MX2008007388A - Metodo mejorado para la produccion de ramiprilo - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un método mejorado para producir ramiprilo y a productos intermedios usados en dicho método y a su utilización.

Description

MÉTODO MEJORADO PARA LA PRODUCCIÓN DE RAMIPRILO La presente invención se refiere a un método mejorado para preparar ramiprilo y al intermedio usado en el método y su utilización. El ramiprilo es un inhibidor de la ACE que se emplea frecuentemente en farmacia. Los métodos publicados hasta ahora para preparar el ramiprilo (véase, por ejemplo, la patente estadounidense N° 5.061.722) son muy complicados. Se conocen métodos especiales para preparar inhibidores de la ACE (véanse por ejemplo las solicitudes patente europea EP0215335 y EP0967221), pero conducen a otros inhibidores de la ACE o no proporcionan soluciones para la síntesis específica de enantiómeros. Con la intención de proporcionar un método mejorado para preparar ramiprilo, ahora se ha encontrado sorprendentemente un método con el que es posible mejorar la preparación de ramiprilo con medios sencillos. La invención se refiere consecuentemente a un método para preparar ramiprilo, un compuesto de la fórmula (I): que comprende: (A) hidrolizar un compuesto de la fórmula (II): en la que R es (C-j-C^-alquilo, en un disolvente adecuado, con la adición de una o más bases o ácidos a un compuesto de la fórmula (III): y luego (B) convertir el compuesto de la fórmula (III) bajo la influencia de penicilina G amidasa en una mezcla de los compuestos de las fórmulas (IV) y (V): o una mezcla de sales de los compuestos de la fórmula (IV) y (V), que están en equilibrio entre ellos, y luego (C) convertir el compuesto (V), o una sal del compuesto (V) de la mezcla de los compuestos (IV) y (V) o sus sales, por hidrogenación catalítica en un compuesto de la fórmula (VI): H o una de sus sales, y luego bien (D-A) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (Vil): para obtener el compuesto de la fórmula (I), o bien alternativamente (D-B.1) hacer reaccionar el compuesto (VI) con alcohol bencílico para obtener un compuesto de la fórmula (VIII): o una de sus sales, y luego (D-B.2.1) hacer reaccionar el compuesto (VIII) bien con un compuesto de la fórmula (Vil) para obtener un compuesto de la fórmula (X): o alternativamente (D-B.2.2) hacer reaccionar el compuesto (VIII) con un compuesto de la fórmula (IX): para obtener el compuesto (X), y luego (D-B.3) formar el compuesto de la fórmula (I) a partir del compuesto (X) por hidrogenación catalítica. Alquilo (C-1-C4) significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo o ter-butilo. Subetapas particularmente ventajosas del método de la invención consisten en las etapas (B) y (BA') en las que un compuesto que tiene un elemento estructural racémico se convierte mediante el uso de penicilina G amidasa en un producto de reacción que tiene un elemento estructural correspondiente isoméricamente puro. La presente invención se refiere de forma similar a cada una de estas subetapas. La presente invención se refiere además a un método para preparar el compuesto (I) a partir del compuesto (III), que comprende las subetapas (B), (C) y bien (D-A) o bien alternativamente (D-B.1), (D-B.2.1) o (D-B.2.2) y (D-B.3), como se han definido anteriormente. La presente invención se refiere además al intermedio de la fórmula (II): en la que R es alquilo (C1-C4). El compuesto de la fórmula (II) en la que R es CH3 es particularmente importante. El compuesto de la fórmula (II) en la que R es metilo se puede preparar, por ejemplo, (1.) haciendo reaccionar hidrocloruro de serina metil éster con cloruro de fenilacetilo en presencia de una base, por ejemplo Na2C?3, en un disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo y/o diisopropil éter, para obtener el N-fenilacetilserina metil éster, por ejemplo como se describe en Couloigner et al. (Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2205-2206), (2.) clorando el compuesto obtenido de esta forma en condiciones estándar, por ejemplo con PCI3 o cloruro de tionilo, en un disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo, por ejemplo como se describe en Anderson et al. (Synthesis 1976, 398-399), y (3.) haciendo reaccionar el 3-cloro-2-fenilacetilaminopropionato de metilo obtenido de esta forma con 1 -ciclopent-1 -enilpirrolidina (N° de registro CAS 7148-07-4) en presencia de una base, por ejemplo NEtß, en un disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo, y subsiguientemente transformación acida con, por ejemplo HCl en acetato de etilo, por ejemplo como se describe en Teetz et al, Tetrahedron Lett. 1984, 25 (40), 4479-4482. El compuesto de la fórmula (II) en el que R es metilo se puede preparar alternativamente, por ejemplo, (1.) clorando el hidrocloruro de serina metil éster con, por ejemplo, PCI5, en un disolvente adecuado, por ejemplo CH2CI2, (2.) haciendo reaccionar el hidrocloruro de 2-amino-3-cloropropionato de metilo obtenido de esta forma con cloruro de fenilacetilo en un disolvente adecuado, por ejemplo tolueno, y (3.) haciendo reaccionar el 3-cloro-2-fenilacetilaminopropionato de metilo obtenido de esta forma con 1-ciclopent-1-enilpirrolidina (N° de registro CAS 7148-07-4) en presencia de una base, por ejemplo NEt.3, en un disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo, y subsiguiente transformación acida con, por ejemplo, HCl en acetato de etilo, por ejemplo como se describe en Teetz et ai, Tetrahedron Lett. 1984, 25 (40), 4479-4482. Los otros esteres se pueden preparar por analogía con los procedimientos mencionados anteriormente o se pueden obtener por transesterifícación del metil éster. El compuesto (II) está preferiblemente en forma de una mezcla de dos racematos diastereoisoméricos. La presente invención se refiere además al intermedio de la fórmula (III): El compuesto de la fórmula (III) se prepara en la etapa (A) hidrolizando un compuesto de la fórmula (II). Esto puede tener lugar por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo introduciendo el compuesto de la fórmula (II) en un disolvente adecuado y añadiendo en primer lugar una o más bases, por ejemplo NaOH y/o KOH, preferiblemente NaOH, y luego ajusfando el pH en el intervalo de 6 a 7 añadiendo un ácido, preferiblemente HCl. Una