CN103282350A - 制备雷米普利的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了对映体特异性合成光学性(2S)-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸（I），它包括在一种碱性丝氨酸肽链内切酶的作用下转化(1-4C烷基)-2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸盐（II）（+和-）的对映体混合物。本发明进一步描述了通过本发明的方法合成的光学纯性(2S)-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸（I）在制备雷米普利的过程中的用途。

Description

制备雷米普利的方法
技术领域
本发明涉及一种改进的制备雷米普利的方法和该方法中所采用的中间体及其用途。尤其，本发明涉及一种改进的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂的制备方法，还涉及雷米普利的制备过程中重要中间体所需的立体异构体的合成。
背景技术
雷米普利是一种ACE抑制剂，其化学名称为:[2S,3aS,6aS]-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸。如(A)所示：
Figure BDA00003463336800011
雷米普利对高血压和充血性心脏衰竭均有疗效。它可降低血管紧张素II的产生，从而使动脉肌肉并同时放松动脉扩张，使心脏泵血更加轻松，增加血液的流动。
专利US4587258第一次申请保护雷米普利及可药用盐类。该专利公布了雷米普利的制备及其中间体。2-氮杂双环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸盐（B）及其可药用盐类是用于合成雷米普利的一种重要的中间体。中间体（B）以8种立体异构体形式存在。然而，光学纯的顺式内氮杂双环[3.3.0]-辛烷-3S-羧酸盐及其可药用盐类（Ba）是制备雷米普利的重要中间体。雷米普利及其盐类的光学纯度对于治疗高血压非常重要，且其取决于Ba的光学纯度。
Figure BDA00003463336800021
R是氢，烷基，苯甲基或任一保护基团
人们已对制备中间体B做出诸多尝试，但难以制备出光学纯度较高且产量较高的Ba。
WO2005049568公开了外消旋化合物7的制备方法（如下方案中所示）。该化合物可进一步通过非对映体成盐分解。
这种后期分解无法外消旋化或重复利用不需要的对映体从而导致低效和浪费，使之不适用于工业生产规模。
EP0115345B1描述了一种通过使非对映体N-酰化物R或S-氨基羧酸盐类结晶，而分解离析外消旋混合物2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯，进而制备顺式内2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐的方法。由于该工艺所使用的氨基酸相对于不适于商用，因此成本较高。
印度专利申请346/MAS/2001公开了制备雷米普利的光学纯性重要中间体IIa的改进方法。该方法包括使外消旋的Ba与碱金属氢氧化物/碱金属碳酸盐系统反应，然后将L（+）扁桃酸置于0-3℃处理。由此，该方法可生产Ba的（S,S,S）非对映体盐。尽管该方法的产率高达35%以上，但仍浪费了多余的对映体。
US4659838要求保护使用光学活性O,O-联苯甲酰基-S-酒石酸分解外消旋混合物亚氨基-α-羧酸酯类。但是，实验部分显示顺式内同分异构体的产率不超过85%。
US20070232680公开了具有100%高效液相色谱（HPLC）纯度的(S,S,S)-氮杂双环-[3.3.0]-辛烷-羧酸苄酯盐酸盐的制备方法。但是，该专利只涉及HPLC纯度，而没有涉及光学纯度。这样，依然需要改良的方法用于制备具有高光学纯度的中间体（Ba），从而进一步制备具有光学纯度的雷米普利。
US6407262B要求保护分离非对映异构体混合物的方法。该非对映异构体混合物为(2S,3aS,6aS)-1-[(S)-2-[[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰基]八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸衍生物和(2R,3aR,6aR)-1-[(S)-2-[[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰基]八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸衍生物。该方法是将混合物溶解在溶剂中，优选乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、二异丙醚、甲苯、乙二醇二甲醚、乙腈、乙醇和上述溶剂的混合物，以便沉淀得到目的（S,S,S）同分异构体。然而，实验显示产率不高于31%，这表明该方法也不适用于工业生产规模。
