CN100387615C - N-羧烷基二肽型血管紧张素转化酶抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N-羧烷基二肽型血管紧张素转化酶抑制剂的制备方法。本发明使用碳酸双(三氯甲基)酯制备N-羧酸酐,再与相应的α-氨基酸偶合制备N-羧烷基二肽型ACE抑制剂,如马来酸依那普利和赖诺普利、盐酸喹那普利、雷米普利、培哚普利叔丁胺盐等。本发明工艺简便高效,适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-羧烷基二肽结构类型血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的制备方法。
背景技术
N-羧烷基二肽结构类型血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂是一类安全有效的高血压和充血性心力衰竭治疗药物,包括马来酸依那普利和赖诺普利等世界畅销药,在心血管药物中占有重要的地位。其结构通式如下:
其中:
R1=C3H7——;
R2=CH3——;CF3CONH(CH2)3CH2——;NH2(CH2)3CH2——R3=H,C2H5
目前已有许多专利文献报道了该类药物的制备方法,如:Jerry WSkiles等报道(Organic Preparations and ProceduresInternational,1988,20(2):109-115)通过先制备N-羧酸酐(N-CarboxyAnhydride,NCA),再与相应的α-氨基酸偶合制备N-羧烷基二肽型ACE抑制剂。本法的优点在于避免了多肽合成中麻烦的保护和脱保护操作,反应迅速(可在1h内完成),将消旋的可能性降至最低。缺陷在于在制备NCA过程中使用过量的剧毒气体光气。
HeinerEckett等报道(Angew Chem Int Ed Engl,1987,26(9):894-895)采用碳酸双(三氯甲基)酯作为光气的替代品。碳酸双(三氯甲基)酯为稳定的结晶性固体(熔点80℃,沸点206℃;沸点时仅有少量分解为光气),易于运输和贮藏,便于计量。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种新的N-羧烷基二肽型血管紧张素转化酶抑制剂的制备方法,以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的技术构思是这样的:
使用碳酸双(三氯甲基)酯制备NCA,如[(S)-N-[(1-乙氧羰基)-丁基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐、(S)-N-[(1-乙氧羰基)-丁基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐和N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰-L-赖氨酸-N-羧酸酐),再与相应的α-氨基酸偶合制备N-羧烷基二肽型ACE抑制剂,如盐酸喹那普利、雷米普利、培哚普利叔丁胺盐、马来酸依那普利和赖诺普利等。
本发明的方法包括如下步骤:
(1)碳酸双(三氯甲基)酯与化合物B反应制备N-羧酸酐;
将碳酸双(三氯甲基)酯与化合物B在溶剂中进行反应,获得N-羧酸酐,反应温度为-20~100℃,反应时间为1~50小时,碳酸双(三氯甲基)酯与化合物B的摩尔比为1~6∶1。所说的碳酸双(三氯甲基)酯为具有如下结构通式的化合物:
所说的化合物B为具有如下结构通式的化合物:
R1,R2,R3同上所述;
该化合物可以采用市售产品或自行制备。
所说的溶剂包括醚类,如四氢呋喃、卤代烷烃,如二氯甲烷、芳烃,如甲苯及其混合物;
(2)目标产物的制备:
将步骤(1)所获得的N-羧酸酐与α-氨基酸或α-氨基酸衍生物在有机溶剂中反应,生成目标产物,然后从反应产物中收集本发明所说的N-羧烷基二肽型血管紧张素转化酶抑制剂,简称ACEI;
反应温度为-20~100℃,反应时间为1~50小时,NCA与α-氨基酸或其衍生物的摩尔比为1∶1~3。
所说的α-氨基酸或α-氨基酸衍生物包括α-氨基酸盐、α-氨基酸的酯,如苄酯,为具有如下结构通式的化合物:
R5,R4同上;
所说的溶剂包括醚类,如四氢呋喃、醇类,如乙醇、酮类,如丙酮、卤代烷烃,如二氯甲烷、芳烃,如甲苯及其混合混合物。其反应式为:
本发明的方法,特别适合于制备地拉普利、依那普利、咪达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、莫西普利和群多普利。
由上述公开的技术方案可见,本发明工艺简便高效,适合工业化大生产。
