CH655727A5 - N- (VINBLASTINOYL-23) DERIVATIVES OF AMINO ACIDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM. - Google Patents
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Description
La présente invention se rapporte à de nouveaux alcaloïdes bisin-doliques. Plus particulièrement, l'invention est relative à de nouveaux produits de couplage d'acides aminés avec des dérivés de la vinblastine, et aux compositions pharmaceutiques les contenant. The present invention relates to novel bisololic alkaloids. More particularly, the invention relates to new products for coupling amino acids with vinblastine derivatives, and to pharmaceutical compositions containing them.
Ces nouveaux dérivés de la vinblastine peuvent être utilisés pour le traitement des leucémies et des tumeurs malignes chez l'homme. These new vinblastine derivatives can be used for the treatment of leukemia and malignant tumors in humans.
Les alcaloïdes bisindoliques du type de la vinblastine sont des composés bien connus possédant le squelette carboné de la formule générale suivante: Bisindolic alkaloids of the vinblastine type are well known compounds having the carbon skeleton of the following general formula:
(I) (I)
OH OH
OU OR
» if00 »If00
Ö Ö
(V) (V)
ou R3 représente, avec l'atome de carbone auquel il est attaché et l'azote du groupe amide, un cycle azole ou hydroxyazole; R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe formyle, et R4 représente un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, possédant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe benzyle, à l'exclusion des composés où Ra = ß-OH et Rs = CH3, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. or R3 represents, with the carbon atom to which it is attached and the nitrogen of the amide group, an azole or hydroxyazole ring; R5 represents a hydrogen atom, a methyl group or a formyl group, and R4 represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 8 carbon atoms, or a benzyl group, excluding the compounds where Ra = ß-OH and Rs = CH3, as well as their addition salts with mineral or organic acids.
3. Composés suivant les revendications 1 et 2, caractérisés en ce qu'il s'agit du N-(désacétyl-0-4 vincristinoyl-23)-L-tryptophanate 3. Compounds according to claims 1 and 2, characterized in that it is N- (deacetyl-0-4 vincristinoyl-23) -L-tryptophanate
23 Ç"° 23 Ç "°
On citera à titre d'exemple la vincaleukoblastine (brevet améri-65 eain N 3097137), la leurocristine ou vincristine et la leurosidine (brevet américain N 3205220). le vinglycinate (brevet belge N 659112) et la vindèsine (brevet belge N 813168). Ce dernier composé a été obtenu par transformation chimique de la vinblastine By way of example, mention will be made of vincaleukoblastine (American patent-65 eain N 3097137), leurocristine or vincristine and leurosidine (American patent N 3205220). vinglycinate (Belgian patent N 659112) and vindesine (Belgian patent N 813168). The latter compound was obtained by chemical transformation of vinblastine
3 3
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naturelle (I. R, = OCH3, R2 = COCH3), qui elle-même est obtenue par extraction à partir de feuilles de Catharanthus roseus. natural (I. R, = OCH3, R2 = COCH3), which itself is obtained by extraction from the leaves of Catharanthus roseus.
La vinblastine, la vincristine et la vindésine sont commercialisées pour leur utilisation en thérapeutique humaine, plus particulièrement pour le traitement de leucémies et de certaines tumeurs solides. Vinblastine, vincristine and vindésine are marketed for their use in human therapy, more particularly for the treatment of leukemias and certain solid tumors.
Ces médicaments possèdent néanmoins des effets secondaires défavorables. La vincristine est neurotoxique et la vinblastine est fortement toxique au niveau des tissus hématopoétiques. These drugs nevertheless have unfavorable side effects. Vincristine is neurotoxic and vinblastine is highly toxic in the hematopoetic tissue.
Leur mécanisme d'action est analogue à celui qui a été postulé pour l'action antimitotique de la colchicine. Ces médicaments agiraient par inhibition de la polymérisation de la tubuline en microtu-bules et arrêt subséquent de la division cellulaire en métaphase. Their mechanism of action is analogous to that which has been postulated for the antimitotic action of colchicine. These drugs would act by inhibiting the polymerization of tubulin into microtubules and subsequent arrest of cell division in metaphase.
L'utilisation de complexes 1:1 d'alcaloïdes bisindoliques antitumoraux avec la tubuline a été décrite dans le brevet belge N° 854053. The use of 1: 1 complexes of bisindolic antitumor alkaloids with tubulin has been described in Belgian Patent No. 854053.
Dans certains cas, il peut en résulter une toxicité moindre et une activité chimiothérapeutique plus importante que celles des alcaloïdes libres correspondants. In some cases, this may result in less toxicity and greater chemotherapeutic activity than that of the corresponding free alkaloids.
D'autres dérivés obtenus par modification chimique de la vinblastine ont été testés. Ainsi le sulfate de vinglycinate (I, sulfate, Rj = OCH3, R2 = COCH2N (CH3)2j «Cancer Research», 1967, 27, 221-227) a été étudié en expérimentation clinique mais ne s'est généralement pas révélé supérieur à la vinblastine et à la vincristine. Other derivatives obtained by chemical modification of vinblastine have been tested. Thus vinglycinate sulfate (I, sulfate, Rj = OCH3, R2 = COCH2N (CH3) 2j "Cancer Research", 1967, 27, 221-227) was studied in clinical experimentation but generally did not appear to be superior to vinblastine and vincristine.
Le brevet belge N° 813168 décrit la vindésine (I, R5 = NH2, R2 = H) et d'autres dérivés carboxamide en C3 de la vinblastine. Des publications postérieures Ont confirmé l'intérêt thérapeutique de la vindésine ou carboxamide-3 désacétyl-O-4 vinblastine, mais ce composé s'est cependant révélé inactif pour le traitement de tumeurs L 1210 transplantées chez la souris (C.J. Barnett et al., «J. Med. Chem.» 21, 88, 1978). Belgian patent No. 813168 describes vindesin (I, R5 = NH2, R2 = H) and other C3 carboxamide derivatives of vinblastine. Subsequent publications have confirmed the therapeutic value of vindesine or carboxamide-3 deacetyl-O-4 vinblastine, but this compound has nonetheless proved inactive for the treatment of L 1210 tumors transplanted in mice (CJ Barnett et al., "J. Med. Chem." 21, 88, 1978).
