CH655727A5 - Derives n-(vinblastinoyl-23) d'acides amines et composition pharmaceutique les contenant. - Google Patents
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Description
La présente invention se rapporte à de nouveaux alcaloïdes bisin-doliques. Plus particulièrement, l'invention est relative à de nouveaux produits de couplage d'acides aminés avec des dérivés de la vinblastine, et aux compositions pharmaceutiques les contenant.
Ces nouveaux dérivés de la vinblastine peuvent être utilisés pour le traitement des leucémies et des tumeurs malignes chez l'homme.
Les alcaloïdes bisindoliques du type de la vinblastine sont des composés bien connus possédant le squelette carboné de la formule générale suivante:
(I)
OH
OU
» if00
Ö
(V)
ou R3 représente, avec l'atome de carbone auquel il est attaché et l'azote du groupe amide, un cycle azole ou hydroxyazole; R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe formyle, et R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, possédant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe benzyle, à l'exclusion des composés où Ra = ß-OH et Rs = CH3, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques.
3. Composés suivant les revendications 1 et 2, caractérisés en ce qu'il s'agit du N-(désacétyl-0-4 vincristinoyl-23)-L-tryptophanate
23 Ç"°
On citera à titre d'exemple la vincaleukoblastine (brevet améri-65 eain N 3097137), la leurocristine ou vincristine et la leurosidine (brevet américain N 3205220). le vinglycinate (brevet belge N 659112) et la vindèsine (brevet belge N 813168). Ce dernier composé a été obtenu par transformation chimique de la vinblastine
3
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naturelle (I. R, = OCH3, R2 = COCH3), qui elle-même est obtenue par extraction à partir de feuilles de Catharanthus roseus.
La vinblastine, la vincristine et la vindésine sont commercialisées pour leur utilisation en thérapeutique humaine, plus particulièrement pour le traitement de leucémies et de certaines tumeurs solides.
Ces médicaments possèdent néanmoins des effets secondaires défavorables. La vincristine est neurotoxique et la vinblastine est fortement toxique au niveau des tissus hématopoétiques.
Leur mécanisme d'action est analogue à celui qui a été postulé pour l'action antimitotique de la colchicine. Ces médicaments agiraient par inhibition de la polymérisation de la tubuline en microtu-bules et arrêt subséquent de la division cellulaire en métaphase.
L'utilisation de complexes 1:1 d'alcaloïdes bisindoliques antitumoraux avec la tubuline a été décrite dans le brevet belge N° 854053.
Dans certains cas, il peut en résulter une toxicité moindre et une activité chimiothérapeutique plus importante que celles des alcaloïdes libres correspondants.
D'autres dérivés obtenus par modification chimique de la vinblastine ont été testés. Ainsi le sulfate de vinglycinate (I, sulfate, Rj = OCH3, R2 = COCH2N (CH3)2j «Cancer Research», 1967, 27, 221-227) a été étudié en expérimentation clinique mais ne s'est généralement pas révélé supérieur à la vinblastine et à la vincristine.
Le brevet belge N° 813168 décrit la vindésine (I, R5 = NH2, R2 = H) et d'autres dérivés carboxamide en C3 de la vinblastine. Des publications postérieures Ont confirmé l'intérêt thérapeutique de la vindésine ou carboxamide-3 désacétyl-O-4 vinblastine, mais ce composé s'est cependant révélé inactif pour le traitement de tumeurs L 1210 transplantées chez la souris (C.J. Barnett et al., «J. Med. Chem.» 21, 88, 1978).
Les nouveaux composés décrits dans la présente invention sont capables de retarder efficacement la mort de souris auxquelles on a transplanté par voie intraveineuse des tumeurs P 388 et L 1210.
Les activités sur ces tumeurs expérimentales P 388 se sont révélées, de manière surprenante, très supérieures à celles des alcaloïdes Vinca de référence. De nombreuses rémissions complètes ont été observées.
Les dérivés de l'invention possèdent en outre d'autres avantages importants et inattendus comparativement à la vinblastine et à ses analogues connus, en particulier la vindésine.
