SE452622B - N- (VINBLASTINOYL-23) DERIVATIVES OF AMINO ACIDS, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS - Google Patents
N- (VINBLASTINOYL-23) DERIVATIVES OF AMINO ACIDS, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONSInfo
- Publication number
- SE452622B SE452622B SE8206981A SE8206981A SE452622B SE 452622 B SE452622 B SE 452622B SE 8206981 A SE8206981 A SE 8206981A SE 8206981 A SE8206981 A SE 8206981A SE 452622 B SE452622 B SE 452622B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- compounds
- ethyl
- tryptophanate
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
JU 452.622 2 e som kan fås genom extraktion från blad av Catharanthus roseus. vinblastin, vinkristin och vindesin är kommersiellt tillgängliga för användning vid humanterapi, närmare bestämt för behandling av leukemi och vissa fasta tumörer. i Emellertid har dessa läkemedel visat sig ha ogynnsamma biverkningar. JU 452.622 2 e which can be obtained by extraction from leaves of Catharanthus roseus. vinblastine, vincristine and vindesine are commercially available for use in human therapy, more specifically for the treatment of leukemia and certain solid tumors. However, these drugs have been shown to have adverse side effects.
Vinkristin visar-neurotoxiska effekter och vinblastin hög toxicitet vad gäller hematopoetiska vävnader. i Deras verkningsmekanism liknar den mekanism, som har postulerats för den antimitotiska effekten _av kolchicin. Dessa läkemedel antas verka genom hämlning av tubulinpolymerisationen för bildning av mikrotubuli och efterföljande 'i stopp av celldelningen -i metafasen._ _ _ Användning av lzl-komplex av antitumorala tubilin-bisindolalkaloider har beskrivits i BE-A-SSII» 053.Vincristine shows neurotoxic effects and vinblastine high toxicity to hematopoietic tissues. in their mechanism of action is similar to the mechanism that has been postulated for the antimitotic effect of colchicine. These drugs are believed to act by inhibiting the tubulin polymerization to form microtubules and subsequently stopping cell division in the metaphase. The use of Izl complexes of antitumor tubulin-bisindole alkaloids has been described in BE-A-SSII »053.
I vissa fall uppvisar de lägre toxicitet och mera effektiv kemoterapeutisk i aktivitet än för motsvarande fria alkalolder.In some cases, they show lower toxicity and more effective chemotherapeutic in activity than for the corresponding free alkaloid ages.
*Andra kemiska modifieringar av vinblastin har testats. Sålunda har vinglycinatsulfat (I, sulfat, R l = OCHB, Rz = COCH2N(CH3)2 - Cancer Research 1967, ä; 221-227) också testats vid kliniska försök, men det tycks generellt inte vara bättre än vinblastin eller vinkristin.* Other chemical modifications of vinblastine have been tested. Thus, wine glycinate sulfate (I, sulfate, R 1 = OCHB, R 2 = COCH 2 N (CH 3) 2 - Cancer Research 1967, ä; 221-227) has also been tested in clinical trials, but generally does not appear to be better than vinblastine or vincristine.
BE-A-8l3 168 beskriver vindesin (1, Rl = NHZ, R2 = H) och andra vinblastin-CB-karboxamidderivat. Senare rapporter har bekräftat det terapeu- tiska intresset för vindesin eller B-karboxamid-ü-O-deacetylvinblastin, men denna förening har visat sig vara overksam för behandling av 1210 leukemi inympadtpå möss (CJ. Barnetf et al, J. Med. Chem. _2_l, 88, 1978).BE-A-811388 describes vindesine (1, R1 = NH2, R2 = H) and other vinblastine-CB-carboxamide derivatives. Recent reports have confirmed the therapeutic interest in vindesine or β-carboxamide-β-deacetylvinblastine, but this compound has been shown to be ineffective in the treatment of 1210 leukemia grafted onto mice (CJ. Barnetf et al., J. Med. Chem. _2_l, 88, 1978).
De nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning har förmåga att väsentligt fördröja dödstidpunkten för möss, som inokulerats' intravenöst med P 388- och L 1210-leukemier.The novel compounds of the present invention are capable of substantially delaying the time of death of mice inoculated intravenously with P 388 and L 1210 leukemias.
Aktiviteterna på experimentella P 388-tumörer har överraskande nog visat sig vara mycket överlägsna vinca~alkaloider. Talrika totala remissioner har observerats.The activities of experimental P 388 tumors have surprisingly been found to be very superior to vinca alkaloids. Numerous total remissions have been observed.
Föreningarna enligt uppfinningen visar ytterligare andra viktiga och oväntade fördelar jämfört med vinblastin och kända analoger, speciellt vindesin.The compounds of the invention show still other important and unexpected advantages over vinblastine and known analogs, especially vindesine.
Mera speciellt är den observerade toxiciteten generellt lägre än mot- svarande toxicitet för vindesin eller vinkristin.More specifically, the observed toxicity is generally lower than the corresponding toxicity of vindesine or vincristine.
De nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning har den allmänna formeln ll: lO 452 622 där är en ester av tryptoían, .varvid estergruppen, som kan vara rak eller grenad, är en karbalkoxigrupp med 2 till 9 kolatomer, och varvid tryptofan- gruppen är bunden till vinblastin-ZB-oyl-komponenten genom en amidbindning, RI är en väteatom eller en hydroxígrupp, Rz är en väteatom, en formylgrupp eller en C2-C9-alkanoylgrupp, och R 5 är en väteatom, en metylgrupp eller en formylgrupp, med förbehållet att föreningar där samtidigt R5 är metyl och R 1 är en B-hydroxigrupp är uteslutna, eller deras additionssalter med mineralsyror eller organiska syror.The novel compounds of the present invention have the general formula 111: 100 452 622 where is an ester of tryptoian, wherein the ester group, which may be straight or branched, is a carbalkoxy group having 2 to 9 carbon atoms, and wherein the tryptophan group is attached to vinblastin-ZB-oyl component through an amide bond, R 1 is a hydrogen atom or a hydroxy group, R 2 is a hydrogen atom, a formyl group or a C 2 -C 9 alkanoyl group, and R 5 is a hydrogen atom, a methyl group or a formyl group, with the proviso that compounds where simultaneously R 5 is methyl and R 1 is a B-hydroxy group are excluded, or their addition salts with mineral acids or organic acids.