Les nouveaux composés décrits dans la présente invention sont capables de retarder efficacement la mort de souris auxquelles on a transplanté par voie intraveineuse des tumeurs P 388 et L 1210. The new compounds described in the present invention are capable of effectively delaying the death of mice to which P 388 and L 1210 tumors have been transplanted intravenously.
Les activités sur ces tumeurs expérimentales P 388 se sont révélées, de manière surprenante, très supérieures à celles des alcaloïdes Vinca de référence. De nombreuses rémissions complètes ont été observées. The activities on these experimental P 388 tumors have surprisingly been found to be much superior to those of the reference Vinca alkaloids. Many complete remissions have been observed.
Les dérivés de l'invention possèdent en outre d'autres avantages importants et inattendus comparativement à la vinblastine et à ses analogues connus, en particulier la vindésine. The derivatives of the invention also have other important and unexpected advantages compared to vinblastine and its known analogues, in particular vindesine.
En particulier, les toxicités observées sont généralement inférieures à celles correspondant à la vindésine ou à la vincristine.- In particular, the toxicities observed are generally lower than those corresponding to vindesine or vincristine.
La présente invention concerne les dérivés de la vinblastine répondant à la formule générale II suivante: The present invention relates to vinblastine derivatives corresponding to the following general formula II:
(II) (II)
Les nouveaux composés de l'invention répondent plus particulièrement à la formule générale III : The new compounds of the invention more particularly correspond to general formula III:
(III) (III)
dans laquelle Rt représente un groupe hydroxyle ou un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou 20 formyle comportant de 1 à 9 atomes de carbone; R3 représente chaque fois, indépendamment, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ramifié ou non comportant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe hydroxy C1-C8 alkyle, aminohydroxy C1-C8 alkyle, carboxy C1-C8 alkyle, amido C1-C8 alkyle, guanadino C1-C8 alkyle, amino 25 C1-C8 alkyle, thiol C1-C8 alkyle, cystéinylméthyle, thiométhyléthyl, benzyle, hydroxybenzyle, wherein Rt represents a hydroxyl group or a hydrogen atom, R2 represents a hydrogen atom, an acyl or formyl group having from 1 to 9 carbon atoms; R3 represents each time, independently, a hydrogen atom, a branched or unbranched alkyl group containing from 1 to 8 carbon atoms, a hydroxy group C1-C8 alkyl, aminohydroxy C1-C8 alkyl, carboxy C1-C8 alkyl, amido C1 -C8 alkyl, guanadino C1-C8 alkyl, amino 25 C1-C8 alkyl, thiol C1-C8 alkyl, cysteinylmethyl, thiomethylethyl, benzyl, hydroxybenzyl,
Oer Oer
I (IV) I (IV)
H H
:h„- : h „-
(V) (V)
ou R3 représente, avec l'atome de carbone auquel il est attaché et l'azote du groupe amide, un cycle azole ou hydroxyazole; R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe for- or R3 represents, with the carbon atom to which it is attached and the nitrogen of the amide group, an azole or hydroxyazole ring; R5 represents a hydrogen atom, a methyl group or a form group
35 myle, et R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié possédant de 1 à 8 atomes de carbone, ou un groupe benzyle, à l'exclusion des composés où R] = ß-OH et R5 = CH3, C00R4 représente de préférence un groupe carboéthoxy ou carbométhoxy, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 35 myle, and R4 represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 8 carbon atoms, or a benzyl group, excluding the compounds where R] = ß-OH and R5 = CH3, C00R4 preferably represents a group carboethoxy or carbomethoxy, as well as their addition salts with mineral or organic acids.
40 Plus particulièrement, le fragment structural de la formule (III): 40 More particularly, the structural fragment of formula (III):
R, O R, O
-nh-ch-cor4 -nh-ch-cor4
(III) (III)
représente un ester de n'importe lequel des acides aminés naturels et de leurs isomères optiques de configuration D, notamment: represents an ester of any of the natural amino acids and their optical isomers of configuration D, in particular:
glycine so alanine valine leucine isoleucine sérine 55 thréonine hydroxyproline acide aspartique acide glutamique asparagine glutamine arginine lysine cystéine hydroxylysine cystine méthionine phénylalanine tyrosine tryptophane proline histidine dans laquelle R représente un ester d'acide aminé, éventuellement protégé, couplé au fragment vinblastinoyl-23 par un lien amide, le groupe ester ramifié ou non possédant de 2 à 9 atomes de carbone, R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe formyle ou acyle comportant de 2 à 9 atomes de carbone, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe formyle, à l'exclusion du cas où Rs représente un groupe méthyle et R] représente un groupe ß-hydroxyle ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. glycine so alanine valine leucine isoleucine serine 55 threonine hydroxyproline aspartic acid glutamic acid asparagine glutamine arginine lysine cysteine hydroxylysine cystine methionine phenylalanine tyrosine tryptophan proline histidine in which R represents an amino acid ester, optionally protected, linked to the vinblastin fragment amide, the branched or unbranched ester group having from 2 to 9 carbon atoms, R represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, R2 represents a hydrogen atom, a formyl or acyl group comprising from 2 to 9 atoms carbon, R5 represents a hydrogen atom, a methyl group or a formyl group, excluding the case where Rs represents a methyl group and R] represents a ß-hydroxyl group as well as its addition salts with mineral acids or organic.