posibilidad alternativa es hidrolizar en primer lugar usando uno o más ácidos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido metanosulfónico, preferiblemente ácido clorhídrico, y luego ajustar el pH a 6-7 añadiendo un álcali. Los disolventes adecuados son agua o agua mezclada con un disolvente orgánico, tal como, por ejemplo, THF o dioxano. Es posible aislar el compuesto de la fórmula (III). Sin embargo, en el método de la invención para preparar el compuesto de la fórmula (I) se prefiere procesar adicionalmente el compuesto de la fórmula (III) in situ. El compuesto (III) está preferiblemente en forma de una mezcla de dos racematos diastereoisoméricos. La etapa (B) del método de la invención puede tener lugar introduciendo el compuesto de la fórmula (III) en disolución acuosa y añadiendo penicilina G amidasa (E.C. 3.5.1.11 ). La enzima penicilina G amidasa se usa para la preparación industrial de antibióticos semisintéticos de penicilina, en cuyo caso cataliza la hidrólisis de la penicilina G a ácido 6-aminopenicilánico (6-APA) y ácido fenilacético. La penicilina G amidasa se usa además en la preparación de antibióticos de cefalosporina, en cuyo caso cataliza la hidrólisis de la cefalosporina G a ácido 7-aminodesacetoxi-cefalosporánico (7-ADCA) y ácido fenilacético. La enzima se puede usar inmovilizada o no inmovilizada y preferiblemente se usa una enzima inmovilizada por un material portador. Los expertos en la técnica conocen un gran número de materiales portadores posibles, por ejemplo silicatos amino-activados (Burteau et ai, FEBS Letters (1989), 258 (2), 185-189), DEAE-celulosa (Warburton et al, Biochimica et Biophysica Acta, Enzymology (1972), 284 (1), 278-84), poliuretano (solicitud de patente francesa FR 2371470), portadores macroporosos (solicitud de patente alemana DE 3515252) o "polímeros de organosiloxano aminofuncional" (patente estadounidense N° 5.780.260). La penicilina G amidasa inmovilizada sobre polímeros de organosiloxano aminofuncíonal preparada como se describe en el documento US 5.7802.60 se usa preferiblemente en el método de la invención. La relación en peso entre el compuesto de la fórmula (III) y la penicilina G amidasa debe estar en este caso en la relación de 5:1 a 3:1 (por ejemplo, PGA 450 de Roche Diagnostics, número de catálogo 1414208; de forma similar son posibles, por ejemplo, los granulos de PGA de Recordati o Fermase PA 1500 o Fermase PA 750 de Fermenta Biotech Ltd. (India)), en los que el peso de la amidasa se basa en la enzima en forma enlazada con el polímero. Una posibilidad alternativa es también usar una penicilina G amidasa proporcionada por FLUKA (número de catálogo 76428: penicilina G amidasa, inmovilizada por E. coli, -150 U/g como material húmedo, en la que 1 U corresponde a la cantidad de enzima que hidroliza 1 µmol de bencilpenicilina por minuto a pH 7,6 y 37°C). La relación en peso es preferiblemente de 4:1. La penicilina G amidasa puede estar además en forma de una disolución o suspensión (por ejemplo, de Roche Diagnostics, número de catálogo 1290959) o en células reticuladas (por ejemplo, Fermase PA 250 de Fermenta Biotech Ltd. (India)). La etapa (B) del método se puede realizar a varias temperaturas. Se prefiere una temperatura de 20 a 45°C y es particularmente preferida una temperatura de 26 a 30°C, especialmente aproximadamente 28°C. La reacción se puede realizar a valores de pH entre 5 y 9,5. Se prefiere un pH entre 6 y 7 y es particularmente preferido un pH de 6,4. Un disolvente adecuado es agua o agua mezclada con un alcanol (C-|- C3), preferiblemente agua mezclada con metanol, etanol o isopropanol, o acetona o DMSO. Se prefieren mezclas de agua con isopropanol (50% p/v), acetona (35% p/v), etanol (30% p/v), metanol (40% p/v) o DMSO (50% p/v), en cada caso basado en la concentración final. Después de completar la reacción, se añade un disolvente orgánico a la mezcla de reacción y se usa para extraer los diastereoisómeros no deseados, quedando los estereoisómeros deseados en la fase acuosa. La fase acuosa tiene preferiblemente un pH que es menos que o igual al punto isoeléctrico de la sal del compuesto (IV) o (V) que se debe purificar. Los disolventes adecuados para la extracción son disolventes que son ligeramente miscibles o inmiscibles con agua y que son conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos de disolventes que son ligeramente miscibles o inmiscibles con agua son acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, alcandés C4-C10-- por ejemplo n-butanol, metil etil cetona, tolueno, diisopropil éter o heptano. Un disolvente particularmente adecuado es el acetato de etilo. La extracción del isómero no deseado tiene lugar preferiblemente después de la adición de ácido, preferiblemente ácido clorhídrico. El pH en este caso puede ajustarse a un valor entre 0,5 y 5, preferiblemente 1 y 4, y es particularmente adecuado un pH en la región de 2,2. Después de la separación de fases, puede ser conveniente extraer la fase acuosa de nuevo una o más veces con el disolvente orgánico adecuado. La enzima inmovilizada puede volverse a usar después de la finalización de la reacción y después de la extracción. Una posibilidad alternativa es emplear el compuesto (II) como material inicial para la reacción enzimática, en cuyo caso la hidrólisis subsiguiente produce de forma similar una mezcla de los compuestos de la fórmula (IV) y (V) o una mezcla de sales de compuestos de la fórmula (IV) y (V), y en cuyo caso el pH es entre 6,5 y 9,5, preferiblemente 7,5 a 8,5, y las otras condiciones corresponden a las mencionadas para la etapa (B) del método. Después de la reacción enzimática del compuesto (II), el diastereoisómero esterificado resultante deseado se hidroliza, en las condiciones correspondientes a las mencionadas para la etapa (A) del método. Esta etapa del método se denomina de forma exhaustiva (BA') en la parte siguiente de la presente memoria. La presente invención se refiere por lo tanto además a un método para preparar el compuesto (I) a partir del compuesto (II) que comprende las subetapas (BA'), (C) y bien (D-A) o bien alternativamente (D-B.1), (D-B.2.1) o (D-B.2.2) y (D-B.3) como se han definido anteriormente. Como fase acuosa en la etapa (B) o (BA') del método es posible emplear opcionalmente sistemas de disoluciones tampón