Lett·Tetrahedron，1993，34（41），6603-6606和Heterocycles1989 28（2），957-965均公开了光学纯性Ba的合成。然而，两者的产率都很低，分别为13%和5%，因此在经济上也不适合大规模生产。这一点在US6407262（第3栏，第45-65行）中得到了证实。
WO2010/049401公开了从3-(2-氧代环戊基)-2-脲基丙酸到(S)-2-氨基-3-（2-氧代环戊基)丙酸的生物转化，该生物转化是通过在大肠杆菌RV308中表达Hyu基因而实现的。
Figure BDA00003463336800031
然而，获得光学性中间体（Ba）非常困难还需要漫长的努力。此外，上述方法只有较低的产率，并不适合应用于工业生产。
因此，亟需制备分子式为（Ba）的重要中间体的光学纯性同分异构体的低成本方法，继而可以较低的成本生产雷米普利。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备高纯度雷米普利的改进方法。
本发明的另一目的是提供一种合成制备雷米普利的重要中间体所需的立体异构体的改进方法。
本发明的还一目的是提供一种涉及本发明的方法所形成的中间体的雷米普利的制备方法。
一方面，本发明提供了光学纯性(2S)-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸（I）的对映体特异性合成方法。
Figure BDA00003463336800041
该方法可由方案1中的图式表示，其包括在一种酶（碱性丝氨酸肽链内切酶）的作用下，转换(1-4C烷基)-2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸盐（II）（+和-）的对映体混合物，以获得(2S)-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸（I）的（+）同分异构体和(1-4C烷基)(2R)-2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸盐（III）的（-）同分异构体。R是1-4C烷基。
方案1
碱性丝氨酸肽链内切酶源自从地衣芽孢杆菌（Bacillus licheniformis）中筛选的一种菌株，该菌株被广泛用于蛋白质加工。由杰能科公司生产的该酶被称作Protex6L。该酶可以用作固定化酶或非固定化酶，优选的是固定化酶。该固定化酶被称为固定化碱性丝氨酸肽链内切酶。本说明书中提及的Protex6L，均可视其为所述的碱性丝氨酸肽链内切酶。
将-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸酯（II）（+和-）溶于去矿物质水。用活性炭纯化该溶液。将混合物过滤，并将固定化的碱性丝氨酸肽链内切酶加入滤液。反应温度为20-30℃，优选23-27℃，更优选24-26℃。用合适的碱溶液（如碳酸钠和氢氧化钠，优选碳酸钠）将溶液的pH值调节至6-7，优选6.2-6.8。通过将碱溶于纯净水中制备碱溶液。将反应混合物置于上述反应条件下达足够长时间使反应完全，优选20小时左右。反应完成后，优选利用新鲜配制的稀醋酸溶液将上述溶液的pH值调至约6。将反应混合物过滤以除去固定化的Protex6L。将该酶用水清洗两次，这种水润的酶可直接重复用于下批次的处理。用合适的萃取有机溶剂（如二氯甲烷、二氯乙烯、乙酸乙酯、氯仿等）萃取滤液以除去多余的对映体。优选地，用二氯甲烷萃取滤液，所需的立体异构体则保留在水相中。通过浓缩有机层回收非目的同分异构体（-）（III），并通过利用适当的醇系溶剂加热滤渣进行外消旋化，该醇系溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇，优选甲醇。逐渐升高温度使之回流。醇溶液以适当的碱醇盐处理，如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、丁醇钾等，优选甲醇钠。加热混合物使之回流并至少维持1小时。搅拌并通过蒸馏使外消旋物（II）（+和-）与有机层分离。外消旋物（II）（+和-）可以通过上述步骤重复回收用于制备目的（S）-立体异构体（I）。由此，分离（III）（-）、外消旋化为（II）（+和-），以及在该步骤中重复使用，可提高总产率。
