ES2323555T3 - Procedimiento mejorado para la preparacion de ramiprilo. - Google Patents
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- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
Abstract
Procedimiento para preparar ramiprilo de la fórmula (I): ** ver fórmula** caracterizado porque: (A) se saponifica un compuesto de la fórmula (II): ** ver fórmula** en la que R significa alquilo (C1-C4), en un disolvente adecuado, con la adición de una o más bases o ácidos para dar un compuesto de la fórmula (III): y luego (B) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (III) bajo la adición de penicilina G amidasa para dar una mezcla de los compuestos de las fórmulas (IV) y (V): o una mezcla de sales de los compuestos de la fórmula (IV) y (V), que están en equilibrio entre ellos, y luego (BA'') el compuesto de la fórmula (II) se hace reaccionar con penicilina G amidasa y luego se saponifica por adición de una o más bases o ácidos para dar una mezcla de los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) o una mezcla de sales de los compuestos de la fórmula (IV) y (V), y luego (C) se hace reaccionar el compuesto (V), o una sal del compuesto (V) de la mezcla de los compuestos (IV) y (V) o sus sales, por hidrogenación catalítica, para dar un compuesto de la fórmula (VI): ** ver fórmula** o una de sus sales, y luego bien (D-A) se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VII): ** ver fórmula** para dar el compuesto de la fórmula (I), o bien, alternativamente, (D-B.1) se hace reaccionar el compuesto (VI) con alcohol bencílico para dar un compuesto de la fórmula (VIII): ** ver fórmula** o una de sus sales, y luego (D-B.2.1) se hace reaccionar el compuesto (VIII) bien con un compuesto de la fórmula (VII) para dar un compuesto de la fórmula (X): ** ver fórmula** o, alternativamente, (D-B.2.2) se hace reaccionar el compuesto (VIII) con un compuesto de la fórmula (IX): ** ver fórmula** para dar el compuesto (X), y luego (D-B.3) se forma el compuesto de la fórmula (I) a partir del compuesto (X) por hidrogenación catalítica.
Description
Procedimiento mejorado para la preparación de
ramiprilo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento mejorado para preparar ramiprilo así como a productos
intermedios usados en el procedimiento y su uso.
El ramiprilo es un inhibidor de la ACE que se
emplea frecuentemente en farmacia. Los procedimientos publicados
hasta ahora para preparar el ramiprilo (véase, por ejemplo, la
patente estadounidense Nº 5.061.722) son muy complicados. Se
conocen procedimientos especiales para preparar inhibidores de la
ACE (véanse por ejemplo las solicitudes de patente europea EP
0215335 y EP 0967221), conducen, sin embargo, a otros inhibidores de
la ACE o no proporcionan soluciones para la síntesis específica de
enantiómeros. Con la intención de proporcionar un procedimiento
mejorado para preparar ramiprilo, ahora se ha encontrado
sorprendentemente un procedimiento con el que es posible mejorar la
preparación de ramiprilo con medios sencillos.
La invención se refiere consecuentemente a un
procedimiento para preparar ramiprilo, un compuesto de la fórmula
(I):
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caracterizado
porque:
(A) se saponifica un compuesto de
la fórmula
(II):
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en la que R es alquilo
(C_{1}-C_{4}), en un disolvente adecuado, con la
adición de una o más bases o ácidos para dar un compuesto de la
fórmula
(III):
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y
luego
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(B) se hace reaccionar el compuesto
de la fórmula (III) bajo la influencia de penicilina G amidasa para
dar una mezcla de los compuestos de las fórmulas (IV) y
(V):
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o una mezcla de sales de los
compuestos de la fórmula (IV) y (V), que están en equilibrio entre
ellos, y
luego
(C) se hace reaccionar el compuesto
(V), o una sal del compuesto (V) de la mezcla de los compuestos (IV)
y (V) o sus sales, por hidrogenación catalítica, para dar un
compuesto de la fórmula
(VI):
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o una de sus sales, y luego
bien
(D-A) se hace
reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la
fórmula
(VII):
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para dar el compuesto de la fórmula
(I),
o bien,
alternativamente,
(D-B.1) se hace
reaccionar el compuesto (VI) con alcohol bencílico para dar un
compuesto de la fórmula
(VIII):
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o una de sus sales, y
luego
\newpage
(D-B.2.1) se hace
reaccionar el compuesto (VIII) bien con un compuesto de la fórmula
(VII) para dar un compuesto de la fórmula
(X):
o,
alternativamente,
(D-B.2.2) se hace
reaccionar el compuesto (VIII) con un compuesto de la fórmula
(IX):
para dar el compuesto (X), y
luego
(D-B.3) se forma el
compuesto de la fórmula (I) a partir del compuesto (X) por
hidrogenación
catalítica.
Alquilo (C_{1}-C_{4})
significa metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo o
terc.-butilo.
Subetapas particularmente ventajosas del
procedimiento de acuerdo con la invención consisten en las etapas
(B) y (BA'), en las que un compuesto que tiene un elemento
estructural racémico se convierte mediante el uso de penicilina G
amidasa en un producto de reacción que tiene un elemento estructural
correspondiente isoméricamente puro. La presente invención se
refiere de forma similar a cada una de estas subetapas.
Otro objeto de la presente invención es un
procedimiento para preparar el compuesto (I) a partir del compuesto
(III), que comprende las subetapas (B), (C) y bien
(D-A) o bien, alternativamente,
(D-B.1), (D-B.2.1) o
(D-B.2.2) y (D-B.3), como se han
definido anteriormente.