acuosas con los intervalos de pH adecuados que son conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo una disolución tampón de fosfato para un pH de 8,0. La presente invención se refiere además a una mezcla de los compuestos de la fórmulas (IV) y (V): o una mezcla de sales de los compuestos (IV) y (V), preferiblemente una mezcla de los compuestos (IV)-HCI y (V)-HCI. La mezcla de los compuestos (IV) y (V) puede estar opcionalmente aislada. La mezcla de los compuestos (VI) y (V) está preferiblemente aislada en forma de una sal de adición acida, por ejemplo como una sal de HCl, HBr, H2SO4, ácido metanosufónico, ácido toluenosulfónico o ácido fenilsulfónico. Adecuados y preferidos para aislar y para triturar los cristales obtenidos en la transformación de la mezcla de sales de los compuestos (IV) y (V) son disolventes miscibles en agua, tales como, por ejemplo, alcandés (C2-C3) o metil etil cetona. La hidrogenación catalítica en la etapa de reacción (C) se puede realizar en las condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el método puede tener lugar en las siguientes condiciones: la fase acuosa de la transformación de la etapa (B) o (BA') del método, que contiene el compuesto de la fórmula (V) o una de sus sales mezclado con el compuesto (IV) o una de sus sales, se mezcla con un catalizador adecuado. Un ejemplo de un catalizador adecuado es el platino sobre carbón activado o paladio sobre carbón activado, y el paladio sobre carbón activado es particularmente adecuado. Se prefiere una relación en peso entre el paladio y el carbón activado de 5:95 a 10:90. La cantidad de catalizador empleada por gramo de disolución acuosa es preferiblemente 1-10 mg, en particular preferiblemente 3 mg. Se puede añadir carbón activado adicional a la mezcla de reacción, preferiblemente 5 a 20 unidades de peso por unidad de peso de catalizador, en particular preferiblemente 9-13 unidades de peso. La hidrogenación se realiza bajo una presión de hidrógeno de 5 a 15 bares, preferiblemente de 8 a 12, en particular preferiblemente aproximadamente 10 bares. La temperatura de reacción puede estar entre 40°C y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, y es preferiblemente 60-100°C. Una temperatura de reacción preferida es aproximadamente 80°C. La hidrogenación del compuesto (V) o una de sus sales en la mezcla de los compuestos (IV) y (V) desplaza el equilibrio entre los compuestos (IV) y (V) en favor del compuesto (V) porque solo el compuesto (V) puede hidrogenarse. Opcionalmente puede aislarse el compuesto (VI). El compuesto (VI) puede aislarse en forma libre o en forma de una sal de adición acida, por ejemplo como una sal de HCl, HBr, H2SO4, ácido metanosufónico, ácido toluenosulfónico o ácido fenilsulfónico. Adecuados y preferidos para el aislamiento y para la trituración en la transformación del compuesto (VI) o sales del compuesto (VI) son los disolventes miscibles en agua, tales como, por ejemplo, alcandés (C2-C3) o metil etil cetona. El compuesto (VI) puede liberarse a partir de la sal de adición acida antes de la siguiente etapa (D-A) o (D-B.1) añadiendo una base, por ejemplo NaOH o KOH, y luego opcionalmente puede ser desalada por electrodiálisis. Después de la resolución enzimática del racemato en la etapa (B) o (BA') del método, el compuesto (IV) está en la forma con estereoquímica (2S,3RS). En la hidrogenación, se asegura, mediante el equilibrio anterior de la forma cíclica (V) con la forma de cadena abierta (IV) y la posible racemización en la posición 3 (debida al tautomerismo cetoenólico en ácidos), que hay formación exclusivamente del compuesto (VI), pero no de su diastereoisómero. El isómero (3R) no deseado del compuesto (V) puede hidrogenarse solo muy lentamente, debido al impedimento esférico sobre la superficie del catalizador, de forma que se vuelva a isomerizar mediante el compuesto de cadena abierta (3R)-(IV) con el que está en equilibrio en el isómero (3S)-(IV) que se hidrogena entonces adicionalmente al biciclo todo-S (VI). La etapa (D-A) del método se puede realizar en condiciones conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo como se describe en la patente estadounidense 4.496.541 , ejemplo 1. El compuesto (VI) se mezcla con el compuesto (Vil) en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano o agua, a un pH de 8-12, preferiblemente 10-11 , y se agita por ejemplo a 10-40°C, preferiblemente 20-25°C. La esterificación del compuesto (VI) con alcohol bencílico en la etapa (D-B.1) del método se puede realizar por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo como se describe en la solicitud de patente europea EP 79022 A2, ejemplo I (3): el compuesto (VI) es activado opcionalmente haciéndolo reaccionar en primer lugar con ácido metanosulfónico o cloruro de tionilo en un disolvente adecuado, por ejemplo n-hexano, n-heptano, tolueno o una de sus mezclas; el compuesto (VI) opcionalmente activado se mezcla entonces con alcohol bencílico, realizándose la reacción preferiblemente a reflujo. Opcionalmente se puede aislar el compuesto (VIII) obtenido de esta forma, (2S, 3aS, 6aS)octahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-carboxilato de bencilo. El compuesto (VIII) se aisla preferiblemente en forma de una sal de adición acida, por ejemplo como sales de HCl, HBr, H2SO4, ácido oxálico, ácido fosfórico, ácido metanosufónico, ácido toluenosulfónico o ácido fenilsulfónico. El compuesto (VIII) se libera preferiblemente de la sal de adición acida antes de la etapa (D-B.2.1) o (D-B.2.2) siguiente añadiendo una base, por ejemplo NaOH o KOH. La etapa (D-B.2.1 ) del método se puede realizar mezclando el compuesto (VIII) con el compuesto (Vil) en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados son generalmente disolventes apróticos e inmiscibles en agua, por ejemplo acetato de butilo, acetato de etilo, diclorometano y tolueno. La temperatura de reacción de (VIII) con (Vil) es de 5-30°C, preferiblemente 10-15°C. Para la transformación, la mezcla de reacción se puede mezclar con una base acuosa, preferiblemente una disolución de hidróxido de sodio o una disolución de hidróxido de potasio de un pH de 10-13 para la extracción acuosa del exceso de compuesto (IX) producido por la hidrólisis de (Vil). Opcionalmente se puede aislar el compuesto resultante (X).

