KR101396716B1 - 2-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-3-카르복시산 유도체의제조 방법 - Google Patents

2-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-3-카르복시산 유도체의제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 II의 중간체를 수소화 고리형성을 통해 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112007074580263-pct00021
[화학식 II]
Figure 112007074580263-pct00022
2-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-3-카르복시산, 라미프릴, 중간체

Description

2-아자바이시클로 [3.3.0] 옥탄-3-카르복시산 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-AZABICYCLO[3.3.0]OCTANE-3-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
Figure 112007074580263-pct00001
상기 유형의 화합물은 생활성제의 제조를 위한 중간체로서 가치가 있다. 2-아자바이시클로-[3.3.0]-옥탄-3-카르복시산이, 예컨대 ACE 억제제인 라미프릴(Ramipril) (등록상표) (N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐-프로필)-(S)-알라닐-(S)-시스,엔도-2-아자바이시클로-[3.3.0]-옥탄-3-S-카르복시산)의 제조를 위해 사용되었다 (A. Kleemann, J. Engel, Pharmaceutical Substances, 4th Edition, page 1785, Thieme Verlag Stuttgart, 2001).
2-아자바이시클로-[3.3.0]-옥탄-3-카르복시산의 라세미체 제조를 위한 많은 방법이 예컨대 아래와 같이 문헌에 기재되어 있다.
ㆍN-아실시클로펜타피롤의 음이온성 산화 및 뒤이은 시안화 및 가수분해 (DE 3151690)
ㆍ베크만(Beckmann) 재배열, 할로겐화 및 파보르스키(Favorskii) 재배열에 의해 바이시클로-[3.3.0]-노난-2-온에서 시작하기 (DE 3151690)
ㆍ유기 수은 화합물에 의해 시클로펜텐에서 시작하기 (DE 3300316, R. Henning, H. Urbach, Tetrahdron Letters, 24, 5343-6 (1983)).
ㆍ브로모시클로펜텐 및 세린에서 시작하기 및 Bu3SnH로 중간체 요도알라닌을 분자내 고리화하기 (DE 297620, H. Urbach, R. Henning, Heteterocycles 28, 957-65 (1989).
ㆍ테트라히드로시클로펜타피롤-2-카르복시산의 수소화에 의한 것 (WO86/00896, US 4,587,258).
ㆍ아조메틴의 1,3-디폴라 시클로애디션에 의한 것 (L.M. Harwood, L.C. Kitchen, Tetrahedron Lett., 34, 6603 (1993)).
생각컨대, 선호되는 방법 ((A. Kleemann, J. Engel, Pharmaceutical Substances, 4th edition, page 1785, Thieme Verlag Stuttgart, 2001); EP 79022; V. Teetz, R. Geiger, H. Gaul, Tetrahedron Letters, 25, 4479-82 (1984))은 먼저 3-단계 연속 반응에서 세린으로부터 메틸 2-아세트아미노-3-클로로프로피오네이트를 제조하는 것으로 이루어진다 (DE 19941062). 이 화합물은 피롤리디노시클로펜텐과 반응하여 메틸 시클로펜타노닐아세트아미도프로피오네이트를 생성한다. 강산을 이용하여, 이것을 아실아미드 및 에스테르기의 절단과 함께 환형화하여 바이시클릭 이미노에스테르를 형성한다. 후속적으로 촉매 수소화하여 2-아자바이시클로-[3.3.0]-옥탄-3-카르복시산 라세미체를 산출한다. 반응 순서를 아래 반응식 1에 표시하였다.
Figure 112007074580263-pct00002
2-아자바이시클로-[3.3.0]-옥탄-3-카르복시산은 주로 시스-엔도 입체구조에서 형성된다. 즉, 주로 RRR- 및 SSS- 화합물의 혼합물이 생긴다. 라세미체의 분할을 위해, 카르복시산이 에스테르, 바람직하게는 벤질 에스테르로 전환된다. 이것은 키랄산과의 염 형성에 의해 부분입체이성질체 측면에서 순수한 바이사이클로 분리된다. O,O-디아실타르타르산 (DE 3345355), 광학적으로 활성인 N-아실-아미노산 (EP 115345) 및 만델산 (J. Martens, S. Luebben, Journal f. prakt. Chemie, 332, 1111 - 1117 (1990))이 키랄산으로서 기재되어 있다.