On peut considérer ces composés comme étant des dérivés du descarbométhoxy-3 désacétyl-O-4 vinblastine carboxamide-3. On 60 préférera cependant les désigner comme étant des dérivés N-(vincris-tinoyl-23) (correspondant au composé de formule II ou III dans lesquelles R5 = formyle (CHO) et Rj = OH), ou N-(vinblastinoyl-23-B) (correspondant au composé de formule II ou III dans lesquelles Rj = méthyle et R! = H, la lettre B signifiant que Rj est en posi-65 tion a et que la chaîne éthyle 4' est en position ß d'un point de vue stéréochimique) d'acides aminés. These compounds can be considered to be derivatives of descarbomethoxy-3 deacetyl-O-4 vinblastine carboxamide-3. However, it will be preferred to designate them as N- (vincris-tinoyl-23) derivatives (corresponding to the compound of formula II or III in which R5 = formyl (CHO) and Rj = OH), or N- (vinblastinoyl-23- B) (corresponding to the compound of formula II or III in which Rj = methyl and R! = H, the letter B signifying that Rj is in posi-65 tion a and that the ethyl chain 4 'is in position ß of a point stereochemical) of amino acids.
Les composés préférés de l'invention répondent à la formule II dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et la partie acide The preferred compounds of the invention correspond to formula II in which R2 represents a hydrogen atom and the acid part
655727 655727
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aminé est dérivée d'un des acides aminés suivants: "L ou D trvpto-phane, leucine, valine, isoleucine, alanine et phénylalanine. Parmi ces derniers, le L-tryplophane, la L-isoleucine et la L-alanine se sont révélés plus particulièrement intéressants. amino acid is derived from one of the following amino acids: "L or D trvpto-phane, leucine, valine, isoleucine, alanine and phenylalanine. Among these, L-tryplophan, L-isoleucine and L-alanine have been found more particularly interesting.
La présente invention divulgue plus particulièrement des produits de couplage d'acides aminés avec la vincristine, la désacétyl-O-4 vincristine, la désformyldésacétyl-O-4 vincristine et la désoxyvin-blastine ß. The present invention more particularly discloses amino acid coupling products with vincristine, deacetyl-O-4 vincristine, deformyldesacetyl-O-4 vincristine and deoxyvin-blastin ß.
Ce dernier composé peut être obtenu par hydrogénation de l'an-hydrovinblastine obtenue par déshydratation de la vinblastine ou par couplage de la vindoline à la catharantine (Potier et al., JACS 98, 7017, 1976). Le composé préféré de la présente invention est le N-(désacétyl-0-4 désoxy-4'-vinblastinoyl-23)tryptophanate d'éthyle. The latter compound can be obtained by hydrogenation of the an-hydrovinblastine obtained by dehydration of vinblastine or by coupling of vindoline with catharantine (Potier et al., JACS 98, 7017, 1976). The preferred compound of the present invention is ethyl N- (deacetyl-0-4 deoxy-4'-vinblastinoyl-23) tryptophanate.
Lorsque l'acide aminé contient des groupes fonctionnels dans la chaîne latérale R3 (formule III), comme la lysine ou la cystêine, il peut être nécessaire de protéger ces groupes fonctionnels en utilisant les méthodes bien connues de l'homme de l'art. When the amino acid contains functional groups in the R3 side chain (formula III), such as lysine or cysteine, it may be necessary to protect these functional groups using methods well known to those skilled in the art.
Cette protection peut être effectuée, selon la nature du groupe à protéger, par le greffage d'un groupe benzyle, t-butyle, benzyloxy-carbonyle. t-butoxytrifluoroacêtylcarbonyle ou trityle. D'autres agents bien connus en chimie peptidique peuvent être avantageusement utilisés. This protection can be carried out, depending on the nature of the group to be protected, by grafting a benzyl, t-butyl, benzyloxy-carbonyl group. t-butoxytrifluoroacetylcarbonyl or trityl. Other agents well known in peptide chemistry can be advantageously used.
Selon le procédé mentionné ci-dessus, les composés suivant l'invention peuvent être obtenus à partir des dérivés correspondants de la vinblastine, de manière classique, par hydrazinolyse suivie de ni-trosation, puis couplage avec l'ester d'acide aminé selon le schéma réactionnel I : According to the process mentioned above, the compounds according to the invention can be obtained from the corresponding derivatives of vinblastine, in a conventional manner, by hydrazinolysis followed by ni-trosation, then coupling with the amino acid ester according to the reaction scheme I:
4^ 4 ^
OCOCH, OCOCH,
N,H, N, H,
CH3OH CH3OH
Schéma I Diagram I
P-, NaNO, P-, NaNO,
HCl HCl
COOCH- COOCH-
ester d'acide aminé amino acid ester
CH,C1, CH, C1,
HO C-N_ HO C-N_
C- N-C-CO -OR, C- N-C-CO -OR,
I 4 I 4
H H
La première étape consiste à additionner un excès d'hydrazine anhydre à une solution de vinblastine base dans le méthanol anhydre. Le mélange réactionnel est alors chauffé sous atmosphère inerte pendant 12 h à 12 d à une température comprise entre 30 et 70: C. De préférence, la température sera maintenue vers 60: C. The first step is to add an excess of anhydrous hydrazine to a solution of vinblastine base in anhydrous methanol. The reaction mixture is then heated under an inert atmosphere for 12 h at 12 d at a temperature between 30 and 70: C. Preferably, the temperature will be maintained at around 60: C.
L'hydrazide du dérivé bisindolique est alors isolé par addition d'eau, extraction au dichlorométhane et concentration. Le composé peut être ultérieurement purifié par Chromatographie préparative (silice neutre). Dans le cas de la vincristine, le produit obtenu est la 0-4 desacétyldésformylvincristine carboxhydrazide. The hydrazide of the bisindolic derivative is then isolated by addition of water, extraction with dichloromethane and concentration. The compound can be further purified by preparative chromatography (neutral silica). In the case of vincristine, the product obtained is 0-4 desacétyldésformylvincristine carboxhydrazide.
Lors de la deuxième étape, la fonction hydrazide de la vinblastine modifiée est transformée en azoture d'acide. Cette transformation est effectuée, de manière connue, par addition de nitrite de sodium à l'hydrazide en solution dans un mélange eau méthanol, acide. In the second step, the hydrazide function of the modified vinblastine is transformed into acid azide. This transformation is carried out, in a known manner, by adding sodium nitrite to the hydrazide in solution in a methanol, acid water mixture.