La formación de la amida en la etapa (D-B.2.2) del método se puede realizar por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo como se describe en la solicitud de patente europea EP 79022 A2, ejemplo I (4). El compuesto de la fórmula (VIII) se acopla con el compuesto de la fórmula (IX) en un disolvente inerte adecuado, por ejemplo acetato de etilo, acetato de butilo, diclorometano o dimetilformamida, a una temperatura de 5-20°C, preferiblemente 10-15°C, en presencia de uno o más reactivos de acoplamiento de amida estándar, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida, HOBt, anhídrido propanofosfónico o anhídrido metanofosfónico, manteniendo el pH preferiblemente entre 8 y 9, por ejemplo mediante una disolución de hidróxido de sodio. Opcionalmente se aisla el compuesto (X), obtenido de esta forma, (2S, 3aS, 6aS)-1-2-[[(1S)-1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]amino]-(2S)-propanoil]octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxilato de bencilo. La hidrogenación catalítica en la etapa (D-B.3) del método se puede realizar por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo como se describe en la solicitud de patente europea EP 79022 A2, ejemplo I (5). El bencil éster de la fórmula (X) se escinde, por ejemplo por hidrogenación catalítica, siendo la hidrogenación catalíticamente hidrogenada preferiblemente en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcanol (C1-C3), preferiblemente metanol o etanol, a una temperatura de 0-20°C, preferiblemente 5-10°C, a una presión de 0,5-3 bares, preferiblemente a 1 ,0-2,0 bares, con adición de un catalizador adecuado, por ejemplo Pd/C (10% en peso).

