CN101326151A - 改进的制备雷米普利的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种改进的制备雷米普利的方法，用于所述方法的中间体产物，及其用途。

Description

改进的制备雷米普利的方法
本发明涉及一种改进的制备雷米普利的方法和用于该方法的中间体以及其用途。
雷米普利是常用于药剂中的ACE抑制剂。至今为止公开的用于制备雷米普利的方法(参见，例如，US专利No.5,061,722)是非常复杂的。用于制备ACE抑制剂的特别的方法是已知的(参见，例如，欧洲专利申请EP0215335和EP 0967221)，但是会导致其它ACE抑制剂或提供不了关于对应异构体特定合成的解决方案。为了提供改进的制备雷米普利的方法，如今令人惊讶地发现了一种方法，通过该方法可以以简单的方式改进雷米普利的制备。
因此本发明涉及一种用于制备雷米普利，通式(I)的化合物的方法，
Figure A20068004666800061
该方法包括：
(A)在适合的溶剂中通过加入一种或多种碱或酸将通式(II)的化合物水解成通式(III)的化合物，
Figure A20068004666800062
其中R是(C1-C4)-烷基，
然后，
(B)在盘尼西林G酰胺酶的作用下将通式(III)的化合物转化成通式(IV)和(V)的化合物的混合物，或通式(IV)和(V)的化合物的盐的混合物，
Figure A20068004666800072
通式(IV)和(V)的化合物，或通式(IV)和(V)的化合物的盐是彼此平衡的，然后
(C)通过催化氢化将来自化合物(IV)和(V)或它们的盐的混合物的化合物(V)或化合物(V)的盐转化成通式(VI)的化合物或其盐，
然后
(D-A)使通式(VI)的化合物与通式(VII)的化合物反应，得到通式(I)的化合物，
Figure A20068004666800074
或者
(D-B.1)使化合物(VI)与苯甲醇反应，得到通式(VIII)的化合物或其盐，
然后
(D-B.2.1)使化合物(VIII)与通式(VII)的化合物反应，得到通式(X)的化合物，
Figure A20068004666800081
或者
(D-B.2.2)使化合物(VIII)与通式(IX)的化合物反应，得到通式(X)的化合物，
Figure A20068004666800082
然后
(D-B.3)通过催化氢化由化合物(X)形成通式(I)的化合物。
(C1-C4)-烷基是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、或叔丁基。
本发明方法特别有利的子步骤包括步骤(B)和(BA’)，其中具有外消旋结构元素的化合物通过使用盘尼西林G酰胺酶被转化成具有相应的异构体纯结构元素的反应产物。本发明同样涉及这些子步骤中的每一步。
本发明进一步涉及一种由化合物(III)开始制备化合物(I)的方法，包括如上所述的子步骤(B)、(C)和(D-A)或(D-B.1)、(D-B.2.1)或(D-B.2.2)与(D-B.3)。
本发明进一步涉及通式(II)的中间体，
Figure A20068004666800083
其中R是(C1-C4)-烷基。其中R是CH3的通式(II)的化合物是特别重要的。其中R是甲基的通式(II)的化合物可以例如如下制备：(1.)使丝氨酸甲酯盐酸盐与苯乙酰氯在碱，例如Na2CO3存在下，在适合的溶剂例如乙酸乙酯和/或二异丙基醚中反应，得到N-苯乙酰丝氨酸甲酯，例如如Couloigner等所述(Bioorg.&Med.Chem.Lett.1999，9，2205-2206)，(2.)在标准条件下，例如用PCl3或亚硫酰氯，在适合的溶剂例如乙酸乙酯中，将如此获得的化合物氯化，例如如Anderson等(Synthesis 1976，398-399)所描述，和(3.)使如此获得的3-氯-2-苯乙酰氨基丙酸甲酯与1-环戊烯-1-基吡咯烷(CAS登记号7148-07-4)在碱例如NEt3存在下，在适合的溶剂例如乙酸乙酯中反应，并随后用例如HCl在乙酸乙酯中酸处理，例如如Teetz等在Tetrahedron Lett.1984，25(40)，4479-4482中所描述。