L'acide utilisé peut être l'acide chlorhydrique. The acid used can be hydrochloric acid.
La température de réaction est maintenue entre 0 et 5: C. Après extraction par un solvant aprotique non soluble dans l'eau, de préférence le chlorure de méthylène, la phase organique est partiellement concentrée. The reaction temperature is maintained between 0 and 5: C. After extraction with an aprotic solvent which is not soluble in water, preferably methylene chloride, the organic phase is partially concentrated.
L'azoture d'acide lui-même n'est de préférence pas isolé, mais directement mis en présence de l'ester d'acide aminé ou, le cas échéant, le dérivé correspondant protégé, en solution dans le chlorure de méthylène. The acid azide itself is preferably not isolated, but directly brought into contact with the amino acid ester or, where appropriate, the corresponding protected derivative, in solution in methylene chloride.
La quantité d'acide aminé mise en œuvre est de 1 à 5 équivalents de vinblastine carboxazide modifiée. The amount of amino acid used is 1 to 5 equivalents of modified vinblastine carboxazide.
Le milieu réactionnel est maintenu entre —3 et + 10 C pendant 8 à 72 h. le plus souvent environ 15 h. La réaction est facilement suivie par Chromatographie sur couche mince. Après concentration, on isole le composé de l'invention III qui peut être transformé en 5 sulfate ou en un autre sel d'acide minéral ou organique par cristallisation à partir d'une solution méthanolique de l'acide correspondant. The reaction medium is maintained between -3 and + 10 ° C. for 8 to 72 h. usually around 3 p.m. The reaction is easily followed by thin layer chromatography. After concentration, the compound of invention III is isolated, which can be transformed into sulphate or another mineral or organic acid salt by crystallization from a methanolic solution of the corresponding acid.
Les composés de l'invention sont purifiés en utilisant les techniques bien connues de Chromatographie et de recristallisation. 10 Le cas échéant, le dérivé de désacétyl-O-4 vinblastine ainsi obtenu peut être réacétylé soit directement pour donner le dérivé de la vinblastine II dans lequel R2 - COCH, («J. Med. Chem.». 22, 391, 1979) ou par formation préliminaire du dérivé diacétoxy-3.4 suivie d'une hydrolyse sélective du groupe acétoxy en position 3. Le 15 groupe hydroxyle en C4 peut être, de manière connue en soi, estérifié par d'autres dérivés activés d'acides comportant de 2 à 9 atomes de carbone. Les dérivés 0-4 formylés sont obtenus par formylation (acide formique-anhydride acétique) des 0-4 désacétyls correspondants; voir brevet belge N ' 660843. The compounds of the invention are purified using well known techniques of chromatography and recrystallization. If necessary, the deacetyl-O-4 derivative vinblastine thus obtained can be reacetylated either directly to give the derivative of vinblastine II in which R2 - COCH, ("J. Med. Chem.". 22, 391, 1979 ) or by preliminary formation of the diacetoxy-3,4 derivative followed by a selective hydrolysis of the acetoxy group in position 3. The C 4 hydroxyl group can be, in a manner known per se, esterified by other activated derivatives of acids comprising 2 to 9 carbon atoms. The formylated 0-4 derivatives are obtained by formylation (formic acid-acetic anhydride) of the corresponding 0-4 deacetyls; see Belgian patent No 660843.
20 La présente invention s'étend également aux applications industrielles et notamment pharmaceutiques des composés bisindoliques nouveaux. The present invention also extends to industrial and in particular pharmaceutical applications of new bisindolic compounds.
Les composés de l'invention présentent en particulier des propriétés antitumorales particulièrement intéressantes et susceptibles 25 d'être utilisées en thérapeutique humaine. The compounds of the invention present in particular particularly useful antitumor properties which can be used in human therapy.
Ces dérivés d'acide aminé peuvent être, en particulier, utilisés pour le traitement des leucémies du type L 1210, P 388, de gliomes, lymphosarcomes et d'autres leucémies ou tumeurs malignes. These amino acid derivatives can, in particular, be used for the treatment of leukemias of the L 1210, P 388 type, of gliomas, lymphosarcomas and other leukemias or malignant tumors.
En thérapeutique humaine, ils sont utilisés pour le traitement de 30 la maladie de Hodgkin et pour d'autres tumeurs pouvant bénéficier d'un traitement avec la vinblastine, la vincristine et la vindésine. In human therapy, they are used for the treatment of Hodgkin's disease and for other tumors which may benefit from treatment with vinblastine, vincristine and vindesine.
Ces composés peuvent également être utilisés en médecine vétérinaire pour le traitement des tumeurs chez les animaux. These compounds can also be used in veterinary medicine for the treatment of tumors in animals.
D'autres applications thérapeutiques intéressantes peuvent être 35 envisagées pour ces nouveaux dérivés d'alcaloïdes bisindoliques. Il a en effet été relevé que la vinblastine pourrait être utilisée dans le traitement de certaines arthrites (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4208411) et la vincristine pour le traitement de psoriasis (brevet des Etats-Unis d'Amérique N" 3749784). Other interesting therapeutic applications can be envisaged for these new derivatives of bisindolic alkaloids. It has in fact been noted that vinblastine could be used in the treatment of certain arthritis (United States patent No. 4208411) and vincristine for the treatment of psoriasis (United States patent No. " 3749784).
40 Pour leur application thérapeutique, les composés de l'invention, éventuellement sous forme lyophilisée, sont de préférence administrés par voie parentérale, dissous dans un solvant pharmaceutiquement acceptable, sous la forme d'une base ou d'un sel d'addition d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les sels d'addi-45 tion, on préférera les sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, tels que les sels d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique et l'acide sulfurique, ou d'acides organiques comme l'acide acétique, propionique, suecinique, tartrique, oxalique, méthanesulfonique, benzènesulfonique. For their therapeutic application, the compounds of the invention, optionally in lyophilized form, are preferably administered parenterally, dissolved in a pharmaceutically acceptable solvent, in the form of a base or of an addition salt. a pharmaceutically acceptable acid. Among the addition salts, the non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, such as the salts of mineral acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid and sulfuric acid, or organic acids such as acetic, propionic, suecinic, tartaric, oxalic, methanesulfonic, benzenesulfonic acid.
se L'eau physiologique ou d'autres solutions salines tamponnées, par exemple avec un phosphate, sont des solvants appropriés. D'une manière générale, ces composés peuvent être utilisés en s'inspirant des techniques et des limitations qui sont connues pour les traitements thérapeutiques avec les autres alcaloïdes de la classe des 55 Vinca. se Physiological water or other buffered saline solutions, for example with phosphate, are suitable solvents. In general, these compounds can be used drawing inspiration from the techniques and limitations which are known for therapeutic treatments with the other alkaloids of the 55 Vinca class.