Opcionalmente, el compuesto de la fórmula (I) puede purificarse adicionalmente por métodos estándar después de las etapas (D-A) o (D-B.3) del método, por ejemplo por métodos cromatográficos o por recristalización en un disolvente adecuado. Un disolvente adecuado es, por ejemplo, una mezcla de metanol y diisopropil éter, o alternativamente acetona o acetato de etilo. La presente invención se puede ilustrar, pero sin estar restringida a ellos, por los siguientes modos de modalidad de los ejemplos.

Ejemplo 1 - Preparación del compuesto de la fórmula (II) con R igual a metilo, (3-(2-oxociclopentil)-2-fenilacetilaminopropionato). a partir del 3-cloro-N-fenilacetilalaninato de metilo Se pusieron en suspensión 16 g de 3-cloro-N-fenilacetilalaninato de metilo en 100 mL de acetato de etilo. A 20-25°C, se añadieron 20 mL de trietilamina e inmediatamente después se añadieron gota a gota 18 g de 1-ciclopent-1-enilpirrolidina a 20-30X durante 20 minutos. La mezcla se calentó hasta 40-45°C y luego se agitó a esta temperatura durante 2 horas. Se añadieron 20 mL de agua y el pH se ajustó entre 1 y 3 con aproximadamente 20 mL de ácido clorhídrico (30%) a 10-13°C. Después de agitar durante 5 minutos, se separaron las fases. La fase orgánica se extrajo con 10 mL de agua. La fase orgánica se destiló a vacío hasta que el volumen restante fue de aproximadamente 50 mL. Se enfrió a 0-5°C y luego se sembró con aproximadamente 0,1-0,2 g de 3-(2-oxo-ciclopentil)-2-fenilacetilaminopropionato de metilo. Se formó una suspensión después de aproximadamente 10 minutos y entonces se agitó durante 20 minutos. Subsiguientemente, se añadieron 45 g de diisopropil éter. Se formó una suspensión fácil de agitar. Se agitó a 0-5°C durante 30 minutos, luego se filtró con succión, se lavó con 2 x 20 mL de diisopropil éter (enfriado previamente a 5-10°C) y se secó en un horno de vacío a 50°C. Se obtuvieron 15,95 g (86,8%) de producto.

Ejemplo 2 - Preparación del compuesto de la fórmula (II) con R igual a metilo a partir de N-fenilacetilserinato de metilo Se cargó un tanque con 20,0 kg de N-fenilacetilserinato de metilo. Luego se introdujeron en el tanque 120,0 L de acetato de etilo. La suspensión se calentó a 40-45°C con agitación. Luego se añadió al tanque a 40-45°C durante 30-45 minutos una mezcla de 4,0 kg de tricloruro de fósforo y 6,0 L de acetato de etilo a partir de un depósito y se lavó en el tanque con 6,0 L de acetato de etilo. La mezcla de reacción se agitó a 40-45°C durante 45 -60 minutos. A una temperatura de la camisa de calefacción máxima de 45°C, destilaron 20-25 L de acetato de etilo de la mezcla de reacción a vacío, eliminando el exceso de tricloruro de fósforo. La mezcla de reacción se enfrió a 20-30°C y entonces se añadieron 15,0 L de acetato de etilo. Luego se añadieron 18,9 kg de trietilamina al tanque de reacción a 20-30°C durante 15-30 minutos y se lavó con 5,0 L de acetato de etilo. Luego se añadieron 20,1 kg de 1 -ciclopent-1 -enilpirrolidina al tanque a 20-30°C durante 20-30 minutos. Se usaron 5,0 L de acetato de etilo para lavar. La mezcla de reacción se agitó a -30°C durante al menos 3 horas. Para la transformación, se añadieron 25 L de agua. La mezcla de reacción se equilibró a 10-15°C. Después se ajustó el pH de la mezcla de reacción a 2,0-2,5 añadiendo ácido clorhídrico al 30%. La mezcla de reacción se agitó durante 10-20 minutos. Entonces se separaron las fases y la fase de acetato de etilo se mezcló a 20-25°C con 15 L de agua y se agitó durante 10-20 minutos. Se separaron de nuevo las fases. Las fases acuosas combinadas se mezclaron a 20-25°C con 15 L de acetato de etilo y se extrajeron durante 10-20 minutos. La fase orgánica se concentró hasta un volumen restante de 18-23 L a vacío y a 70°C como máximo. El residuo de destilación se enfrió hasta -3°C a +3°C y luego se sembró con 20 g de 3-(2-oxociclopentil)-2-fenilacetilaminopropionato de metilo. La mezcla de reacción se agitó de -3°C a +3°C durante 60-120 minutos. La suspensión del producto se mezcló entonces con 80,0 L de diisopropil éter y se agitó de nuevo de -3°C a +3°C durante 60-90 minutos. La suspensión se aisló en un embudo de presión. El aislado se lavó dos veces con 10,0 L de diisopropil éter cada vez. El material se secó a 30-40°C. Se obtuvieron 13,7 kg del producto (pureza 95,7%, rendimiento de 51 ,2%).