완성된 활성 제제 라미프릴에서 에스테르기를 선택적으로 제거하기 위해, 커 플링 및, 바람직하게는 라세미체의 분할에 대해서도 벤질 에스테르를 이용한다.
바람직한 방법에서 (Kleemann Engel, V. Teetz, R. Geiger, H. Gaul, Tetrahdron Letters, 25, 4479-82 (1984)), 벤질 에스테르의 라세미체의 분할을 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌 (Z- L-Phe-OH)에 의해 실시한다. SSS-벤질 에스테르를 N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-(S)-알라닌 (NEPA)로 커플링하고 이어서 벤질 에스테르를 수소화에 의해 제거하여, 최종적으로 라미프릴을 수득한다 (반응식 2).
Figure 112007074580263-pct00003
본 발명의 목적은 화학식 I의 중간체 제조를 위해 선행 기술에 비해 개선된 방법을 가능하게 하는 것이다. 특히, 공업적 규모 및 경제적, 생태학적 관점에서 제법이 유리하게 수행될 수 있는 것이어서, 선행 기술의 제법에 비해 우수한 것이 중요하다.
이런 목적은 청구범위에 의해 달성된다. 청구항 1 내지 4는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 청구항 4는 화학식 II의 신규한 중간체 화합물을 보호한다. 청구항 5 내지 7은 화학식 II의 화합물의 제조를 위한 본 발명에 따른 방법을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하기 위한 방법에서, 화학식 II의 화합물을 촉매의 존재하에서 수소화함으로써, 상기 목적들이 매우 유리하게 기대했던 것 이상으로 달성된다.
[화학식 I]
Figure 112007074580263-pct00004
[화학식 II]
Figure 112007074580263-pct00005
상기 식에서,
R1은 H, (C1-C8)-알킬, (C6-C18)-아릴, (C7-C19)-아랄킬, (C1-C8)-알킬-(C6-C18)-아릴, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C8)-알킬-(C3-C8)-시클로알킬, (C3-C8)-시클로알킬- (C1-C8)-알킬이고,
R2는 가수소분해에 의해 절단될 수 있는 기이다.
화학식 II의 화합물에서 라디칼 R2가 가수소분해에 의해 절단될 수 있는 기라는 사실로부터, 당업자는 단일 단계에서 놀랍게도 간단한 방법으로 화학식 I의 화합물을 얻고, 이 화합물을 2중 분해 단계 또는 에스테르화를 추가로 수행할 필요 없이, 뒤이은 라세미체의 통상적인 분할에 즉시 이용할 수 있다. 따라서, 세 개의 화학적 단계 (N-보호기의 절단, 고리화 및 수소화)를 일 단계 공정에서 유리하게 진행할 수 있다는 것은 선행 기술의 배경에서는 예견할 수 없는 것이었다.
상기 나타낸 라디칼에 대한 변형된 범위에서, 당업자는 비용/이익 비의 관점으로부터 특히 유리하게 보이는 것을 자유롭게 선택할 수 있다. 라디칼 R1으로서, 유리하게는 H 또는 (C1-C8)-알킬이 이용되고, R2는 선택적으로 고리-치환된 벤질일 수 있다. 메틸 또는 에틸과 같은 라디칼 R1이 바람직하다. 벤질은 바람직하게는 R2로서 이용될 수 있다.
본 발명에 의한 방법에 의하면, 당업자가 그에게 맞는 다양한 유기 용매를 이용할 수 있다. 유리한 유기 용매는 이용되는 생성물을 적당한 정도까지 용해시키는 것이거나 반응에 불활성인 것으로 판명된 것이다. 따라서 바람직한 유기 용매는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에테르, 예컨대 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디메톡시에탄, THF, 방향족 화합물, 예컨대 톨루엔, 자일렌, 카르복시산 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 2차 아미드, 예컨대 DMF, NMP로 이루어진 군에서 선택된다. 라디칼 R1에 해당하는 알콜을 이용하는 것이 매우 특히 바람직하다. 따라서 에탄올 또는 메탄올이 용매로서 매우 바람직하다.
