JP2009520473A

JP2009520473A - ラミプリルの製造における改善された方法

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Publication number: JP2009520473A
Application number: JP2008546196A
Authority: JP
Inventors: ホルガー・ベルク; フランク・ツォーハー; ハンス−ヴォルフラム・フレミング; ライナー・ガウラー; ルードルフ・レーネルト; ヴォルフガング・ラウクス
Original assignee: サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2005-12-21
Filing date: 2006-12-11
Publication date: 2009-05-28
Anticipated expiration: 2026-12-11
Also published as: KR20080086463A; JP5386174B2; DE102005061756A1; CN101326151A; DE102005061756B4; IL192066A0; EP1966118A1; HK1127488A1; AU2006334781B2; PL1966118T3; ES2323555T3; MY140061A; CN101326151B; SI1966118T1; EP1966118B1; CY1109114T1; AU2006334781A1; KR101426714B1; ATE425135T1; WO2007079871A1

Abstract

本発明は、ラミプリルを製造するための改善された方法、上記方法において使用される中間体生成物、およびその使用に関する。

Description

本発明は、ラミプリルを製造するための改善された方法、並びにその方法において使用される中間体及びそれらの使用に関する。

ラミプリルは、薬学において頻繁に使用されるACE阻害剤である。これまでに公開されたラミプリルを製造するための方法（例えば、米国特許第5,061,722号を参照のこと）は非常に複雑である。ACE阻害剤を製造するための特別な方法（例えば、欧州特許出願EP 0215335及びEP 0967221）が知られているが、他のACE阻害剤となってしまうか、または鏡像異性体に特定の合成に関連した解決法を与えるものではない。ラミプリルを製造するための改善された方法を提供するという意図を持って、単純な手段でラミプリルの製造を改善することが可能である方法が、驚くべきことに今や見いだされた。

従って本発明は、ラミプリル、式（Ｉ）：

の化合物を製造するための方法に関し、この方法は、
（Ａ）式（II）：

［式中、Ｒは(C₁-C₄)-アルキルである］の化合物を、適切な溶媒中で、１つ若しくはそれ以上の塩基若しくは酸を加えて加水分解し、式（III）：

の化合物とすること、次いで
（Ｂ）式（IV）及び（Ｖ）：

の化合物の混合物若しくは式（IV）及び（Ｖ）の化合物の塩の混合物［これらは互いに平衡状態にある］へとペニシリンＧアミダーゼの影響下で、式（III）の化合物を変換すること、次いで
（Ｃ）化合物（IV）及び（Ｖ）若しくはそれらの塩の混合物からの化合物（Ｖ）若しくは化合物（Ｖ）の塩を、接触水素化により式（VI）：

の化合物若しくはその塩に変換すること、次いで
（D-A）式（VI）の化合物を式（VII）：

の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること、または、

（D-B.1）式（VI）の化合物をベンジルアルコールと反応させて、式（VIII）：

の化合物若しくはその塩を得ること、次いで
（D-B.2.1）式（VIII）の化合物を、式（VII）の化合物と反応させて式（Ｘ）：

の化合物を得るか、または
（D-B.2.2）式（VIII）の化合物を式（IX）：

の化合物と反応させて式（Ｘ）の化合物を得ることのいずれか、次いで
（D-B.3）式（Ｘ）の化合物から接触水素化により式（Ｉ）の化合物を形成すること、
のいずれかを含む。

(C₁-C₄)-アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル又はtert-ブチルを意味する。

本発明方法の特に有利な副工程（substeps）は、工程（Ｂ）及び（BA'）から構成され、ここでラセミ構造要素を有する化合物を、ペニシリンＧアミダーゼの使用により対応する異性体的に純粋な構造要素を有する反応生成物へと変換する。本発明は同様にこれらの副工程に関する。

本発明はさらに、化合物（III）から開始して化合物（Ｉ）を製造するための方法に関し、この方法は上で定義される副工程（Ｂ）、（Ｃ）及び（D-A）または（D-B.1）、（D-B.2.1）若しくは（D-B.2.2）、および（D-B.3）のいずれかを含む。