En particulier, les toxicités observées sont généralement inférieures à celles correspondant à la vindésine ou à la vincristine.-
La présente invention concerne les dérivés de la vinblastine répondant à la formule générale II suivante:
(II)
Les nouveaux composés de l'invention répondent plus particulièrement à la formule générale III :
(III)
dans laquelle Rt représente un groupe hydroxyle ou un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou 20 formyle comportant de 1 à 9 atomes de carbone; R3 représente chaque fois, indépendamment, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ramifié ou non comportant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxy C1-C8 alkyle, aminohydroxy C1-C8 alkyle, carboxy C1-C8 alkyle, amido C1-C8 alkyle, guanadino C1-C8 alkyle, amino 25 C1-C8 alkyle, thiol C1-C8 alkyle, cystéinylméthyle, thiométhyléthyl, benzyle, hydroxybenzyle,
Oer
I (IV)
H
:h„-
(V)
ou R3 représente, avec l'atome de carbone auquel il est attaché et l'azote du groupe amide, un cycle azole ou hydroxyazole; R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe for-
35 myle, et R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe benzyle, à l'exclusion des composés où R] = ß-OH et R5 = CH3, C00R4 représente de préférence un groupe carboéthoxy ou carbométhoxy, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques.
40 Plus particulièrement, le fragment structural de la formule (III):
R, O
-nh-ch-cor4
(III)
représente un ester de n'importe lequel des acides aminés naturels et de leurs isomères optiques de configuration D, notamment:
glycine so alanine valine leucine isoleucine sérine 55 thréonine hydroxyproline acide aspartique acide glutamique asparagine glutamine arginine lysine cystéine hydroxylysine cystine méthionine phénylalanine tyrosine tryptophane proline histidine dans laquelle R représente un ester d'acide aminé, éventuellement protégé, couplé au fragment vinblastinoyl-23 par un lien amide, le groupe ester ramifié ou non possédant de 2 à 9 atomes de carbone, R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe formyle ou acyle comportant de 2 à 9 atomes de carbone, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe formyle, à l'exclusion du cas où Rs représente un groupe méthyle et R] représente un groupe ß-hydroxyle ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
On peut considérer ces composés comme étant des dérivés du descarbométhoxy-3 désacétyl-O-4 vinblastine carboxamide-3. On 60 préférera cependant les désigner comme étant des dérivés N-(vincris-tinoyl-23) (correspondant au composé de formule II ou III dans lesquelles R5 = formyle (CHO) et Rj = OH), ou N-(vinblastinoyl-23-B) (correspondant au composé de formule II ou III dans lesquelles Rj = méthyle et R! = H, la lettre B signifiant que Rj est en posi-65 tion a et que la chaîne éthyle 4' est en position ß d'un point de vue stéréochimique) d'acides aminés.
Les composés préférés de l'invention répondent à la formule II dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et la partie acide
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aminé est dérivée d'un des acides aminés suivants: "L ou D trvpto-phane, leucine, valine, isoleucine, alanine et phénylalanine. Parmi ces derniers, le L-tryplophane, la L-isoleucine et la L-alanine se sont révélés plus particulièrement intéressants.
La présente invention divulgue plus particulièrement des produits de couplage d'acides aminés avec la vincristine, la désacétyl-O-4 vincristine, la désformyldésacétyl-O-4 vincristine et la désoxyvin-blastine ß.
Ce dernier composé peut être obtenu par hydrogénation de l'an-hydrovinblastine obtenue par déshydratation de la vinblastine ou par couplage de la vindoline à la catharantine (Potier et al., JACS 98, 7017, 1976). Le composé préféré de la présente invention est le N-(désacétyl-0-4 désoxy-4'-vinblastinoyl-23)tryptophanate d'éthyle.
Lorsque l'acide aminé contient des groupes fonctionnels dans la chaîne latérale R3 (formule III), comme la lysine ou la cystêine, il peut être nécessaire de protéger ces groupes fonctionnels en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de l'art.
Cette protection peut être effectuée, selon la nature du groupe à protéger, par le greffage d'un groupe benzyle, t-butyle, benzyloxy-carbonyle. t-butoxytrifluoroacêtylcarbonyle ou trityle. D'autres agents bien connus en chimie peptidique peuvent être avantageusement utilisés.