Speciellt föredragna är föreningar med den allmänna formeln (IID: (III) - . 3 0 _ "~~ <;__ Na -cu- (___ 0:14 Gti || _15 452- 622 4 där R I, RZ och Rj har den ovan angivna innebörden, R3 är gruppen och til* är en rak eller grenad C l-Cs-alkyl- eller en bensylgrupp, varvid -COOR4 företrädesvis är en karbetoxi- eller karbometoxigrupp, med förbehållet att föreningar där samtidigt RI är ß-OH och Rs är -CH3 är uteslutna, - eller deras additionssalter med en mineralsyra eller organisk syra.Particularly preferred are compounds of the general formula (IID: (III) -. 3 - _ "~~ <; __ Na -cu- (___ 0:14 Gti || _15 452- 622 4 where R 1, R 2 and R the above meaning, R 3 is the group and til * is a straight or branched C 1 -C 8 alkyl or a benzyl group, wherein -COOR 4 is preferably a carbethoxy or carbomethoxy group, with the proviso that compounds where simultaneously R 1 is ß-OH and R 5 are -CH3 are excluded, - or their addition salts with a mineral acid or organic acid.
Föreningarna kan betecknas som 3-dekarbometoxi-O-lß-deacetyl-vin- blastin-3-karboxamider. De kommer emellertid i det följande att företrädesvis betecknas som N-(vinb1astin-23-oyl)- eller N-(vinkristinoyl-23)-derivat av tryp- tofan.The compounds may be referred to as 3-decarbomethoxy-O-1β-deacetyl-vinblastine-3-carboxamides. However, in the following, they will preferably be referred to as N- (vinbastin-23-oyl) - or N- (vincristinoyl-23) derivatives of tryptophan.
Speciellt föredragna föreningar enligt uppfinningen med den allmänna formeln Il är sådana, där Rz är väte. Bland dessa är sådana föreningar där _tryptofangruppen är L-tryptofan särskilt intressanta.Particularly preferred compounds of the invention of general formula II are those wherein R 2 is hydrogen. Among these are those compounds where the tryptophan group is L-tryptophan of particular interest.
Föreliggande uppfinning avser mera speciellt reaktionsprodukter av tryptofan med vinkristin, O-ll-deacetylvinkristin, deformyl-O-ll--deacetyl- vinkristin och deoxivinblastin B.More particularly, the present invention relates to the reaction products of tryptophan with vincristine, O-11-deacetylvincristine, deformyl-O-11-deacetyl-vincristine and deoxivine blastine B.
Den senare föreningen kan erhållas genom hydrering av anhydrovin- blastin, erhållen genom dehydratisering av vinblastin eller genom koppling av vindolin med katarantin (Potier et al, JACS _9_§, 7017, 1976).The latter compound can be obtained by hydrogenation of anhydrovinblastine, obtained by dehydration of vinblastine or by coupling of vindoline with catarantine (Potier et al, JACS 9, 7017, 1976).
Den speciellt föredragna föreningen enligt föreliggande uppfinning är etyl-N-(O-ß-deacetyl-lP-deoxivinblastin-2B-oyDtryptofanat.The especially preferred compound of the present invention is ethyl N- (O-β-deacetyl-1β-deoxyvinylblastine-2B-γDtryptophanate.
Föreningarna enligt uppfinningen kan framställas på konventionellt sätt utgående från motsvarande vinblastinderivat genom hydrazinolys följt av nitrosering och reaktion med aminosyraestern enligt reaktionssekvens l. 452 622 Nano, nci o.C ou ou HO- _COOClí3 HO Cš-tlïl-til-lz çlZ-N3 O O tryptofanester - CEZClZ Ol-l H -s HO C-N- CO-OR4 f, å O Reaktionssekvens l Det första steget i förfarandet är att i överskott tillsätta vattenfritt hydrazin till en lösning av vinblastinbas i vattenfri metanol. Lösningen uppvärms i en inert atmosfär under 12 h till l2 dagar vid en temperatur mellan ca 30°C och 70°C. Företrädesvis hålls temperaturen omkring 60°C.The compounds of the invention can be prepared in a conventional manner starting from the corresponding vinblastine derivative by hydrazinolysis followed by nitrosation and reaction with the amino acid ester according to reaction sequence 1. 452 622 Nano, nci oC ou ou HO- _COOClí3 HO Cš-tlïl-til-lz çlZ-N3 - CEZClZ Ol-1 H -s HO CN-CO-OR4 f, å O Reaction sequence 1 The first step in the process is to add anhydrous hydrazine in excess to a solution of vinblastine base in anhydrous methanol. The solution is heated in an inert atmosphere for 12 hours to 12 days at a temperature between about 30 ° C and 70 ° C. Preferably the temperature is kept around 60 ° C.
Hydraziden av bis-indolderivatet isoleras sedan genom tillsats av vatten, extraktion med diklormetan och koncentreringl Föreningen kan senare renas genom preparativ kromatografi (neutral silika). l fallet med vinkristin blir den erhållna produkten Oß-deacetyl-deformyl-vinkristinkarboxhydraziden.The hydrazide of the bis-indole derivative is then isolated by the addition of water, extraction with dichloromethane and concentration. The compound can later be purified by preparative chromatography (neutral silica). In the case of vincristine, the product obtained is the Oβ-deacetyl-deformyl-vincristine carboxhydrazide.
Under det andra steget omvandlas hydrazidfunktionen i den modifierade vinblastlnen till en acylazid. Denna omvandling uppnås på känt sätt genom tillsats av natriumnitrit till hydraziden, löst i en vatten/metanol/syra-blandning.During the second step, the hydrazide function of the modified vinblastine is converted to an acyl azide. This conversion is achieved in a known manner by adding sodium nitrite to the hydrazide, dissolved in a water / methanol / acid mixture.
Den använda syran kan vara saltsyra.The acid used may be hydrochloric acid.