本発明はさらに、式（II）：

［ここでＲは(C₁-C₄)-アルキルである］の中間体に関する。ＲがCH₃である式（II）の化合物は特に重要である。Ｒがメチルである式（II）の化合物は、例えば（1.）例えばCouloigner et al. （Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2205-2206)に記載されるように、セリンメチルエステル塩酸塩を塩化フェニルアセチルと塩基（例えばNa₂CO₃）の存在下で適切な溶媒（例えば酢酸エチル及び／又はジイソプロピルエーテル）中にて反応させてN-フェニルアセチルセリンメチルエステルを得、（2.）このようにして得られた化合物を標準的な条件下、例えばAnderson et al. （Synthesis 1976, 398-399)に記載されるように、例えばPCl₃又は塩化チオニルを適切な溶媒（例えば酢酸エチル）中で用いて塩素化し、そして（3.）このようにして得られた3-クロロ-2-フェニルアセチルアミノプロピオン酸メチルを、例えばTeetz et al., Tetrahedron Lett. 1984, 25（40), 4479-4482に記載されるように、1-シクロペンタ-1-エニルピロリジン（CAS登録番号7148-07-4)と塩基（例えばNEt₃）の存在下で適切な溶媒（例えば酢酸エチル）中にて反応させ、続いて例えば、酢酸エチル中のHClを用いて酸性後処理することにより製造することができる。Ｒがメチルである式（II）の化合物は、代わりに例えば（1.）セリンメチルエステル塩酸塩を、例えば、PCl₅を用いて適切な溶媒（例えばCH₂Cl₂）中にて塩素化し、（2.）このようにして得られた2-アミノ-3-クロロプロピオン酸（chloroopropionate）メチル塩酸塩を塩化フェニルアセチルと適切な溶媒（例えばトルエン）中にて反応させ、そして（3.）このようにして得られた3-クロロ-2-フェニルアセチルアミノプロピオン酸メチルを、例えばTeetz et al., Tetrahedron Lett. 1984, 25（40), 4479-4482に記載されるように、塩基（例えばNEt₃）の存在下で適切な溶媒（例えば酢酸エチル）中にて1-シクロペンタ-1-エニルピロリジン（CAS登録番号7148-07-4)と反応させ、続いて例えば、酢酸エチル中HClを用いて酸性後処理することにより製造することができる。他のエステルは、上述の手順と同様にして製造することができるか、またはメチルエステルのエステル交換により入手可能である。化合物（II）は好ましくは２つのジアステレオマーのラセミ化合物の混合物の形態である。

本発明はさらに、式（III）：

の中間体に関する。

式（III）の化合物は、式（II）の化合物を加水分解することにより工程（Ａ）において製造される。これは当業者に公知の方法、例えば式（II）の化合物を適切な溶媒中に導入し、そして最初に１つ又はそれ以上の塩基、例えばNaOH及び／若しくはKOH、好ましくはNaOHを加え、次いでpHを酸、好ましくはHClを加えることによりpHを６〜７の範囲に調整することにより起こり得る。代替の可能性は最初に１つ又はそれ以上の酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸又はメタンスルホン酸、好ましくは塩酸を使用して加水分解し、次いでアルカリを加えることにより６〜７のpHに調整することである。適切な溶媒は水又は水と有機溶媒、例えば、THF又はジオキサンとの混合物である。式（III）の化合物を単離することが可能である。しかし、式（Ｉ）の化合物を製造するための本発明の方法において、式（III）の化合物をさらにインサイチュで処理することが好ましい。化合物（III）は、好ましくは２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物の形態である。

本発明の方法の工程（Ｂ）は、式（III）の化合物を水溶液に導入し、そしてペニシリンＧアミダーゼ（E.C. 3.5.1.11）を加えることにより起こり得る。酵素ペニシリンＧアミダーゼは、半合成ペニシリン抗生物質の工業的製造に使用され、その場合、ペニシリンＧの6-アミノペニシラン酸（6-APA）及びフェニル酢酸への加水分解を触媒する。ペニシ
リンＧアミダーゼはさらに、セファスロスポリン抗生物質の製造において使用され、その場合、セファスロスポリンＧの7-アミノデアセトキシセファロスポラン酸（cephalosporanic acid）（7-ADCA）及びフェニル酢酸への加水分解を触媒する。この酵素は、固定化されて使用されても固定化されずに使用されてもよく、そして担体材料により固定化された酵素が好ましく使用される。多数の可能な担体物質が当業者に知られており、例えばアミノ活性化ケイ酸塩（Burteau et al., FEBS Letters （1989), 258（2）, 185-189)、DEAE-セルロース（Warburton et al., Biochimica et Biophysica Acta, Enzymology （1972), 284（1）, 278-84）、ポリウレタン（仏国特許出願FR 2371470）、マクロ多孔性担体（独国特許出願DE 3515252）又は「アミノ官能基化オルガノシロキサンポリマー」（米国特許第5,780,260号）である。US 5,7802,60に記載されるように製造したアミノ-官能基化オルガノシロキサンポリマー上に固定化されたペニシリンＧアミダーゼが本発明の方法において好ましく使用される。式（III）の化合物対固定化ペニシリンＧアミダーゼの質量比はこの場合、5:1〜3:1の比であるべきであり（例えばRoche Diagnostics（注文番号1414208）からのPGA 450; 例えばRecordatiからのPGAビーズ又はFermenta Biotech Ltd. （India)からのFermase PA 1500若しくはFermase PA 750も同様に可能である）、ここでアミダーゼの質量は、ポリマー結合形態での酵素に基づく。FLUKAにより供給されるペニシリンＧアミダーゼ（注文番号76428: E. coliにより固定化されたペニシリンＧアミダーゼ、湿性材料として約150 U／g（ここで1Uは1分あたりpH 7.6及び37℃で1μmolのベンジルペニシリンを加水分解する酵素の量に対応する））を使用することも代替の可能性である。質量比は好ましくは4:1である。ペニシリンＧアミダーゼはさらに溶液若しくは懸濁液の形態（例えばRoche Diagnosticsより、注文番号1290959)でも、架橋細胞（例えばFermenta Biotech Ltd. （India)からのFermase PA 250）でもよい。この方法の工程（Ｂ）は、種々の温度で行うことができる。20〜45℃の温度が好ましく、そして26〜30℃の温度が特に好ましく、特に約28℃である。反応は５と9.5との間のpH値で行うことができる。６と７との間のpHが好ましく、そして6.4のpHが特に好ましい。適切な溶媒は水又は(C₁-C₃)アルカノールと混合された水、好ましくはメタノール、エタノール若しくはイソプロパノールと、又はアセトン、又はDMSOと混合された水である。イソプロパノール（50％ w／v）、アセトン（35％ w／v）、エタノール（30％ w／v）、メタノール（40％ w／v）又はDMSO（50％ w／v）と水の混合物（各場合に最終濃度に基づく）が好ましい。