Selon le procédé mentionné ci-dessus, les composés suivant l'invention peuvent être obtenus à partir des dérivés correspondants de la vinblastine, de manière classique, par hydrazinolyse suivie de ni-trosation, puis couplage avec l'ester d'acide aminé selon le schéma réactionnel I :
4^
OCOCH,
N,H,
CH3OH
Schéma I
P-, NaNO,
HCl
COOCH-
ester d'acide aminé
CH,C1,
HO C-N_
C- N-C-CO -OR,
I 4
H
La première étape consiste à additionner un excès d'hydrazine anhydre à une solution de vinblastine base dans le méthanol anhydre. Le mélange réactionnel est alors chauffé sous atmosphère inerte pendant 12 h à 12 d à une température comprise entre 30 et 70: C. De préférence, la température sera maintenue vers 60: C.
L'hydrazide du dérivé bisindolique est alors isolé par addition d'eau, extraction au dichlorométhane et concentration. Le composé peut être ultérieurement purifié par Chromatographie préparative (silice neutre). Dans le cas de la vincristine, le produit obtenu est la 0-4 desacétyldésformylvincristine carboxhydrazide.
Lors de la deuxième étape, la fonction hydrazide de la vinblastine modifiée est transformée en azoture d'acide. Cette transformation est effectuée, de manière connue, par addition de nitrite de sodium à l'hydrazide en solution dans un mélange eau méthanol, acide.
L'acide utilisé peut être l'acide chlorhydrique.
La température de réaction est maintenue entre 0 et 5: C. Après extraction par un solvant aprotique non soluble dans l'eau, de préférence le chlorure de méthylène, la phase organique est partiellement concentrée.
L'azoture d'acide lui-même n'est de préférence pas isolé, mais directement mis en présence de l'ester d'acide aminé ou, le cas échéant, le dérivé correspondant protégé, en solution dans le chlorure de méthylène.
La quantité d'acide aminé mise en œuvre est de 1 à 5 équivalents de vinblastine carboxazide modifiée.
Le milieu réactionnel est maintenu entre —3 et + 10 C pendant 8 à 72 h. le plus souvent environ 15 h. La réaction est facilement suivie par Chromatographie sur couche mince. Après concentration, on isole le composé de l'invention III qui peut être transformé en 5 sulfate ou en un autre sel d'acide minéral ou organique par cristallisation à partir d'une solution méthanolique de l'acide correspondant.
Les composés de l'invention sont purifiés en utilisant les techniques bien connues de Chromatographie et de recristallisation. 10 Le cas échéant, le dérivé de désacétyl-O-4 vinblastine ainsi obtenu peut être réacétylé soit directement pour donner le dérivé de la vinblastine II dans lequel R2 - COCH, («J. Med. Chem.». 22, 391, 1979) ou par formation préliminaire du dérivé diacétoxy-3.4 suivie d'une hydrolyse sélective du groupe acétoxy en position 3. Le 15 groupe hydroxyle en C4 peut être, de manière connue en soi, estérifié par d'autres dérivés activés d'acides comportant de 2 à 9 atomes de carbone. Les dérivés 0-4 formylés sont obtenus par formylation (acide formique-anhydride acétique) des 0-4 désacétyls correspondants; voir brevet belge N ' 660843.
20 La présente invention s'étend également aux applications industrielles et notamment pharmaceutiques des composés bisindoliques nouveaux.
Les composés de l'invention présentent en particulier des propriétés antitumorales particulièrement intéressantes et susceptibles 25 d'être utilisées en thérapeutique humaine.
Ces dérivés d'acide aminé peuvent être, en particulier, utilisés pour le traitement des leucémies du type L 1210, P 388, de gliomes, lymphosarcomes et d'autres leucémies ou tumeurs malignes.
En thérapeutique humaine, ils sont utilisés pour le traitement de 30 la maladie de Hodgkin et pour d'autres tumeurs pouvant bénéficier d'un traitement avec la vinblastine, la vincristine et la vindésine.
Ces composés peuvent également être utilisés en médecine vétérinaire pour le traitement des tumeurs chez les animaux.