Reaktionstemperaturen hålls mellan 0°C och 5°C. Efter extraktion med ett med vatten oblandbart, aprotiskt lösningsmedel, företrädesvis .metylenklorid, koncentreras den organiska fasen partiellt.The reaction temperature is kept between 0 ° C and 5 ° C. After extraction with a water-immiscible aprotic solvent, preferably methylene chloride, the organic phase is partially concentrated.
Själva acylaziden isoleras företrädesvis inte, utan sätts direkt till ' .452 622 f 6 tryptofanestern löst i metylenklorid.The acyl azide itself is preferably not isolated, but is added directly to the tryptophan ester dissolved in methylene chloride.
^ Mängden använd tryptofan är ca en till fem ekvivalenter av den modifierade vinblastinkarboxaziden.The amount of tryptophan used is about one to five equivalents of the modified vinblastine carboxazide.
Reaknonsbiandningen hålls mellan ca -a°c och +1o°c under 8-72 h, oem allmänhet under ca l5 h. Övervakning av reaktionen sker lätt genom tunnskikts- kromatografi. Efter koncentrering kan föreningen enligt uppfinningen med Formeln ll omvandlas till ett sulfatsalt eller något annat salt, härlett från någon mineralsyra eller någon organisk syra, genom kristallisation ur en metanolisk lösning av motsvarande syra.The reaction mixture is kept between about -a ° c and + 10 ° C for 8-72 hours, generally for about 15 hours. The reaction is easily monitored by thin layer chromatography. After concentration, the compound of the invention of Formula II can be converted into a sulfate salt or other salt, derived from any mineral acid or organic acid, by crystallization from a methanolic solution of the corresponding acid.
Föreningarna enligt uppfinningen kan renas genom konventionella tekniker för kromatografi och omkristallisation. i Om så önskas, kan det sålunda erhållna li-O-deacetylvínblastinderivatet omacyleras antingen direkt för att ge vinblastinderivatet lll, där RZ är COCH3 (J. Med. Chem. g, 391, 1979) diacetoxiderivatet, följt av selektiv hydrolys av B-acetoxigruppen i B-ställning. eller genom preliminär bildning av 3,4- Hydroxigruppen i Cu kan på konventionellt sätt förestras med andra aktiverade syraderivat innehållande 2-9 kolatomer. O-li-formylderivaten erhålls genom formylering (myrsyra/ättiksyraanhydrid) av motsvarande O-lißdeacetylföreningar (se BE-.A-660 843).The compounds of the invention can be purified by conventional chromatography and recrystallization techniques. If desired, the li-O-deacetylvinblastine derivative thus obtained can be omacylated either directly to give the vinblastine derivative III, where R 2 is COCH 3 (J. Med. Chem. g, 391, 1979) the diacetoxide derivative, followed by selective hydrolysis of the B-acetoxy group in B position. or by preliminary formation of the 3,4-Hydroxy group in Cu can be esterified in a conventional manner with other activated acid derivatives containing 2-9 carbon atoms. The O-β-formyl derivatives are obtained by formylation (formic acid / acetic anhydride) of the corresponding O-β-deacetyl compounds (see BE-.A-660 843).
Föreliggande uppfinning hänför sig också till industriella och speciellt farmaceutiska tillämpningar av de nya bisindolalkaloiderna.The present invention also relates to industrial and especially pharmaceutical applications of the novel bisindole alkaloids.
Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar speciellt mycket användbara antitumöregenskaper, som kan tillämpas vid humanterapi.The compounds of the invention exhibit particularly useful antitumor properties which can be applied in human therapy.
Dessa aminosyraderivat kan användas för behandling av leukemi av typen L 1210, P 388, gliomas, lymfosarkom och andra leukemier eller maligna tumörer.These amino acid derivatives can be used to treat leukemia of type L 1210, P 388, gliomas, lymphosarcoma and other leukemias or malignant tumors.
Inom humanmedicinen används de för behandling av Hodgkins sjukdom och för andra fasta tumörer, som kan behandlas med vinblastin, vinkristin eller vindesin.In human medicine, they are used to treat Hodgkin's disease and for other solid tumors, which can be treated with vinblastine, vincristine or vindesine.
Föreningarna är även användbara inom veterinärmedicinen för behandling av djurtumörer.The compounds are also useful in veterinary medicine for the treatment of animal tumors.
Andra intressanta terapeutiska användningar kan också tänkas för de nya derivaten av bisindolalkaloider. Det har beskrivits, att vinblastin kan användas för behandling av vissa fomer av artrit (US-A-/i 208 lill) och att vinkristin kan användas för behandling av psoriasis (US-A-B 749 7814).Other interesting therapeutic uses are also conceivable for the new derivatives of bisindole alkaloids. It has been reported that vinblastine can be used to treat certain forms of arthritis (US-A- / i 208 lill) and that vincristine can be used to treat psoriasis (US-A-B 749 7814).
För terapeutisk användning administreras föreningarna enligt uppfin- ningen, eventuellt i lyofiliserad form, företrädesvis parenteralt, lösta i något farmaceutiskt godtagbart lösningsmedel, i form av en bas eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt. Bland syraadditionssalterna är de icke-toxiska och farmaceutiskt godtagbara salterna såsom oorganiska syrasalter, somfhydro- 452 622 7 klorid-, fosforsyra- och svavelsyrasalterna, eller salter med organiska syror såsom ättiksyra-, propionsyra-, bärnstenssyra-, vinsyra-, oxalsyra-, metansulfonsyra~ och bensensulfonsyrasalter föredragna.For therapeutic use, the compounds of the invention are administered, optionally in lyophilized form, preferably parenterally, dissolved in any pharmaceutically acceptable solvent, in the form of a base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Among the acid addition salts are the non-toxic and pharmaceutically acceptable salts such as inorganic acid salts, sulfuric chloride, phosphoric acid and sulfuric acid salts, or salts with organic acids such as acetic acid, propionic acid, succinic acid, tartaric acid, oxalic acid, oxalic acid, and benzenesulfonic acid salts preferred.