Ejemplo 3 - Hidrólisis del compuesto de la fórmula (II) con R igual a metilo para obtener el compuesto de la fórmula (III) fetapa (A)] Se introdujeron en un tanque 10,8 kg del compuesto (II) con R = = CH3, 3-(2-oxociclopentil)-2-fenilacetilaminopropionato de metilo, 23,7 L de agua y 5,5 kg de disolución de hidróxido de sodio (33%). La mezcla de reacción se calentó a 45°C y se agitó a esta temperatura durante 5 horas. Se enfrió a 20°C y se ajustó el pH a esta temperatura a 6,4 con ácido clorhídrico (30%). La mezcla de reacción se diluyó con 30 L de agua. El compuesto ácido 3-(2-oxociclopentil)-2-fenilacetilamino-propiónico (III) que se produjo en la reacción y estaba en forma de una mezcla de 2 racematos diastereoisoméricos se procesó adicionalmente como una disolución acuosa en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Ejemplo 4 - Resolución enzimática del racemato usando penicilina G amidasa (preparación del compuesto de la fórmula (V)) [etapa (B)1 Se añadieron 2,5 kg de penicilina G amidasa enlazada a polímero (PGA450, de Roche diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania, número de catálogo 1414 208) a la mezcla de reacción del ejemplo 3 que comprendía ácido [2RS, 3RS]-3-(2-oxociclopentil)-2-fenilacetilaminopropiónico de la fórmula (III). Se usaron 77 L de agua para lavar. La mezcla de reacción se calentó a 28°C y se agitó a esta temperatura y a un pH de 6,4 durante 5 horas. Después se filtró la mezcla de reacción. Se añadieron 16,2 L de acetato de etilo a la mezcla de reacción y el pH de la mezcla se ajustó a pH 2,2 con ácido clorhídrico (30%). Después de separación de fases, la fase acuosa se extrajo tres veces con 16,2 L de acetato de etilo cada vez. La fase acuosa que comprendía el producto deseado, hidrocloruro del ácido (2S,3RS)-2-amino-3-(2-oxo-ciclopentil)propiónico, (IV)-HCI, que está en equilibrio mediante eliminación de agua con el hidrocloruro del ácido 2,3,3a,4,5,6-hexahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico, (V)-HCI, se hizo reaccionar sin transformación adicional en la reacción siguiente.

Ejemplo 5 - Reacción del compuesto (II) con penicilina G amidasa [etapa (BA')l El compuesto (II) se disolvió en una mezcla de isopropanol y agua (50% p/v) y se añadió disolución tampón de fosfato de potasio 0,2M de pH 8,0 para ajustar a una concentración final de 60 g/L (II). La mezcla de reacción se mezcló con 0,8 kU de penicilina G amidasa enlazada a polímero (PGA450, de Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania, número de catálogo 1414208) por g de compuesto (II) y se incubó a 28°C. La reacción se detuvo después de 24 horas añadiendo ácido fosfórico de fuerza 85% hasta un pH de 2. Los enantiómeros no deseados se extrajeron por extracción con acetato de etilo y el producto deseado se obtuvo en la fase acuosa. Las reacciones del ejemplo 4 y como anteriormente en el ejemplo 5 se pueden realizar de forma análoga con las penicilina G amidasas suministradas por Fermenta Biotech Ltd. o Fluka o con otras penicilina G amidasas adecuadas.

Ejemplo 6 - Aislamiento de la mezcla de compuestos (IV)-HCI y (V)-HCI Se destilaron 400 g de una disolución de una mezcla de (IV)-HCI y (V)-HCI, como en el ejemplo 4, a 50°C a una presión de 30-50 mbares para obtener un residuo oleoso que cristalizó al reposar. Se agitaron los cristales con 700 mL de acetona a 50°C durante 1 hora, se enfrió a 0-3°C, se agitó durante 1 hora, se filtró con succión y se lavó con 100 mL de acetona. El producto se secó a vacío y a 30°C. Se obtuvo la mezcla de los compuestos (IV)-HCI y (V)-HCI como un polvo marrón pálido, peso final: 46,9 g de polvo marrón pálido.

Ejemplo 7 - Hidroqenación del compuesto (V) para obtener el compuesto de la fórmula (VI) [etapa (C)l La fase acuosa de transformación del ejemplo 4 se mezcló con adición de 140 g de paladio (5% sobre carbón activado) y 540 g de carbón activado. Se aplicó una presión de 10 bares. La temperatura se aumentó entonces hasta 80°C. La mezcla de reacción se hidrogenó a esta temperatura durante 5 horas. Para la transformación, se filtró la mezcla de reacción. La fase acuosa se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico y se eliminaron todos los subproductos por extracción. La fase acuosa contenía el compuesto (VI), ácido (2S, 3aS, 6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico, como hidrocloruro.

Ejemplo 8 - Aislamiento del compuesto (VI) Se destilaron 206 g de una disolución del compuesto (VI), desalado por electrodiálisis en un evaporador rotatorio a vacío y a 50°C durante 2 horas hasta que el peso restante fue de 110 g. Se añadieron 500 mL a la suspensión y se enfrió a 0-3X y se agitó durante 2 horas. La filtración con succión fue seguida de lavado con 50 mL de acetona fría y secado a vacío y a 50°C. Se obtuvieron 32,6 g del compuesto (VI) como un polvo blanquecino.