或者，其中R是甲基的通式(II)的化合物可以例如通过如下制备：(1.)用例如PCl5在适合的溶剂例如CH2Cl2中使丝氨酸甲酯盐酸盐氯化，(2.)使如此获得的2-氨基-3-氯丙酸甲酯盐酸盐与苯乙酰氯在适合的溶剂例如甲苯中反应，和(3.)使如此获得的3-氯-2-苯乙酰氨基丙酸甲酯与1-环戊烯-1-基吡咯烷(CAS登记号7148-07-4)在碱例如NEt3存在下，在适合的溶剂例如乙酸乙酯中反应，并随后用例如HCl在乙酸乙酯中酸处理，例如如Teetz等在Tetrahedron Lett.1984，25(40)，4479-4482中所描述。其他酯可以以类似于上述的程序制备或可通过甲酯的酯交换获得。化合物(II)优选为两种非对映异构的外消旋物的混合物的形式。
本发明进一步涉及通式(III)的中间体，
Figure A20068004666800091
通式(III)的化合物在步骤(A)中通过水解通式(II)的化合物制备。这可以通过本领域技术人员已知的方法进行，例如通过将通式(II)的化合物引入到适合的溶剂中并首先加入一种或多种碱，例如NaOH和/或KOH，优选NaOH，然后通过加入酸，优选HCl，将pH值调节为6-7。另一种可能是首先使用一种或多种酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸或甲烷磺酸，优选盐酸，进行水解，然后通过加入碱调节pH为6-7。适合的溶剂是水或水与有机溶剂如THF或二噁烷混合。可以分离通式(III)的化合物。然而，在本发明用于制备通式(I)的化合物的方法中，优选将通式(III)的化合物就地进一步加工。化合物(III)优选为两种非对映异构的外消旋物的混合物的形式。
本发明方法的步骤(B)可以通过将通式(III)的化合物导入水溶液中，并加入盘尼西林G酰胺酶(E.C.3.5.1.11)进行。盘尼西林酰胺酶被用于半合成的盘尼西林抗生素的工业制备，在该种情况下，其催化盘尼西林G水解为6-氨基青霉烷酸(6-APA)和苯基乙酸。盘尼西林G酰胺酶被进一步用于头孢菌素抗生素的制备，在该种情况下，其催化头孢菌素G水解为7-氨基脱氧头孢烷酸(7-ADCA)和苯基乙酸。所述酶可以固定使用或不固定使用，并优选使用由载体材料固定的酶。大量可能的载体材料是技术人员已知的，例如氨基-活化的硅酸盐(Burteau等，FEBS Letters(1989)，258(2)，185-189)、DEAE-纤维素(Warburton等，Biochimica et Biophysica Acta，Enzy-mology(1972)，284(1)，278-84)、聚氨酯(法国专利申请FR 2371470)、大孔载体(德国专利申请DE 3515252)或″氨基官能的有机硅氧烷聚合物″(US专利No.5,780,260)。如US 5,7802,60中所述制备的固定在氨基官能的有机硅氧烷聚合物上的盘尼西林G酰胺酶优选用于本发明的方法。在此情况下，通式(III)的化合物与固定的盘尼西林G酰胺酶的重量比应当为5∶1至3∶1的比例(例如购自Roche Diagnostics的PGA 450，订购号1414 208；例如同样可以是购自Recordati的PGA粒，或购自Fermenta Biotech Ltd.(印度)的FermasePA 1500或Fermase PA 750)，其中酰胺酶的重量是基于聚合物结合的形式的酶。或者也可以使用FLUKA供应的盘尼西林G酰胺酶(订购号76428：盘尼西林G酰胺酶，用E.大肠杆菌固定，～150U/g，为潮湿的材料，其中1U相当于在pH7.6和37℃下每分钟水解1μmol苄基盘尼西林的酶的量)。该重量比优选为4∶1。盘尼西林G酰胺酶另外可以为溶液或悬浮液的形式(例如购自Roche Diagnostics，订购号1290959)或为交联的细胞(例如Fermase PA250，购自Fermenta Biotech Ltd.(印度))。该方法的步骤(B)可以在各种温度下进行。20-45℃的温度是优选的，并且26-30℃的温度是特别优选的，尤其是大约28℃。反应可以在5-9.5的pH值下进行。6-7的pH是优选的，并且pH 6.4是特别优选的。适合的溶剂是水或水与(C1-C3)链烷醇的混合物，优选水与甲醇、乙醇或异丙醇、或丙酮、或DMSO的混合物。优选水与异丙醇(50％w/v)、丙酮(35％w/v)、乙醇(30％w/v)、甲醇(40％w/v)或DMSO(50％w/v)的混合物，在每种情况下都是基于最终的浓度。