Fysiologiskt vatten och andra koksaltlösningar, som är buffrade med exempelvis en fosfatbuffert, är lämpliga lösningsmedel. Generellt kan före- ningarna användas inom humanterapi på sätt analogt med tekniker och begränsningarna vid användning av andra alkaloider av vinca-typ.Physiological water and other saline solutions, which are buffered with, for example, a phosphate buffer, are suitable solvents. In general, the compounds can be used in human therapy in a manner analogous to the techniques and limitations of the use of other vinca-type alkaloids.
Den aktiva substansen distribueras i allmänhet vid en dos varierande rnellan 0,01 mg och ca 5 mg/kg, beroende på det speciella derivatet och det tillämpade terapeutiska schemat. Totala veckodoser varierar i allmänhet mellan 0,1 och ca 35 mg/kg.The active substance is generally distributed at a dose varying between 0.01 mg and about 5 mg / kg, depending on the particular derivative and the therapeutic regimen applied. Total weekly doses generally vary between 0.1 and about 35 mg / kg.
Kompositíonen enligt uppfinningen framställs som enhetsdoser på 2 till 900 mg. i Föreningarna enligt uppfinningen kan användas separat eller i kombination med andra karcinostatiska medel, däribland exempelvis alkyleringsmedel, anti- metaboliter såsom metotrexat, 5-fluoruracil, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, cystosinarabinosider och antibiotika såsom aktinomycin D, daunorubicin, adria- mycin och cis-diaminodiklorplatin. Speciellt kan de nya vinblastinderivaten användas i kombination.The composition of the invention is prepared as unit doses of 2 to 900 mg. The compounds of the invention may be used alone or in combination with other carcinostatic agents, including, for example, alkylating agents, metabolites such as methotrexate, 5-fluorouracil, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, cystosinarabinosides and antibiotics such as actinomycin D, daunorubicin, adriamycin and cis-diaminodichloroplatinum. In particular, the new vinblastine derivatives can be used in combination.
Följande speciella exempel illustrerar på ett ett icke begränsande sätt förfarandet för framställning av föreningarna enligt uppfinningen.The following particular examples illustrate in a non-limiting manner the process for the preparation of the compounds of the invention.
Exempel 1 I. Framställning av O-lß-deacetyl-N-deformylvinkristin-monohydrazid A 985 mg vinkristinbas löses i en blandning av 10 ml vattenfritt hydrazin och ml metanol. Reaktionsblandningen hålls vid 60°C under omrörning i 22 h.Example 1 I. Preparation of O-1β-deacetyl-N-deformylvincristine monohydrazide A 985 mg of vincristine base are dissolved in a mixture of 10 ml of anhydrous hydrazine and ml of methanol. The reaction mixture is kept at 60 ° C with stirring for 22 hours.
Reaktionsblandningen behandlas sedan med vatten och därefter med vatten mättat med NaCl. Vattenlösningen extraheras åtta gånger med 15 ml diklor- metan. De uppsamlade organiska faserna behandlas med 20 ml vatten, sedan med Efter filtrering och vakuumkoncentrering fâr man 900 mg O-ll-deacetylvinkristin- ml vatten mättat med NaCl och torkas slutligen över NazSOa. monohydrazid (renhet över 90%).The reaction mixture is then treated with water and then with water saturated with NaCl. The aqueous solution is extracted eight times with 15 ml of dichloromethane. The collected organic phases are treated with 20 ml of water, then with After filtration and vacuum concentration, 900 mg of O-II-deacetylvincristin-ml of water saturated with NaCl are obtained and finally dried over Na 2 SO 4. monohydrazide (purity over 90%).
NlVlR-spektrum (CDCla 360 Ml-lz) 9,76 (S, lH), 8,37 (s, lH), 8,06 (S, lH), 7,53 (d, lH), 7,24 och 7,07 (m, BH), 6,82 (s, IH), 6,22 (s, lH), 5,87 (dd, lH), 5,67 (d, IH), 5,43 (s, IH), 4,03 (s, lH), 3,94 (s, BH), 3,86 (s, IH), 3,73 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 2,51 (s, lH), 0,93 (Zt, 2 x BH) Masspektrum (elektronisk stötjonisering) 154, 294, 355, 413, 524, 555, 695, 7l0, 723, 736, 739, 755 (M + 1)- 768, 769, 782 452 622. beräknat för CqzHjflN6O7 754,942 2. "Frainställning av syraazid av modifierad vinkristin En lösning av 850 mg vinkristin-monohydrazid A i 20 ml metanol behandlas med 63 mi 1N Hcl och 175,5 mg narrmmnitriti 15 minuter vid o°c. Den vid o°c hållna lösningen neutraliseras sedan med NaHCOB vid 0°C och extraheras därefter 3, gånger med diklormetan. De uppsamlade organiska faserna torkas över Na SO 2, 4' lösning på ca 10 ml. 3. Reaktion med etgltry' ptofanat 300 mg etyltryptofanat tillsätts sedan under omrörning vid 4°C och reaktionen kontrolleras med TLC. Efter 10 dagar renas reaktionsprodukten genom kromatografisk separation (40 g sllikagel 60, elueringsmedel eter/NH3- mättad metanol 96:11 volym/volym). 15 ml-fraktioner uppsamlas, vilka kontrolle- filtreras och vakuumkoncentreras utan värmning tills man får en ras med TLC. Den oreagerade aminosyran uppsamlas först (fraktion 30 till 40). _ Elueringsmedlet ändras (eter/NHB-rnättad metanol 86:14), och de reagerade derivaten uppsamlas som 3 fraktioner: fraktioner 44 och 45: 30 mg; fraktioner 46-53: 257 mg; fraktioner 54-60: 115 mg.N1V1R spectrum (CDCl 3 360 Ml -1 Iz) 9.76 (S, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.06 (S, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.24 and 7.07 (m, BH), 6.82 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.43 (s , 1H), 4.03 (s, 1H), 3.94 (s, BH), 3.86 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2 , 82 (s, 2H), 2.51 (s, 1H), 0.93 (Zt, 2 x BH) Mass spectrum (electronic shock ionization) 154, 294, 355, 413, 524, 555, 695, 710, 723, 736, 739, 755 (M + 1) - 768, 769, 782 452 622. calculated for CqzH 2 N 6 O 7 754,942 2. "Frain adjustment of acid azide of modified vincristine A solution of 850 mg of vincristine monohydrazide A in 20 ml of methanol is treated with 63 ml of 1N HCl and 175.5 mg of nitrite nitrite for 15 minutes at 0 ° C. The solution kept at 0 ° C is then neutralized with NaHCOB at 0 ° C and then extracted 3 times with dichloromethane. The collected organic phases are dried over Na 2 SO 4, 4 '. solution of about 10 ml 3. Reaction with ethyl tryptophanate 300 mg of ethyl tryptophanate are then added with stirring at 4 ° C and the reaction is monitored by TLC. the reaction product is purified by chromatographic separation (40 g silica gel 60, eluent ether / NH 3 -saturated methanol 96:11 v / v). 15 ml fractions are collected, which are control-filtered and vacuum-concentrated without heating until a race is obtained by TLC. The unreacted amino acid is collected first (fractions 30 to 40). The eluent is changed (ether / NHB-saturated methanol 86:14), and the reacted derivatives are collected as 3 fractions: fractions 44 and 45: 30 mg; fractions 46-53: 257 mg; fractions 54-60: 115 mg.