该步骤的主要优点在于有机层中多余的（-）立体异构体（III）可通过简单方法被外消旋化为化合物（II）（+和-）并能在该步骤中重复使用。这样可以避免原料的浪费，而如果要在后续阶段做到这一点则很困难。由于此优点，本方法有较高的产量，并更经济，更适用于工业生产。此外，分离出的水润的固定化Protex6L只损失了很少的酶活力，可直接在该步骤中重复使用。固定化Protex6L的长期储存方法是用冷的丙酮彻底清洗使用过的固定化酶，并在空气或氮流中干燥，储存于4℃左右。或者用含水50%的1，2-丙二醇清洗固定化酶，并以该形式保存于-18℃。重新使用该固定化酶之前，需将其加热至0-5℃，并用水彻底清洗以除去1，3-丙二醇残留。固定化Protex6L的回收和重复利用可以进一步降低成本并使本方法更加经济适用，尤其适用于大规模生产。
通过用活性炭连续搅拌水层至少15分钟纯化水层。过滤该水层。用合适的树脂（优选琥珀15）将pH值调至3。将反应物过滤，在减压的条件下蒸发滤液，得到光学纯性同分异构物（I）。不使用无机酸调节pH值的原因在于蒸发干燥的产物（I）中生成有机盐会导致分离步骤的复杂化。琥珀15是一种具有磺酸基的强酸性大孔型聚合树脂，可用于水系统和非水系统。由于，纯性同分异构物（I）的分离是通过使用琥珀15来完成的，并未在流液中添加实际的酸类与之接触。该树脂在使用之前用浓盐酸搅拌使之活化。所获得的光学纯性(2S)-乙酰氨基-3(2-氧代环戊基)-丙酸（I）通过用丁酮加热进行光学纯化而获得澄清的溶液。逐渐使该溶液冷却获得粗晶浆，使之过滤并用冷丁酮清洗。
另一方面，本发明提供通过水解环化由本发明所述方法获得的分离(S)-立体异构体（I）而合成重要中间体（Ba）的方法。该方法可由方案2中的图式表示。
Figure BDA00003463336800061
方案2
反应生成(2S)-2,3,3a,4,5,6-六氢-环戊并吡咯-2-羧酸（IV）。通过使（I）在合适的环化剂如浓盐酸，硫酸，对甲苯磺酸和甲磺酸的作用下回流而进行水解环化。这样环化产物（IV）优选以酸加成盐的形式分离，如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和甲磺酸的酸式盐。用合适的氢化剂使被分离的盐（IV）氢化，产生(2S,3aS,6aS)-八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸（C），可选地，也可将其分离为酸加成盐，例如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。通过传统方法进行氢化作用，优选在催化剂钯、铂的作用下进行催化加氢作用。可选地，将化合物（C）转化为一种酯类物质（Ba），如烷基、苯甲基或其它合适的保护基团。该酯还可以以酸式盐分离，如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。另一方法，本发明提供一种使用如本发明方案2所述的方法制备的中间体（Ba）制备雷米普利的方法。该方法包括使中间体（Ba）与2-(4-甲基-2,5-二氧-恶唑烷-3-基)-4-苯基-丁酸乙酯（C）反应生成雷米普利。
Figure BDA00003463336800071
方案3
由本发明所述方法制备的中间体（C）与(2S)-[(4S)-甲基-2,5-二氧-1,3-恶唑烷-3-基]-4-苯基丁酸乙酯（C），在合适的溶剂（如二氯甲烷或水）中缩合，生成光学纯性雷米普利（A），反应条件为pH值为8至12，优选10.5，温度为20-25℃。
本发明的另一目的是通过将(2S)-2([(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-苯丁基-2-基]氨基)丙酸与合适的酯类物质（如由本发明所述方法形成的盐酸盐（Ba））的烷基、苯甲基或其它合适的保护基团缩合成烷基化或苯甲基化的雷米普利。
上述方法可通过方案4中的图式表示。
Figure BDA00003463336800072
方案4
在合适的冷凝剂的作用下进行缩合，优选1-羟基-苯并三唑（HOBt）。其中用到的溶剂是高沸点溶剂，优选甲苯。在0-5℃进行该反应。用合适的氢化剂，优选在钯-碳的催化加氢作用下使获得的雷米普利酯类还原从而去保护化，进而生成雷米普利。本发明进一步通过下述实施例说明，但不应被视为是对本发明范围的限定。
具体实施方式
实施例1
制备(2S)-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸（I）