反应完成后，向反应混合物中加入有机溶剂，用于萃取不想要的非对应异构体，其中所需的立体异构体保留在水相中。水相优选具有小于或等于要纯化的化合物(IV)或(V)的盐的等电点的pH值。适合的萃取溶剂是与水略微混溶或不混溶的溶剂，并且是技术人员已知的。与水略微混溶或不混溶的溶剂的例子是乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、C4-C10-链烷醇，例如正丁醇、甲基乙基酮、甲苯、二异丙基醚或庚烷。特别适合的溶剂是乙酸乙酯。不想要的异构体的萃取优选在加入酸，优选盐酸之后进行。在此情况下pH值可以调节为0.5-5，优选为1-4，并且2.2的pH是特别适合的。相分离之后，可以方便地用有关有机溶剂再次萃取水相一次或多次。固定的酶可以在反应完成和萃取之后重新使用。
也可以使用化合物(II)作为酶反应的原料，在该情况下，随后的水解同样产生通式(IV)和(V)的化合物的混合物或通式(IV)和(V)的化合物的盐的混合物，并且在该情况下，pH值为6.5-9.5，优选为7.5-8.5，以及其它条件对应于该该方法的步骤(B)中所述那些。化合物(II)的酶反应后，将所得的所需酯化的非对应异构体水解，其中条件相当于该该方法的步骤(A)中所述那些。下文中该方法的此步骤统称为(BA’)。因此本发明进一步涉及一种由化合物(II)起始制备化合物(I)的方法，包括如上所述的子步骤(BA’)、(C)和(D-A)或(D-B.1)、(D-B.2.1)或(D-B.2.2)及(D-B.3)。
可以任选地使用技术人员已知的、具有适合的pH范围的水性缓冲体系，例如pH为8.0磷酸盐缓冲液，在该方法的步骤(B)或(BA’)中作为水相。
本发明进一步涉及一种通式(IV)和(V)的化合物的混合物，或化合物(IV)和(V)的盐的混合物，优选为化合物(IV)-HCl和(V)-HCl的混合物。
Figure A20068004666800121
化合物(IV)和(V)的混合物可以任选地被分离。化合物(IV)和(V)的混合物优选以酸加成盐的形式被分离，例如作为HCl、HBr、H2SO4、甲烷磺酸、甲苯磺酸或苯磺酸的盐被分离。用于分离和研磨在化合物(IV)和(V)的盐的混合物的处理中得到的晶体的适合且优选的是水可混溶溶剂如(C2-C3)-链烷醇或甲基乙基酮。
反应步骤(C)中的催化氢化可以在技术人员已知的条件下进行。例如，该方法可以在下面的条件下进行：将该方法的步骤(B)或(BA’)处理的、含有与化合物(IV)或其盐混合的通式(V)的化合物或其盐的水相与适合的催化剂混合。适合的催化剂的例子是活性炭上的铂或活性炭上的钯，并且活性炭上的钯是特别适合的。钯与活性炭的重量比为5∶95至10∶90是优选的。每克水溶液使用的催化剂的量优选为1-10mg，特别优选为3mg。另外，可以将活性炭加入到反应混合物中，每单位重量催化剂优选为5-20单位重量，特别优选为9-13单位重量。氢化作用在5-15bar，优选8-12，特别优选大约10bar的氢气压力下进行。反应温度可以为40℃至反应混合物的沸点，并优选为60-100℃。优选的反应温度为大约80℃。
来自于化合物(IV)和(V)的混合物的化合物(V)或其盐的氢化使得化合物(IV)和(V)之间的平衡朝着有利于化合物(V)的方向移动，因为只有化合物(V)可以被氢化。化合物(VI)可以任选地被分离。化合物(VI)可以以自由的形式或以酸加成盐的形式被分离，例如作为HCl、HBr、H2SO4、甲烷磺酸、甲苯磺酸或苯磺酸的盐。用于在化合物(IV)或化合物(IV)的盐的处理中得到的分离和研磨的适合且优选的是水可混溶溶剂如(C2-C3)-链烷醇或甲基乙基酮。