Ejemplo 9 - Bencilación del hidrocloruro del compuesto (VI) para obtener el hidrocloruro del compuesto (VIII) [etapa (D-B.1)] La fase acuosa de la transformación de la hidrogenación descrita en el ejemplo 7, que comprendía 1 ,76 kg del compuesto de la fórmula (VI), se ajustó a pH 6,3 con 56,5 g de NaOH de fuerza 33%. Esta disolución se filtró, se lavó con un poco de agua y se transfirió a un sistema de electrodiálisis. La disolución se dializó a 14 V y con un caudal de circulación de 180-200 Uh durante 62 minutos hasta que la intensidad de corriente dejó de disminuir. Se concentró la disolución acuosa desalada del compuesto (V) hasta que la masa restante fue de 140 g en un evaporador rotatorio a vacío y a 40-50°C. Se añadieron lentamente a esta disolución 45 g de ácido metanosulfónico mientras que se enfriaba con hielo de 20°C a un máximo de °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se concentró la disolución acuosa del compuesto (Vl)-mesilato hasta que la masa restante fue de 140 g en un evaporador rotatorio a vacío y a 40-50°C. A esta disolución se le añadieron 140 mL de n-heptano. Se añadieron 39 g de alcohol bencílico con agitación. La mezcla de reacción se calentó a reflujo a presión atmosférica y se eliminó el agua azeotrópicamente hasta que la tasa de eliminación azeotrópica fue de aproximadamente 0,3 g/hora. Después se dosificaron 40,8 g de alcohol bencílico durante 40 minutos mientras se recogía el agua. La mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas hasta que no se recogió más agua. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 10°C y se añadieron gota a gota 187 mL de agua. Se separaron las fases. La fase orgánica superior se extrajo de nuevo con 10 mL de agua. Las fases acuosas combinadas se mezclaron con 136 g de acetato de etilo y se enfriaron a 0-10°C. Se ajustó entonces el pH a 10-10,5 con 25 mL de NaOH de fuerza 33%. La agitación a 0-10°C durante 15 minutos se prosiguió por separación de las fases. La fase orgánica se lavó con 15 mL de agua. Las fases acuosas combinadas se lavaron con 20 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas que comprendían el compuesto (VIII) se combinaron y se diluyeron con acetato de etilo hasta 250 g. Se ajustó el pH a 1 a 5-10°C con 23 mL de HCl de fuerza 30%, con lo que el compuesto (VIII), (2S, 3aS, 6aS)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxilato de bencilo, cristalizó como hidrocloruro. Se agitó a 0-5°C durante 1 hora y el producto se filtró con succión y se lavó con 50 mL de acetato de etilo frío. El producto se secó a vacío y a 40°C.

Ejemplo 10 - Preparación del compuesto (I) [etapas (D-B.2.1 ) v (D-B.3)l Se introdujeron 10,0 g del compuesto (Vlll)-hidrocloruro del ejemplo 9 junto con 40 mL de acetato de butilo y 87 mL de agua en un matraz de 250 mL. Se ajustó el pH a 10,5 y se mantuvo con NaOH de fuerza 33% mientras se agitaba a 20-25°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos hasta que el pH dejó de disminuir. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo de nuevo con 5 mL de acetato de butilo. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron completamente hasta pesada constante en un evaporador rotatorio a vacío y a 50°C. El compuesto (VIII), que permanecía como aceite, se recogió en 45 mL de acetato de butilo y se introdujeron 10,6 g de (2S)-2-[(4S)-4-metil-2,5-dioxooxazolidin-3-il]-4-fenilbutirato de etilo (Vil) a 20-25°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos. Se añadieron 25 mL de agua y, después de agitar durante 10 minutos, se separaron las fases. La fase orgánica se concentró completamente hasta pesada constante en un evaporador rotatorio a vacío y a 50°C. El compuesto (X) aceitoso restante, (2S, 3aS, 6aS)-1-[2-[(1 S)-1-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino]-(2S)-propionil]octahidrociclo-penta[b]pirrol-2-carboxilato de bencilo, se recogió en 200 mL de metanol. Se añadieron 0,7 g de Pd/C húmedo (5% en peso) y la mezcla de reacción se hidrogenó a una presión de H2 de 3 bares y a 10°C durante 1 ,5 horas. Después de eliminar el catalizador por filtración, el filtrado se concentró hasta 25 g en un evaporador rotatorio a vacío y a una temperatura del baño de 20°C y se añadieron 75 mL de diisopropil éter. La mezcla se enfrió a 0-3°C y se agitó durante 1 hora y el producto cristalizado se filtró con succión y se lavó dos veces con 15 mL de diisopropil éter frío cada vez. El compuesto (I) obtenido de esta forma se secó a vacío y a < 30°C.

Ejemplo 11 - Preparación del compuesto (X) Se disolvieron 9,62 g del compuesto (VIII) en 20 mL de acetato de butilo. A 10-15°C, se añadieron gota a gota durante 30 minutos 89,76 g del compuesto (Vil) como una disolución de fuerza 13,9% (1 ,06M) del compuesto (Vil). Se agitó la mezcla durante 60 minutos. Para la transformación, se añadieron 30 mL de agua y se ajustó el pH a 11 con 33,2 mL de NaOH (fuerza 11 %) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de separación de las fases, la fase orgánica se concentró completamente hasta pesada constante en un evaporador rotatorio a vacío y a 50°C. Se aislaron 19,0 g del compuesto (X) como un aceite viscoso.