将2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸甲酯（90g）溶于水（350ml）中，持续搅拌直至溶液澄清。采用新鲜配制的碳酸钠溶液将上述溶液的pH值调节至6.8。边搅拌边将固定化Protex6L（0.75g）加入溶液。在24-26℃，用碳酸钠将反应物料的pH值调节至6.2至6.8，反应20小时。用新鲜配制的10%乙酸溶液将上述反应溶液的pH值调至6。将反应物料过滤分离出催化剂，并用二氯甲烷（MDC）（3×250ml）萃取滤液。分离两相后，用活化的琥珀15树脂（30g）将水层的pH调至3。用浓盐酸活化该树脂。过滤反应物料，在50℃以下真空蒸馏澄清滤液，得到粗制的2S-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸。将丁酮（150ml）加入粗制的2S-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸，加热悬液以获得澄清溶液。使该溶液逐渐冷却获得粗晶浆。过滤该粗晶浆，用丁酮清洗从而获得光学纯性(2S)-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸（产率：35g）（纯度：98.8%；97%ee）。蒸馏分离的MDC层以获得多余的D-同分异构物。
实施例2
制备(2S)-2,3,3a,4,5,6-六氢-环戊并吡咯-2-羧酸（IV）的盐酸盐
将实施例1中获得的产物（15g）溶于水（30ml），再加入浓盐酸（12ml）。加热该混合物使之回流并保持在回流温度3小时。将MDC（3×45ml）加入反应液，彻底萃取。在45℃以下真空蒸馏水层，获得厚块状的(2S)-2,3,3a,4,5,6-六氢-环戊并吡咯-2-羧酸（IV）的盐酸盐（11g）（纯度：99.1%；97.3%ee）。
实施例3
制备(2S,3aS,6aS)-八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸（C）的盐酸盐
边搅拌边将实施例2中获得的(2S)-2,3,3a,4,5,6-六氢-环戊并吡咯-2-羧酸（IV）的盐酸盐（10g）加入醋酸（60ml）。加热反应混合物至40-45℃。加入5%的钯-碳催化剂（0.8g），在5-6Kg/cm2的氢气压力，温度55-60℃下，使之氢化。确保反应完成后，过滤反应物料以除去催化剂并浓缩。加入丙酮（20ml），在30-35℃搅拌反应混合物30分钟。将混合物冷却至0-5℃。过滤并干燥反应物料。所得固体物即为(2S,3aS,6aS)-八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸的盐酸盐（6g）（纯度：99.2%；97.5%ee）。
实施例4
(2S,3aS,6aS)-八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸苄酯（Ba）的盐酸盐
在25-30℃，边搅拌边将(2S,3aS,6aS)-八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸的盐酸盐（5g）溶于苯甲醇（50ml）。冷却溶液至0-5℃，并逐滴滴入亚硫酰氯（5ml），然后将反应混合物加热至25-30℃并连续搅拌。反应完成后，将混合物冷却至10-15℃。加入二异丙醚（110ml），并保持温度于10-15℃两小时。离心，干燥并纯化获得(2S,3aS,6aS)-八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸苄酯（Ba）的盐酸盐（纯度：99.2%；98.5%ee）。
实施例5
回收2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸甲酯（II）
向通过蒸馏实施例1中的有机层所获得的多余的同分异构物（50g）中加入甲醇（150ml）。加入甲醇钠（1.2g）并搅拌10分钟。逐渐加热反应混合物使之回流，持续1小时。在50℃以下蒸馏甲醇，并在真空中脱气。将单独制备的10%的碳酸钠溶液加入反应物料中，搅拌30分钟。将MDC（25ml）加入水层，并搅拌30分钟。分离有机层，并在35℃以下蒸馏MDC以分离出2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸甲酯（45g）。回收非立体异构混合物用于制备(2S)-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸的所需（+）同分异构物（纯度：98%）。
实施例6
制备(2S)-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸（I）
将2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸甲酯（100g）溶于水（240ml），连续搅拌直至溶液澄清。用单独配制的10%的碳酸钠调节溶液pH值至6.8。将Protex6L（5g）加入溶液并持续搅拌，于24-26℃用碳酸钠溶液将反应物料的pH值调至6.6。反应进行4-5小时。再用单独配制的10%的乙酸溶液将反应溶液的pH值调至6。用MDC（3×280ml）萃取反应物料。分离有机层和水层后，采用新鲜配制的15%盐酸调节水层的pH值至3。过滤反应混合物，含有(2S)-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸的滤液将在下一步骤中使用。蒸馏分离的MDC层获得多余的D-同分异构物（III）。