Otro objeto de la presente invención es un
producto intermedio de la fórmula (II):
en la que R significa alquilo
(C_{1}-C_{4}). El compuesto de la fórmula (II)
en la que R significa CH_{3} es particularmente importante. El
compuesto de la fórmula (II) en la que R significa metilo se puede
preparar, por ejemplo, (1.) haciendo reaccionar hidrocloruro de
serina metil éster con cloruro de fenilacetilo en presencia de una
base, por ejemplo Na_{2}CO_{3}, en un disolvente adecuado, por
ejemplo acetato de etilo y/o diisopropil éter, para dar el
N-fenilacetilserina-metil-éster, por
ejemplo como se describe en Couloigner et al. (Bioorg.
& Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2205-2206), (2.)
clorando el compuesto obtenido de esta forma en condiciones
estándar, por ejemplo con PCl_{3} o cloruro de tionilo, en un
disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo, por ejemplo como
se describe en Anderson et al. (Synthesis 1976,
398-399), y (3.) haciendo reaccionar el
3-cloro-2-fenilacetilaminopropionato
de metilo obtenido de esta forma con
1-ciclopent-1-enil-pirrolidina
(Nº de registro CAS 7148-07-4) en
presencia de una base, por ejemplo NEt_{3}, en un disolvente
adecuado, por ejemplo acetato de etilo, y subsiguientemente
tratamiento ácido con, por ejemplo HCl en acetato de etilo, por
ejemplo como se describe en Teetz et al., Tetrahedron
Lett. 1984, 25 (40), 4479-4482. El compuesto de
la fórmula (II) en el que R significa metilo se puede preparar
alternativamente, por ejemplo, (1.) clorando el hidrocloruro de
serina-metil-éster con, por ejemplo, PCl5, en un
disolvente adecuado, por ejemplo CH_{2}Cl_{2}, (2.) haciendo
reaccionar el hidrocloruro de éster metílico de ácido
2-amino-3-cloropropiónico
obtenido de esta forma con cloruro de fenilacetilo en un disolvente
adecuado, por ejemplo tolueno, y (3.) haciendo reaccionar el éster
metílico de ácido
3-cloro-2-fenilacetilaminopropiónico
obtenido de esta forma con
1-ciclopent-1-enil-pirrolidina
(Nº de registro CAS 7148-07-4) en
presencia de una base, por ejemplo NEt_{3}, en un disolvente
adecuado, por ejemplo acetato de etilo, y subsiguiente tratamiento
ácido con, por ejemplo, HCl en acetato de etilo, por ejemplo como
se describe en Teetz et al., Tetrahedron Lett. 1984,
25 (40), 4479-4482. Los otros ésteres se pueden
preparar por analogía con las prescripciones mencionadas
anteriormente o se pueden obtener por transesterificación del metil
éster. El compuesto (II) está preferiblemente en forma de una mezcla
de dos racematos
diastereoisoméricos.
Otro objeto de la presente invención es el
producto intermedio de la fórmula (III):
El compuesto de la fórmula (III) se prepara en
la etapa (A) por saponificación de un compuesto de la fórmula (II).
Esto puede tener lugar por métodos conocidos por los expertos en la
técnica, por ejemplo disponiendo el compuesto de la fórmula (II) en
un disolvente adecuado y añadiendo en primer lugar una o más bases,
por ejemplo NaOH y/o KOH, preferiblemente NaOH, y luego ajustando
el valor del pH en el intervalo de 6 a 7 añadiendo un ácido,
preferiblemente HCl. Una posibilidad alternativa es saponificar
primero usando uno o más ácidos, por ejemplo ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido metanosulfónico,
preferiblemente ácido clorhídrico, y luego ajustar el valor del pH
a 6-7 añadiendo un álcali. Disolventes adecuados son
agua o agua mezclada con un disolvente orgánico, tal como, por
ejemplo THF o dioxano. Es posible aislar el compuesto de la fórmula
(III). Sin embargo, en el método de acuerdo con la invención para
preparar el compuesto de la fórmula (I) se prefiere procesar
adicionalmente el compuesto de la fórmula (III) in situ. El
compuesto (III) está preferiblemente en forma de una mezcla de dos
racematos diastereoisoméricos.
La etapa (B) del procedimiento de la invención
puede tener lugar disponiendo el compuesto de la fórmula (III) en
disolución acuosa y añadiendo penicilina G amidasa (E.C. 3.5.1.11).