具体实施方式
实施例1
(S)-N-((1-乙氧羰基)-3-苯丙基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐的制备:
将碳酸双(三氯甲基)酯45g(0.15mol)和(S)-N-((1-乙氧羰基)-3-苯丙基)-L-丙氨酸27.9g(0.1mol)溶于无水四氢呋喃180ml,在50℃搅拌反应至完全,然后减压蒸去四氢呋喃。向残留物中加入正己烷90ml,搅拌析晶。过滤,真空干燥得(S)-N-((1-乙氧羰基)-3-苯丙基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐:熔点68~72℃,[α]25 D+11.0°-+13.0°(c=1,CH3CN)。
实施例2
(S)-N-((1-乙氧羰基)-丁基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐的制备:
于100ml反应瓶中加入(S)-N-((1-乙氧羰基)-丁基)-L-丙氨酸4g(18.4mm0l)和二氯甲烷20ml,于20℃加入碳酸双(三氯甲基)酯5.5g(18.4mol)和二氯甲烷20ml溶液,回流搅拌30h,浓缩至干。加二氯甲烷20ml,再浓缩至干。如上操作再重复二次,得油状物,慢慢固化,得(S)-N-[(1-7,氧羰基)-丁基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐。
实施例3
马来酸依那普利的制备:
将L-脯氨酸17.3g(0.15mol)、氢氧化钠6g(0.15mol)和碳酸钠15.9g(0.15mol)溶于水300ml,加入(S)-N-((1-乙氧羰基)-3-苯丙基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐30.5g(0.1mol)在四氢呋喃600ml中的溶液,在5℃搅拌1h。用6mol/L盐酸调反应液pH=4.25,减压蒸去四氢呋喃。所得水液用乙酸乙酯提取,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩,得油状物。
将上述油状物在60℃溶于乙腈100ml,加入马来酸11.6g(0.1mol)在乙腈180ml中的60℃的溶液,冷却析晶。过滤,再以水重结晶得马来酸依那普利,熔点142-143℃,[α]25 D-42.6°(c=1,CH3OH)。
实施例4
盐酸喹那普利的制备:
于1L烧杯内加入(S)-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉酸苄酯对甲苯磺酸盐64g(0.15mol),二氯甲烷150ml和饱和碳酸氢钠溶液500ml,搅拌全溶,有机相用无水硫酸钠干燥,备用。
于1L反应瓶加(S)-N-((1-乙氧羰基)-苯丙基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐45g(0.15mol)和二氯甲烷150ml,室温加入上述备用液,继续搅拌2h。相继用碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥,浓缩至干,加乙酸乙酯250ml,加入马来酸17.4g和乙酸乙酯250ml的溶液,析出固体,得马来酸盐77g,收率80%,熔点145~146℃,[α]25 D-11.7°(c=1,CH3OH)。
上述马来酸盐转化成盐酸盐,取盐酸盐20g(31mmol),钯1g和无水乙醇300ml,常压催化氢化,处理得粗品,用乙腈精制得11g盐酸喹那普利,收率74%,[α]25 D 15.4°(c=2,CH3OH)。
实施例5
雷米普利的制备:
将(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-甲酸苄酯盐酸盐17.5g(62mmol)加入到二氯乙烷150ml、氢氧化钠2.7g(68mmol)和水80ml混合液,处理得备用二氯甲烷溶液。滴加(S)-N-((1-乙氧羰基)-苯丙基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐21.7g(62mmol)和二氯甲烷70ml溶液,室温搅5h,用硫酸氢钾和碳酸氢钠溶液洗,处理后得淡黄色油状物31g。甲醇150ml溶解上述油状物,钯碳催化氢化脱苄基,乙醚处理得白色固体,23.3g,收率90%,熔点107-109℃,[α]25 D33.5°(c=1.0,0.1mol/L盐酸乙醇溶液)。
实施例6
培哚普利叔丁胺盐的制备:
于100ml蛋瓶中,加入(2S,3aS,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯对甲苯磺酸盐5.8g(13mmol)、饱和碳酸氢钠溶液50ml和二氯甲烷,制得(2S,3aS,7aS)-八氢吲哚-2-羧酸苄酯二氯甲烷溶液;
(S)-N-((1-乙氧羰基)-丁基)-L-丙氨酸-N-羧酸酐3.3g(13mmol)和二氯甲烷50ml置于250ml反应瓶,滴加上述二氯甲烷溶液,加热回流4h,相继用碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥,浓缩至油状物。加无水乙醇180ml和5%钯碳,氢化4h,浓缩,石油醚处理,得2.1g白色固体,收率42.4%,元素分析合格。
2.1g上述白色固体(57mmol)溶于乙酸乙酯300ml,慢慢加入叔丁胺4.6g(63mmol),加热回流至溶解,冷却,过滤,干燥,得2.4g培垛普利叔丁胺盐,收率95%,熔点154-156℃,[α]25 D-64.3°(c=1,EtOH)。
实施例7
赖诺普利的制备:
N-(N2-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰-L-赖氨酸43.2g(0.01mol)溶于30ml四氢呋喃,加入碳酸双(三氯甲基)酯4.5g(0.015mol)和四氢呋喃20ml溶液,50℃搅拌3h,冷至室温,35℃以下减压浓缩至干;再加四氢呋喃30ml,35℃以下减压浓缩至干;再重复上述操作一次,得N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰-L-赖氨酸-N-羧酸酐。
上述N-羧酸酐溶于四氢呋喃30ml,搅拌下加入L-脯氨酸2g(15mm0l)和碳酸氢钠1.5g(18mmol)和水18ml的溶液,25℃搅拌2.5h。40℃以下减压蒸去四氢呋喃,加水30ml,用浓盐酸调pH 4.6,二氯甲烷提取,无水硫酸钠干燥,备用制备赖诺普利。
Claims (4)
1.一种N-羧烷基二肽型血管紧张素转化酶抑制剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将碳酸双(三氯甲基)酯与化合物B在溶剂中进行反应,获得N-羧酸酐,反应温度为-20~100℃,反应时间为1~50小时,碳酸双(三氯甲基)酯与化合物B的摩尔比为1~6∶1,所说的碳酸双(三氯甲基)酯为具有如下结构通式的化合物:
所说的化合物B为具有如下结构通式的化合物:
(2)目标产物的制备:
将步骤(1)所获得的N-羧酸酐与α-氨基酸及其衍生物在有机溶剂中反应,生成目标产物,然后从反应产物中收集N-羧烷基二肽型血管紧张素转化酶抑制剂;
反应温度为-20~100℃,反应时间为1~50小时,N-羧酸酐与α-氨基酸及其盐的摩尔比为1∶1~3;
所说的α-氨基酸衍生物为具有如下结构通式的化合物:
其中:
R2=CH3——;CF3CONH(CH2)3CH2——;NH2(CH2)3CH2——
R3=H,C2H5
所说的溶剂包括醚类、醇类、酮类、卤代烷烃或芳烃及其混合物。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)采用的溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯及其混合物。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所说的溶剂为四氢呋喃、乙醇、二氯甲烷、甲苯或丙酮。
4.根据权利要求1-、2或3所述的方法,其特征在于,所说的N-羧烷基二肽型血管紧张素转化酶抑制剂包括地拉普利、依那普利、咪达普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、莫西普利和群多普利。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Patent Citations (2)
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---|---|---|---|---|
US5359086A (en) * | 1992-09-16 | 1994-10-25 | Krka, Pharmaceutical & Chemical Works | Process for preparing alkyl-L-alanyl-L-proline derivatives |
CN1047384C (zh) * | 1994-07-28 | 1999-12-15 | 北京大学 | 雷米普利的合成方法 |
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