实施例7
制备(2S)-2,3,3a,4,5,6-六氢-环戊并吡咯-2-羧酸（IV）的对甲苯磺酸盐
在25-30℃，向实施例6中的滤液加入对甲苯磺酸（126g），搅拌反应混合物30分钟。逐渐升高温度使反应混合物回流。反应完成后，用MDC（50ml×3）萃取反应混合物。分离两层液体，真空55℃蒸馏水层，获得含有(2S)-2,3,3a,4,5,6-六氢-环戊并吡咯-2-羧酸的对甲苯磺酸盐的厚块状物体。
实施例8
制备(2S,3aS,6aS)-八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸（C）的对甲苯磺酸盐
将含有(2S)-2,3,3a,4,5,6-六氢-环戊并吡咯-2-羧酸（IV）的对甲苯磺酸盐的水层加入氢化器。将钯催化剂的含水浆加入溶液中，并加热至55-60℃。用5-6Kg/cm2的氢气压力使反应混合物完全氢化。过滤反应物，收集含有(2S,3aS,6aS)-八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸的对甲苯磺酸盐的澄清滤液。
实施例9
(2S,3aS,6aS)-八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸苄酯（Ba）的盐酸盐
在50℃真空蒸馏含有(2S,3aS,6aS)-八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸的对甲苯磺酸盐的澄清滤液。在40-55℃将苯甲醇加入该溶液中。加热反应物料，在真空条件下蒸馏以除去水分。在反应中保持MDC（500ml）的温度于15-20℃，搅拌反应物，并静置1小时。维持蒸馏水（300ml）的温度于15-20℃。加入盐溶液（200ml）并将反应物料冷却至0-5℃，以分离MDC层。在0-5℃，将反应物料的pH值调至9-9.5，并搅拌15分钟。在30℃以下，真空蒸馏分离的MDC层，并将反应物料真空脱气。将丙酮（300ml）加入所获得的油中。将混合物炭化并搅拌30分钟。过滤反应物，并冷却澄清滤液至0-5℃，用干盐酸气体将滤液的pH值调至-2.9至-2.7。将反应物离心即分离出(2S,3aS,6aS)-八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸苄酯（Ba）的盐酸盐（50g）（纯度：99.4%；97.5%ee）。
实施例10
纯化(2S,3aS,6aS)-八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸苄酯（Ba）的盐酸盐
在25-30℃，将实施例4中获得的(2S,3aS,6aS)-八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸苄酯的盐酸加成盐（50g）加入二异丙醚（600ml），搅拌10分钟。将溶液冷却至5-10℃，并用单独制备的10%的碳酸钠溶液调节该溶液pH值至9-10。将混合物搅拌30分钟后静置。分离各层，将二异丙醚（2×100ml）加入水层，并搅拌15分钟。收集有机层，并冷却至5-10℃。在5-10℃，将二异丙醚-盐酸加入反应物料中直到pH值调至2-3。连续搅拌反应物，离心获得纯(2S,3aS,6aS)-八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸苄酯的盐酸加成盐（40g）（纯度：99.3%；98.2%ee）。
实施例11
制备[2S,3aS,6aS]-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]-1-氧代丙 基]八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸（雷米普利）
将甲苯（400ml）加入1-羟基苯并三唑（26.6g），搅拌15分钟。在0-5℃，将N-(1-S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酸（44g）和实施例9获得的光学纯(2S,3aS,6aS)-八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸苄酯的盐酸加成盐（40g）加入反应混合物中。将N-甲基吗啉（15.8g）加入反应混合物，并搅拌5分钟。加入二环己基碳二亚胺（32.8g），在0-5℃搅拌60分钟。反应完全后，将反应物过滤。浓缩甲苯层，并向其中加入丙酮（95ml），在0-5℃下搅拌混合物。将溶液过滤，并在40℃以下真空蒸馏。获得厚的黄色油状雷米普利苄酯（72g）。向该酯中加入乙醇（640ml）。将5%钯-碳加入反应混合物，在20-22℃，45-50psi的氢气压力下进行加氢作用。过滤反应物，将滤液在25℃以下真空蒸馏并脱气。在0-15℃用二异丙醚（480ml）分离获得[2S,3aS,6aS]-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸。在30℃真空干燥所得的固体物（干基重量：50.2g）（纯度：99.7%；98.1%ee）。