목적하는 방법은 숙련 지식과 유사하게 수행될 수 있다. C=C 및 C=N 이중 결합을 각각 수소화할 수 있고, 상기 나타낸 라디칼을 가수소 분해 절단할 수 있는 것이 바람직한 촉매로서 이용된다. 가능한 촉매는 불균일 및 균일 촉매 모두, 특히 팔라듐, 백금, 로듐, 니켈, 코발트로 이루어진 군에서 선택된 것, 또는 이 목적을 위해 문헌 [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Volume 4/lc, pages 14-480, Thieme Verlag Stuttgart, 1974]에 언급된 촉매이다.
수소화는 유리하게는 0-100 ℃, 바람직하게는 10-80 ℃, 특히 바람직하게는 20-30 ℃의 온도에서 수행된다.
반응 동안 수소 압력은 당업자에게 적당한 값에 따라 조절될 수 있다. 압력은 바람직하게는 1 내지 50 바, 바람직하게는 1 내지 30 바, 더욱 바람직하게는 1 내지 20 바이다.
본 발명에 따른 수소화는 수소 원소를 이용해 통상적으로 실시할 수 있다. 그러나, 당업계에 공지된 방법에 따라, 원칙적으로 전달 수소화의 형태로 실시될 수도 있다 (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Volume 4/lc, pages 67-76, Thieme Verlag Stuttgart, 1974).
본 발명의 목적은 마찬가지로, 화학식 II의 화합물 또는 R1=H인 경우 그의 염이다.
[화학식 II]
Figure 112007074580263-pct00006
상기 식에서,
R1은 H, (C1-C8)-알킬, (C6-C18)-아릴, (C7-C19)-아랄킬, (C1-C8)-알킬-(C6-C18)-아릴, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C8)-알킬-(C3-C8)-시클로알킬, (C3-C8)-시클로알킬-(C1-C8)-알킬이고, R2는 가수소분해로 절단될 수 있는 기이다. 본원에 나타낸 이들 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 유리한 중간체이다. 라디칼 R1 및 R2에 대해 상기 나타낸 바람직한 실시태양이 여기서 유사하게 적용된다.
마지막 실시태양에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물의 제조와 관련이 있다. 이들은 화학식 III의 화합물이 화학식 IV의 엔아민과 반응하는 본 발명에 따른 방법에서 유리하게 제조된다.
Figure 112007074580263-pct00007
Figure 112007074580263-pct00008
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 기재된 바와 같고,
R3 및 R4는 서로 독립적으로 (C1-C8)-알킬, (C6-C18)-아릴, (C7-C19)-아랄킬, (C1-C8)-알킬-(C6-C18)-아릴, (C3-C8)-시클로알킬, (C1-C8)-알킬-(C3-C8)-시클로알킬, (C3-C8)-시클로알킬-(C1-C8)-알킬이거나, 또는 R3 및 R4는 함께, 임의로 헤테로원자를 포함하는 (C2-C5)-알킬렌 브리지를 형성한다. 여기서 또한, 이미 언급한바 있는 바람직한 실시태양이 라디칼 R1 및 R2에 다시 적용된다. 라디칼 R3 및 R4에 대한 바람직한 실시태양은, 라디칼 R3 및 R4가 질소 원자를 가진 5-원 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하는 군에서 선택되는 것들이다. 화학식 IV의 화합물은 매우 특별히 바 람직하게는 라디칼 R3 및 R4가 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린인 것이다.
유리하게는, 본원에서 언급되는 본 발명에 의한 방법은 유기 용매에서 실시된다. 바람직하게 적당한 것들은, 에테르, 예컨대 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디메톡시에탄, THF, 방향족 화합물, 예컨대 톨루엔, 자일렌, 카르복시산 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 2차 아민, 예컨대 DMF, NMP, 염소화 탄화수소, 예컨대 클로로포름, 메틸렌 클로라이드이다. 이와 관련하여 할로겐화 유기 용매가 매우 특히 바람직하다. 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드가 매우 바람직하게 이용된다.