反応が完了した後、有機溶媒を反応混合物に加え、そして所望の立体異性体（stereomers）を水相に残したまま望ましくないジアステレオマーを抽出するために使用する。水相は好ましくは精製されるべき化合物（IV）又は（Ｖ）の塩の等電点より低いかまたは等しいpHを有する。抽出に適した溶媒は、水とわずかに混和性か不混和性である溶媒であり、これらは当業者に知られている。水とわずかに混和性か不混和性である溶媒の例は、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、C₄-C₁₀-アルカノール、例えばn-ブタノール、メチルエチルケトン、トルエン、ジイソプロピルエーテル又はヘプタンである。特に適した溶媒は酢酸エチルである。望ましくない異性体の抽出は、好ましくは酸（好ましくは塩酸）の添加後に行われる。pHはこの場合、0.5と５との間の値、好ましくは１と４との間の値に調整され得、そして2,2の領域のpHが特に適している。相分離後、水相を再び１回またはそれ以上適切な有機溶媒で抽出することが好都合であるかもしれない。固定化酵素は、反応の完了後及び抽出後に再使用することができる。

代替の可能性は、酵素反応の出発物質として化合物（II）を使用することであり、この場合、その後の加水分解は同様に式（IV）及び（Ｖ）の化合物の混合物又は式（IV）及び（Ｖ）の化合物の塩の混合物を生じ、そしてこの場合、pHは6.5と9.5との間、好ましくは7.5〜8.5であり、そして他の条件はこの方法の工程（Ｂ）について述べられた条件に対応する。化合物（II）の酵素反応に続いて、得られた所望のエステル化ジアステレオマーを、この方法の工程（Ａ）について述べられた条件に対応する条件で加水分解する。この方法のこの工程は、本明細書以後では包括的に（BA'）と呼ばれる。従って本発明はさらに、上で定義された副工程（BA'）、（Ｃ）及び（D-A）またあるいは（D-B.1）、（D-B.2.1）若しくは（D-B.2.2）及び（D-B.3）のいずれかを含む、化合物（II）から始めて化合物（Ｉ）を製造するための方法に関する。
この方法の工程（Ｂ）又は（BA'）における水相として、当業者に公知の適切なpH範囲の水性緩衝液系（例えば8.0のpHについてはリン酸緩衝液）を場合により使用することが可能である。

本発明はさらに、式（IV）及び（Ｖ）：

の化合物の混合物又は化合物（IV）及び（Ｖ）の塩の混合物、好ましくは化合物（IV）-HCl及び（Ｖ）-HClの混合物に関する。化合物（IV）及び（Ｖ）の混合物は、場合により単離することができる。化合物（VI）及び（Ｖ）の混合物は、好ましくは酸付加塩の形態で、例えばHCl、HBr、H₂SO₄、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸又はフェニルスルホン酸の塩として単離される。化合物（IV）及び（Ｖ）の塩の混合物の後処理において得られる結晶を単離及び粉砕するために適切かつ好ましいのは水混和性溶媒、例えば、(C₂-C₃)-アルカノール又はメチルエチルケトンである。

反応工程（Ｃ）における接触水素化は、当業者に公知の条件下で行うことができる。例えば、この方法は、以下の条件下で行うことができる: 化合物（IV）又はその塩と混合された式（Ｖ）の化合物又はその塩を含有するこの方法の工程（Ｂ）又は（BA'）の後処理の水相を、適切な触媒と混合する。適切な触媒の例は活性炭担持白金又は活性炭担持パラジウムであり、そして活性炭担持パラジウムが特に適している。パラジウム対活性炭の質量比は5:95〜10:90)が好ましい。水溶液１グラムあたりに使用される触媒の量は、好ましくは1-10mg、特に好ましくは３mgである。さらなる活性炭を、反応混合物に好ましくは触媒質量単位あたり5〜20質量単位、特に好ましくは9-13質量単位加えることができる。水素化は5〜15bar、好ましくは8〜12、特に好ましくは約10barの水素圧下で行われる。反応温度は40℃と反応混合物の沸点との間であり得、そして好ましくは60-100℃である。好ましい反応温度は約80℃である。