Claims (20)

1.一种对分子式为（I）的光学纯性(2S)-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸进行对映体特异性合成的方法，该方法包括：用碱性丝氨酸肽链内切酶水解对分子式为（II）的(1-4C烷基)-2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸盐的立体异构体混合物，其中R是（1-4C）烷基，以生成（+）同分异构物(2S)-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸（I）和（-）同分异构物(1-4C烷基)(2R)-2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸盐（III）的混合物。
Figure FDA00003463336700011
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱性丝氨酸肽链内切酶是固定化的。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应进行的温度为20-30℃。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述反应进行的温度优选24-26℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应的pH值为6-7。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述反应的pH值优选6.2-6.8。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述pH值是用碱调节，所述碱选自碳酸钠和氢氧化钠。
8.根据权利要求1所述的方法，其中通过有机溶剂萃取分离所述（-）同分异构物（III）以生成光学纯的同分异构物（I），该有机溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烯，乙酸乙酯和三氯甲烷。
9.根据权利要求1所述的方法，进一步包括回收同分异构物（III）以及将其外消旋化为立体异构混合物（II），其回收步骤为：
（1）浓缩有机层；
（2）用合适的醇处理残渣，并回流混合物；
（3）用合适的碱醇盐处理反应混合物；
（4）加热混合物使之回流，并使混合物逐渐冷却；以及
（5）搅拌反应物料，并通过蒸馏分离外消旋化合物（II）（+和-）。
10.根据权利要求9所述的方法，步骤（2）中所用到的醇选自甲醇，乙醇，异丙醇和丁醇。
11.根据权利要求10所述的方法，其中醇优选甲醇。
12.根据权利要求9所述的方法，其中步骤（3）中所用的碱醇盐选自甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾和丁醇钾。
13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤（3）中所用到的碱醇盐优选甲醇钠。
14.根据权利要求9所述的方法，步骤（b）中所获得的回收并外消旋化的同分异构物（II）（+和-）重复用于步骤（a）中，用于对映体特异性合成光学纯性中间体（I）。
15.根据任一前述权利要求所述的方法，其中固定化碱性丝氨酸肽链内切酶的回收包括：
（1）用冷的丙酮彻底清洗固定化酶，并在空气或氮流中干燥，储存于4℃左右；或者（2）用含水50%的1，2-丙二醇清洗固定化酶，并以该形式保存于-18℃。重新使用该固定化酶之前将其加热至0-5℃，并用水彻底清洗以除去1，2-丙二醇残留。
16.根据任一前述权利要求所述的方法，进一步包括制备顺式2-氮杂双环[3.3.0]-辛烷-3S-羧酸或其酯类物质（Ba），其制备步骤为：
（1）通过利用合适的环化剂的存在下，使任一上述权利要求的步骤（A）中获得的光学纯的中间体（I）回流从而使其水解环化；
Figure FDA00003463336700021
（2）还原得到酸（C）；或者可选地
（3）酯化得到光学纯性Ba。
Figure FDA00003463336700031
17.一种制备顺式内2-氮杂双环[3.3.0]-辛烷-3S-羧酸或其酯类物质（Ba）的方法，该方法包括：