La enzima penicilina G amidasa se usa para la preparación
industrial de antibióticos semisintéticos de penicilina, en cuyo
caso cataliza la hidrólisis de la penicilina G a ácido
6-aminopenicilánico (6-APA) y ácido
fenilacético. La penicilina G amidasa se usa además en la
preparación de antibióticos de cefalosporina, en cuyo caso cataliza
la hidrólisis de la cefalosporina G a ácido
7-aminodesacetoxicefalosporánico
(7-ADCA) y ácido fenilacético. La enzima se puede
usar inmovilizada o no inmovilizada y preferiblemente se usa una
enzima inmovilizada por un material portador. Los expertos en la
técnica conocen un gran número de materiales portadores posibles,
por ejemplo silicatos amino-activados (Burteau
et al., FEBS Letters (1989), 258 (2),
185-189), DEAE-celulosa (Warburton
et al., Biochimica et Biophysica Acta, Enzymology
(1972), 284 (1), 278-84), poliuretano (solicitud de
patente francesa FR 2371470), portadores macroporosos (solicitud de
patente alemana DE 3515252) o "polímeros de organosiloxano
aminofuncional" (patente estadounidense Nº 5.780.260). La
penicilina G amidasa inmovilizada sobre polímeros de organosiloxano
aminofuncional preparada como se describe en el documento US
5.7802.60 se usa preferiblemente en el procedimiento de la
invención. La relación en peso entre el compuesto de la fórmula
(III) y la penicilina G amidasa debe estar en este caso en la
relación de 5:1 a 3:1 (por ejemplo, PGA 450 de Roche Diagnostics,
número de catálogo 1414208; de forma similar son posibles, por
ejemplo, los gránulos de PGA de Recordati o Fermase PA 1500 o
Fermase PA 750 de Fermenta Biotech Ltd. (India)), en los que el peso
de la amidasa se basa en la enzima en forma enlazada con el
polímero. Una posibilidad alternativa es también usar una penicilina
G amidasa proporcionada por FLUKA (número de catálogo 76428:
penicilina G amidasa, inmovilizada por E. coli, \sim150
U/g como material húmedo, en la que 1 U corresponde a la cantidad de
enzima que hidroliza 1 \mumol de bencilpenicilina por minuto a pH
7,6 y 37ºC). La relación en peso es preferiblemente de 4:1. La
penicilina G amidasa puede estar presente, además, en forma de una
disolución o suspensión (por ejemplo, de Roche Diagnostics, número
de catálogo 1290959) o en células reticuladas (por ejemplo, Fermase
PA 250 de Fermenta Biotech Ltd. (India)). La etapa (B) del
procedimiento se puede realizar a varias temperaturas. Se prefiere
una temperatura de 20 a 45ºC y es particularmente preferida una
temperatura de 26 a 30ºC, en especial aproximadamente 28ºC. La
reacción se puede realizar a valores de pH entre 5 y 9,5. Se
prefiere un valor del pH entre 6 y 7 y es particularmente preferido
un valor del pH de 6,4. Un disolvente adecuado es agua o agua
mezclada con un alcanol (C_{1}-C_{3}),
preferiblemente agua mezclada con metanol, etanol o
iso-propanol, o acetona o DMSO. Se prefieren
mezclas de agua con iso-propanol (50% p/v), acetona
(35% p/v), etanol (30% p/v), metanol (40% p/v) o DMSO (50% p/v), en
cada caso basado en la concentración final.
Después de completar la reacción, se añade un
disolvente orgánico a la mezcla de reacción y se usa para extraer
los diastereoisómeros no deseados, quedando los estereoisómeros
deseados en la fase acuosa. La fase acuosa tiene preferiblemente un
pH que es menor que o igual al punto isoeléctrico de la sal del
compuesto (IV) o (V) que se debe purificar. Disolventes adecuados
para la extracción son disolventes que son ligeramente miscibles o
inmiscibles con agua y que son conocidos por los expertos en la
técnica. Ejemplos de disolventes que son ligeramente miscibles o
inmiscibles con agua son acetato de etilo, acetato de propilo,
acetato de butilo, alcanoles C_{4}-C_{10}, por
ejemplo n-butanol,
metil-etil-cetona, tolueno,
diisopropiléter o heptano. Un disolvente particularmente adecuado
es el acetato de etilo. La extracción del isómero no deseado tiene
lugar preferiblemente después de la adición de ácido,
preferiblemente ácido clorhídrico. El pH en este caso puede
ajustarse a un valor entre 0,5 y 5, preferiblemente entre 1 y 4, y
es particularmente adecuado un valor del pH en la región de 2,2.
Después de la separación de fases, puede ser conveniente extraer la
fase acuosa de nuevo una o más veces con el disolvente orgánico
adecuado. La enzima inmovilizada puede volverse a usar después de la
finalización de la reacción y después de la extracción.
Una posibilidad alternativa es emplear el
compuesto (II) como material inicial para la reacción enzimática,
en cuyo caso la hidrólisis subsiguiente produce de forma similar una
mezcla de los compuestos de la fórmula (IV) y (V) o una mezcla de
sales de compuestos de la fórmula (IV) y (V), y en cuyo caso el
valor del pH es entre 6,5 y 9,5, preferiblemente 7,5 a 8,5, y las
otras condiciones corresponden a las mencionadas para la etapa (B)
del procedimiento. Después de la reacción enzimática del compuesto
(II), el diastereoisómero esterificado resultante deseado se
saponifica, en las condiciones correspondientes a las mencionadas
para la etapa (A) del procedimiento. Esta etapa del procedimiento
se denomina de forma abreviada (BA') en lo que sigue en la presente
memoria. Otro objeto de la presente invención es, por lo tanto, un
procedimiento para preparar el compuesto (I) a partir del compuesto
(II), que comprende las subetapas (BA'), (C) y bien
(D-A) o bien, alternativamente,
(D-B.1), (D-B.2.1) o
(D-B.2.2) y (D-B.3) como se han
definido anteriormente.
Como fase acuosa en la etapa (B) o (BA') del
procedimiento es posible emplear opcionalmente sistemas de
disoluciones tampón acuosas con los intervalos de pH adecuados que
son conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo una
disolución tampón fosfato para un pH de 8,0.
Otro objeto de la presente invención es una
mezcla de los compuestos de la fórmulas (IV) y (V):
o una mezcla de sales de los
compuestos (IV) y (V), preferiblemente una mezcla de los compuestos
(IV)-HCl y (V)-HCl. La mezcla de
los compuestos (IV) y (V) puede ser opcionalmente aislada. La mezcla
de los compuestos (VI) y (V) se aísla preferiblemente en forma de
una sal de adición ácida, por ejemplo como sal de HCl, HBr,
H_{2}SO_{4}, ácido metanosufónico, ácido toluenosulfónico o
ácido fenilsulfónico. Adecuados y preferidos para aislar y para
triturar los cristalizados obtenidos en el tratamiento de la mezcla
de sales de los compuestos (IV) y (V) son disolventes miscibles en
agua, tales como, por ejemplo, alcanoles
(C_{2}-C_{3}) o
metil-etil-cetona.