D'autres applications thérapeutiques intéressantes peuvent être 35 envisagées pour ces nouveaux dérivés d'alcaloïdes bisindoliques. Il a en effet été relevé que la vinblastine pourrait être utilisée dans le traitement de certaines arthrites (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4208411) et la vincristine pour le traitement de psoriasis (brevet des Etats-Unis d'Amérique N" 3749784).
40 Pour leur application thérapeutique, les composés de l'invention, éventuellement sous forme lyophilisée, sont de préférence administrés par voie parentérale, dissous dans un solvant pharmaceutiquement acceptable, sous la forme d'une base ou d'un sel d'addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les sels d'addi-45 tion, on préférera les sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, tels que les sels d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique et l'acide sulfurique, ou d'acides organiques comme l'acide acétique, propionique, suecinique, tartrique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique.
se L'eau physiologique ou d'autres solutions salines tamponnées, par exemple avec un phosphate, sont des solvants appropriés. D'une manière générale, ces composés peuvent être utilisés en s'inspirant des techniques et des limitations qui sont connues pour les traitements thérapeutiques avec les autres alcaloïdes de la classe des 55 Vinca.
La substance active est généralement administrée à une posologie pouvant varier de 0.01 mg à environ 5 mg/kg, en fonction du dérivé utilisé et du schéma thérapeutique adopté. Les doses hebdomadaires totales varieront généralement de 0,1 mg à environ 35 mg/kg. 60 Les compositions selon l'invention sont présentées sous des formes d'administration contenant le principe actif à la dose unitaire de 2 à 900 mg.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs agents carcinostatiques incluant 65 par exemple les agents alkylants, les antimétabolites tels que le mé-thotrexate, le fluoro-5-uraeiIe. la mercapto-6-purine, la thio-6-guanine, les arabinosides de la cytosine et les antibiotiques tels que l'actinomycine D, la daunorubicine. l'adriamvcine, et le cis-diamino-
5
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dichloro-platine. En particulier, ces nouveaux dérivés de la vinblastine peuvent être utilisés en association entre eux.
Les exemples suivants illustrent de manière non limitative le procédé conduisant aux composés de l'invention.
Exemple 1
1. Préparation de la 0-4 désacétyl-N-desformylvincristine monohydrazide A
985 mg de vincristine base sont mis en solution dans un mélange de 10 ml d'hydrazine anhydre et 10 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est porté à 60° C sous agitation pendant 22 h. Le mélange réactionnel est alors traité à l'eau puis à l'eau saturée en NaCl. La solution aqueuse est extraite 8 fois par 15 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont traitées avec 20 ml d'eau puis 25 ml d'eau saturée en NaCl puis séchées sur Na2S04. Après filtration et concentration sous vide, on obtient 900 mg de 0-4 dés-acétylvincristine monohydrazide (pureté supérieure à 90%).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 360 MHz (ppm): 9,76 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,24 et 7,07 (m, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,22 (s, 1), 5,87 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 2,51 (s, 1H), 0,93 (2t, 2 x 3H).
Spectre de masse (ionisation impact électronique): 154, 294, 355, 413, 524, 555, 695, 710, 723, 736, 739, 755 (M + 1) — 768, 769, 782.
Calculé pour C42H54N607: 754, 942.
2. Préparation de l'azoture d'acide de la vincristine modifiée
Une solution de 850 mg de vincristine monohydrazide A dans 20 ml de méthanol est traitée par 63 ml de HCl IN et 175,5 mg de nitrite de sodium pendant 15 min à 0° C.
La solution, maintenue à 0r C, est alors neutralisée par NaHC03 à 0r C puis extraite six fois avec 15 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2S04, filtrées puis concentrées sous vide sans chauffer jusqu'à l'obtention d'une solution d'environ 10 ml.
3. Couplage avec le tryptophanate d'éthyle
300 mg de tryptophanate d'éthyle sont alors ajoutés sous agitation à environ 47 C et la réaction est suivie par CCM. Après 10 d, le produit de couplage est purifié par séparation chromatographique (40 g Silicagel 60, solvant d'élution éther/méthanol saturé en NH3, 96/4, v/v). On recueille ainsi des fractions de 15 ml qui sont contrôlées par CCM. L'acide aminé non couplé est d'abord recueilli (fractions 30 à 40). On change d'éluant (éther/méthanol saturé en NH3, 86/14) et on recueille les dérivés couplés en trois portions: fractions 44 et 45 30 mg, fractions 46 à 53 257 mg, fractions 54 à 60 115 mg.
