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N 0.000 claims description 6
- YXWJGZQOGXGSSC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorobenzonitrile Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(C#N)C(F)=C1F YXWJGZQOGXGSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 11
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 abstract description 3
- OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N Apovincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-CTNGQTDRSA-N 0.000 abstract 1
- 229950006936 apovincamine Drugs 0.000 abstract 1
- OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N apovincamine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)C=C(C(=O)OC)N5C2=C1 OZDNDGXASTWERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- HCCPWBWOSASKLG-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HCCPWBWOSASKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRQUIRABLIQJRI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentafluoro-6-methoxybenzene Chemical compound COC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ZRQUIRABLIQJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXPRVMIZFRCAGC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentafluoro-6-methylbenzene Chemical compound CC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F SXPRVMIZFRCAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INUOFQAJCYUOJR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentafluoro-6-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F INUOFQAJCYUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBGHCYZBCMDEOX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F FBGHCYZBCMDEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XPARNGAWWCCOIM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1,3,5-trinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 XPARNGAWWCCOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby ethylapovincaminátu, při němž se uvede do reakce kyselina apovincaminová vzorce II s ethanolem v přítomnosti katalyzátoru obecného vzorce III, v němž X znamená některou ze skupin -OCH.sub.3.n., -COCH.sub.3.n., -NO.sub.2.n., -CH.sub.3 .n.nebo -CN. Reakce se provádí v polárním organickém rozpouštědle v přítomnosti organické baze při teplotě místnosti . Výsledný ethylapovincaminát se užívá při léčení mozkových poruch a v geriatrii.ŕ
Description
Způsob výroby ethylapovincaminátu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby ethylapovincaminátu. Jde o produkt, jímž se léčí poruchy mozku a který má své široké použití v geriatrii.
Dosavadní stav techniky
Získávání ethylapovincaminátu esterifikaci kyseliny apovincaminové ethanolem je dobře známo např. ze SRN patentových spisů č. 2 253 750 a 2 265 138 a z rakouského patentového spisu č. 322 118. Tento postup však má řadu nevýhod. Na jedné straně vede běžná esterifikace při reakci s kyselinou apovincaminovou v silně kyselém prostředí k výtěžkům nižším než 75 %, dále je na závadu ethylether, vznikající jako vedlejší produkt. Z uvedených důvodů byly hledány další způsoby pro výrobu uvedené látky, které by jednoduchým způsobem zajistily vyšší výtěžky bez vzniku vedlejších produktů, nebezpečných při provádění postupu v průmyslovém měřítku. Ve španělském patentovém spisu č. 549 105 je popsán další možný způsob výroby uvedeného produktu při použití
2-fluor-1,3,5-trinitrobenzenu a katalyzátorů. Na základě tohoto postupu byla studována celá řada pentafluorbenzenových derivátů, obsahují skupiny, silně odnímající elektrony, například kyanoskupiny nebo nitroskupiny, být vhodné pro použití jako katalyzátory při esterifikaci uvedené kyseliny.
Ve španělském patentovém spisu č. možný způsob výroby uvedeného 4-N,N-dimethylaminopyridinu jako z nichž by měly ty látky, které
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nový způsob výroby ethylapovincaminátu vzorce I
(I) který má velké použití při léčení mozkových poruch a také v geriatrii. Tento postup spočívá v tom, že se uvede do reakce kyselina apovincaminová vzorce II
(II)
-1CZ 279608 B6 s ethanolem a s pentafluorbenzenovým derivátem obecného vzorce III jako katalyzátorem
kde znamená některou ze skupin -OCH3,-COCH3, -NO2,-CH3 nebo
-CN,
Reakce se provádí v přítomnosti organické báze, s výhodou triethylaminu nebo 4-N,N-dimethylaminopyridinu a v polárním rozpouštědle, s výhodou acetoniťrilu.
Katalyzátorem, který je zvláště výhodný k provádění uvedené esterifikace, je pentafluorbenzonitril vzhledem k možnosti dosažení lepších výtěžků a vzhledem k tomu, že se při jeho použití v podstatě netvoří vedlejší produkty.
Všechny svrchu uvedené pentafluorbenzenové deriváty se běžně dodávají. Dodávají se ještě některé další pentafluorbenzenové deriváty obecného vzorce III, zejména pentafluorbenzofenon, které byly rovněž zkoušeny, avšak při jejichž použití nebylo možno dosáhnout požadovaného průběhu esterifikace.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, v nichž je ster if.ikace.. kyseliny apovincaminové ethanolem prováděna při použití 1,1 ekvivalentu pentafluorbenzenového derivátu jako katalyzátoru, vztaženo na ekvivalent kyseliny apovincaminové. Reakce byly prováděny při teplotě místnosti přibližně 25 C po dobu 48 hodin.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do roztoku 1,6 g kyseliny apovincaminové ve 25 ml acetonitrilu se přidá 2,4 g pentafluorbenzonitrilu. Pak se přidá ještě
2,6 g 4-N,N-dimethylaminopyridinu a 1 ml ethanolu. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 25 “C. Po ukončení reakce se reakční směs extrahuje zředěnými roztoky kyselin, které se pak alkalizují hydroxidem amonným za přítomnosti dichlormethanu. Organický extrakt se odpaří do sucha a odparek se nechá krystalizovat z ethanolu, čímž se získá 1,3 g ethylapovincaminátu s teplotou tání 145-147 °C.