화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 반응은 0-100 ℃, 바람직하게는 10-50 ℃, 매우 특히 바람직하게는 15-30 ℃에서 실시될 수 있다.
본 발명에 의하면, 화학식 I의 화합물의 제조 과정은 다음과 같다. N-아실 유도체 (M. Bergmann, K. Grafe, Hoppe-Seylers Zeitschrift Physiologische Chem. 187, 187 (1930))와 유사하게, 화학식 III의 우레탄을 쉽게 접근할 수 있는 화학식 V의 화합물 및, 마찬가지로 쉽게 접근할 수 있는 화학식 VI의 우레탄으로부터 제조할 수 있다.
Figure 112007074580263-pct00009
Figure 112007074580263-pct00010
라디칼 R1 및 R2에 있어서, 상기 나타낸 정의가 결과적으로 적용된다. 에틸 피루베이트 및 벤질 우레탄을 이용하는 것이 이와 관련하여 매우 바람직하다. 반응은 바람직하게는 반응에서 생성되는 물이 공비 증류에 의해 제거되는 방식으로 수행된다. 이를 위해 특히 적당한 용매는 톨루엔이다. 그러나, 당업자는 이 경우 추가로 적당한 용매를 알고 있다.
화학식 III의 화합물은 후속 반응에 충분한 순도로 추가의 정제 없이 획득될 수 있다. 화학식 III의 아크릴산 유도체의 의도하지 않은 중합을 피하기 위해, 자유 라디칼 스캐빈져, 바람직하게는 히드로퀴논이 첨가된다. 화학식 III의 화합물이, 마이클(Michael) 반응에서 기재되는 바와 같이 화학식 II의 화합물에 첨가되어 화학식 IV의 화합물을 생성한다. 후속적인 수소화에서, N-보호기가 절단되고 화합물이 고리화하여 화학식 I의 화합물이 형성된다.
EP 79022에 기재된 방법과는 달리, 반응을 위해 강산의 첨가가 필수적이지 않다. N-보호기의 절단이, 촉매 수소화에 의해 본 발명에 따른 공정의 반응계 내에서 수행된다. 그에 따라 생성되는, R2가 H인 화학식 II의 중간체는 유리 형태에서 매우 불안정하고 자발적으로 고리화된다. 선행 기술 (EP 79022)에 따라 요구되는 것과 같은, 강산의 이용은 필수적이지 않다.
본 발명에 따른 방법의 추가 이점은, 에스테르기가 있기 때문에, R1이 H가 아닌 화학식 I의 생성물이 광학적 활성 산, 예컨대 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐-알라닌에 의해 직접적으로 라세미체 분할될 필요가 없다는 것이다. EP 79022에 기재된 바와 같이, 새로운 에스테르화는 불필요하다. 수소화가 산의 추가 없이 더 실시된다면, 화학식 I의 에스테르가 유리산으로 획득되고, 추가 정제 없이 광학적 활성 산과 직접 반응할 수 있다.
그렇게 얻어진, 본 발명에 의해 제조된 2-아자바이시클로-[3.3.0]-옥탄-3-카르복시산의 부분입제 이성질체의 관점에서 순수한 염이, 공지된 방법으로 그들의 성분으로 분할될 수 있다. 그에 따라 얻어진 2-아자바이시클로-[3.3.0]-옥탄-3-카르복시산 에스테르의 거울상 이성질체의 농축물은 산성 가수분해에 의해 상응하는 유리산으로 전환될 수 있다. 방출은, 바람직하게는 (S)-시스-엔도-2-아자바이시클로-[3.3.0]-옥탄-3-카르복시산 에스테르가 산성 pH에서 물에 용해되고 획득된 광학적 활성의 보조산이 유기 용매에 의해 추출되고 재순환되도록 실시된다. 이어서 에스테르가 산성 수용액을 가열함으로서 절단될 수 있다. 2-아자바이시클로-[3.3.0]-옥탄-3-카르복시산은 바람직하게는 내부염(internal salt)으로서 분리될 수 있으나, 바람직하게는 반응 용액을 증발시킴으로써 염산염으로서 분리된다. (S)-시스-엔도-2-아자바이시클로-[3.3.0]-옥탄-3-카르복시산은 공지의 방법에 따라 (아래 참조) N-(1-(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-(S)-알라닌 (NEPA)와 반응하여 라미프릴(등록상표)을 생성할 수 있다.