La hidrogenación catalítica en la etapa de
reacción (C) se puede realizar en las condiciones conocidas por los
expertos en la técnica. Por ejemplo, el procedimiento puede tener
lugar en las siguientes condiciones: se dispone la fase acuosa del
tratamiento de la etapa (B) o (BA') del procedimiento, que contiene
el compuesto de la fórmula (V) o una de sus sales mezclado con el
compuesto (IV) o una de sus sales, y se añade un catalizador
adecuado. Un ejemplo de un catalizador adecuado es el platino sobre
carbón activado o paladio sobre carbón activado, y el paladio sobre
carbón activado es particularmente adecuado. Se prefiere una
relación en peso entre el paladio y el carbón activado de 5:95 a
10:90. La cantidad de catalizador empleada por gramo de disolución
acuosa es preferiblemente 1-10 mg, en particular
preferiblemente 3 mg. Se puede añadir carbón activado adicional a
la mezcla de reacción, preferiblemente 5 a 20 unidades de peso por
unidad de peso de catalizador, en particular preferiblemente
9-13 unidades de peso. La hidrogenación se realiza
bajo una presión de hidrógeno de 5 a 15 bares, preferiblemente de 8
a 12, en particular preferiblemente aproximadamente 10 bares. La
temperatura de reacción puede estar entre 40ºC y la temperatura de
ebullición de la mezcla de reacción, y es preferiblemente
60-100ºC. Una temperatura de reacción preferida es
aproximadamente 80ºC.
La hidrogenación del compuesto (V) o una de sus
sales en la mezcla de los compuestos (IV) y (V) desplaza el
equilibrio entre los compuestos (IV) y (V) en favor del compuesto
(V), porque sólo el compuesto (V) puede hidrogenarse. Opcionalmente
puede aislarse el compuesto (VI). El compuesto (VI) puede aislarse
en forma libre o en forma de una sal de adición ácida, por ejemplo
como una sal de HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, ácido metanosufónico,
ácido toluenosulfónico o ácido fenilsulfónico. Adecuados y
preferidos para el aislamiento y para la trituración en el
tratamiento del compuesto (VI) o sales del compuesto (VI) son los
disolventes miscibles en agua, tales como, por ejemplo, alcanoles
(C_{2}-C_{3}) o
metil-etil-cetona.
El compuesto (VI) puede liberarse a partir de la
sal de adición ácida antes de la siguiente etapa
(D-A) o (D-B.1) añadiendo una base,
por ejemplo NaOH o KOH, y luego opcionalmente puede ser desalada por
electrodiálisis.
Después de la resolución enzimática del racemato
en la etapa (B) o (BA') del procedimiento, el compuesto (IV) está
en la forma con estereoquímica (2S,3RS). En la hidrogenación, se
asegura, mediante el equilibrio anterior de la forma cíclica (V)
con la forma de cadena abierta (IV) y la posible racemización en la
posición 3 (debida al tautomerismo cetoenólico en ácidos), que haya
formación exclusivamente del compuesto (VI), pero no de su
diastereoisómero. El isómero (3R) no deseado del compuesto (V) puede
hidrogenarse sólo muy lentamente, debido al impedimento estérico
sobre la superficie del catalizador, de forma que se vuelva a
isomerizar mediante el compuesto de cadena abierta (3R)-(IV) con el
que está en equilibrio en el isómero (3S)-(IV) que se hidrogena
entonces adicionalmente al biciclo todo-S (VI).
La etapa (D-A) del procedimiento
se puede realizar en condiciones conocidas por los expertos en la
técnica, por ejemplo como se describe en la patente estadounidense
4.496.541, ejemplo 1. El compuesto (VI) se mezcla con el compuesto
(VII) en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano o agua, a
un valor del pH de 8-12, preferiblemente
10-11, y se agita por ejemplo a
10-40ºC, preferiblemente
20-25ºC.
La esterificación del compuesto (VI) con alcohol
bencílico en la etapa (D-B.1) del procedimiento se
puede realizar por métodos conocidos por los expertos en la
técnica, por ejemplo como se describe en la solicitud de patente
europea EP 79022 A2, ejemplo I (3): el compuesto (VI) es activado
opcionalmente haciéndolo reaccionar en primer lugar con ácido
metanosulfónico o cloruro de tionilo en un disolvente adecuado, por
ejemplo n-hexano, n-heptano,
tolueno o una de sus mezclas; el compuesto (VI) opcionalmente
activado se mezcla entonces con alcohol bencílico, realizándose la
reacción preferiblemente a reflujo. Opcionalmente se puede aislar el
compuesto (VIII) obtenido de esta forma, (2S, 3aS,
6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxilato
de bencilo. El compuesto (VIII) se aísla preferiblemente en forma
de una sal de adición ácida, por ejemplo como sales de HCl, HBr,
H_{2}SO_{4}, ácido oxálico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido fenilsulfónico. El
compuesto (VIII) se libera preferiblemente de la sal de adición
ácida antes de la etapa (D-B.2.1) o
(D-B.2.2) siguiente añadiendo una base, por ejemplo
NaOH o KOH.
La etapa (D-B.2.1) del
procedimiento se puede realizar mezclando el compuesto (VIII) con el
compuesto (VII) en un disolvente adecuado. Disolventes adecuados
son generalmente disolventes apróticos e inmiscibles en agua, por
ejemplo acetato de butilo, acetato de etilo, diclorometano y
tolueno. La temperatura de reacción de (VIII) con (VII) es de
5-30ºC, preferiblemente 10-15ºC.
Para el tratamiento, la mezcla de reacción se puede mezclar con una
base acuosa, preferiblemente una disolución de hidróxido de sodio o
una disolución de hidróxido de potasio de un valor de pH de
10-13 para la extracción acuosa del exceso de
compuesto (IX) producido por la hidrólisis de (VII). Opcionalmente
se puede aislar el compuesto resultante (X).