化合物(VI)在下面的步骤(D-A)或(D-B.1)之前可以通过加入碱，例如NaOH或KOH而由酸加成盐释放出来，然后任选地通过电渗析脱盐。
在该方法的步骤(B)或(BA’)中的酶法外消旋拆分之后，化合物(IV)为处于具有(2S，3RS)立体化学的形式。在氢化过程中，通过前述环状形式的(V)与开链形式的(IV)之间的平衡以及在3位上的可能的外消旋作用(由于酸中的酮-烯醇互变作用)确保仅仅形成化合物(VI)，而不形成其非对映异构体。因为催化剂表面的空间位阻，不想要的化合物(V)的(3R)异构体仅可以被非常缓慢地氢化，使得其通过其与之平衡的开链化合物(3R)-(IV)被重新异构化成(3S)-(IV)异构体，然后被进一步氢化成全-S双环(VI)。
该方法的步骤(D-A)可以在技术人员已知的条件下进行，例如如US专利4,496,541，实施例1中所描述。将化合物(VI)与化合物(VII)在适合的溶剂例如二氯甲烷或水中，在pH 8-12，优选10-11下混合，并例如在10-40℃，优选在20-25℃下搅拌。
在该方法的步骤(D-B.1)中用苯甲醇酯化化合物(VI)可以通过技术人员已知的方法进行，例如，如欧洲专利申请EP 79022 A2，实施例I(3)所描述：化合物(VI)任选地通过首先使其与甲烷磺酸或亚硫酰氯在合适的溶剂，例如正己烷、正庚烷、甲苯或它们的混合物中反应而活化；然后将该任选活化的化合物(VI)与苯甲醇混合，反应优选在回流下进行。可以任选地分离如此获得的化合物(VIII)、(2S，3aS，6aS)八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸苄酯。化合物(VIII)优选以酸加成盐的形式被分离，例如作为HCl、HBr、H2SO4、草酸、磷酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸或苯磺酸的盐。化合物(VIII)优选在下面的步骤(D-B.2.1)或(D-B.2.2)之前通过加入碱，例如NaOH或KOH，从酸加成盐中释放出来。
该方法的步骤(D-B.2.1)可以通过在适合的溶剂中混合化合物(VIII)与化合物(VII)而进行。适合的溶剂通常是非质子且水不可混溶的溶剂，例如乙酸丁酯、乙酸乙酯、二氯甲烷和甲苯。(VIII)与(VII)反应的温度为5-30℃，优选为10-15℃。为了处理，反应混合物可以与碱水溶液混合，优选pH为10-13的氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，用于由(VII)水解产生的过量化合物(IX)的水性萃取。所得化合物(X)可以任选地被分离。
该方法的步骤(D-B.2.2)的酰胺形成可以通过技术人员已知的方法进行，例如如欧洲专利申请EP 79022 A2，实施例I(4)中所描述。通式(VIII)的化合物与通式(IX)的化合物在如下条件下偶合：在适合的惰性溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，在5-20℃，优选10-15℃的温度下，在一种或多种标准酰胺偶合剂，例如二环己基碳二亚胺、HOBt、丙烷膦酸酐或甲烷磺酸酐存在下，优选地例如通过氢氧化钠溶液保持pH为8-9。任选地将如此得到的化合物(X)、(2S，3aS，6aS)-1-2-[[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯丙基]氨基]-(2S)-丙酰基)八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸苄基酯分离。
该方法的步骤(D-B.3)中的催化氢化可以通过技术人员已知的方法进行，例如如欧洲专利申请EP 79022 A2，实施例I(5)中所描述。将通式(X)的苄基酯例如通过催化氢化裂解，其中氢化作用优选在适合的溶剂，例如(C1-C3)链烷醇，优选甲醇或乙醇中，在0-20℃，优选5-10℃的温度下，在0.5-3bar，优选在1.0-2.0bar压力下，通过加入适合的催化剂，例如Pd/C(10重量％)催化氢化。