化合物（IV）及び（Ｖ）の混合物からの化合物（Ｖ）又はその塩の水素化は、化合物（Ｖ）のみが水素化され得るので、化合物（IV）と化合物（Ｖ）との間の平衡を化合物（Ｖ）に片寄るようにシフトさせる。化合物（VI）は場合により単離することができる。化合物（VI）は、遊離形態で、又は酸付加塩の形態で、例えばHCl、HBr、H₂SO₄、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸又はフェニルスルホン酸の塩として単離することができる。化合物（VI）又は化合物（VI）の塩の後処理における単離及び粉砕に適切かつ好ましいのは水混和性溶媒、例えば、(C₂-C₃)-アルカノール又はメチルエチルケトンである。

化合物（VI）は、続く工程（D-A）又は（D-B.1）の前に塩基（例えばNaOH又はKOH）を加え、次いで場合により電気透析法により脱塩することにより酸付加塩から遊離し得る。

この方法の工程（Ｂ）又は（BA'）における酵素によるラセミ化合物分割の後、化合物（IV）は（2S,3RS)の立体化学を有する形態である。水素化において、そのジアステレオマーではなく化合物（VI）のみが形成することは、環状体（Ｖ）と開鎖（open-chain）体（IV）との先行する平衡及び３位において起こり得るラセミ化（酸でのケト-エノール互変異性のため）により確実にされる。化合物（Ｖ）の望まれない（3R)異性体は、触媒表面での立体障害のために非常に遅くしか水素化され得ないので、それはそれと平衡にある開鎖化合物（3R)-（IV）を通して（3S)-（IV）異性体に再異性化し、ついでこれがさらに水素化されて全てＳの二環（VI）になる。

この方法の工程（D-A）は、当業者に公知の条件下で、例えば米国特許4,496,541、実施例１に記載されるように行うことができる。化合物（VI）を化合物（VII）と適切な溶媒（例えばジクロロメタン又は水）中で8-12のpH（好ましくは10-11）にて混合し、そして例えば10-40℃（好ましくは20-25℃）で撹拌する。

この方法の工程（D-B.1）におけるベンジルアルコールを用いた化合物（VI）のエステル化は、当業者に公知の方法、例えば欧州特許出願EP 79022 A2、実施例Ｉ（３)に記載されるように行うことができる: 化合物（VI）を場合により適切な溶媒（例えばn-ヘキサン、n-ヘプタン、トルエン又はそれらの混合物）中でメタンスルホン酸又は塩化チオニルと最初に反応させることにより活性化し; 次いで場合により活性化された化合物（VI）をベンジルアルコールと混合し、この反応は好ましくは還流下で行われる。このようにして得られた化合物（VIII）(2S,3aS,6aS)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸ベンジルは、場合により単離することができる。化合物（VIII）は好ましくは酸付加塩の形態で、例えばHCl、HBr、H₂SO₄、シュウ酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はフェニルスルホン酸の塩として単離される。化合物（VIII）は好ましくは、続く工程（D-B.2.1）又は（D-B.2.2）の前に塩基（例えばNaOH又はKOH）を加えることにより酸付加塩から遊離される。

この方法の工程（D-B.2.1）は、化合物（VIII）を化合物（VII）と適切な溶媒中で混合することにより行うことができる。適切な溶媒は、一般的には非プロトン性で水不混和性の溶媒、例えば酢酸ブチル、酢酸エチル、ジクロロメタンおよびトルエンである。（VIII）と（VII）との反応の温度は5-30℃であり、好ましくは10-15℃である。後処理について、（VII）の加水分解により生じた過剰の化合物（IX）の水抽出のために、反応混合物を水性塩基、好ましくはpH10-13の水酸化ナトリウム溶液又は水酸化カリウム溶液と混合することができる。生じた化合物（Ｘ）を場合により単離することができる。

この方法の工程（D-B.2.2）におけるアミド形成は、当業者に公知の方法により、例えば欧州特許出願EP 79022 A2、実施例Ｉ（４）に記載されるように行われ得る。式（VIII）の化合物は、式（IX）の化合物と適切な不活性溶媒、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン又はジメチルホルムイミド中で5-20℃の温度、好ましくは10-15℃の温度にて、1つ又はそれ以上の標準的なアミドカップリング試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジアミド、HOBt、無水プロパンホスホン酸又は無水メタンホスホン酸の存在下で、例えば水酸化ナトリウム溶液によりpHを好ましくは８と９との間に維持しながらカップリングされる。このようにして得られた化合物（Ｘ）、(2S,3aS,6aS)-1-2-[[(1S)-1-(エトキシカルボニル)-3-フェニルプロピル]アミノ]-(2S)-プロパノイル)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸ベンジルは場合により単離される。