La deuxième portion est constituée de N-(0-4 désacétyldesfor-mylvincristine-23-oyl)tryptophanate d'éthyle la homogène en CCM.
Spectre de masse: 984, 970, 956 (M* + 1), 913, 912, 899 (DCJ isobutane).
Calculé pour CssH^NgOg: 955, 181.
Spectre (/F(CH3OII):
Max: 282 (4,20), 290 (4,18), 322 (3,96).
Min: 254, 287, 305.
Spectre IR (cm~'): 3400, 2920, 1720, 1660, 1610, 1485, 1450, 1370, 1345, 1330, 1290, 1220, 1165, 1130, 1025, 1005, 920, 885, 830, 740.
Spectre RMN (CDC13) 360 MHz (ppm): 8.50 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,89 (d.d., 1H), 5,78 (d, 1H), 4,75 (q, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 1,23 (t, 3H), 0,98 (t, 3H), 0,89 (t, 3H).
N-f 0-4 désacétylvincristine-23-oyl)tryptophanate d'éthyle Ib
Le dérivé déformylé la (257 mg) est reformylé en appliquant la méthode décrite dans le brevet belge N" 811110.
Le produit brut ainsi obtenu est purifié par séparation chromatographique en utilisant successivement 3 éluants : êther/MeOH saturé en NH3, 92,8, 88/12, 86/14. L'effluent est récolté par fractions de 15 ml. Les fractions 44 à 54 (34,1 mg) contiennent le dérivé N-refor-5 mylé Ib.
Spectre de masse (DCI à l'isobutane): 1011, 997, 983 (M+ + 1), 970, 982, 996, 998, 999, 1012.
Calculé pour C56HöüN6O10: 983, 192.
Spectre t/F(CH3OH):
10 Max: 270 (4,18), 290 (4,11).
Plateau 280 (4,12), épaulement (4,03).
Spectre IR (KBr): bandes à 3400, 3040, 2960, 2920, 2880, 2850, 1735, 1725, 1680, 1670, 1665, 1610, 1490, 1450, 1225, 745.
Exemple 2
N-f 0-4 désacétyldésoxy-4'-vinblastine-23-oyl-fi) tryptophanate d'éthyle le
La 0-4 dêsacétyldésoxyvinblastine hydrazide est préparée selon 20 le mode opératoire repris dans le brevet US N° 4203898 (Lilly, colonne 24, ligne 51 et suivantes).
500 mg de l'hydrazide dans 12 ml de méthanol sont alors traités avec 37 ml de HCl IN et 104 mg de NaN02 pendant 15 min à 0° C.
La solution est ensuite neutralisée avec NaHC03 puis extraite six 25 fois avec 15 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur Na2S04 et concentrées jusqu'à obtenir un volume de 10 ml environ.
L'azide en solution est alors mis en présence de tryptophanate d'éthyle (300 mg) à 4 C sous agitation. La réaction est suivie par 30 CCM (éther, MeOH). Après 6 d, la réaction est terminée et le produit de couplage est purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel (18 cm, 30 g), élution par fractions de 15 ml.
Les éluants suivants ont été successivement utilisés:
éther 96 MeOH saturé avec NH3 4 fractions 1 à 49 35 92 8 fractions 50 à 57
86 14 fractions 71 à 90
Les fractions 50 à 57 contiennent le produit de couplage désiré (108 mg) le.
4D Le sulfate est préparé par précipitation dans l'éther.
(2% H2S04/éthanol.)
Spectre UV du sulfate (CH3OH):
Max: 224 (4,63), 272 (4,32).
43 Min: 247 (4,03).
Epaulement: 286 (4,22), 312 (3,72).
Spectre IR (KBr) du sulfate: 3420, 3060, 2960, 2930, 2880, 2600 (faible), 1725, 1660, 1615,1500, 1455, 1430, 1375, 1230, 1105, 1060, 1015. 920, 745 cm"'.