따라서 목적하는 방법은 공업적 규모로 생활성제 라미프릴(등록상표)을 합성하는 것을 상당히 단순화하는데 도움이 된다. 이러한 단순화는, 반응 동안 형성되는 중간체가 예컨대 중합과 같은 많은 부반응으로 진입할 수 있는 매우 반응성의 중간 화합물인 선행 기술의 배경에 비추어 볼때 자동적으로 예측되는 것이 아니었다. 결과적으로, 이러한 위험에도 불구하고, 세 개의 화학 반응 단계의 조합이 한 공정 단계에서 가능하다는 것은 놀라운 사실일 수 있다.
(C1-C8)-알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸과 이들의 모든 결합 이성질체이다.
라디칼 (C1-C8)-알콕시는 산소 원자를 통해 분자에 결합된 경우의 라디칼 (C1-C8)-알킬에 해당한다.
(C2-C8)-알콕시알킬은 알킬 사슬에 하나 이상의 산소 관능기가 개입하는 라디칼을 의미한다 (두 개의 산소 원자가 서로 결합하는 것은 불가능하다). 탄소 원자의 수는 라디칼에 포함된 탄소 원자의 총 수를 나타낸다.
(C3-C5)-알킬렌 브리지는 세 개 내지 다섯 개의 C 원자를 가진 탄소 사슬이고, 이 사슬로서 두 개의 다른 C 원자를 통해 분자에 연결된다.
이전 단락에서 기재된 라디칼은, 할로겐 및/또는 N, O, P, S, Si 원자 함유 라디칼에 의해 단일 또는 다수 치환될 수 있다. 이들은 특히, 사슬 내에 하나 이 상의 상기 헤테로 원자를 함유하거나, 또는 상기 헤테로 원자 중 하나를 통해 분자에 연결된, 앞서 언급한 유형의 알킬 라디칼이다.
(C3-C8)-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 라디칼 등을 의미한다. 이들은 하나 이상의 할로겐 및/또는 N, O, P, S, Si 원자 함유 라디칼에 의해 치환되고(되거나), 또는 N, O, P, S 원자를 고리 내에 함유한다 (예컨대, 1-,2-,3-,4-피페리딜, 1-,2-,3-피롤리디닐, 2-,3-테트라히드로퓨릴, 2-, 3-, 4- 모르폴리닐).
(C3-C8)-시클로알킬-(C1-C8)-알킬 라디칼은, 상기 표시한 것과 같은 알킬 라디칼을 통해 분자에 결합된, 상기 표시한 것과 같은 시클로알킬 라디칼이다.
(C1-C8)-아실옥시는, 본 발명의 문맥에서, COO-관능기를 통해 분자에 결합된, 많아야 8 개의 C 원자를 갖는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이다.
(C1-C8)-아실은, 본 발명의 문맥에서, CO- 관능기를 통해 분자에 결합된, 많아야 8 개의 C 원자를 갖는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이다.
(C6-C18)-아릴 라디칼은 6 내지 18 개의 C 원자를 갖는 방향족 라디칼을 의미한다. 특히, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 또는 비페닐 라디칼과 같은 화합물, 또는 예컨대, 임의로 할로겐, (C1-C8)-알킬, (C1-C8)-알콕시, NH2, NH(C1-C8)-알킬, N((C1-C8)-알킬)2, OH, CF3, NH (C1-C8)-아실, N((C1-C8)-아실)2, (C1-C8)-아실, (C1-C8)-아실옥시에 의해 치환될 수 있는 인데닐 시스템과 같이, 관련된 분자에 융합된 앞서 기재한 유형의 시스템이 있다.
(C7-C19)-아랄킬 라디칼은 (C1-C8)-알킬 라디칼을 통해 분자에 결합된 (C6-C18)-아릴 라디칼이다.