-2 —
Příklad 2
Roztok 1,6 g kyseliny apovincaminové ve 25 ml acetonitrilu se smísí s 1 g pentafluornitrobenzenu. Pak se přidá ještě 1,3 g
4-N,N-dimethylaminopyridinu a 5 ml ethanolu. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 25 ’C. Po ukončení reakce se reakční směs extrahuje zředěným roztokem kyseliny, který se pak alkalizuje hydroxidem amonným v přítomnosti dichlormethanu. Organický extrakt se odpaří do sucha a odparek se nechá krystalizovat z ethanolu, čímž se získá 0,16 g ethylapovincaminátu s teplotou tání 145-147 °C. Matečný louh obsahuje vedlejší produkty.
Příklad 3
K roztoku 1,6 g kyseliny apovincaminové ve 25 ml acetonitrilu se přidá 1,3 g pentafluormethoxybenzenu. Pak se přidá ještě 1,3 g 4-N,N-dimethylaminopyridinu a 1 ml ethanolu. Směs se míchá 48 hodin při teplotě 25 °C. Po uplynutí této doby se směs zfiltruje a filtrát se extrahuje zředěným roztokem kyseliny. Kyselý extrakt se alkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným za přítomnosti dimethylchlormethanu. Pak se organický extrakt odpaří do sucha a výsledný produkt se čistí preparativní chromatografií, čímž se získá 0,08 g ethylapovincaminátu s teplotou tání 145-147 °C.
Příklad 4
K roztoku 1,6 g kyseliny apovincaminové ve 25 ml acetonitrilu se přidá 1 g pentafluortoluenu. Pak se přidá ještě 1,3 g
4-N,N-dimethylaminopyridinu a 1 ml absolutního ethanolu. Pak se reakční směs míchá 48 hodin při teplotě 25 °C. Po uplynutí této doby se reakční směs zfiltruje a filtrát se extrahuje zředěným roztokem kyseliny. Kyselé extrakty se pak alkalizují koncentrovaným hydroxidem amonným za přítomnosti dimethylchlormethanu. Pak se organický extrakt odpaří do sucha a výsledný produkt se čistí překrystalováním z isopropanolu, čímž se získá 0,08 g ethylapovincaminátu s teplotou tání 148 až 150 °C.
Obdobným způsobem byla reakce prováděna také při použití pentafluoracetofenonu a při použití pentafluorbenzofenonu.
Výtěžky, jichž bylo při provádění těchto reakcí dosaženo, jsou shrnuty v následující tabulce I
Tabulka I
Reakční složka
Pentafluormethoxybenzen
Pentafluorbenzofenon
Pentafluoracetofenon
Pentafluornitrobenzen
Pentafluortoluen
Pentafluorbenzonitril k reakci nedošlo %
% vedlejších produktů %
% %
-3CZ 279608 B6
Z výsledků, které jsou uvedeny v tabulce I, je zcela zřejmé, že pentafluorbenzonitril je nejvhodnějším katalyzátorem pro provádění esterifikace kyseliny apovincaminové působením ethanolu za podmínek, které byly v popisné a příkladové části přihlášky uvedeny.