La substance active est généralement administrée à une posologie pouvant varier de 0.01 mg à environ 5 mg/kg, en fonction du dérivé utilisé et du schéma thérapeutique adopté. Les doses hebdomadaires totales varieront généralement de 0,1 mg à environ 35 mg/kg. 60 Les compositions selon l'invention sont présentées sous des formes d'administration contenant le principe actif à la dose unitaire de 2 à 900 mg. The active substance is generally administered at a dosage which can vary from 0.01 mg to approximately 5 mg / kg, depending on the derivative used and the therapeutic regimen adopted. Total weekly doses will generally range from 0.1 mg to approximately 35 mg / kg. The compositions according to the invention are presented in administration forms containing the active principle at a unit dose of 2 to 900 mg.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs agents carcinostatiques incluant 65 par exemple les agents alkylants, les antimétabolites tels que le mé-thotrexate, le fluoro-5-uraeiIe. la mercapto-6-purine, la thio-6-guanine, les arabinosides de la cytosine et les antibiotiques tels que l'actinomycine D, la daunorubicine. l'adriamvcine, et le cis-diamino- The compounds of the invention can be used alone or in combination with one or more carcinostatic agents including, for example, alkylating agents, antimetabolites such as me-thotrexate, fluoro-5-uraeiIe. mercapto-6-purine, thio-6-guanine, cytosine arabinosides and antibiotics such as actinomycin D, daunorubicin. adriamvcine, and cis-diamino-
5 5
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dichloro-platine. En particulier, ces nouveaux dérivés de la vinblastine peuvent être utilisés en association entre eux. dichloro-platinum. In particular, these new vinblastine derivatives can be used in combination with one another.
Les exemples suivants illustrent de manière non limitative le procédé conduisant aux composés de l'invention. The following examples illustrate, without limitation, the process leading to the compounds of the invention.
Exemple 1 Example 1
1. Préparation de la 0-4 désacétyl-N-desformylvincristine monohydrazide A 1. Preparation of 0-4 deacetyl-N-desformylvincristine monohydrazide A
985 mg de vincristine base sont mis en solution dans un mélange de 10 ml d'hydrazine anhydre et 10 ml de méthanol. Le milieu réactionnel est porté à 60° C sous agitation pendant 22 h. Le mélange réactionnel est alors traité à l'eau puis à l'eau saturée en NaCl. La solution aqueuse est extraite 8 fois par 15 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont traitées avec 20 ml d'eau puis 25 ml d'eau saturée en NaCl puis séchées sur Na2S04. Après filtration et concentration sous vide, on obtient 900 mg de 0-4 dés-acétylvincristine monohydrazide (pureté supérieure à 90%). 985 mg of vincristine base are dissolved in a mixture of 10 ml of anhydrous hydrazine and 10 ml of methanol. The reaction medium is brought to 60 ° C. with stirring for 22 h. The reaction mixture is then treated with water and then with water saturated with NaCl. The aqueous solution is extracted 8 times with 15 ml of dichloromethane. The combined organic phases are treated with 20 ml of water and then 25 ml of water saturated with NaCl and then dried over Na2SO4. After filtration and concentration under vacuum, 900 mg of 0-4 de-acetylvincristin monohydrazide is obtained (purity greater than 90%).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 360 MHz (ppm): 9,76 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,24 et 7,07 (m, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,22 (s, 1), 5,87 (dd, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 2,51 (s, 1H), 0,93 (2t, 2 x 3H). Nuclear magnetic resonance spectrum (CDC13) 360 MHz (ppm): 9.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.24 and 7.07 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.22 (s, 1), 5.87 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5 , 43 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.51 (s, 1H), 0.93 (2t, 2 x 3H).
Spectre de masse (ionisation impact électronique): 154, 294, 355, 413, 524, 555, 695, 710, 723, 736, 739, 755 (M + 1) — 768, 769, 782. Mass spectrum (electronic impact ionization): 154, 294, 355, 413, 524, 555, 695, 710, 723, 736, 739, 755 (M + 1) - 768, 769, 782.
Calculé pour C42H54N607: 754, 942. Calculated for C42H54N607: 754, 942.
2. Préparation de l'azoture d'acide de la vincristine modifiée 2. Preparation of the modified azcristine acid azide
Une solution de 850 mg de vincristine monohydrazide A dans 20 ml de méthanol est traitée par 63 ml de HCl IN et 175,5 mg de nitrite de sodium pendant 15 min à 0° C. A solution of 850 mg of vincristine monohydrazide A in 20 ml of methanol is treated with 63 ml of IN HCl and 175.5 mg of sodium nitrite for 15 min at 0 ° C.
La solution, maintenue à 0r C, est alors neutralisée par NaHC03 à 0r C puis extraite six fois avec 15 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2S04, filtrées puis concentrées sous vide sans chauffer jusqu'à l'obtention d'une solution d'environ 10 ml. The solution, maintained at 0r C, is then neutralized with NaHCO 3 at 0r C and then extracted six times with 15 ml of dichloromethane. The combined organic phases are dried over Na2SO4, filtered and then concentrated in vacuo without heating until a solution of approximately 10 ml is obtained.