(C3-C18)-헤테로아릴 라디칼은 본 발명의 문맥에서, 3 내지 18 개의 C 원자의 5원, 6원 또는 7원 방향족 고리계이고, 고리 내에 예컨대 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로 원자를 함유한다. 그러한 헤테로 원자는 특히 1-, 2-, 3-퓨릴, 1-, 2-, 3-피롤릴, 1-, 2-, 3-티에닐, 2-,3-,4-피리딜, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-인돌릴, 3-, 4-, 5-피라졸릴, 2-, 4-, 5-이미다졸릴, 아크리디닐, 퀴놀리닐, 페난트리디닐, 2-, 4-, 5-, 6-피리미디닐과 같은 라디칼을 이루는 것으로서 고려된다. 이 라디칼은 앞서 언급한 아릴 라디칼과 같은 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
(C4-C19)-헤테로아랄킬은 (C7-C19)-아랄킬 라디칼에 해당하는 헤테로 방향족계를 의미한다.
적당한 할로겐 (Hal)은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.
N-보호기는 질소 원자의 보호를 위해 아미노산 화학에서 통상적으로 도입되는 보호기를 의미한다. 특히 언급될 수 있는 것으로는, 포르밀, 아세틸, Moc, Eoc, 프탈릴, Boc, Alloc, Z, Fmoc 등이 있다.
가수소분해에 의해 절단 가능한 기는, 바람직하게는, 선택적으로 고리 치환된 벤질로 이루어지는 군에서 선택되는 N-보호기이다. 적당한 고리 치환된 변형체는, 바람직하게는 4-치환 할로겐, 니트로, 알킬 또는 알콕시 유도체이다 (Houben- Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Volume 15/1, page 69, Thieme Verlag Stuttgart, 1974).
농축된 거울상 이성질체 또는 과량의 거울상 이성질체라는 용어는 본 발명의 문맥에서, > 50% 및 < 100 % 범위의 광학적 거울상체를 가진 혼합물에서의 거울상 이성질체의 비율을 의미한다. ee 값은 다음과 같이 계산된다.
([거울상 이성질체 1]-[거울상 이성질체 2]) / ([거울상 이성질체 1] + [거울상 이성질체 2]) = ee 값
본 명세서에서 나타나는 화합물의 명칭은, 본 발명의 문맥에서, 모든 가능한 부분입체 이성질체를 포함하며, 또한 각각의 부분입체 이성질체의 두 광학적 거울상체를 지칭하는 것이다.
본 명세서에서 언급된 참고 문헌은 본 발명의 개시 내용에 포함되는 것으로 간주된다.
에틸 N- 벤질옥시카르보닐 -2- 아미노아크릴레이트
288 g의 에틸 피루베이트, 250 g의 벤질우레탄, 2.5 g의 p-톨루엔술폰산 및 1 g의 히드로퀴논을 2.5 리터의 톨루엔에 도입하고, 물 분리기에서 9 시간 동안 환류하였다. 그리고, 반응 용액을 실리카겔을 통해 여과하고 500 ml의 톨루엔으로 세척했다. 여과물을 1 g의 히드로퀴논으로 처리하고 회전 증발기 상에서 가능한 최대의 정도로 농축하였다. 376 g의 에틸 N-벤질옥시카르보닐-2-아미노-아크릴레이트를 오일로서 수득했는데, 이것은 HPLC에 의하면 약 90%의 순도였다.
Figure 112007074580263-pct00011
에틸 2-N- 벤질옥시카르보닐아미노 -3-(2- 옥소시클로펜틸 )- 프로피오네이트
366 g의 에틸 N-벤질옥시카르보닐-2-아미노아크릴레이트 (약 90% 세기) 및 191 g의 시클로펜테노피롤리딘을 CH2Cl2에 용해하고 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 이어서 반응 용액을 350 ml의 아세트산 및 1 리터의 물로 처리하고, 15 분 동안 격렬하게 교반하였다. 상 분리 후에, 유기상을 다시 180 ml의 아세트산 및 1 리터의 물의 혼합물로 추출하고, 이어서 500 ml의 물로 세척했다. 그리고, 이 용액을 실리카겔을 통해 여과하고 이어서 진공중에서 완전히 증발시켰다. 463 g의 에틸 2-N-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2-옥소시클로펜틸)프로피오네이트를 오일로서 수득했다.