La formación de la amida en la etapa
(D-B.2.2) del procedimiento se puede realizar por
métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo como
se describe en la solicitud de patente europea EP 79022 A2, ejemplo
I (4). El compuesto de la fórmula (VIII) se acopla con el compuesto
de la fórmula (IX) en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo
acetato de etilo, acetato de butilo, diclorometano o
dimetilformamida, a una temperatura de 5-20ºC,
preferiblemente 10-15ºC, en presencia de uno o más
reactivos de acoplamiento de amida estándar, por ejemplo
diciclohexilcarbodiimida, HOBt, anhídrido de ácido propanofosfónico
o anhídrido de ácido metanofosfónico, manteniendo el valor del pH
preferiblemente entre 8 y 9, por ejemplo mediante lejía de sosa.
Opcionalmente se aísla el compuesto (X), obtenido de esta forma,
(2S, 3aS,
6aS)-1-2-[[(1S)-1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]amino]-(2S)-propanoil]octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxilato
de bencilo.
La hidrogenación catalítica en la etapa
(D-B.3) del procedimiento se puede realizar por
métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo como
se describe en la solicitud de patente europea EP 79022 A2, ejemplo
I (5). El bencil éster de la fórmula (X) se escinde, por ejemplo por
hidrogenación catalítica, siendo la hidrogenación catalíticamente
hidrogenada preferiblemente en un disolvente adecuado, por ejemplo
un alcanol (C_{1}-C_{3}), preferiblemente
metanol o etanol, a una temperatura de 0-20ºC,
preferiblemente 5-10ºC, a una presión de
0,5-3 bares, preferiblemente a
1,0-2,0 bares, con adición de un catalizador
adecuado, por ejemplo Pd/C (10% en peso).
Opcionalmente, el compuesto de la fórmula (I)
puede purificarse adicionalmente por métodos estándar después de
las etapas (D-A) o (D-B.3) del
procedimiento, por ejemplo por métodos cromatográficos o por
recristalización en un disolvente adecuado. Un disolvente adecuado
es, por ejemplo, una mezcla de metanol y diisopropiléter, o
alternativamente acetona o acetato de etilo.
La presente invención se puede ilustrar, pero
sin estar restringida a ellos, por los siguientes ejemplos de
realización.
Se pusieron en suspensión 16 g de éster
3-cloro-N-fenilacetilalaninmetílico
en 100 mL de acetato de etilo. A 20-25ºC, se
añadieron 20 mL de trietilamina e inmediatamente después se
añadieron gota a gota 18 g de
1-ciclopent-1-enil-pirrolidina
a 20-30ºC durante 20 minutos. La mezcla se calentó
hasta 40-45ºC y luego se agitó a esta temperatura
durante 2 horas. Se añadieron 20 ml de agua y el pH se ajustó entre
1 y 3 con aproximadamente 20 ml de ácido clorhídrico (30%) a
10-13ºC. Después de agitar durante 5 minutos, se
separaron las fases. La fase orgánica se extrajo con 10 ml de agua.
La fase orgánica se destiló a vacío hasta que el volumen restante
fue de aproximadamente 50 ml. Se enfrió a 0-5ºC y
luego se sembró con aproximadamente 0,1-0,2 g de
éster metílico del ácido
3-(2-oxo-ciclopentil)-2-fenilacetilamino-propiónico.
Se formó una suspensión después de aproximadamente 10 minutos y
entonces se agitó durante 20 minutos. Subsiguientemente, se
añadieron 45 g de diisopropiléter. Se formó una suspensión fácil de
agitar. Se agitó a 0-5ºC durante 30 minutos, luego
se filtró con succión, se lavó con 2 x 20 ml de diisopropiléter
(enfriado previamente a 5-10ºC) y se secó en un
horno de vacío a 50ºC. Se obtuvieron 15,95 g (86,8%) de
producto.
Se cargó un tanque con 20,0 kg de éster
N-fenilacetilserinmetílico. Luego se introdujeron en
el tanque 120,0 L de acetato de etilo. La suspensión se calentó a
40-45ºC con agitación. Luego se añadió al tanque a
40-45ºC durante 30-45 minutos una
mezcla de 4,0 kg de tricloruro de fósforo y 6,0 L de acetato de
etilo a partir de un depósito y se lavó en el tanque con 6,0 L de
acetato de etilo. La mezcla de reacción se agitó a
40-45ºC durante 45 -60 minutos. A una temperatura
de la envolvente máxima de 45ºC, destilaron 20-25 L
de acetato de etilo de la mezcla de reacción a vacío, eliminando el
exceso de tricloruro de fósforo. La mezcla de reacción se enfrió a
20-30ºC y entonces se añadieron 15,0 L de acetato de
etilo. Luego se añadieron 18,9 kg de trietilamina al tanque de
reacción a 20-30ºC durante 15-30
minutos y se lavó con 5,0 L de acetato de etilo. Luego se añadieron
20,1 kg de
1-ciclopent-1-enil-pirrolidina
al tanque a 20-30ºC durante 20-30
minutos. Se usaron 5,0 L de acetato de etilo para lavar. La mezcla
de reacción se agitó a 20-30ºC durante al menos 3
horas. Para el tratamiento, se añadieron 25 L de agua. La mezcla de
reacción se equilibró a 10-15ºC. Después se ajustó
el pH de la mezcla de reacción a 2,0-2,5 añadiendo
ácido clorhídrico al 30%. La mezcla de reacción se agitó durante
10-20 minutos. Entonces se separaron las fases y la
fase de acetato de etilo se mezcló a 20-25ºC con 15
L de agua y se agitó durante 10-20 minutos. Se
separaron de nuevo las fases. Las fases acuosas combinadas se
mezclaron a 20-25ºC con 15 L de acetato de etilo y
se extrajeron durante 10-20 minutos. La fase
orgánica se concentró hasta un volumen restante de
18-23 L a vacío y a 70ºC como máximo. El residuo de
destilación se enfrió hasta -3ºC a +3ºC y luego se sembró con 20 g
de éster metílico de ácido
3-(2-oxo-ciclopentil)-2-fenilacetilamino-propiónico.