Den andra delen var etyllN-(O-li-deacetyldeformylvinkrlstin-ZB-oyßtryp- tofanat la, som' var homogent enligt TLC.The second part was ethyl N- (O-1i-deacetyldeformylvincrystine-ZB-oystryptophanate 1a, which was homogeneous by TLC.
Masspektrum: 984, 970, 956 (M+ + 1) 913, 912, 899 (DCJ isobutan), beräknat för C55H66N6O9: 955,181.Mass spectrum: 984, 970, 956 (M + +1) 913, 912, 899 (DCJ isobutane), calculated for C 55 H 66 N 6 O 9: 955.181.
UV-spektrum (CH3OH): max: zsz (mo) ~ 290 (u,1s)- 322 (396) 254-287-305 lll-spektrum: (cm-l) 3400 - 2920 - 1720 - 1660 - 1610 - 1485 - 1450 - 1370 -1345 - 1330 - 1290 - 1220 - 1165 - 1130 -1025 - 1005 - 920 - 885 - 830 - 740 NMR-spektrum (CDCI3) 360 MHz (ppm) 8,50 (S, 1H): 8,03 (S, 2H): 7,77 (d, 111): 7,60 (d, 1H): 7,57 (d, 111): 6,95 (S, 111): 6,35 (S, 111): 5,89 (d.d., 1H): 5,72 (d, 111): 4,75 (q, 1H): 3,83 (S, 311): 3,67 (S, 311); 1,23 (r, 3H)= 0,98 (r, 3H)= 0,89 (t, aH) Etyl-N-(Oß-deacetylvinkristin-ZB-oylkryptofanat IB. Det deformylerade min: derivatet la (257 mg) omformyleras genom tillämpning av den metod, som beskrivs i BE-A-811 110.UV spectrum (CH 3 OH): max: zsz (mo) ~ 290 (u, 1s) - 322 (396) 254-287-305 III spectrum: (cm-1) 3400 - 2920 - 1720 - 1660 - 1610 - 1485 - 1450 - 1370 -1345 - 1330 - 1290 - 1220 - 1165 - 1130 -1025 - 1005 - 920 - 885 - 830 - 740 NMR spectrum (CDCl 3) 360 MHz (ppm) 8.50 (S, 1H): δ, 03 (S, 2H): 7.77 (d, 111): 7.60 (d, 1H): 7.57 (d, 111): 6.95 (S, 111): 6.35 (S, 111) ): 5.89 (dd, 1H): 5.72 (d, 111): 4.75 (q, 1H): 3.83 (S, 311): 3.67 (S, 311); 1.23 (r, 3H) = 0.98 (r, 3H) = 0.89 (t, aH) Ethyl N- (Oβ-deacetylvincristine-ZB-oyl cryptophanate IB. The deformylated min: the derivative Ia (257 mg) reformulated by applying the method described in BE-A-811 110.
Den sålunda erhållna råprodukten renas genom kromatografisk separation med användning av en 20 cm kolonn (silikagel, 30 g) och i tur och ordning 3 elueringsmedel: eter/NHB-mättad .MeOH 92:8; 88:12; 86:14. Utflödet uppsamlas som 15 ml-fraktioner. Fraktionerna 44-54 (34,l mg) innehöll det N-omformylera- 9452 622 9 de derivatet lb. _ Massgektrum (isobutan DCD: l0l1,997, 983 (M+ + 1), 970, 982, 996, 998, 999, 1012 beräknat för C56H66N6O1 = 983,192 uv-sgëktrum (CHBoH) - max: 270 (4,18) - 290 (4,1l) platåz. 280 (4,12) skuldra (4,03) IR-sgektrum (KBr) _ band vid 3400 - 3040 - 2960 - 2920 - 2880 - 2850 - 1735 - 1725 - 1680 - 1670 - 1665 - 1610 - 1490 _-1450 -1225 - 745.The crude product thus obtained is purified by chromatographic separation using a 20 cm column (silica gel, 30 g) and in turn 3 eluents: ether / NHB-saturated MeOH 92: 8; 88:12; 86:14. The effluent is collected as 15 ml fractions. Fractions 44-54 (34.1 mg) contained the N-omformylated derivative lb. Mass spectrum (isobutane DCD: 10101,997, 983 (M + +1), 970, 982, 996, 998, 999, 1012 calculated for C56H66N6O1 = 983,192 uv spectrum (CHBoH) - max: 270 (4.18) - 290 (4.1l) plateaus 280 (4.12) shoulder (4.03) IR spectrum (KBr) - band at 3400 - 3040 - 2960 - 2920 - 2880 - 2850 - 1735 - 1725 - 1680 - 1670 - 1665 - 1610 - 1490 _-1450 -1225 - 745.