3. Couplage avec le tryptophanate d'éthyle 3. Coupling with ethyl tryptophanate
300 mg de tryptophanate d'éthyle sont alors ajoutés sous agitation à environ 47 C et la réaction est suivie par CCM. Après 10 d, le produit de couplage est purifié par séparation chromatographique (40 g Silicagel 60, solvant d'élution éther/méthanol saturé en NH3, 96/4, v/v). On recueille ainsi des fractions de 15 ml qui sont contrôlées par CCM. L'acide aminé non couplé est d'abord recueilli (fractions 30 à 40). On change d'éluant (éther/méthanol saturé en NH3, 86/14) et on recueille les dérivés couplés en trois portions: fractions 44 et 45 30 mg, fractions 46 à 53 257 mg, fractions 54 à 60 115 mg. 300 mg of ethyl tryptophanate are then added with stirring at approximately 47 ° C. and the reaction is followed by TLC. After 10 d, the coupling product is purified by chromatographic separation (40 g Silicagel 60, ether / methanol elution solvent saturated with NH3, 96/4, v / v). 15 ml fractions are thus collected which are controlled by TLC. The uncoupled amino acid is first collected (fractions 30 to 40). The eluent is changed (ether / methanol saturated with NH3, 86/14) and the coupled derivatives are collected in three portions: fractions 44 and 45 30 mg, fractions 46 to 53 257 mg, fractions 54 to 60 115 mg.
La deuxième portion est constituée de N-(0-4 désacétyldesfor-mylvincristine-23-oyl)tryptophanate d'éthyle la homogène en CCM. The second portion consists of N- (0-4 deacetyldesfor-mylvincristine-23-oyl) ethyl tryptophanate the homogeneous TLC.
Spectre de masse: 984, 970, 956 (M* + 1), 913, 912, 899 (DCJ isobutane). Mass spectrum: 984, 970, 956 (M * + 1), 913, 912, 899 (DCJ isobutane).
Calculé pour CssH^NgOg: 955, 181. Calculated for CssH ^ NgOg: 955, 181.
Spectre (/F(CH3OII): Spectrum (/ F (CH3OII):
Max: 282 (4,20), 290 (4,18), 322 (3,96). Max: 282 (4.20), 290 (4.18), 322 (3.96).
Min: 254, 287, 305. Min: 254, 287, 305.
Spectre IR (cm~'): 3400, 2920, 1720, 1660, 1610, 1485, 1450, 1370, 1345, 1330, 1290, 1220, 1165, 1130, 1025, 1005, 920, 885, 830, 740. IR spectrum (cm ~ '): 3400, 2920, 1720, 1660, 1610, 1485, 1450, 1370, 1345, 1330, 1290, 1220, 1165, 1130, 1025, 1005, 920, 885, 830, 740.
Spectre RMN (CDC13) 360 MHz (ppm): 8.50 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,89 (d.d., 1H), 5,78 (d, 1H), 4,75 (q, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 1,23 (t, 3H), 0,98 (t, 3H), 0,89 (t, 3H). NMR spectrum (CDC13) 360 MHz (ppm): 8.50 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.57 (d , 1H), 6.95 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 4.75 (q, 1H), 3 , 88 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.23 (t, 3H), 0.98 (t, 3H), 0.89 (t, 3H).
N-f 0-4 désacétylvincristine-23-oyl)tryptophanate d'éthyle Ib N-f 0-4 deacetylvincristin-23-oyl) ethyl tryptophanate Ib
Le dérivé déformylé la (257 mg) est reformylé en appliquant la méthode décrite dans le brevet belge N" 811110. The deformylated derivative la (257 mg) is reformylated by applying the method described in Belgian patent No. 811110.
Le produit brut ainsi obtenu est purifié par séparation chromatographique en utilisant successivement 3 éluants : êther/MeOH saturé en NH3, 92,8, 88/12, 86/14. L'effluent est récolté par fractions de 15 ml. Les fractions 44 à 54 (34,1 mg) contiennent le dérivé N-refor-5 mylé Ib. The crude product thus obtained is purified by chromatographic separation using successively 3 eluents: ether / MeOH saturated with NH3, 92.8, 88/12, 86/14. The effluent is collected in 15 ml fractions. Fractions 44 to 54 (34.1 mg) contain the derivative N-refor-5 mylé Ib.
Spectre de masse (DCI à l'isobutane): 1011, 997, 983 (M+ + 1), 970, 982, 996, 998, 999, 1012. Mass spectrum (INN with isobutane): 1011, 997, 983 (M + + 1), 970, 982, 996, 998, 999, 1012.
Calculé pour C56HöüN6O10: 983, 192. Calculated for C56HöüN6O10: 983, 192.
Spectre t/F(CH3OH): Spectrum t / F (CH3OH):
10 Max: 270 (4,18), 290 (4,11). 10 Max: 270 (4.18), 290 (4.11).
Plateau 280 (4,12), épaulement (4,03). Plate 280 (4.12), shoulder (4.03).
Spectre IR (KBr): bandes à 3400, 3040, 2960, 2920, 2880, 2850, 1735, 1725, 1680, 1670, 1665, 1610, 1490, 1450, 1225, 745. IR spectrum (KBr): bands at 3400, 3040, 2960, 2920, 2880, 2850, 1735, 1725, 1680, 1670, 1665, 1610, 1490, 1450, 1225, 745.
Exemple 2 Example 2
N-f 0-4 désacétyldésoxy-4'-vinblastine-23-oyl-fi) tryptophanate d'éthyle le N-f 0-4 deacetyldoxy-4'-vinblastin-23-oyl-fi) ethyl tryptophanate le
La 0-4 dêsacétyldésoxyvinblastine hydrazide est préparée selon 20 le mode opératoire repris dans le brevet US N° 4203898 (Lilly, colonne 24, ligne 51 et suivantes). 0-4 desacétyldésoxyvinblastine hydrazide is prepared according to the procedure set out in US Patent No. 4203898 (Lilly, column 24, line 51 et seq.).
500 mg de l'hydrazide dans 12 ml de méthanol sont alors traités avec 37 ml de HCl IN et 104 mg de NaN02 pendant 15 min à 0° C. 500 mg of hydrazide in 12 ml of methanol are then treated with 37 ml of IN HCl and 104 mg of NaNO2 for 15 min at 0 ° C.