Figure 112007074580263-pct00012
에틸 시스 -2- 아자바이시클로 -[3.3.0]-옥탄-3- 카르복실레이트
200 g의 에틸 2-N-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2-옥소시클로-펜틸) 프로피오네이트를 1000 ml의 에탄올에 용해시키고, 5 g의 촉매 (활성 탄소 상의 5% 팔라듐)로 처리하고, 연속해서 5 바에서 수소화하였다. 4 시간 후에, HPLC에 의해 출발 물질을 더 이상 검출할 수 없었다. 촉매를 여과하고 여과물을 가능한 최대 정도까지 농축했다. 103 g의 에틸 시스-2-아자-바이시클로-[3.3.0]-옥탄-3-카르복실레이트를 노란빛을 띤 오일로서 수득했는데, 이것을 추가 정제 없이 더 반응시킨다. 1H-NMR 스펙트럼에 의하면, 시스-엔도 이성질체의 비율은 78 mol%였다.
Figure 112007074580263-pct00013
에틸 (S)- 시스 -엔도-2- 아자바이시클로 -[3.3.0]-옥탄-3- 카르복실레이트 Z-L-페닐알라닌 염
실시예 3에서 제조한 100 g의 에틸 시스-2-아자바이시클로-[3.3.0]-옥탄-3-카르복실레이트를 뜨겁게 제조한 200 ml의 에틸 아세테이트 중의 84 g의 N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌의 용액으로 처리했다. 1 리터의 MTBE를 맑은 용액에 첨가했다. 시딩(seeding) 후에, 이것을 실온에서 4 시간 동안 교반하여 현탁액이 점성을 갖게 되었다.
생성물을 여과해 내고 100 ml의 MTBE로 2회 세척했다. 진공에서 50 ℃로 건조한 후, 66.4 g의 에틸 (S)-시스-엔도-2-아자바이시클로-[3.3.0]-옥탄-3-카르복실레이트 Z-L-페닐알라닌 염을 수득했다.
Figure 112007074580263-pct00014
(S)- 시스 -엔도-2- 아자바이시클로 -[3.3.0]-옥탄-3-카르복시산 염산염
3.0 g의 에틸 (S)-시스-엔도-2-아자바이시클로-[3.3.0]-옥탄-3-카르복실레이트 Z-L-페닐알라닌 염을 20 ml의 물 및 40 ml의 MTBE 중에 현탁했다. 37% 세기의 염산 1 ml를 첨가한 후, 혼합물을 맑은 용액이 될 때까지 교반했다. 수성상을 분리해 내고 다시 40 ml의 MTBE로 추출했다. 그리고, 이것을 진공 중에서 잠시 스트립하고, 14 ml의 37% 세기 염산으로 처리하고, 100-105 ℃에서 14 시간 동안 가열했다. 이어서, 이 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 10 ml의 아세트산으로 처리하고 다시 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 10 ml의 아세트산에 용해시키고 MTBE를 첨가하여 결정화하였다. 0.95 g의 (S)-시스-엔도-2-아자바이시클로-[3.3.0]-옥탄-3-카르복시산 염산염을 수득했다.
Figure 112007074580263-pct00015

Claims (7)

  1. 하기 화학식 II의 화합물을 촉매의 존재하에서 수소화하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    [화학식 I]
    Figure 112013109275260-pct00023
    [화학식 II]
    Figure 112013109275260-pct00024
    상기 식에서 ,
    R1은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    R2는 치환되지 않은 벤질이다.
  2. 제1항에 있어서, 수소화를 용매인 알콜 내에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 하기 화학식 II의 화합물 또는 R1=H인 경우 그의 염.
    [화학식 II]
    Figure 112013109275260-pct00025
    상기 식에서,
    R1은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    R2는 치환되지 않은 벤질이다.
  4. 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 엔아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제3항에 따른 화합물의 제조 방법.
    [화학식 III]
    Figure 112013065798317-pct00026
    [화학식 IV]
    Figure 112013065798317-pct00027
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 제3항에 표시된 것과 같고,
    R3 및 R4는 이것들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린이다.
  5. 제4항에 있어서, 반응을 할로겐화된 유기 용매에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 반응을 20 내지 100 ℃에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 삭제
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