ExemEe12 Etyl-N-(O-4-deacetyldeoxi-4'-vinblastin-2B-oyl-Bhryptofanat lc' O-4-deacetyldeoxivinblastinhydraziden framställs genom den metod, som beskrivs i US-A-4 203 898 (spalt 24, rad 51 ff). 500 mg av hydrazlden i 12 ml metanol behandlas sedan med 37 ml 1N HCl och 104 mg NaNOz under 15 minuter vid 0°C. Lösningen neutraliseras därefter ned NaHCO3 och extraheras sex gånger med 15 ml dlklormetan. De organiska faserna torkas över NazSOq och koncentreras till en volym av ca 10 ml.Example 12 Ethyl N- (O-4-deacetyldeoxy-4'-vinblastin-2B-oyl-Bryptophanate 1c 'O-4-deacetyldeoxyivinblastine hydrazide is prepared by the method described in US-A-4 203 898 (column 24, line 51 500 mg of the hydrazldene in 12 ml of methanol are then treated with 37 ml of 1N HCl and 104 mg of NaNO 2 for 15 minutes at 0 ° C. The solution is then neutralized with NaHCO 3 and extracted six times with 15 ml of dichloromethane The organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated to a volume of about 10 ml.
Azlden i lösning förs sedan i kontakt med etyltryptofanat (300 mg) vid 4°C under omrörning. Reaktionen kontrolleras genom TLC (eter, MeOH). Efter 6 dagar är reaktionen fullbordad, och reaktionsprodukten renas genom kolonnkro- matografi på sllikagei (18 cm, 30 g), eluering med 15 ml fraktioner.The azlden in solution is then contacted with ethyl tryptophanate (300 mg) at 4 ° C with stirring. The reaction is monitored by TLC (ether, MeOH). After 6 days, the reaction is complete, and the reaction product is purified by column chromatography on silica gel (18 cm 3, 30 g), eluting with 15 ml fractions.
Följande elueringsmedel har använts i tur och ordning: Eter 96, NH3-mättad MeOH 4, fraktioner 1-49 " 92 -"- 8, fraktioner 50-57 " 86 -"- 14, fraktioner 71-90 Fraktionerna 50-57 innehåller den önskade reaktionsprodukten Ic (108 mg).The following eluents have been used sequentially: Ether 96, NH 3 -saturated MeOH 4, fractions 1-49 "92 -" - 8, fractions 50-57 "86 -" - 14, fractions 71-90 Fractions 50-57 contain the desired reaction product Ic (108 mg).
Sulfatet framställs genom eterfällning (296 HzSOa/etanol).The sulphate is prepared by ether precipitation (296 HzSO 4 / ethanol).
UV-sgektrum för sulfat (CHBOH) max: 224 (4,63) - 272 (4,32) min: 247 (4,03) skuldra: zse 01,22) - 312 0,72) lR-sgektrum (KBr) av sulfat 3420 - 3060 - 2960 - 2930 - 2880 - 2600 (svag) - 1725 - 1660 - 1615 - 1500 - 1455 -1430 - 1375 - 1230 - 1105 - 1060 - 1015 - 920 - 745 cm-l.UV spectrum for sulphate (CHBOH) max: 224 (4.63) - 272 (4.32) min: 247 (4.03) shoulder: zse 01.22) - 312 0.72) 1R spectrum (KBr) of sulfate 3420 - 3060 - 2960 - 2930 - 2880 - 2600 (weak) - 1725 - 1660 - 1615 - 1500 - 1455 -1430 - 1375 - 1230 - 1105 - 1060 - 1015 - 920 - 745 cm-l.
IO '54s2 622 NMR-spektrum (CDCIB) 360 MHz av basen i ppm 9,116 s 1 H 7,53 d 1 H 14,911 q IH 8,311 s 1 H 7,30 d 1 H 14,18 d IH 7,92 s 1 H 6,51 s 1 H 11,05 q 2H 7,67 d 1 H 6,011 s 1 H 3,77 s 3H 7,59 d 1 H m. kring s. centrerad på 5,81 3,58 s RH: 3,117 s lH: 2,82 s 2H: 2,77 s 3H: 2,59 s IH: 1,111 t BH: 0,95 t 3H: 0,27 1 311 ' Massgektrum av basen DCl isobutan M +1* vid 9511,1v1+ 14 +1* vid 963,11 + zs + 1* vid 932 153 - 155 - 157 - 171 - 172 - 185 - 186 - 199 - 213- 223 - 227 - 255 - 257 - 279 - 281- 283 - 285 - 3119 - 398 - 1159 - 516 - 569 - 952 - 953 - 955 - 967 - 969 - 981- 983 beräknat för C H N O - 952208 56 68 6 8' Akut toxicitet - bestämning av LD joner vid 50 Den akuta toxiciteten för föreningen enligt Exempel 2: etyl-N-(O-h- deacetyldeoxi-lfl-vinblastin-ZB-oyl-Bhryptofanat bestämdes pâ NMRl-möss av honkön. Ökande doser av läkemedlet administrerades intravenöst i en enda injektion. Dödlighetsprocenten bestämdes som funktion av tiden. LDjo-värdena för den ovanstående föreningen (deoxi-VTrpE) och en referensprodukt, deoxivinblas- tin (deoxi-VBL), anges nedan Leiemedel el” Deoxi-VBL 20 Deoxi-VTrpE 91,5 (dvs. förening Ic) Föreningen deoxi-VTrpE är sålunda mindre toxisk än referensföreningen.Io '54s2 622 NMR Spectrum (CDCIB) 360 MHz of the base in ppm 9.116 s 1 H 7.53 d 1 H 14.911 q 1H 8.311 s 1 H 7.30 d 1 H 14.18 d 1 H 7.92 s 1 H 6.51 s 1 H 11.05 q 2H 7.67 d 1 H 6.011 s 1 H 3.77 s 3H 7.59 d 1 H m. Around s. Centered on 5.81 3.58 s RH: 3.117 s 1H: 2.82 s 2H: 2.77 s 3H: 2.59 s 1H: 1.111 t BH: 0.95 t 3H: 0.27 1 311 'Mass spectrum of the base DC1 isobutane M + 1 * at 9511.1v1 + 14 + 1 * vid 963,11 + zs + 1 * vid 932 153 - 155 - 157 - 171 - 172 - 185 - 186 - 199 - 213- 223 - 227 - 255 - 257 - 279 - 281- 283 - 285 - 3119 - 398 - 1159 - 516 - 569 - 952 - 953 - 955 - 967 - 969 - 981- 983 calculated for CHNO - 952208 56 68 6 8 'Acute toxicity - determination of LD ions at 50 The acute toxicity of the compound according to Example 2: ethyl -N- (Oh-deacetyldeoxy-1-vinblastine-ZB-oyl-Bryptophanate was determined in female NMR1 mice. Increasing doses of the drug were administered intravenously in a single injection. The mortality rate was determined as a function of time. The LDjo values for the above compound (the oxy-VTrpE) and a reference product, deoxyvinblastine (deoxy-VBL), are listed below Leasing agent or “Deoxy-VBL 20 Deoxy-VTrpE 91.5 (i.e. compound Ic) The compound deoxy-VTrpE is thus less toxic than the reference compound.