La solution est ensuite neutralisée avec NaHC03 puis extraite six 25 fois avec 15 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur Na2S04 et concentrées jusqu'à obtenir un volume de 10 ml environ. The solution is then neutralized with NaHC03 and then extracted six times 25 times with 15 ml of dichloromethane. The organic phases are dried over Na2SO4 and concentrated until a volume of approximately 10 ml is obtained.
L'azide en solution est alors mis en présence de tryptophanate d'éthyle (300 mg) à 4 C sous agitation. La réaction est suivie par 30 CCM (éther, MeOH). Après 6 d, la réaction est terminée et le produit de couplage est purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel (18 cm, 30 g), élution par fractions de 15 ml. The azide in solution is then placed in the presence of ethyl tryptophanate (300 mg) at 4 ° C. with stirring. The reaction is followed by TLC (ether, MeOH). After 6 d, the reaction is terminated and the coupling product is purified by column chromatography on Silicagel (18 cm, 30 g), elution in 15 ml fractions.
Les éluants suivants ont été successivement utilisés: The following elected officials were successively used:
éther 96 MeOH saturé avec NH3 4 fractions 1 à 49 35 92 8 fractions 50 à 57 ether 96 MeOH saturated with NH3 4 fractions 1 to 49 35 92 8 fractions 50 to 57
86 14 fractions 71 à 90 86 14 fractions 71 to 90
Les fractions 50 à 57 contiennent le produit de couplage désiré (108 mg) le. Fractions 50 to 57 contain the desired coupling product (108 mg) le.
4D Le sulfate est préparé par précipitation dans l'éther. 4D The sulfate is prepared by precipitation in ether.
(2% H2S04/éthanol.) (2% H2SO4 / ethanol.)
Spectre UV du sulfate (CH3OH): UV spectrum of sulfate (CH3OH):
Max: 224 (4,63), 272 (4,32). Max: 224 (4.63), 272 (4.32).
43 Min: 247 (4,03). 43 Min: 247 (4.03).
Epaulement: 286 (4,22), 312 (3,72). Shoulder: 286 (4.22), 312 (3.72).
Spectre IR (KBr) du sulfate: 3420, 3060, 2960, 2930, 2880, 2600 (faible), 1725, 1660, 1615,1500, 1455, 1430, 1375, 1230, 1105, 1060, 1015. 920, 745 cm"'. IR spectrum (KBr) of sulfate: 3420, 3060, 2960, 2930, 2880, 2600 (low), 1725, 1660, 1615.1500, 1455, 1430, 1375, 1230, 1105, 1060, 1015. 920, 745 cm " '.
50 50
Spectre RMN (CDC13) 360 MHz de la base (ppm): 9,46 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,30 (d, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,04 (s, 1 H), m presque s centré sur 5,81, 4,94 (q, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,58 (s, RH), 55 3,47 (s, 1H), 2,82 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,59 (s, 1H), 1,14 (t, 3H), 0,95 (t, 3H), 0,87 (t, 3H). NMR spectrum (CDC13) 360 MHz of the base (ppm): 9.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), almost m s centered on 5.81, 4.94 (q, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (s, RH ), 55 3.47 (s, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 1.14 (t, 3H), 0, 95 (t, 3H), 0.87 (t, 3H).
Spectre de masse de la base (DCI isobutane): M + l+àl4 + 1 + à 968. M + 28 + 1" à 982; ions à 153, 155, 157, 171, 172, 185, 186, 60 199, 213, 223, 227, 255, 257, 279, 281, 283, 285, 349, 398, 459, 516, 569, 952, 953, 955, 967, 969, 981, 983. Base mass spectrum (INN isobutane): M + 1 + at 14 + 1 + at 968. M + 28 + 1 "at 982; ions at 153, 155, 157, 171, 172, 185, 186, 60 199, 213, 223, 227, 255, 257, 279, 281, 283, 285, 349, 398, 459, 516, 569, 952, 953, 955, 967, 969, 981, 983.
Calculé pour C5ûH68N608: 953, 208. Calculated for C5ûH68N608: 953, 208.
Exemple 3 Example 3
65 N-(0-4 désacétyl-4'-désoxyvinblastine-23-oyl-P)isoleucinate d'éthyle 65 N- (0-4 deacetyl-4'-deoxyvinblastin-23-oyl-P) ethyl isoleucinate
Une solution de 0-4 désacétyl-4'-dêsoxyvinblastine-p hydrazide [0,6 g: 0,79 mN (voir brevet américain N" 4203898, colonne 24, A solution of 0-4 deacetyl-4'-desoxyvinblastin-p hydrazide [0.6 g: 0.79 mN (see American patent N "4203898, column 24,
ligne 51] dans un mélange de 15 ml de méthanol et 45 ml HCl IN est line 51] in a mixture of 15 ml of methanol and 45 ml IN HCl is
655 727 655,727
6 6
refroidie à —7 C. On ajoute 0,15 g de NaN02 à la solution et poursuit l'agitation pendant 13 min à — 7 C. Après addition d'une solution aqueuse saturée de NaHC03 jusqu'à atteindre un pH de 9, la solution obtenue est extraite quatre fois par CH2C12. Les phases organiques combinées sont lavées par une solution saturée de NaCl et 5 séchées sur MgS04. cooled to -7 C. 0.15 g of NaNO2 is added to the solution and stirring is continued for 13 min at -7 ° C. After addition of a saturated aqueous solution of NaHCO3 until reaching a pH of 9, the solution obtained is extracted four times with CH2C12. The combined organic phases are washed with saturated NaCl solution and dried over MgSO4.
La solution est concentrée jusqu'à un volume de 15 ml et de l'iso-leucinate d'éthyle (1,25 mN) y est ajouté. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de Chromatographie (Si02, 60 g) et élué par éther CH3OH/NH3 (96/4). io On obtient 0,25 g d'un produit amorphe (rendement 35%). The solution is concentrated to a volume of 15 ml and ethyl iso-leucinate (1.25 mN) is added to it. The solvent is then evaporated under reduced pressure. The residue is purified on a chromatography column (SiO2, 60 g) and eluted with ether CH3OH / NH3 (96/4). io 0.25 g of an amorphous product is obtained (yield 35%).