（A）对映体特异性合成分子式为（I）的光学纯性(2S)-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸，用碱性丝氨酸肽链内切酶水解分子式为（II）的(1-4C烷基)-2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸盐的立体异构体混合物，其中R是（1-4C）烷基，从而生成（+）同分异构物(2S)-乙酰氨基-3-（2-氧代环戊基)-丙酸（I）和（-）同分异构物(1-4C烷基)(2R)-2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸盐（III）的混合物；
（B）通过用选自二氯甲烷，乙酸乙酯和三氯甲烷的有机溶剂萃取，进而从光学纯的同分异构物（I）中分离多余的光学纯性同分异构物（III）；
（C）回收多余的同分异构物（III）并将其外消旋化为立体异构混合物II，其回收步骤为：
1）浓缩有机层；
2）用合适的醇处理残渣，并使混合物回流；
3）用合适的碱醇盐处理反应混合物；
4）加热混合物使之回流，并使混合物逐渐冷却；
5）搅拌反应物料，并通过蒸馏分离外消旋化合物（II）（+和-）；以及
6）将步骤5）中获得的外消旋化合物（II）（+和-）重复应用于步骤（A）；
（D）通过利用合适的环化剂使光学纯性中间体（I）回流从而使其水解环化；
Figure FDA00003463336700041
1）还原得到酸（C）；或者
2）酯化得到光学纯性Ba。
Figure FDA00003463336700042
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中通过利用合适的环化剂使（I）回流实施所述环化步骤，其中合适的环化剂为浓盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。
19.根据权利要求16至18所述的方法，进一步包括制备雷米普利，通过下述步骤达成：
（1）缩合任一前述权利要求11-13中生成的中分子式（Ba）的酯类和(2S)-2([(2S)-1-乙氧基-1-氧-4-苯丁基-2-基]氨基)丙酸，生成雷米普利酯，并优选合适的氢化剂使之还原进而去保护化；或者
Figure FDA00003463336700043
（2）使中间体八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸（IIa）与分子式为（C）的化合物反应，生成雷米普利（I）。
Figure FDA00003463336700051
20.制备雷米普利的方法包括：
（A）对映体特异性合成分子式为（I）的光学纯性(2S)-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸，用碱性丝氨酸肽链内切酶水解分子式为（II）的(1-4C烷基)-2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸盐的立体异构体混合物，其中R是（1-4C）烷基，从而生成（+）同分异构物(2S)-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸（I）和（-）同分异构物(1-4C烷基)(2R)-2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)-丙酸盐（III）的混合物；
（B）通过用选自二氯甲烷，乙酸乙酯和三氯甲烷的有机溶剂萃取，进而从光学纯的同分异构物（I）中分离多余的光学纯性同分异构物（III）；
（C）回收多余的同分异构物（III）并将其外消旋化为立体异构混合物（II），其回收步骤为：
（1）浓缩有机层；
（2）用合适的醇处理残渣，并使混合物回流；
（3）用合适的碱醇盐处理反应混合物；
（4）加热混合物使之回流，并使混合物逐渐冷却；
（5）搅拌反应物料，并通过蒸馏分离外消旋化合物（II）（+和-）；以及
（6）将步骤（5）中获得的外消旋化合物（II）（+和-）重复应用于步骤（A）；
（D）通过利用合适的环化剂使步骤（A）中所获得的光学纯性中间体（I）回流从而使其水解环化；
（1）还原得到酸（C）；或者
（2）酯化得到光学纯性Ba。
Figure FDA00003463336700062
（E）缩合步骤（C）中生成的中分子式为（Ba）的酯类和(2S)-2([(2S)-1-乙氧基-1-氧-4-苯丁基-2-基]氨基)丙酸，生成雷米普利酯，并优选合适的氢化剂使之还原进而去保护化；或者使中间体八氢环戊烷并吡咯-2-羧酸（IIa）与分子式为（C）的化合物反应，生成如下分子式的雷米普利。
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