CN109438449B - 一种含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的简便合成方法，(1S,9S)‑9‑氨基‑10‑氧代‑6H‑哒嗪并[1,2‑a][1,2]二氮杂‑1‑羧酸叔丁酯(Ⅱ)与(R)‑2‑羟基苯丁酸乙酯(Ⅲ)在0～60℃、三苯基膦、偶氮二羧酸二酯的作用下发生Mitsunobu缩合反应，生成(1S,9S)‑9‑[(1S)‑乙氧羰基‑3‑苯丙氨基]八氢‑10‑氧代‑6H‑哒嗪并[1,2‑a][1,2]二氮杂‑1‑羧酸叔丁酯(Ⅳ)和(1S,9S)‑9‑[[(1S)‑乙氧羰基‑3‑苯丙基]氨基]八氢‑10‑氧代‑6H‑哒嗪并[1,2‑a][1,2]二氮杂‑1‑羧酸叔丁酯三苯基磷盐(Ⅴ)的混合物，该混合物在盐酸水溶液作用下，得到西拉普利粗品，随后经重结晶后得到西拉普利(Ⅰ)。本发明的合成方法减少了提纯操作步骤、操作简单，避免了昂贵的三氟甲磺酸酐、以及具有难闻气味的吡啶的使用，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗高血压药物西拉普利的合成，具体涉及一种含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法。
背景技术
西拉普利(Cilazpril,Ⅰ)，化学名为(1S,9S)-9-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸，由瑞士Roche公司研发，1990年首先在英国上市。它是一种非巯基血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，可以抑制血浆中ACE活性和血管紧张素Ⅰ引起的血压升高，增强缓激肽的降压作用，抑制血管壁去甲肾上腺素引起的血管紧张素Ⅱ的释放。西拉普利降压、抑制ACE、拮抗血管紧张素Ⅰ的加压反应和作用时间比卡托普利和依那普利优越，本品临床用于轻度和中度原发性、顽固性高血压的治疗。
文献报道的西拉普利合成方法都是以(1S,9S)-9-氨基-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸酯为关键前体。例如，专利US4512924描述了由(1S,9S)-9-氨基-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯(Ⅱ)与(R)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基三氟甲磺酸酯(Ⅵ)在碱的作用下缩合，得到化合物(Ⅳ)，随后经过脱叔丁基和重结晶得到西拉普利(Ⅰ)；又如，专利CA2500558和WO2001083458描述了(1S,9S)-9-氨基-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸苄酯(Ⅶ)与化合物(Ⅵ)在碱作用下缩合生成化合物(Ⅷ)，随后经氢化和重结晶得到西拉普利(Ⅰ)。这两种方法都需要用到化合物(Ⅵ)。化合物(Ⅵ)的合成要用到价格昂贵的三氟甲磺酸酐，导致成本上升；还需要用难闻的吡啶，且吡啶在后处理中很难清除干净。化合物(Ⅵ)不稳定，需要现做现用，给生产带来了不便，而在缩合条件下，化合物(Ⅵ)也易发生分子内的消除，导致化合物(Ⅵ)用量较大、反应收率低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法，原料易得、操作简单、反应条件温和，可以高收率、高纯度地得到目标化合物，避免了使用昂贵的三氟甲磺酸酐，同时也避免了使用具有难闻气味的吡啶。
具体而言，本发明包含以下几个步骤：
(a)在三苯基膦和偶氮二羧酸二酯作用下，(1S,9S)-9-氨基-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯(Ⅱ)与(R)-2-羟基苯丁酸乙酯(Ⅲ)发生Mitsunobu缩合反应，生成(1S,9S)-9-[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯(Ⅳ)和(1S,9S)-9-[[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯三苯基磷盐(Ⅴ)的混合物；
(b)化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的混合物在盐酸水溶液作用下，得到西拉普利粗品，随后经重结晶得到西拉普利(Ⅰ)。
本发明涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：
本发明所述从化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)混合物的反应是在三苯基膦作用下进行的，所用的三苯基膦的用量优选为化合物(Ⅱ)的1.0～5.0当量。
本发明所述从化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)混合物的反应是在偶氮二羧酸二酯作用下进行的，所述的偶氮二羧酸二酯为偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二苄酯、偶氮二甲酸二(对氯苄基)酯中至少一种；R基选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、对氯苄基。所用的偶氮二羧酸二酯的用量优选为化合物(Ⅱ)的1.0～5.0当量。