50
Spectre RMN (CDC13) 360 MHz de la base (ppm): 9,46 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,30 (d, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), m presque s centré sur 5,81, 4,94 (q, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,58 (s, RH), 55 3,47 (s, 1H), 2,82 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,59 (s, 1H), 1,14 (t, 3H), 0,95 (t, 3H), 0,87 (t, 3H).
Spectre de masse de la base (DCI isobutane): M + l+àl4 + 1 + à 968. M + 28 + 1" à 982; ions à 153, 155, 157, 171, 172, 185, 186, 60 199, 213, 223, 227, 255, 257, 279, 281, 283, 285, 349, 398, 459, 516, 569, 952, 953, 955, 967, 969, 981, 983.
Calculé pour C5ûH68N608: 953, 208.
Exemple 3
65 N-(0-4 désacétyl-4'-désoxyvinblastine-23-oyl-P)isoleucinate d'éthyle
Une solution de 0-4 désacétyl-4'-dêsoxyvinblastine-p hydrazide [0,6 g: 0,79 mN (voir brevet américain N" 4203898, colonne 24,
ligne 51] dans un mélange de 15 ml de méthanol et 45 ml HCl IN est
655 727
6
refroidie à —7 C. On ajoute 0,15 g de NaN02 à la solution et poursuit l'agitation pendant 13 min à — 7 C. Après addition d'une solution aqueuse saturée de NaHC03 jusqu'à atteindre un pH de 9, la solution obtenue est extraite quatre fois par CH2C12. Les phases organiques combinées sont lavées par une solution saturée de NaCl et 5 séchées sur MgS04.
La solution est concentrée jusqu'à un volume de 15 ml et de l'iso-leucinate d'éthyle (1,25 mN) y est ajouté. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de Chromatographie (Si02, 60 g) et élué par éther CH3OH/NH3 (96/4). io On obtient 0,25 g d'un produit amorphe (rendement 35%).
Spectre de masse (ionisation moléculaire isobutane): 880 (M"), 894, 836, 849, 832, 445; 391, 355 cm"'.
Calculé pour C5iH6gNs08: 880,1 I5
Point de fusion: 180-190 C.
ctD = 104° (c = 0,154).
Spectre IR (CHC13): 3470, 2970, 1728, 1655, 1612, 1502 cm '.
Spectre t/K(CH3QH): 289, 268, 216 nm. 20
Spectre RMN(CDC13): 7,9 (NH), 6,54 et 6,06 (H9, HJ2), 5,81 (H14-H,s), 4,60 (CHC02 NH), 3,76 (C02CH3), 3,58 (CH3-0), 3,33 et 2,85 (H3A et H3B), 2,73 (N-CH3), 0,69 (H-15').
25
Toxicité aiguë — Determination de la LD,„,
La toxicité aiguë du composé de l'exemple 2 N-(0-4 désacétyl-désoxy-4'-vinblastine-23-oyl-P)tryptophanate d'éthyle a été étudiée sur des souris NMRI femelles. Des doses croissantes de drogue sont administrées par voie intraveineuse en une injection. Le pourcentage 30
de mortalité est suivi en fonction du temps. Les valeurs de LD50 obtenues pour le composé de l'exemple 2 (désoxy VTrpE) et un produit de référence (désoxyvinblastine = désoxy VBL) sont reprises ci-dessous:
Drogue LD50 Désoxy VBL 20 Désoxy VTrpE (le) 91,5
Le dérivé désoxy VTrpE est donc moins toxique que le composé de référence.
Activité antitumorale
L'activité chimiothérapique du sel sulfate de désoxy VTrpE a été étudiée sur les leucémies lymphoblastiques L 1210 et P 388.
1. L 1210
Des souris DBA2 femelles sont inoculées avec 104 cellules leucémiques. Le produit est administré par voie intraveineuse le lendemain de la greffe à la dose de 50 mg/kg. La mortalité des animaux est suivie en fonction du temps. Le tableau 1 reprend les résultats obtenus avec le composé de l'exemple 2 (le). A la dose testée, le dérivé est plus actif que la VBL. Cette supériorité a été confirmée par rapport à la désoxy VBL.