通式(I)的化合物可以任选地在该方法的步骤(D-A)或(D-B.3)之后进一步通过标准方法纯化，例如通过色谱法或由适合的溶剂中重结晶。适合的溶剂是，例如甲醇与二异丙基醚，或丙酮、或乙酸乙酯的混合物。
本发明通过下面示例性的实施方案进行说明，但不受其限制。
实施例1-由3-氯-N-苯乙酰丙氨酸甲酯开始，制备其中R等于甲基的通式(II)的化合物，(3-(2-氧代环戊基)-2-苯乙酰氨基丙酸酯)
将16g 3-氯-N-苯乙酰丙氨酸甲酯悬浮于100ml乙酸乙酯中。在20-25℃下，加入20ml三乙胺，之后立即在20-30℃下历经20分钟滴加18g1-环戊烯-1-基吡咯烷。将混合物加热到40-45℃，然后在此温度下搅拌2小时。加入20ml水，并在10-13℃下用20ml盐酸(30％)将pH值调节为1-3。搅拌5分钟后，相分离。用10ml水萃取有机相。真空蒸馏有机相直到残余体积为大约50ml。将其冷却到0-5℃，然后用大约0.1-0.2g 3-(2-氧代-环戊基)-2-苯乙酰氨基丙酸甲酯播晶种。大约10分钟后形成悬浮液，然后搅拌20分钟。随后，加入45g二异丙基醚。形成容易搅拌的悬浮液。将其在0-5℃下搅拌30分钟，然后抽吸过滤，用2×20ml二异丙基醚(预冷到5-10℃)洗涤并在50℃下在真空炉中干燥。获得15.95g(86，8％)产物。
实施例2-由N-苯乙酰丝氨酸甲酯开始制备其中R等于甲基的通式(II)的化合物
釜中装入20.0kg N-苯乙酰丝氨酸甲酯。然后将120.0l乙酸乙酯导入釜中。将悬浮液加热到40-45℃，同时搅拌。然后在40-45℃下历经30-45分钟将4.0kg三氯化磷和6.0l乙酸乙酯的混和物由储料器加入到釜中，并用6.0l乙酸乙酯洗涤加入到釜中。在40-45℃下将反应混合物搅拌45-60分钟。在最大45℃的加套温度下，从反应混合物中真空蒸馏出20-25l乙酸乙酯，除去过量的三氯化磷。将反应混合物冷却到20-30℃，然后加入15.0l乙酸乙酯。然后在20-30℃下历经15-30分钟将18.9kg三乙胺加入到反应釜中并用5.0l乙酸乙酯洗涤。然后在20-30℃下历经20-30分钟将20.1kg 1-环戊烯-1-基吡咯烷加入到釜中。使用5.0l乙酸乙酯洗涤。在20-30℃下将反应混合物搅拌至少3小时。为了处理，加入25l水。在10-15℃下使反应混合物达到平衡。然后通过加入30％的盐酸将反应混合物的pH调节为2.0-2.5。将反应混合物搅拌10-20分钟。然后相分离，在20-25℃下将乙酸乙酯相与15l水混合并搅拌10-20分钟。再次相分离。合并水相，在20-25℃下与15l乙酸乙酯混合，并萃取10-20分钟。在最高70℃下将有机相真空浓缩到残余体积为18-23l。将蒸馏残余物冷却到-3℃至+3℃，然后用20g 3-(2-氧代环戊基)-2-苯乙酰氨基丙酸甲酯播晶种。将混合物在-3℃至+3℃搅拌60-120分钟。然后将产物悬浮液与80.0l二异丙烯醚混和并在-3℃至+3℃下再搅拌60-90分钟。将悬浮液在压力漏斗上分离。将分离物每次用10.0l二异丙基醚洗涤两次。将材料在30-40℃下干燥。获得13.7kg产物(纯度95.7％，产率51.2％)。
实施例3-水解其中R等于甲基的通式(II)的化合物得到通式(III)的化合物[步骤(A)]
将10.8kg其中R＝CH3的化合物(II)，3-(2-氧代环戊基)-2-苯乙酰氨基丙酸甲酯，23.7l水和5.5kg氢氧化钠溶液(33％)导入釜中。将反应混合物加热到45℃并在此温度下搅拌5小时。将其冷却到20℃，并在此温度下用盐酸(30％)将pH调节为pH6.4。将反应混合物用30l水稀释。将反应中制备的并且是2种非对应异构的外消旋体的混和物形式的化合物3-(2-氧代环戊基)-2-苯乙酰氨基丙酸(III)作为水溶液在下面的步骤中进一步加工，无须进一步纯化。