本发明所述从化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)混合物的反应中，反应温度为0～60℃。
本发明所述从化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)混合物的反应完成后无需提纯处理，直接进行下一步反应。
本发明所述从化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)混合物的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入化合物(Ⅱ)、化合物(Ⅲ)、三苯基膦、四氢呋喃，滴加偶氮二羧酸二酯，在0～60℃下反应1～24小时。反应完后，直接用作下一步反应。
本发明所述从化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)混合物制备西拉普利(Ⅰ)的反应中，反应温度为10～65℃。
本发明所述从化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)混合物制备西拉普利(Ⅰ)的反应的操作过程大致如下：
往上一步的反应液中加入盐酸水溶液，在10～65℃下反应1～24小时。反应完成后，减压除去四氢呋喃。加入乙酸乙酯萃取，分出水层。水层用碱中和至pH为5～6，析出固体，抽滤，经重结晶后得到西拉普利(Ⅰ)。
本技术方案与背景技术相比，本发明的优点在于：1.采用(R)-2-羟基苯丁酸乙酯(Ⅲ)与化合物(Ⅱ)缩合，避免了昂贵的三氟甲磺酸酐和难闻的吡啶的使用；2.(R)-2-羟基苯丁酸乙酯(Ⅲ)与化合物(Ⅱ)缩合得到化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)混合物。化合物(Ⅴ)遇到水会转化成(1S,9S)-9-[[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙基](羟基三苯基膦)氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯(Ⅸ)。化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)在酸的作用下会同时发生脱叔丁基反应以及氮磷键的水解反应，转化为西拉普利(Ⅰ)。从化合物(Ⅴ)水解而来的化合物(Ⅸ)在酸的作用下，也能同时发生脱叔丁基反应以及氮磷键的水解反应，转化为西拉普利(Ⅰ)。因此，该路线第一步反应无需进行任何后处理，直接用于下一步反应，简化了操作，提高了收率，降低了成本。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容：
实施例1：(1S,9S)-9-[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯(Ⅳ)和(1S,9S)-9-[[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯三苯基磷盐(Ⅴ)混合物的合成
在反应瓶中加入化合物Ⅱ(56.7g，0.2mol)、化合物Ⅲ(62.5g，0.3mol)、三苯基磷(209.8g，0.8mol)和四氢呋喃(1L)。0℃下，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(161.7g，0.8mol)，滴完后室温反应10h。反应完成后，无需提纯，直接投入下一步反应。
取出少量反应液旋干，得到油状物。将油状物进行柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝5:1)，得到0.84g化合物(Ⅳ)和1.1g化合物(Ⅸ)(由化合物Ⅴ转化而来)。化合物(Ⅳ)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.25-1.40(m,4H),1.46(s,9H),1.45-1.50(m,1H),1.65-1.80(m,3H),1.95-2.09(m,3H),2.28-2.31(d,J＝11.2Hz,1H),2.49-2.53(m,1H),2.72-2.78(m,2H),2.93-2.96(d,J＝13.6Hz,1H),3.05-3.11(t,J＝12.2Hz,1H),3.35-3.44(m,2H),4.10-4.25(m,4H),4.95-4.96(d,J＝5.2Hz,1H),7.15-7.30(m,5H).化合物(Ⅸ)(由化合物Ⅴ转化而来)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28-1.38(m,4H),1.46(s,9H),1.48-1.51(m,1H),1.65-1.78(m,3H),1.93-2.09(m,4H),2.28-2.34(d,J＝12.0Hz,1H),2.49-2.55(m,1H),2.72-2.77(m,2H),2.94-2.97(d,J＝13.2Hz,1H),3.05-3.11(m,1H),3.38-3.45(m,2H),4.10-4.28(m,4H),4.94-4.96(d,J＝5.0Hz,1H),7.17-7.31(m,11H),7.55-7.63(m,10H).