Spectre de masse (ionisation moléculaire isobutane): 880 (M"), 894, 836, 849, 832, 445; 391, 355 cm"'. Mass spectrum (isobutane molecular ionization): 880 (M "), 894, 836, 849, 832, 445; 391, 355 cm" '.
Calculé pour C5iH6gNs08: 880,1 I5 Calculated for C5iH6gNs08: 880.1 I5
Point de fusion: 180-190 C. Melting point: 180-190 C.
ctD = 104° (c = 0,154). ctD = 104 ° (c = 0.154).
Spectre IR (CHC13): 3470, 2970, 1728, 1655, 1612, 1502 cm '. IR spectrum (CHC13): 3470, 2970, 1728, 1655, 1612, 1502 cm '.
Spectre t/K(CH3QH): 289, 268, 216 nm. 20 Spectrum t / K (CH3QH): 289, 268, 216 nm. 20
Spectre RMN(CDC13): 7,9 (NH), 6,54 et 6,06 (H9, HJ2), 5,81 (H14-H,s), 4,60 (CHC02 NH), 3,76 (C02CH3), 3,58 (CH3-0), 3,33 et 2,85 (H3A et H3B), 2,73 (N-CH3), 0,69 (H-15'). NMR spectrum (CDC13): 7.9 (NH), 6.54 and 6.06 (H9, HJ2), 5.81 (H14-H, s), 4.60 (CHC02 NH), 3.76 (C02CH3 ), 3.58 (CH3-0), 3.33 and 2.85 (H3A and H3B), 2.73 (N-CH3), 0.69 (H-15 ').
25 25
Toxicité aiguë — Determination de la LD,„, Acute toxicity - Determination of LD, „,
La toxicité aiguë du composé de l'exemple 2 N-(0-4 désacétyl-désoxy-4'-vinblastine-23-oyl-P)tryptophanate d'éthyle a été étudiée sur des souris NMRI femelles. Des doses croissantes de drogue sont administrées par voie intraveineuse en une injection. Le pourcentage 30 The acute toxicity of the compound of Example 2 N- (0-4 deacetyl-deoxy-4'-vinblastine-23-oyl-P) ethyl tryptophanate was studied in female NMRI mice. Increasing doses of the drug are administered intravenously as one injection. The percentage 30
de mortalité est suivi en fonction du temps. Les valeurs de LD50 obtenues pour le composé de l'exemple 2 (désoxy VTrpE) et un produit de référence (désoxyvinblastine = désoxy VBL) sont reprises ci-dessous: mortality is monitored over time. The LD50 values obtained for the compound of Example 2 (deoxy VTrpE) and a reference product (deoxyvinblastin = deoxy VBL) are given below:
Drogue LD50 Désoxy VBL 20 Désoxy VTrpE (le) 91,5 Drug LD50 Deoxy VBL 20 Deoxy VTrpE (le) 91.5
Le dérivé désoxy VTrpE est donc moins toxique que le composé de référence. The deoxy derivative VTrpE is therefore less toxic than the reference compound.
Activité antitumorale Antitumor activity
L'activité chimiothérapique du sel sulfate de désoxy VTrpE a été étudiée sur les leucémies lymphoblastiques L 1210 et P 388. The chemotherapeutic activity of the deoxy sulfate salt VTrpE has been studied on lymphoblastic leukemias L 1210 and P 388.
1. L 1210 1. L 1210
Des souris DBA2 femelles sont inoculées avec 104 cellules leucémiques. Le produit est administré par voie intraveineuse le lendemain de la greffe à la dose de 50 mg/kg. La mortalité des animaux est suivie en fonction du temps. Le tableau 1 reprend les résultats obtenus avec le composé de l'exemple 2 (le). A la dose testée, le dérivé est plus actif que la VBL. Cette supériorité a été confirmée par rapport à la désoxy VBL. Female DBA2 mice are inoculated with 104 leukemia cells. The product is administered intravenously the day after the transplant at a dose of 50 mg / kg. The mortality of the animals is monitored as a function of time. Table 1 shows the results obtained with the compound of Example 2 (Ie). At the dose tested, the derivative is more active than VBL. This superiority has been confirmed compared to the VBL deoxy.
2. P 388 2. P 388
Des souris DBA2 femelles reçoivent par voie intraveineuse 104 cellules leucémiques. Les produits sont administrés par voie i.v. le lendemain de la greffe. La mortalité des animaux est suivie au cours du temps. Les résultats sont repris dans le tableau 1. Le désoxy VTrpE est nettement plus actif que le composé de référence et présente un pourcentage très important de survivants à long terme. Female DBA2 mice receive 104 leukemia cells intravenously. The products are administered i.v. the day after the transplant. The mortality of the animals is monitored over time. The results are shown in Table 1. The VTrpE deoxy is clearly more active than the reference compound and has a very large percentage of long-term survivors.
Tableau 1 Table 1
Tumeur Tumor
Produit Product
Dose Dose
Nombre d'animaux Number of animals
MST jour MST day
ILS THEY
% %
Pourcentage de survivants aujour 30 Percentage of survivors at day 30
Pourcentage de survivants au jour 60 Percentage of survivors on day 60
L 1210 L 1210
VBL LAV
8 8
10 10
10,4 10.4
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90 90
Des souris DBA2 femelles sont inoculées par voie i.V. avec 104 cellules leucémiques. Les drogues sont administrées par voie i.V. aux doses et schémas précisés. Female DBA2 mice are inoculated i.v. with 104 leukemia cells. The drugs are administered i.V. at specified doses and schedules.
MST = median survival time = jour moyen de survie. MST = median survival time = average day of survival.
ILS % = % of increase in life span = pourcentage d'augmentation de la durée de survie. ILS% =% of increase in life span = percentage increase in survival time.
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