Se agitó de -3ºC a +3ºC durante 60-120 minutos. La
suspensión del producto se mezcló entonces con 80,0 L de
diisopropiléter y se agitó de nuevo de -3ºC a +3ºC durante
60-90 minutos. La suspensión se aisló en un embudo
de presión. El aislado se lavó dos veces con 10,0 L de diisopropil
éter cada vez. El material se secó a 30-40ºC. Se
obtuvieron 13,7 kg del producto (pureza 95,7%, rendimiento de
51,2%).
Se introdujeron en un tanque 10,8 kg del
compuesto (II) con R = CH_{3}, éster metílico de ácido
3-(2-oxo-ciclopentil)-2-fenilacetilaminopropiónico,
23,7 L de agua y 5,5 kg de lejía de sosa (33%). La mezcla de
reacción se calentó a 45ºC y se agitó a esta temperatura durante 5
horas. Se enfrió a 20ºC y se ajustó el valor del pH a esta
temperatura a 6,4 con ácido clorhídrico (30%). La mezcla de
reacción se diluyó con 30 L de agua. El compuesto ácido
3-(2-oxo-ciclopentil)-2-fenilacetilamino-propiónico
(III) que se produjo en la reacción y estaba en forma de una mezcla
de 2 racematos diastereoisoméricos se procesó adicionalmente como
una disolución acuosa en la etapa siguiente sin purificación
adicional.
Se añadieron 2,5 kg de penicilina G amidasa
enlazada a polímero (PGA450, de Roche Diagnostics GmbH, Mannheim,
Alemania, número de catálogo 1414 208) a la mezcla de reacción del
ejemplo 3 que contenía ácido
[2RS,3RS]-3-(2-oxo-ciclopentil)-2-fenilacetilamino-propiónico
de la fórmula (III). Se usaron 77 L de agua para lavar. La mezcla
de reacción se calentó a 28ºC y se agitó a esta temperatura y a un
pH de 6,4 durante 5 horas. Después se filtró la mezcla de
reacción.
Se añadieron 16,2 L de acetato de etilo a la
mezcla de reacción y el pH de la mezcla se ajustó a pH 2,2 con
ácido clorhídrico (30%). Después de la separación de fases, la fase
acuosa se extrajo tres veces con 16,2 L de acetato de etilo cada
vez. La fase acuosa que contenía el producto deseado, hidrocloruro
del ácido
(2S,3RS)-2-amino-3-(2-oxo-ciclopentil)-propiónico,
(IV)-HCl, que está en equilibrio mediante
eliminación de agua con el hidrocloruro del ácido
2,3,3a,4,5,6-hexahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico,
(V)-HCl, se hizo reaccionar sin tratamiento
adicional en la reacción siguiente.
El compuesto (II) se disolvió en una mezcla de
iso-propanol y agua (50% p/v) y se añadió disolución
tampón de fosfato de potasio 0,2 M de pH 8,0 para ajustar a una
concentración final de 60 g/L (II). La mezcla de reacción se mezcló
con 0,8 kU de penicilina G amidasa enlazada a polímero (PGA450, de
Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania, número de catálogo
1414208) por g de compuesto (II) y se incubó a 28ºC. La reacción se
detuvo después de 24 horas añadiendo ácido fosfórico al 85% hasta un
pH de 2. Los enantiómeros no deseados se extrajeron por extracción
con éster metílico del ácido acético y el producto deseado se obtuvo
en la fase acuosa.
Las reacciones del ejemplo 4 y como
anteriormente en el ejemplo 5 se pueden realizar de forma análoga
con las penicilina G amidasas suministradas por Fermenta Biotech
Ltd. o de la firma Fluka o con otras penicilina G amidasas
adecuadas.
Se destilaron 400 g de una disolución de una
mezcla de (IV)-HCl y (V)-HCl, como
en el ejemplo 4, a 50ºC a una presión de 30-50 mbar
para obtener un residuo oleoso que cristalizó al reposar. Se agitó
el cristalizado con 700 mL de acetona a 50ºC durante 1 hora, se
enfrió a 0-3ºC, se agitó durante 1 hora, se filtró
con succión y se lavó con 100 mL de acetona. El producto se secó a
vacío y a 30ºC. Se obtuvo la mezcla de los compuestos
(IV)-HCl y (V)-HCl como un polvo
pardo pálido, peso final: 46,9 g de polvo pardo pálido.
La fase acuosa del tratamiento del ejemplo 4 se
mezcló con adición de 140 g de paladio (al 5% sobre carbón
activado) y 540 g de carbón activado. Se aplicó una presión de 10
bar. La temperatura se aumentó entonces hasta 80ºC. La mezcla de
reacción se hidrogenó a esta temperatura durante 5 horas. Para el
tratamiento, se filtró la mezcla de reacción. La fase acuosa se
ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico y se eliminaron todos los
subproductos por extracción. La fase acuosa contenía el compuesto
(VI), ácido (2S, 3aS,
6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico,
como hidrocloruro.
Se destilaron 206 g de una disolución del
compuesto (VI), desalada por electrodiálisis en un evaporador
rotatorio a vacío y a 50ºC durante 2 horas hasta que el peso
restante fue de 110 g. Se añadieron 500 mL a la suspensión y se
enfrió a 0-3ºC y se agitó durante 2 horas. La
filtración con succión fue seguida de lavado con 50 ml de acetona
fría y secado a vacío y a 50ºC. Se obtuvieron 32,6 g del compuesto
(VI) como un polvo blanquecino.