实施例4-使用盘尼西林G酰胺酶进行酶法外消旋拆分(通式(V)的化合物的制备[步骤(B)]
将2.5kg聚合物键合的盘尼西林G酰胺酶(PGA450，购自Rochediagnostics GmbH，曼海姆，德国，订购号1414 208)加入到实施例3的包含通式(III)的[2RS，3R S]-3-(2-氧代环戊基)-2-苯乙酰氨基丙酸的反应混合物中。用77l水冲洗。将反应混合物加热到28℃并在此温度下和6.4的pH值下搅拌5小时。然后将反应混合物过滤。
将16.2l乙酸乙酯加入到反应混合物中，并用盐酸(30％)将该混合物的pH值调节为pH2.2。相分离后，每次用16.2l乙酸乙酯将水相萃取三次以上。将包含所需产物(2S，3RS)-2-氨基-3-(2-氧代-环戊基)丙酸盐酸(IV)-HCl的水相无需进一步处理在下面的反应中反应，该所需产物通过除去水与2，3，3a，4，5，6-六氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸盐酸盐(V)-HCl平衡。
实施例5-化合物(II)与盘尼西林G酰胺酶的反应[步骤(BA’)]
将化合物(II)溶解于异丙醇和水(50％w/v)的混合物中，并加入0.2MpH8.0的磷酸钾缓冲液以调节最终浓度为60g/l(II)。将该反应混合物与每g化合物(II)0.8kU聚合物键合的盘尼西林G酰胺酶(PGA450，购自RocheDiagnostics GmbH，曼海姆，德国，订购号1414208)混合并在28℃培养。24小时后通过加入85％浓度的磷酸到pH为2而使反应停止。通过用乙酸乙酯萃取来萃取出不想要的对应异构体，所需的产物存在于水相中。
如上所述的实施例4和实施例5中与盘尼西林G酰胺酶(FermentaBiotech Ltd.或Fluka供应)或与其它适合的盘尼西林G酰胺酶的反应可以以类似的方式进行。
实施例6-化合物(IV)-HCl和(V)-HCl的混合物的分离
将400g将如实施例4中的(IV)-HCl和(V)-HCl混合物的溶液在50℃下于30-50mbar压力下蒸馏，得到油状残余物，该残余物放置后结晶。将该晶体用700ml丙酮在50℃搅拌1小时，冷却到0-3℃，搅拌1小时，抽吸滤出并用100ml丙酮洗涤。将产物在30℃下真空干燥。得到化合物(IV)-HCl和(V)-HCl的混合物，为浅棕色粉末，最终重量：46.9g浅棕色粉末。
实施例7-化合物(V)氢化以得到通式(VI)的化合物[步骤(C)]
通过加入140g钯(5％，在活性炭上)和540g活性炭将实施例4处理的水相混合。施加10bar的压力。然后将温度升至80℃。在此温度下将反应混合物氢化5小时。为了处理，将反应混合物过滤。用盐酸将水相调节到pH2，并通过萃取除去任何副产物。水相含有化合物(VI)，(2S，3aS，6aS)八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸，为盐酸盐。
实施例8-化合物(VI)的分离
将206g通过电渗析脱盐的化合物(VI)的溶液在旋转蒸发器中于50℃下历经2小时真空蒸馏直到残余重量为110g。将500ml丙酮加入到该悬浮液中，并将其冷却到0-3℃和搅拌2小时。抽吸过滤，之后用50ml冷丙酮洗涤并在50℃下真空干燥。得到32.6g化合物(VI)，为白色粉末。
实施例9-化合物(VI)的盐酸盐苄基化得到化合物(VIII)的盐酸盐[步骤(D-B.1)]
用56.5g 33％浓度的NaOH将实施例7中所述的包含1.76kg通式(VI)的化合物的氢化处理的水相调节到pH6.3。将此溶液过滤，用少许水洗涤并转移到电渗析体系中。将该溶液在14V和180-200l/小时的循环速率下渗析62分钟直到电流强度不再降低。
将化合物(VI)的脱盐水溶液在旋转蒸发器中在40-50℃下真空浓缩到残余质量为140g。在冰中冷却的同时在20至最大30℃下向此溶液中缓慢加入45g甲烷磺酸，并将该混合物搅拌30分钟。