实施例2：(1S,9S)-9-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸(Cilazapril)(Ⅰ)的合成
往实施例1中得到的反应液中加入2mol/L盐酸水溶液(1L)，室温反应16h。待反应完全后，减压蒸除四氢呋喃，向残留物中加入乙酸乙酯(1L)，萃取，分出水层。水层再用乙酸乙酯(1L)萃取一次，HPLC显示水相中无残留的三苯基氧膦。水层用饱和氢氧化钠水溶液调pH至5～6，有大量固体析出，过滤，95％乙醇重结晶得白色固体64.4g，两步收率74％，HPLC纯度99.92％，mp 97～99℃，[α]D 20＝-60.5°(C＝1,ethanol)；ESI-MS m/z:418.5[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.25(t,J＝4.8Hz,3H),1.30-1.40(m,1H),1.58-1.80(m,4H),1.98-2.23(m,4H),2.58-2.69(m,2H),2.96-2.98(d,J＝6.0Hz,2H),3.22-3.30(m,3H),3.75-3.79(m,1H),4.17-4.19(m,2H),4.55-4.80(m,2H),7.16-7.30(m,5H),9.42(s,1H)。
实施例3：(1S,9S)-9-[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯(Ⅳ)和(1S,9S)-9-[[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯三苯基磷盐(Ⅴ)混合物的合成
在反应瓶中加入化合物Ⅱ(56.7g，0.2mol)、化合物Ⅲ(50.0g，0.24mol)、三苯基磷(157.3g，0.6mol)和四氢呋喃(1.2L)。50℃下，滴加偶氮二甲酸二乙酯(104.4g，0.6mol)，时间约1h，滴完后即反应完全，无需进行提纯操作，直接投入下一步。
实施例4：(1S,9S)-9-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸(Cilazapril)(Ⅰ)的合成
往实施例3中得到的反应液中加入2mol/L盐酸水溶液(1.2L)，室温反应16h。待反应完全后，减压蒸除四氢呋喃，向残留物中加入乙酸乙酯(1.2L)，萃取，分出水层。水层再用乙酸乙酯(1.2L)萃取一次，HPLC显示水相中无残留的三苯基氧膦。水层用饱和氢氧化钠水溶液调pH至5～6，有大量固体析出，过滤，95％乙醇重结晶得白色固体59.2g，两步收率68％，HPLC纯度99.65％。
实施例5：化合物(Ⅸ)转化为西拉普利(Cilazapril)(Ⅰ)
在反应瓶中加入实施例1中柱层析得到的化合物(Ⅸ)1.0g、四氢呋喃10mL、2mol/L盐酸水溶液(10mL)，室温反应16h。待反应完全后，减压蒸除四氢呋喃，向残留物中加入乙酸乙酯(10mL)，萃取，分出水层。水层用饱和氢氧化钠水溶液调pH至5～6，有固体析出，过滤，得白色固体0.52g，收率89％。
以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。
Claims (9)
1.一种含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法，包含如下步骤：
(a)、(1S,9S)-9-氨基-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯(Ⅱ)与(R)-2-羟基苯丁酸乙酯(Ⅲ)在三苯基膦、偶氮二羧酸二酯的作用下生成(1S,9S)-9-[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯(Ⅳ)和(1S,9S)-9-[[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯三苯基磷盐(Ⅴ)的混合物；
所述的偶氮二羧酸二酯为偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二苄酯、偶氮二甲酸二(对氯苄基)酯中至少一种；所述R基选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苄基、对氯苄基；
(b)、化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的混合物在盐酸水溶液的作用下，生成西拉普利粗品，随后经重结晶得到西拉普利(Ⅰ)；
2.根据权利要求1所述的含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法，其特征在于：从化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的混合物的反应是在三苯基膦作用下进行的，三苯基膦的用量为化合物(Ⅱ)的1.0～5.0当量。
3.根据权利要求1所述的含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法，其特征在于：从化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的混合物的反应是在偶氮二羧酸二酯的作用下进行的，所用的偶氮二羧酸二酯的用量为化合物(Ⅱ)的1.0～5.0当量。
4.根据权利要求1所述的含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法，其特征在于：从化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的混合物的反应温度为0～60℃。
5.根据权利要求1所述的含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法，其特征在于：从化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的混合物的反应时间为1～24小时。
6.根据权利要求1所述的含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法，其特征在于：从化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的混合物的反应溶剂为四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法，其特征在于：从化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的混合物制备西拉普利(Ⅰ)的反应温度为10～65℃。
8.根据权利要求1所述的含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法，其特征在于：从化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的混合物制备西拉普利(Ⅰ)的反应时间为1～24小时。
9.一种西拉普利的中间体(1S,9S)-9-[[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙基](羟基三苯基膦)氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯(Ⅸ)，其特征在于：该中间体化合物结构式如下所示：
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