La fase acuosa del tratamiento de la
hidrogenación descrita en el ejemplo 7, que comprendía 1,76 kg del
compuesto de la fórmula (VI), se ajustó a pH 6,3 con 56,5 g de NaOH
al 33%. Esta disolución se filtró, se lavó con un poco de agua y se
transfirió a una instalación de electrodiálisis. La disolución se
dializó a 14 V y con un caudal de circulación de
180-200 L/h durante 62 minutos hasta que la
intensidad de corriente dejó de disminuir.
Se concentró la disolución acuosa desalada del
compuesto (VI) hasta que la masa restante fue de 140 g en un
evaporador rotatorio a vacío y a 40-50ºC. Se
añadieron lentamente a esta disolución 45 g de ácido metanosulfónico
mientras que se enfriaba con hielo de 20ºC a un máximo de 30ºC y la
mezcla se agitó durante 30 minutos.
Se concentró la disolución acuosa del compuesto
(VI)-mesilato hasta que la masa restante fue de 140
g en un evaporador rotatorio a vacío y a 40-50ºC. A
esta disolución se le añadieron 140 ml de n-heptano.
Se añadieron 39 g de alcohol bencílico con agitación. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo a presión atmosférica y se eliminó el
agua azeotrópicamente hasta que la tasa de eliminación azeotrópica
fue de aproximadamente 0,3 g/hora. Después se dosificaron 40,8 g de
alcohol bencílico durante 40 minutos mientras se recogía el agua.
Se agitó a reflujo durante 2 horas hasta que no se recogió más agua.
La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 10ºC y se
añadieron gota a gota 187 ml de agua. Se separaron las fases. La
fase orgánica superior se extrajo de nuevo con 10 ml de agua. Las
fases acuosas combinadas se mezclaron con 136 g de acetato de etilo
y se enfriaron a 0-10ºC. Se ajustó entonces el pH a
10-10,5 con 25 ml de NaOH al 33%. La agitación a
0-10ºC durante 15 minutos se prosiguió por
separación de las fases. La fase orgánica se lavó con 15 ml de agua.
Las fases acuosas combinadas se lavaron con 20 ml de acetato de
etilo. Las fases orgánicas que comprendían el compuesto (VIII) se
combinaron y se diluyeron con acetato de etilo hasta 250 g. Se
ajustó el pH a 1 a 5-10ºC con 23 ml de HCl al 30%,
con lo que el compuesto (VIII), (2S, 3aS,
6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxilato
de bencilo, cristalizó como hidrocloruro. Se agitó a
0-5ºC durante 1 hora y el producto se filtró con
succión y se lavó con 50 ml de acetato de etilo frío. El producto
se secó a vacío y a 40ºC.
Se dispusieron 10,0 g de
(VIII)-hidrocloruro del ejemplo 9 junto con 40 ml de
acetato de butilo y 87 ml de agua en un matraz de 250 ml. Se ajustó
el pH a 10,5 y se mantuvo con NaOH al 33% mientras se agitaba a
20-25ºC. Se agitó durante 30 minutos hasta que el
pH dejó de disminuir. Se separaron las fases y la fase acuosa se
extrajo de nuevo con 5 mL de acetato de butilo. Las fases orgánicas
se combinaron y se concentraron completamente hasta pesada
constante en un evaporador rotatorio a vacío y a 50ºC.
El compuesto (VIII), que permanecía como aceite,
se recogió en 45 ml de acetato de butilo y se introdujeron 10,6 g
de éster etílico de ácido
(2S)-2-[(4S)-4-metil-2,5-dioxo-oxazolidin-3-il]-4-fenilbutírico
(VII) a 20-25ºC durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se agitó durante 60 minutos. Se añadieron 25 ml de agua y,
después de agitar durante 10 minutos, se separaron las fases. La
fase orgánica se concentró completamente hasta pesada constante en
un evaporador rotatorio a vacío y a 50ºC. El compuesto (X) aceitoso
restante, éster bencílico de ácido (2S, 3aS,
6aS)-1-[2-[(1S)-1-etoxicarbonil-3-fenil-propilamino]-(2S)-propionil]-octahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-carboxílico,
se recogió en 200 ml de metanol. Se añadieron 0,7 g de Pd/C húmedo
(al 5% en peso) y la mezcla de reacción se hidrogenó a una presión
de H_{2} de 3 bares y a 10ºC durante 1,5 horas. Después de
eliminar el catalizador por filtración, el filtrado se concentró
hasta 25 g en un evaporador rotatorio a vacío y a una temperatura
del baño de 20ºC y se añadieron 75 ml de diisopropiléter. La mezcla
se enfrió a 0-3ºC y se agitó durante 1 hora y el
producto cristalizado se filtró con succión y se lavó dos veces con
15 ml de diisopropiléter frío cada vez. El compuesto (I) obtenido
de esta forma se secó a vacío y a < 30ºC.
Se disolvieron 9,62 g del compuesto (VIII) en 20
ml de acetato de butilo. A 10-15ºC, se añadieron
gota a gota durante 30 minutos 89,76 g del compuesto (VII) como una
disolución al 13,9% (1,06 M) del compuesto (VII). Se agitó durante
60 minutos. Para el tratamiento, se añadieron 30 ml de agua y se
ajustó el pH a 11 con 33,2 ml de NaOH (al 11%) y se agitó durante
30 minutos. Después de separación de las fases, la fase orgánica se
concentró completamente hasta pesada constante en un evaporador
rotatorio a vacío y a 50ºC. Se aislaron 19,0 g del compuesto (X)
como un aceite viscoso.