将(VI)-甲磺酸酯水溶液在旋转蒸发器中在40-50℃下真空浓缩到残余质量为140g。向此溶液中加入140ml正庚烷。加入39g苯甲醇同时搅拌。将反应混合物在大气压下加热到回流，并共沸除去水直到共沸除去的速率为大约0.3g/小时。然后历经40分钟计量加入40.8g苯甲醇同时捕集水。将该混合物在回流下搅拌2小时直到不再捕集到水。将反应混合物冷却到大约10℃，并滴加187ml水。相分离。用10ml水再次萃取上层的有机相。合并水相，将其与136g乙酸乙酯混和，并冷却到0-10℃。然后用25ml 33％浓度的NaOH调节pH为10-10.5。在0-10℃搅拌15分钟，之后相分离。将有机相用15ml水洗涤。合并水相，将其用20ml乙酸乙酯洗涤。合并包含化合物(VIII)的有机相，并用乙酸乙酯稀释到250g。在5-10℃下用23ml 30％浓度的HCl调节pH为1，从而化合物(VIII)、(2S，3aS，6aS)八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸苄基酯作为盐酸盐结晶。将其在0-5℃下搅拌1小时，并抽吸滤出产物，以及用50ml冷乙酸乙酯洗涤。将产物在40℃下真空干燥。
实施例10-制备化合物(I)[步骤(D-B.2.1)和(D-B.3)]
将10.0g实施例9的(VIII)-盐酸盐与40ml乙酸丁酯和87ml水一起导入到250ml烧瓶中。用33％浓度的NaOH将pH调节到10.5并保持，同时在20-25℃下搅拌。将混合物搅拌30分钟，直到pH值不再降低。相分离，并用5ml乙酸丁酯反萃取水相。合并有机相并在旋转蒸发器中在50℃下真空浓缩到完全恒重。
将作为油状保留的化合物(VIII)吸收到45ml乙酸丁酯中，并在20-25℃下历经30分钟导入10.6g(2S)-2-[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代噁唑啉-3-基]-4-苯基丁酸乙酯(VII)。将反应混合物搅拌60分钟。加入25ml水，搅拌10分钟后，各相分离。在旋转蒸发器中在50℃真空下将有机相彻底浓缩到到恒重。将残余的油状化合物(X)、(2S，3aS，6aS)-1-[2-[(1S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基氨基]-(2S)-丙酰基]八氢环戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸苄酯吸收到200ml甲醇中。加入0.7g潮湿的Pd/C(5重量％)，并在3bar的H2压力下在10℃将反应混合物氢化1.5小时。过滤除去催化剂后，在旋转蒸发器中在20℃的浴温下将滤液浓缩到25g，并加入75ml二异丙基醚。将混合物冷却到0-3℃并搅拌1小时，通过抽吸滤出结晶的产物，并且每次用15ml冷二异丙基醚洗涤两次。将这样得到的化合物(I)在＜30℃真空下干燥。
实施例11-制备化合物(X)
将9.62g化合物(VIII)溶解于20ml乙酸丁酯中。在10-15℃下，历经30分钟将89.76g化合物(VII)以13.9％浓度(1.06M)的化合物(VII)的溶液滴加入内。将混合物搅拌60分钟。为了加工，加入30ml水，并用33.2ml的NaOH(11％浓度)将pH调节到11，将混合物搅拌30分钟。相分离后，在旋转蒸发器中在50℃真空下将有机相彻底浓缩到到恒重。分离出19.0g作为粘性油的化合物(X)。
实施例12-制备化合物(I)[步骤(D-A)]
过滤出氢化催化剂后，在20-25℃用氢氧化钠溶液(33％)将由化合物(V)氢化得到的包含(VI)-HCl(实施例7)的反应混合物调节到pH 10.0-11.0。然后导入5.1kg 2-(4-甲基-2，5--二氧代噁唑啉-3-基)-4-苯基丁酸乙酯(VII)。将混合物在20-25℃下搅拌3-4小时。在此过程中，通过添加氢氧化钠溶液使pH值在10.0-11.0保持不变。向反应混合物中加入2.7l丙酮。然后，在15-20℃下用盐酸(30％)将pH调节到5.0-5.2。将50g雷米普利(I)用于播晶种，并将混合物搅拌30-45分钟。用盐酸(30％)将pH值调节到pH 4.4-4.6并在15-20℃下搅拌至少2小时。产物在压滤器上进行分离。将滤饼用11l水洗涤。水-湿的雷米普利(粗品)在＜30℃在炉中干燥。将其干燥到水含量小于5％。