この方法の工程（D-B.3）における接触水素化は、当業者に公知の方法により、例えば欧州特許出願EP 79022 A2、実施例Ｉ（５）に記載されるように行われ得る。式（Ｘ）のベンジルエステルは、例えば接触水素化により切断され、この水素化は好ましくは適切な溶媒（例えば(C₁-C₃)アルカノール、好ましくはメタノール又はエタノール）中にて、0-20℃の温度、好ましくは5-10℃の温度で0.5-3barの圧力、好ましくは1.0-2.0barの圧力下で適切な触媒（例えばPd／C（10％質量））を添加して接触水素化される。

式（Ｉ）の化合物は、標準的な方法によりこの方法の工程（D-A）又は（D-B.3）の後に、例えばクロマトグラフィー法又は適切な溶媒からの再結晶化により場合によりさらに精製され得る。適切な溶媒は、例えばメタノール及びジイソプロピルエーテルの混合物、またあるいはアセトン若しくは酢酸エチルである。
本発明は、以下の例となる実施態様により説明されるが制限されるべきではない。

実施例１ - 3-クロロ-N-フェニルアセチルアラニン酸メチルから開始する、Ｒがメチルに相当する式（II）の化合物、(3-(2-オキソシクロペンチル)-2-フェニルアセチルアミノプロピオン酸メチル)の製造
16 gの3-クロロ-N-フェニルアセチルアラニン酸メチルを100 mlの酢酸エチルに懸濁した。20-25℃において、20 mlのトリエチルアミンを加え、そしてその直後に18gの1-シクロペンタ-1-エニルピロリジンを20-30℃で20分かけて滴下した。この混合物を40-45℃に加熱し、次いでこの温度で２時間撹拌した。20mlの水を加え、そしてpHを約20 mlの塩酸（30％)を用いて10-13℃にて１と３との間に調整した。５分撹拌した後、相を分離した。有機相を10 mlの水で抽出した。有機相を、残りの体積が約50 mlになるまで真空蒸留した。これを0-5℃に冷却し、次いで約0.1-0.2 gの3-(2-オキソ-シクロペンチル)-2-フェニルアセチルアミノプロピオン酸メチルの種を入れた。約10分後に懸濁液が形成し、次いで20分間撹拌した。続いて45gのジイソプロピルエーテルを加えた。容易に撹拌可能な懸濁液が形成した。これを0-5℃で30分間撹拌し、次いで吸引ろ過し、2×20 mlのジイソプロピルエーテル（5-10℃に予冷)で洗浄し、そして真空オーブンで50にて乾燥した。15.95g（86,8％)の生成物が得られた。

実施例２ - N-フェニルアセチルセリン酸メチルから開始する、Ｒがメチルに相当する式（II）の化合物の製造
タンクに20.0 kgのN-フェニルアセチルセリン酸メチルを入れた。次いで120.0 lの酢酸エチルをタンクに導入した。懸濁液を撹拌しながら40-45℃に加熱した。次いで4.0 kgの三塩化リン及び6.0 lの酢酸エチルの混合物をレザバからタンクに40-45℃で30-45分かけて加え、そしてタンクを6.0 lの酢酸エチルで洗った。反応混合物を40-45℃で45-60分間撹拌した。45℃の最大ジャケット温度で、20-25 lの酢酸エチルを反応混合物から真空で留去し、過剰の三塩化リンを除いた。反応混合物を20-30℃に冷却し、次いで15.0 lの酢酸エチルを加えた。次いで18.9 kgのトリエチルアミンを反応タンクに20-30℃で15-30分かけて加え、そして5.0 lの酢酸エチルで洗った。次いで20.1 kgの1-シクロペンタ-1-エニルピロリジンをタンクに20-30℃で20-30分かけて加えた。5.0 lの酢酸エチルを洗浄に使用した。反応混合物を20-30℃で少なくとも3時間撹拌した。後処理のために、25lの水を加えた。反応混合物を10-15℃で平衡化した。次いで30％塩酸を加えることにより反応混合物のpHを2.0-2.5に調整した。反応混合物を10-20分間撹拌した。次いで相を分離し、そして酢酸エチル相を20-25℃で15 lの水と混合し、そして10-20分間撹拌した。相を再び分離し、合わせた水相を20-25℃で15 lの酢酸エチルと混合し、そして10-20分間抽出した。有機相を真空で最高70℃で濃縮して残りの体積を18-23 lとした。蒸留残留物を-3℃〜+3℃に冷却し、次いで20 gの3-(2-オキソシクロペンチル)-2-フェニルアセチルアミノプロピオン酸メチルの種を入れた。この混合物を-3℃〜+3℃で60-120分間撹拌した。次いで生成物懸濁液を80.0lのジイソプロピルエーテルと混合し、再び-3℃〜+3℃で60-90分間撹拌した。この懸濁物を加圧漏斗て単離した。単離物（isolate）を毎回10.0lのジイソプロピルエーテルで2回洗浄した。この物質を30-40℃で乾燥した。13.7 kgの生成物（純度95.7％、収率51.2％)を得た。