Se ajustó a 10,0-11,0 el pH de
la mezcla de reacción de la hidrogenación del compuesto (V) que
comprendía el compuesto (VI)-HCl (ejemplo 7),
después de filtración del catalizador de hidrogenación, con lejía de
sosa (al 33%) a 20-25ºC. Después se introdujeron
5,1 kg de éster etílico de ácido
2-(4-metil-2,5-dioxo-oxazolidin-3-il)-4-fenil-butírico
(VII). La mezcla se agitó a 20-25ºC durante
3-4 horas. Durante este tiempo, el pH se mantuvo
constante a 10,0-11,0 añadiendo lejía de sosa. Se
añadieron 2,7 L de acetona a la mezcla de reacción. El valor del pH
se ajustó entonces a 5,0-5,2 con ácido clorhídrico
(30%) a 15-20ºC. Se inoculó con 50 g de ramiprilo
(I) y se agitó durante 30-45 minutos. El valor del
pH se ajustó a un pH de 4,4-4,6 con ácido
clorhídrico (30%) y se agitó a 15-20ºC durante al
menos 2 horas. El producto se aisló sobre un filtro de presión. La
torta de filtración se lavó con 11 L de agua. El ramiprilo (bruto)
humedecido con agua se secó en un horno a <30ºC. Se secó hasta
un contenido de agua de menos de 5%.
Se introdujeron en primer lugar 5,42 kg del
compuesto (I) del ejemplo 12 con un contenido de agua de menos de
5%. Después, se añadieron 10,0 L de metanol. La mezcla se calentó
hasta 25-28ºC con agitación y se agitó a esta
temperatura durante 60-120 minutos. Los contenidos
de la vasija se filtraron entonces a través de un filtro de presión
y se lavaron con 5,0 L de metanol. La disolución se concentró a
vacío con una temperatura de la envolvente de 30ºC como máximo,
destilando aproximadamente 8-10 L de metanol. Se
añadieron entonces 27,1 L de diisopropiléter para precipitar el
producto. La suspensión se enfrió hasta 0-5ºC y
luego se agitó a esta temperatura durante al menos 3 horas. La
suspensión se aisló sobre un filtro de presión. El producto se lavó
dos veces con 5,4 L de diisopropiléter a
20-25ºC
cada vez y luego se secó por soplado. El compuesto húmedo (I) purificado de esta forma se secó en un horno a <30ºC.
cada vez y luego se secó por soplado. El compuesto húmedo (I) purificado de esta forma se secó en un horno a <30ºC.
La presente invención se explica con más detalle
mediante las siguientes reivindicaciones que pretenden también ser
el objetivo de la descripción.
Claims (9)
1. Procedimiento para preparar ramiprilo de la
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado
porque:
(A) se saponifica un compuesto de
la fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R significa alquilo
(C1-C4), en un disolvente adecuado, con la adición
de una o más bases o ácidos para dar un compuesto de la fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
y
luego
(B) se hace reaccionar el compuesto
de la fórmula (III) bajo la adición de penicilina G amidasa para dar
una mezcla de los compuestos de las fórmulas (IV) y
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
o una mezcla de sales de los
compuestos de la fórmula (IV) y (V), que están en equilibrio entre
ellos, y
luego
(BA') el compuesto de la fórmula
(II) se hace reaccionar con penicilina G amidasa y luego se
saponifica por adición de una o más bases o ácidos para dar una
mezcla de los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) o una mezcla de
sales de los compuestos de la fórmula (IV) y
(V),
y
luego
(C) se hace reaccionar el compuesto
(V), o una sal del compuesto (V) de la mezcla de los compuestos (IV)
y (V) o sus sales, por hidrogenación catalítica, para dar un
compuesto de la fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales, y luego
bien
(D-A) se hace
reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la
fórmula
(VII):
\vskip1.000000\baselineskip
para dar el compuesto de la fórmula
(I),
o bien,
alternativamente,
(D-B.1) se hace
reaccionar el compuesto (VI) con alcohol bencílico para dar un
compuesto de la fórmula
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales, y
luego
(D-B.2.1) se hace
reaccionar el compuesto (VIII) bien con un compuesto de la fórmula
(VII) para dar un compuesto de la fórmula
(X):
\vskip1.000000\baselineskip
o,
alternativamente,
\newpage
(D-B.2.2) se hace
reaccionar el compuesto (VIII) con un compuesto de la fórmula
(IX):
para dar el compuesto (X), y
luego
(D-B.3) se forma el
compuesto de la fórmula (I) a partir del compuesto (X) por
hidrogenación
catalítica.
2. Procedimiento para preparar una mezcla de los
compuestos de las fórmulas (IV) y (V) o una mezcla de sales de los
compuestos de la fórmula (IV) y (V):
que comprende tratar un compuesto
de la fórmula
(II):
en la que R significa alquilo
(C1-C4), con penicilina G amidasa y luego
saponificar con una o más bases o
ácidos.
3. Procedimiento para preparar una mezcla de los
compuestos de las fórmulas (IV) y (V) o una mezcla de sales de los
compuestos de la fórmula (IV) y (V):
caracterizado porque se trata un
compuesto de la fórmula (III):
con penicilina G
amidasa.
4. Compuesto de la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R significa alquilo
(C_{1}-C_{4}).
5. Uso de un compuesto de la fórmula (II) según
la reivindicación 4 para preparar ramiprilo.
6. Compuesto de la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
7. Uso de un compuesto de la fórmula (III) según
la reivindicación 6 para preparar ramiprilo.
8. Mezcla que contiene un compuesto de la
fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
y un compuesto de la fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
o que contiene una mezcla de sales de los
compuestos de la fórmula (IV) y (V),
9. Uso de la mezcla de los compuestos de las
fórmulas (IV) y (V) o de una mezcla de sales de los compuestos de
la fórmula (IV) y (V) según la reivindicación 8 para preparar
ramiprilo.
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