Antitumör aktivitet Den kemoterapeutiska aktiviteten för sulfatsaltet av deoxi-VTrpE har 'studerats pa lymmuasfisk ieukemi 1. 1210 och P ass. 1. k_1_2_1_(_)_ DBAfmöss av honkön ympades med 104 leukemiceller. Produkten administrerades intravenöst dagen efter ympningen med en dos av 5D mg/kg.Antitumor activity The chemotherapeutic activity of the sulphate salt of deoxy-VTrpE has been studied in lymphoma chemistry 1. 1210 and P ass. 1. k_1_2_1 _ (_) _ Female DBAf mice were inoculated with 104 leukemia cells. The product was administered intravenously the day after inoculation at a dose of 5D mg / kg.
Dödligheten hos djuren observerades som funktion av tiden. Tabell 1 nedan anger resultat erhållna med föreningen enligt Exempel 2 (lc). Vid de testade doserna är föreningen mer aktiv än vinblastin. Denna överlägsenhet har bekräftats i jämförelse med deoxivinblastirw. 452 622 II 2. P 388 DBAZ-möss av honkön admínistrerades intravenöst med 104 Ieukemiceller.The mortality of the animals was observed as a function of time. Table 1 below lists results obtained with the compound of Example 2 (1c). At the doses tested, the compound is more active than vinblastine. This superiority has been confirmed in comparison with deoxivinblastirw. 452 622 II 2. P 388 female DBAZ mice were administered intravenously with 104 leukemia cells.
Produkterna administreradeshv. dagen efter ympningen. Dödligheten hos djuren observerades som funktion av tiden. Resultaten anges i Tabell I. Deoxi-VTrpE. är Klart aktivare än jämíörelseföreningen och indikerar högre procentuell överlev- nad i långtidsperspelctiv. 452 622 12 ...uwov mcàwcm o S; mmowbficmEwm :Bvoëoxmq .oo=wu~Eox:v_ uwcwñï: >m wšcxm :wapcøuooa u ÜÜMÜNC>U~uU>Û CMZvUrC H om mä ...m2 Ofi UUE .>.~ mMQFÉA CQXCOC >M mmßrrïNzwfiø o oo oo EN om oo oo oo oo SN oo oo R of à .2 om 2 oo R S š oo 2 oo o o BR of oo oo moåïxovo o o No- MW o o .Eïäao o o oo of o o ä> än m o o E Ni o. oo wošïxouo o o oi- ox 2 2 ä; o o Én os. _ 2 o .E> EN. ._ om www om man o» omwmw om .Bro woQ wxsvoom .ñEPr vmc>m4oo>w vmc>wïw>w mf: HWS.. ÉÉ< ZUDQCUUOkm :UDHCUUO-.fl _ zunm...The products are administered resp. the day after inoculation. The mortality of the animals was observed as a function of time. The results are given in Table I. Deoxi-VTrpE. is clearly more active than the comparison association and indicates a higher percentage of survival in long-term perspectives. 452 622 12 ... uwov mcàwcm o S; mmowb fi cmEwm: Bvoëoxmq .oo = wu ~ Eox: v_ uwcwñï:> m wšcxm: wapcøuooa u ÜÜMÜNC> U ~ uU> Û CMZvUrC H om mä ... m2 O fi UUE.>. ~ mMQFÉA CQXrï o oo mm mm oo oo oo oo SN oo oo R of à .2 om 2 oo RS š oo 2 oo oo BR of oo oo moåïxovo oo No- MW oo .Eïäao oo oo of oo ä> än moo E Ni o. oo wošïxouo oo oi- ox 2 2 ä; o o Én os. _ 2 o .E> EN. ._ om www om man o »omwmw om .Bro woQ wxsvoom .ñEPr vmc> m4oo> w vmc> wïw> w mf: HWS .. ÉÉ <ZUDQCUUOkm: UDHCUUO-. fl _ zunm ...