実施例３ - 式（III）の化合物を得るための、Ｒがメチルに相当する式（II）の化合物の加水分解 [工程（Ａ）]
10.8 kgの化合物（II）（R = = CH₃） 3-(2-オキソシクロペンチル)-2-フェニルアセチルアミノプロピオン酸メチル、23.7 lの水及び5.5 kgの水酸化ナトリウム溶液（33％)
をタンクの中に導入した。反応混合物を45℃に加熱し、そしてこの温度で５時間撹拌した。これを20℃に冷却し、そしてpHをこの温度で塩酸（30％)を用いてpH 6.4に調整した。反応混合物を30 lの水で希釈した。反応で生成した化合物3-(2-オキソシクロペンチル)-2-フェニルアセチルアミノ-プロピオン酸（III）は２つのジアステレオマーラセミ化合物の混合物であり、これをさらに精製することなく以下の工程において水溶液としてさらに使用した。

実施例４ - ペニシリンＧアミダーゼを使用した酵素によるラセミ化合物分割（式（Ｖ）の化合物の製造) [工程（Ｂ）]
ポリマーに結合したペニシリンＧアミダーゼ（PGA450、Roche diagnostics GmbH, Mannheim, Germanyより、注文番号1414 208)2.5 kgを、式（III）の[2RS, 3RS]-3-(2-オキソシクロペンチル)-2-フェニルアセチルアミノプロピオン酸を含む実施例３からの反応混合物に加えた。77 lの水をすすぎに使用した。反応混合物を28℃に加熱し、そしてこの温度で、pH 6.4にて５時間撹拌した。次いで反応混合物をろ過した。
16.2 lの酢酸エチルを反応混合物に加え、そして混合物のpHを塩酸（30％)を用いてpH 2.2に調整した。相分離の後、水相を毎回16.2 lの酢酸エチルを用いて3回以上抽出した。所望の生成物(2S,3RS)-2-アミノ-3-(2-オキソ-シクロペンチル)プロピオン酸塩酸塩（IV）-HCl（これは水の脱離により2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸塩酸塩（Ｖ）-HClと平衡にある）を含む水相を、さらに後処理せず以下の反応において反応させた。

実施例５ - ペニシリンＧアミダーゼを用いた化合物（II）の反応[工程（BA')]
化合物（II）をイソプロパノール及び水（50％ w／v）の混合物に溶解し、そしてpH 8.0の0.2 M リン酸カリウム緩衝液を加えて60g／l （II）の最終濃度に調整した。反応混合物に、化合物（II）1gあたり0.8 kUのポリマー結合ペニシリンＧアミダーゼ（PGA450、Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germanyより、注文番号1414208)を混合し、そして28℃でインキュベートした。反応を24時間後に85％濃度のリン酸を加えてpH ２とすることにより停止した。望まない鏡像異性体を酢酸エチルでの抽出により抽出し、そして所望の生成物は水相に存在した。
実施例４および上記の実施例５の反応は、Fermenta Biotech Ltd.若しくはFlukaにより供給されるペニシリンＧアミダーゼ又は他の適切なペニシリンＧアミダーゼを用いて同様のやり方で行うことができる。

実施例６ - 化合物（IV）-HClおよび（Ｖ）-HClの混合物の単離
実施例４のような（IV）-HClおよび（Ｖ）-HClの混合物の溶液400 gを、50℃で30-50 mbarの圧力下で蒸留して油状残留物を得、これを放置して結晶化させた。これらの結晶を700 mlのアセトンと共に50℃で１時間撹拌し、0-3℃に冷却し、１時間撹拌し、吸引ろ過し、そして100 mlのアセトンで洗浄した。生成物を真空で30℃にて乾燥した。化合物（IV）-HClおよび（Ｖ）-HClの混合物を淡褐色粉末として得た（最終質量: 46.9 gの淡褐色粉末）。

実施例７ - 式（VI)の化合物を得るための化合物（Ｖ）の水素化[工程（Ｃ）]
実施例４の後処理の水相に140 gのパラジウム（活性炭担持5％)および540 gの活性炭を加えながら混合した。10 barの圧力をかけた。次いで温度を80℃に上げた。反応混合物をこの温度で５時間水素化した。後処理のために、反応混合物をろ過した。水相を塩酸でpH ２に調整し、そして抽出によりあらゆる副生成物を除去した。水相は化合物（VI)、(2S,3aS,6aS)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸（塩酸塩として）を含んでいた。

実施例８ - 化合物（VI)の単離
電気透析により脱塩した206 gの化合物（VI)の溶液を、真空で50℃にて２時間かけてロータリーエバポレーターで残りの質量が110 gになるまで蒸留した。500 mlのアセトンを懸濁液に加え、そしてこれを0-3℃に冷却し、そして２時間撹拌した。吸引ろ過の後に50mlの冷アセトンで洗浄し、そして50℃で真空乾燥した。32.6 gの化合物（VI)を白みがかった粉末として得た。