Uvedenou esterifikační reakci je možno provádět i při jiné teplotě než je teplota místnosti, jak bylo rovněž zkoumáno, avšak změnou teploty již nelze dosáhnout žádného dalšího zlepšení, pokud jde o reakční dobu nebo o dosažení vyšších výtěžků.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
1. Způsob výroby ethylapovincaminátu vzorce I (I) vyznačující se tím, že se uvede do reakce kyselina apovincaminová vzorce II (II) s ethanolem za přítomnosti katalyzátoru ze skupiny pentafluorbenzenových derivátů obecného vzorce III (III)
-4CZ 279608 B6 kde
X znamená některou ze skupin -OCH3, -CHOCH3, -NO2, -CH3 nebo -CN, reakce se provádí v polárním organickém rozpouštědle za přítomnosti organické báze při teplotě místnosti.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako polární rozpouštědlo užije acetonitril a jako organické rozpouštědlo terciární amin ze skupiny triethylamin a 4-N,N-dimeth'ylaminopyridin.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako pentafluorbenzenový derivát užije pentafluorbenzonitril.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES9202595A ES2052449B1 (es) | 1992-12-22 | 1992-12-22 | Nuevo procedimiento para la preparacion del apovincaminato de etilo. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ279608B6 true CZ279608B6 (cs) | 1995-05-17 |
| CZ138493A3 CZ138493A3 (en) | 1995-05-17 |
Family
ID=8279195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ931384A CZ138493A3 (en) | 1992-12-22 | 1993-07-12 | Process for preparing ethylapovincaminate |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG61305B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ138493A3 (cs) |
| ES (1) | ES2052449B1 (cs) |
| HU (1) | HU209927B (cs) |
| PL (1) | PL171090B1 (cs) |
| RO (1) | RO110500B1 (cs) |
| SK (1) | SK278851B6 (cs) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2459799A1 (fr) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Synthelabo | Synthese de la ()-vincamine |
| HU180930B (en) * | 1979-12-28 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing ester-derivatives of halogenovincaminic acid |
| HU183207B (en) * | 1980-09-10 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing apovincaminic acid esters |
| ES8400746A1 (es) * | 1981-10-16 | 1983-11-01 | Elmu Sa | Procedimiento de obtencion de un ester del acido apovincami-nico |
| ES8604956A1 (es) * | 1985-11-20 | 1986-03-16 | Covex Sa | Procedimiento de obtencion del ester etilico del acido apo- vincaminico |
| CH676002A5 (en) * | 1986-05-23 | 1990-11-30 | Arysearch Arylan Ag | Ethyl apo:vincaminate prepn. - by esterification of vincamine with ethanol in presence of alkali metal followed by saponification |
-
1992
- 1992-12-22 ES ES9202595A patent/ES2052449B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-09 HU HU9301983A patent/HU209927B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-07-12 CZ CZ931384A patent/CZ138493A3/cs unknown
- 1993-07-15 PL PL29969293A patent/PL171090B1/pl unknown
- 1993-07-16 SK SK756-93A patent/SK278851B6/sk unknown
- 1993-07-16 RO RO9301002A patent/RO110500B1/ro unknown
- 1993-07-20 BG BG97969A patent/BG61305B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU209927B (en) | 1994-12-28 |
| PL299692A1 (en) | 1994-06-27 |
| HU9301983D0 (en) | 1993-09-28 |
| BG97969A (bg) | 1994-04-29 |
| ES2052449B1 (es) | 1995-02-16 |
| PL171090B1 (pl) | 1997-03-28 |
| BG61305B1 (bg) | 1997-05-30 |
| RO110500B1 (ro) | 1996-01-30 |
| SK278851B6 (sk) | 1998-04-08 |
| ES2052449A1 (es) | 1994-07-01 |
| CZ138493A3 (en) | 1995-05-17 |
| SK75693A3 (en) | 1994-11-09 |
| HUT65826A (en) | 1994-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2425983C3 (de) | Sulfonsäuresalze von Acylcholinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung | |
| DE69904585T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Mometason Furoat | |
| DD142713A1 (de) | Verfahren zur herstellung von lysergol-derivaten | |
| DE3625738A1 (de) | 2-acyloxypropylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| CZ279608B6 (cs) | Způsob výroby ethylapovincaminatu | |
| DE3736918A1 (de) | Verfahren zur herstellung von tauroursodesoxycholsaeure-dihydrat | |
| EP0614908B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3beta-Aminocholansäurederivaten | |
| DE69020240T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Beta-lactamase-Inhibitoren. | |
| JPH0140033B2 (cs) | ||
| US2752359A (en) | Antimicrobial agents | |
| US2659733A (en) | Process of producing butyrolactones | |
| DE3639583C2 (cs) | ||
| RU2103275C1 (ru) | Производные 17-галоген-4-азаандростена | |
| DE1963318A1 (de) | Silybinhalbester der Bernsteinsaeure und der Phthalsaeure,ihre Salze mit pharmakologisch vertraglichen Basen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten | |
| AT248037B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen Lipoylpyridoxamins | |
| EP0023713B1 (de) | Neue Derivate des 9-Chlorprednisolons, ihre Herstellung und Verwendung | |
| LU86486A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 10 -methoxy-6-methylergolin-derivaten und ihren saeureadditionssalzen | |
| DE2425663A1 (de) | Cyclodextrinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2344608C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von D-Lysergsäureamiden | |
| KR800001568B1 (ko) | 항생물질 sf-837m_1의 9, 3˝,4˝-트리아실 유도체의 제조법 | |
| KR100474228B1 (ko) | 파크리탁셀의분리방법 | |
| JPS62142174A (ja) | １０／１１−ブロム−１４，１５−ジヒドロ−１４β−ヒドロキシ−（３α，１６α）−エブルナメニン−１４−カルボン酸メチル化合物の製造方法 | |
| DE1468890C (de) | Verfahren zur Herstellung von Tetra hydroindan Zwischenprodukten fur Steroid derivate | |
| DD246111A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-halogennicergolinen | |
| JPS6216488A (ja) | ビンブラスチン型ビスインド−ルのフルフリル誘導体 |