2. P 388
Des souris DBA2 femelles reçoivent par voie intraveineuse 104 cellules leucémiques. Les produits sont administrés par voie i.v. le lendemain de la greffe. La mortalité des animaux est suivie au cours du temps. Les résultats sont repris dans le tableau 1. Le désoxy VTrpE est nettement plus actif que le composé de référence et présente un pourcentage très important de survivants à long terme.
Tableau 1
Tumeur
Produit
Dose
Nombre d'animaux
MST jour
ILS
%
Pourcentage de survivants aujour 30
Pourcentage de survivants au jour 60
L 1210
VBL
8
10
10,4
57,6
0
0
VBL
9
10
5,8
-21,6
0
0
Désoxy VTrpE
50
10
11,2
70
0
0
P 388
Désoxy VBL
4
5
15,6
56
0
0
Désoxy VBL
8
5
5,8
-42
0
0
Désoxy VTrpE
30
10
16,5
58,7
0
0
40
15
30
191
67
53
50
15
30
191
87
73,3
55
10
30
212
80
60
60
10
30
212
90
90
Des souris DBA2 femelles sont inoculées par voie i.V. avec 104 cellules leucémiques. Les drogues sont administrées par voie i.V. aux doses et schémas précisés.
MST = median survival time = jour moyen de survie.
ILS % = % of increase in life span = pourcentage d'augmentation de la durée de survie.
Claims (10)
- 655 7272REVENDICATIONS1. Dérivés de la vinblastine répondant à la formule générale (II) suivante:(II)dans laquelle R représente un ester d'acide aminé, éventuellement protégé, couplé au fragment vinblastinoyl-23 par un lien amide, le groupe ester ramifié ou non possédant de 2 à 9 atomes de carbone, R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe formyle ou acyle comportant de 2 à 9 atomes de carbone, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe formyle, à l'exclusion du cas où R5 représente un groupe méthyle et Rj représente un groupe ß-hydroxyle, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
- 2. Composés selon la revendication 1 représentés par la formule générale (III):20(III)dans laquelle R, représente un groupe hydroxyle ou un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou formyle comportant de 1 à 9 atomes de carbone; R3 représente chaque fois, indépendamment, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ramifié ou non comportant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxy C1-C8 alkyle, aminohydroxy C1-C8 alkyle, carboxy C1-C8 alkyle, amido C1-C8 alkyle, guanadino C1-C8 alkyle, amino C1-C8 alkyle, thiol C1-C8 alkyle, cystéinylméthyle, thiométhyléthyl, benzyle, hydroxybenzyle,d'éthyle ou de méthyle et ses sels d'addition avec des acides pharma-ceutiquement acceptables.
- 4. Composés suivant les revendications 1 et 2, caractérisés en ce qu'il s'agit du N-(désacétyl-0-4 desformylvincristinoyl-23)-L-trypto-phanate d'éthyle ou de méthyle et de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
- 5. Composés suivant les revendications 1 et 2, caractérisés en ce qu'il s'agit du N-(désacétyl-0-4 désoxyvinblastinoyl-23-B)-L-trypto-phanate d'éthyle, et de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
- 6. Composés suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce qu'il s'agit de sels d'addition 1:1 avec l'acide sulfurique.
- 7. Composition pharmaceutique utilisée en médecine humaine et vétérinaire pour le traitement de maladies néoplasiques, caractérisée en ce qu'elle contient un ou plusieurs dérivés définis dans l'une des revendications 1 à 6.
- 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme d'administration dans laquelle le principe actif est présent à une dose unitaire comprise entre 2 et 900 mg.
- 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que le principe actif est le N-(désacétyl-0-4 vincristi-noyl-23 )-L-tryptophanate d'éthyle, éventuellement sous la forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
- 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que le principe actif est le N-(désacétyl-0-4 desfor-mylvincristinoyl-23)-L-tryptophanate d'éthyle, éventuellement sous la forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
- 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que le principe actif est le N-(désacétyl-0-4 désoxy-vinblastinoyl-23 B)-L-tryptophanate d'éthyle et le sulfate correspondant.
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