実施例９ - 化合物（VIII）の塩酸塩を得るための化合物（VI)の塩酸塩のベンジル化[工程（D-B.1)]
1.76 kgの式（VI)の化合物を含む、実施例7に記載される水素化の後処理の水相を、56.5 gの33％濃度のNaOHを用いてpH 6.3に調整した。この溶液をろ過し、少量の水で洗浄し、そして電気透析システムに移した。この溶液を14 Ｖおよび180-200 l／hの循環速度で62分間、電流強度が低下しなくなるまで透析した。
化合物（VI）の脱塩した水溶液を残りの質量が140 gになるまでロータリーエバポレーターで真空にて40-50℃で濃縮した。45gのメタンスルホン酸を氷で冷却しながら20から最大30℃にてこの溶液にゆっくりと加え、そしてこの混合物を30分間撹拌した。

（VI）-メシレート水溶液を残りの質量が140 gになるまでロータリーエバポレータで真空で40-50℃にて濃縮した。140 mlのn-ヘプタンをこの溶液に加えた。39 gのベンジルアルコールを撹拌しながら加えた。反応混合物を大気圧下で加熱還流させ、共沸除去の速度が約0.3 g／時になるまで水を共沸により除去した。次いで水をトラップしながら40分間の間に40.8 gのベンジルアルコールを計量した。この混合物を水がもはやトラップされなくなるまで2時間還流下で撹拌した。反応混合物を約10℃に冷却し、そして187 mlの水を滴下した。相を分離した。上の有機相を再び10 mlの水で抽出した。合わせた水相を136 gの酢酸エチルと混合し、そして0-10℃に冷却した。次いで33％濃度のNaOH25 mlを用いて10-10.5のpHにした。0-10℃で15分間撹拌し、続いて相を分離した。有機相を15 mlの水で洗浄した。合わせた水相を20mlの酢酸エチルで洗浄した。化合物（VIII）を含む有機相を合わせ、そして酢酸エチルで250 gに希釈した。5-10℃で30％濃度のHCl 23mlを用いてpH 1に調整し、この際、化合物（VIII）、(2S,3aS,6aS)オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸ベンジルが塩酸塩として結晶化した。これを0-5℃で1時間撹拌し、そして生成物を吸引ろ過し、そして50 mlの冷酢酸エチルで洗浄した。生成物を40℃で真空乾燥した。

実施例10 - 化合物（Ｉ）の製造[工程(D-B.2.1)および(D-B.3)]
実施例９からの10.0 gの（VIII）-塩酸塩を40 mlの酢酸ブチルおよび87 mlの水と共に250 mlフラスコに導入した。pHを、33％濃度NaOHを用いて20-25℃にて撹拌しながら10.5に調整して維持した。この混合物をpHがもはや下がらなくなるまで30分間撹拌した。相を分離し、そして水相を５mlの酢酸ブチルで逆抽出した。有機相を合わせ、そして一定の質量になるまでローターエバポレータにて真空で50℃で完全に濃縮した。

化合物（VIII）（油状物のままであった）を45 mlの酢酸ブチルに入れ、そして10.6 gの(2S)-2-[(4S)-4-メチル-2,5-ジオキソオキサゾリジン-3-イル]-4-フェニル酪酸エチル（VII）を20-25℃で30分かけて導入した。反応混合物を60分間撹拌した。25 mlの水を加え、そして10分間撹拌した後、相を分離した。有機相を一定の質量になるまでロータリーエバポレーターで真空にて50℃完全に濃縮した。残った油状化合物（Ｘ）、(2S,3aS,6aS)-1-[2-[(1S)-1-エトキシカルボニル-3-フェニルプロピルアミノ]-(2S)-プロピオニル]オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸ベンジルを200 mlのメタノールに入れた。0.7 gの湿性Pd／C(5質量％を加え、そして反応混合物を３barのＨ₂圧下で10℃にて1.5時間水素化した。ろ過により触媒を除いた後、ろ液を20℃の浴温で25 gまでロータリーエバポレーターで真空濃縮し、そして75 mlのジイソプロピルエーテルを加えた。この混合物を0-3℃に冷却し、そして１時間撹拌し、そして結晶化した生成物を吸引ろ過し、そ
して毎回15 mlの冷ジイソプロピルエーテルで２回洗浄した。このようにして得られた化合物（Ｉ）を＜30℃で真空乾燥した。

実施例11 - 化合物（Ｘ）の製造
9.62 gの化合物（VIII）を20 mlの酢酸ブチルに溶解した。10-15℃にて、13.9％濃度(1.06 M)の化合物（VII）の溶液として89.76 gの化合物（VII）を30分かけて滴下した。この混合物を60分間撹拌した。後処理のために、30 mlの水を加え、そして33.2 mlのNaOH(11％濃度)を用いてpHを11に調整し、そしてこの混合物を30分間撹拌した。相分離の後、有機相を一定の質量になるまでロータリーエバポレーターで50℃にて真空濃縮した。19.0 gの化合物（Ｘ）を粘性油状物として単離した。