Claims (10)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU83822A LU83822A1 (en) | 1981-12-08 | 1981-12-08 | N- (VINBLASTINOYL-23) DERIVATIVES OF AMINO ACIDS, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8206981D0 SE8206981D0 (en) | 1982-12-07 |
| SE8206981L SE8206981L (en) | 1983-06-09 |
| SE452622B true SE452622B (en) | 1987-12-07 |
Family
ID=19729780
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8206981A SE452622B (en) | 1981-12-08 | 1982-12-07 | N- (VINBLASTINOYL-23) DERIVATIVES OF AMINO ACIDS, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58116491A (en) |
| AT (1) | AT390958B (en) |
| AU (1) | AU564951B2 (en) |
| BE (1) | BE895262A (en) |
| CA (1) | CA1198422A (en) |
| CH (1) | CH655727A5 (en) |
| DD (1) | DD205906A5 (en) |
| DE (1) | DE3245269A1 (en) |
| DK (1) | DK161833C (en) |
| ES (1) | ES8401768A1 (en) |
| FR (1) | FR2517680B1 (en) |
| GB (1) | GB2111055B (en) |
| GR (1) | GR77280B (en) |
| HU (1) | HU187803B (en) |
| IE (1) | IE55283B1 (en) |
| IL (1) | IL67366A (en) |
| IT (1) | IT1157126B (en) |
| LU (1) | LU83822A1 (en) |
| NL (1) | NL8204711A (en) |
| NZ (1) | NZ202708A (en) |
| OA (1) | OA07270A (en) |
| PT (1) | PT75949B (en) |
| SE (1) | SE452622B (en) |
| ZA (1) | ZA828823B (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR81790B (en) * | 1983-04-29 | 1984-12-12 | Omnichem Sa | |
| US4667030A (en) * | 1985-06-17 | 1987-05-19 | Eli Lilly And Company | Hydrazide succinimide derivatives of antineoplastic indole-dihydroindole alkaloids |
| US4675400A (en) * | 1985-06-17 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | Bifunctional derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids |
| CA1335686C (en) * | 1986-01-13 | 1995-05-23 | Rao K. S. P. Bhushana | Vinblastin and pharmaceutical composition comprising them |
| US4906086A (en) * | 1987-06-19 | 1990-03-06 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Rearview mirror device for motorcycles |
| FR2626882B1 (en) * | 1988-02-08 | 1991-11-08 | Ire Celltarg Sa | VINCA DERIVATIVE CONJUGATES COMPRISING A DETERGENT CHAIN IN POSITION C-3 |
| AU2014253584B2 (en) * | 2013-04-19 | 2017-02-02 | Jinan University | Vinca Alkaloid Derivatives, Preparation Method therefor and Application thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR204004A1 (en) | 1973-04-02 | 1975-11-12 | Lilly Co Eli | PROCEDURES FOR PREPARING VINBLASTIN LEUROSIDINE AND LEUROCRISTINE DERIVATIVES |
| US3848234A (en) * | 1973-04-04 | 1974-11-12 | Sperry Rand Corp | Multi-processor system with multiple cache memories |
| IL48685A (en) * | 1975-01-09 | 1980-03-31 | Lilly Co Eli | Amides of vincadioline and vinblastine |
| OA06421A (en) * | 1980-06-10 | 1981-09-30 | Omnium Chimique Sa | Process for the preparation of N- (vinblastinoyl-23) derivatives of amino acids and peptides. |
-
1981
- 1981-12-08 LU LU83822A patent/LU83822A1/en unknown
-
1982
- 1982-11-24 AU AU90847/82A patent/AU564951B2/en not_active Ceased
- 1982-11-30 IL IL67366A patent/IL67366A/en unknown
- 1982-12-01 ZA ZA828823A patent/ZA828823B/en unknown
- 1982-12-01 CH CH6980/82A patent/CH655727A5/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-03 CA CA000416996A patent/CA1198422A/en not_active Expired
- 1982-12-03 NZ NZ202708A patent/NZ202708A/en unknown
- 1982-12-06 GR GR69997A patent/GR77280B/el unknown
- 1982-12-06 ES ES517942A patent/ES8401768A1/en not_active Expired
- 1982-12-06 NL NL8204711A patent/NL8204711A/en not_active Application Discontinuation
- 1982-12-07 BE BE0/209661A patent/BE895262A/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 JP JP57214573A patent/JPS58116491A/en active Granted
- 1982-12-07 HU HU823919A patent/HU187803B/en unknown
- 1982-12-07 IE IE2906/82A patent/IE55283B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 DK DK541882A patent/DK161833C/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 FR FR828220476A patent/FR2517680B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-07 DE DE19823245269 patent/DE3245269A1/en not_active Withdrawn
- 1982-12-07 PT PT75949A patent/PT75949B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 IT IT68431/82A patent/IT1157126B/en active
- 1982-12-07 SE SE8206981A patent/SE452622B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-07 AT AT0444982A patent/AT390958B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-08 GB GB08234965A patent/GB2111055B/en not_active Expired
- 1982-12-08 OA OA57864A patent/OA07270A/en unknown
- 1982-12-08 DD DD82245703A patent/DD205906A5/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109563120B (en) | alpha-D-galactoside inhibitors of galectins | |
| CN113645977A (en) | Compounds, compositions and methods for treatment of disease | |
| EP0005051B1 (en) | 4-desacetyl vlb c-3 carboxhydrazides, their preparation and formulations containing them | |
| HU185261B (en) | Process for preparing n-/vinblastinoyl-23/-derivatives of some aminoacids and peptides | |
| EP3866925A1 (en) | Prodrug of galactoside inhibitors of galectins | |
| US11046725B2 (en) | Galactoside inhibitor of galectins | |
| SE452622B (en) | N- (VINBLASTINOYL-23) DERIVATIVES OF AMINO ACIDS, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| KR100255074B1 (en) | Colchicine derivatives and the therapeutical use thereof | |
| KR100306430B1 (en) | Colchicine skeletal compounds and their use as pharmaceuticals and compositions containing them | |
| EP0173624A2 (en) | 4-(guanin-9-yl) butanals and antiviral compositions containing them | |
| EP3400232A1 (en) | Aminoglycoside derivatives and uses thereof in treating genetic disorders | |
| JPH075608B2 (en) | Vinblastine derivative | |
| KR20160087899A (en) | Taxane compound, and preparation method and use thereof | |
| JPS58103392A (en) | Novel derivatives of cephalosporin substituted with thiomethylhetero ring group at 3-position, manufacture and pharmaceutical composition | |
| EP0207336B1 (en) | Nitro derivatives of vinblastine-type bis-indoles, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB1586709A (en) | C3-carboxamido derivatives of vinblastine and alkaloids | |
| FR2459231A1 (en) | NOVEL CYSTAMINE DERIVATIVES USEFUL AS MEDICAMENTS | |
| AU2005318227A1 (en) | Stereoselective process and crystalline forms of a camptothecin | |
| PL188075B1 (en) | Novel water-soluble c-ring analogues of 20 (s)- camptotecin | |
| US4438266A (en) | Triazolopyrazinamines useful as adjuncts to radiation therapy | |
| KR970004044B1 (en) | Aromatic acid intermediates | |
| EP0205168B1 (en) | Furfuryl derivatives of vinblastine-type bis-indoles, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing them | |
| SE442116B (en) | VIEW TO PREPARE CYTOSTATIC COMPOUNDS INCLUDING DERIVATIVES OF VINBLASTIN AND LEUROSIDINE WITHOUT PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THEREOF | |
| KR20240153331A (en) | Biphenyl substituted epithelial sodium channel blocking compound | |
| JPS634557B2 (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8206981-6 Effective date: 19930709 Format of ref document f/p: F |