实施例13-通过重结晶纯化化合物(I)
首先导入5.42kg实施例的化合物(I)，其中水含量小于5％。然后，加入10.0l甲醇。搅拌的同时将混合物加热到25-28℃，并在此温度下搅拌60-120分钟。然后，通过压滤器过滤容器的内容物并用5.0l甲醇洗涤。将溶液在夹套温度最大为30℃下真空浓缩，蒸馏出大约8-10l甲醇。
然后加入27.1l二异丙基醚以使产物沉淀。将悬浮液冷却到0-5℃并在此温度下搅拌至少3小时。
将悬浮液在压滤器上过滤。在20-25℃下每次用5.4l二异丙基醚洗涤产物，然后吹干。将如此纯化的潮湿的化合物(I)在炉中在＜30℃下干燥。
本发明通过下面的权利要求更加详细地进行解释，这也是本说明书的主题。

Claims (9)

1.一种用于制备通式(I)的雷米普利的方法，
Figure A2006800466680002C1
该方法包括：
(A)在适合的溶剂中通过加入一种或多种碱或酸将通式(II)的化合物水解成通式(III)的化合物，
Figure A2006800466680002C2
其中R是(C1-C4)-烷基，
Figure A2006800466680002C3
然后
(B)通过加入盘尼西林G酰胺酶将通式(III)的化合物转化成通式(IV)和(V)的化合物的混合物，或通式(IV)和(V)的化合物的盐的混合物，
或者
(BA′)使通式(II)的化合物与盘尼西林G酰胺酶反应，然后通过加入一种或多种碱或酸将其水解成通式(IV)和(V)的化合物的混合物，或通式(IV)和(V)的化合物的盐的混合物，
然后
(C)通过催化氢化将来自化合物(IV)和(V)或它们的盐的混合物的化合物(V)或化合物(V)的盐转化成通式(VI)的化合物或其盐，
然后
(D-A)使通式(VI)的化合物与通式(VII)的化合物反应，得到通式(I)的化合物，
Figure A2006800466680003C2
或者
(D-B.1)使通式(VI)的化合物与苯甲醇反应，得到通式(VIII)的化合物或其盐，
Figure A2006800466680003C3
然后
(D-B.2.1)使通式(VIII)的化合物与通式(VII)的化合物反应，得到通式(X)的化合物，
或者
(D-B.2.2)使通式(VIII)的化合物与通式(IX)的化合物反应，得到通式(X)的化合物
Figure A2006800466680004C1
然后，
(D-B.3)通过催化氢化由通式(X)的化合物形成通式(I)的化合物。
2.一种用于制备通式(IV)和(V)的化合物的混合物或通式(IV)和(V)的化合物的盐的混合物的方法，
Figure A2006800466680004C2
该方法包括用盘尼西林G酰胺酶处理通式(II)的化合物，然后用一种或多种碱或酸水解，
Figure A2006800466680004C3
其中R是(C1-C4)-烷基。
3.一种用于制备通式(IV)和(V)的化合物的混合物或通式(IV)和(V)的化合物的盐的混合物的方法，
该方法包括用盘尼西林G酰胺酶处理通式(III)的化合物
Figure A2006800466680004C5
4.通式(II)的化合物
Figure A2006800466680005C1
其中R是(C1-C4)-烷基。
5.如权利要求4所述的通式(II)的化合物用于制备雷米普利的用途。
6.通式(III)的化合物
7.如权利要求6所述的通式(III)的化合物用于制备雷米普利的用途。
8.一种混合物，包含通式(IV)的化合物和通式(V)的化合物，或者包含通式(IV)和(V)的化合物的盐的混合物，
Figure A2006800466680005C3
9.如权利要求8所述的通式(IV)和(V)的化合物的混合物或通式(IV)和(V)的化合物的盐的混合物用于制备雷米普利的用途。
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