実施例12 - 化合物（Ｉ）の製造[工程(D-A)]
化合物（Ｖ）の水素化からの（VI）-HClを含む反応混合物(実施例7)を、水素化触媒をろ過した後、水酸化ナトリウム溶液(33％)を用いて20-25℃でpH 10.0-11.0に調整した。次いで5.1 kgの2-(4-メチル-2,5-ジオキソオキサゾリジン-3-イル)-4-フェニル酪酸エチル（VII）を導入した。この混合物を20-25℃で3-4時間撹拌した。この間に、水酸化ナトリウム溶液を加えることによりpHを10.0-11.0で一定に維持した。2.7 lのアセトンを反応混合物に加えた。次いでpHを塩酸(30％)を用いて15-20℃にて5.0-5.2に調整した。50 gのラミプリル（Ｉ）を種に使用して混合物を30-45分間撹拌した。pHを塩酸(30％)を用いて4.4-4.6のpHに調整し、そして15-20℃で少なくとも２時間撹拌した。生成物を加圧フィルターで単離した。フィルターケーキを11 lの水で洗浄した。水で湿ったラミプリル(粗製)をオーブン中で＜30℃にて乾燥した。これを含水量が５％未満になるまで乾燥した。

実施例13 - 再結晶化による化合物（Ｉ）の精製
実施例12からの５％未満の含水量を有する5.42 kgの化合物（Ｉ）を最初に導入した。次いで10.0 lのメタノールを加えた。この混合物を撹拌しながら25-28℃に加熱し、そしてこの温度で60-120分間撹拌した。次いで容器の内容物を加圧フィルターを通してろ過し、そして5.0 lのメタノールで洗浄した。溶液を最大30℃のジャケット温度で真空濃縮し、約8-10 lのメタノールを留去した。次いで27.1 lのジイソプロピルエーテルを加えて生成物を沈殿させた。この懸濁液を0-5℃に冷却し、この温度で少なくとも３時間撹拌した。
この懸濁液を加圧フィルターで単離した。生成物を毎回5.4 lのジイソプロピルエーテルで20-25℃にて２回洗浄し、次いで送風乾燥（blown dry）した。このようにして精製された湿性化合物（Ｉ）を＜30℃にてオーブン中で乾燥した。

本発明は、添付の特許請求の範囲によってより詳細に説明され、これは詳細な説明の主題であることも意図される。

Claims

式（Ｉ）：

のラミプリルの製造方法であって、
（Ａ）式（II）：

［式中、Ｒは(C₁-C₄)-アルキルである］の化合物を、適切な溶媒中で、１つ若しくはそれ以上の塩基若しくは酸を加えて加水分解し、式（III）：

の化合物とすること、次いで
（Ｂ）式（III）の化合物をペニシリンＧアミダーゼを添加することにより、式（IV）及び（Ｖ）：

の化合物の混合物若しくは式（IV）及び（Ｖ）の化合物の塩の混合物に変換すること、あるいはまた、
（BA'）式（II）の化合物をペニシリンＧアミダーゼと反応させ、次いで１つ若しくはそれ以上の塩基若しくは酸を添加することにより加水分解して、式（IV）及び（Ｖ）の化合物の混合物若しくは式（IV）及び（Ｖ）の化合物の塩の混合物にすること、次いで
（Ｃ）化合物（IV）及び（Ｖ）の混合物若しくはそれらの塩の混合物からの化合物（Ｖ）若しくは化合物（Ｖ）の塩を、接触水素化により式（VI）：

の化合物若しくはその塩に変換すること、次いで
（D-A）式（VI）の化合物を式（VII）：

の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいはまた、
（D-B.1）式（VI）の化合物をベンジルアルコールと反応させて式（VIII）：

の化合物若しくはその塩を得ること、次いで
（D-B.2.1）式（VIII）の化合物を、式（VII）の化合物と反応させて式（Ｘ）：

の化合物を得るか、あるいは
（D-B.2.2）式（VIII）の化合物を式（IX）：

の化合物と反応させて式（Ｘ）の化合物を得ることのいずれか、次いで
（D-B.3）式（Ｘ）の化合物から接触水素化により式（Ｉ）の化合物を形成すること、
を含む、上記方法。
式（IV）及び（Ｖ）：

の化合物の混合物又は式（IV）及び（Ｖ）の化合物の塩の混合物の製造方法であって、式（II）：

［式中、Ｒは(C₁-C₄)-アルキルである］の化合物を、ペニシリンＧアミダーゼで処理し、次いで１つ又はそれ以上の塩基又は酸で加水分解することを含む上記方法。
式（IV）及び（Ｖ）：

の化合物の混合物又は式（IV）及び（Ｖ）の化合物の塩の混合物の製造方法であって、式（III）：

の化合物をペニシリンＧアミダーゼで処理することを含む上記方法。
式（II）：

［式中、Ｒは(C₁-C₄)-アルキルである］の化合物。
ラミプリルを製造するための、請求項４に記載の式（II）の化合物の使用。
式（III）：

の化合物。
ラミプリルを製造するための、請求項６に記載の式（III）の化合物の使用。
式（IV）：

の化合物及び式（Ｖ）：

の化合物を含むか、または式（IV）及び（Ｖ）の化合物の塩の混合物を含む混合物。
ラミプリルを製造するための、請求項８に記載の式（IV）及び（Ｖ）の化合物の混合物または式（IV）及び（Ｖ）の化合物の塩の混合物の使用。