Ejemplo 12 - Preparación del compuesto (I) [etapa (D-A)] Se ajustó a 10,0-11 ,0 el pH de la mezcla de reacción de la hidrogenación del compuesto (V) que comprendía el compuesto (VI)-HCI (ejemplo 7), después de filtración del catalizador de hidrogenación, con una disolución de hidróxido de sodio (33%) a 20-25°C. Después se introdujeron 5,1 kg de 2-(4-metil-2,5-dioxooxazolidin-3-il)-4-fenilbutirato de etilo (Vil). La mezcla se agitó a 20-25°C durante 3-4 horas. Durante este tiempo, el pH se mantuvo constante a 10,0-11 ,0 añadiendo disolución de hidróxido de sodio. Se añadieron 2,7 mL de acetona a la mezcla de reacción. El pH se ajustó entonces a 5,0-5,2 con ácido clorhídrico (30%) a 15-20°C. Se usaron 50 g de ramiprilo (I) para sembrar y la mezcla se agitó durante 30-45 minutos. El pH se ajustó a un pH de 4,4-4,6 con ácido clorhídrico (30%) y se agitó a 15-20°C durante al menos 2 horas. El producto se aisló sobre un filtro de presión. La torta de filtración se lavó con 11 L de agua. El ramiprilo (bruto) humedecido con agua se secó en un horno a <30°C. Se secó hasta un contenido de agua de menos de 5%. Ejemplo 13 - Purificación del compuesto (I) por recristalización Se introdujeron en primer lugar 5,42 kg del compuesto (I) del ejemplo 12 con un contenido de agua de menos de 5%. Después, se añadieron 10,0 L de metanol. La mezcla se calentó hasta 25-28°C con agitación y se agitó a esta temperatura durante 60-120 minutos. Los contenidos de la vasija se filtraron entonces a través de un filtro de presión y se lavaron con 5,0 L de metanol. La disolución se concentró a vacío con una temperatura de la camisa calefactora de 30°C como máximo, destilando aproximadamente 8-10 L de metanol. Se añadieron entonces 27,1 L de diisopropil éter para precipitar el producto. La suspensión se enfrió hasta 0-5°C y luego se agitó a esta temperatura durante al menos 3 horas. La suspensión se aisló sobre un filtro de presión. El producto se lavó dos veces con 5,4 L de diisopropil éter a 20-25°C cada vez y luego se secó por soplado. El compuesto húmedo (I) purificado de esta forma se secó en un horno a <30°C.

La presente invención se explica con más detalle mediante las siguientes reivindicaciones que pretenden también ser el objetivo de la descripción.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES Un método para preparar ramiprilo de la fórmula (I): que comprende: (A) hidrolizar un compuesto de la fórmula (II): en la que R es alquilo (C1-C4), en un disolvente adecuado, con la adición de una o más bases o ácidos a un compuesto de la fórmula (III): y luego (B) convertir el compuesto de la fórmula (III) por adición de penicilina G amidasa a una mezcla de los compuestos de las fórmulas (IV) y (V): o una mezcla de sales de los compuestos de la fórmula (IV) y (V), o alternativamente: (BA') el compuesto de la fórmula (II) se hace reaccionar con penicilina G amidasa y luego se hidroliza por adición de una o más bases o ácidos a una mezcla de los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) o a una mezcla de las sales de los compuestos de la fórmula (IV) y (V), y luego (C) convertir el compuesto (V), o una sal del compuesto (V) de la mezcla de los compuestos (IV) y (V) o sus sales, por hidrogenación catalítica en un compuesto de la fórmula (VI): H o una de sus sales, y luego bien (D-A) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (Vil): (Vi l) para obtener el compuesto de la fórmula (I), o bien, alternativamente: (D-B.1) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) con alcohol bencílico para obtener un compuesto de la fórmula (VIII): o una de sus sales, y luego bien (D-B.2.1) hacer reaccionar el compuesto (VIII) bien con el compuesto de la fórmula (Vil) para obtener un compuesto de la fórmula (X): o bien, alternativamente: (D-B.2.2) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VIII) con un compuesto de la fórmula (IX): (IX) para obtener un compuesto de la fórmula (X), y luego (D-B.3) formar el compuesto de la fórmula (I) a partir del compuesto de la fórmula (X) por hidrogenación catalítica.
2. 2.- Un método para preparar una mezcla de los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) o una mezcla de sales de los compuestos de la fórmula (IV) y (V): que comprende tratar un compuesto de la fórmula (II): en la que R es alquilo (C1-C4), con penicilina G amidasa y luego hidrolizar con una o más bases o ácidos.
3. 3.- Un método para preparar una mezcla de los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) o una mezcla de sales de los compuestos de la fórmula (IV) y (V): que comprende tratar un compuesto de la fórmula (III): con penicilina G amidasa.
4. Un compuesto de la fórmula (II): en la que R es alquilo (C1-C4).
5. 5.- El uso de un compuesto de la fórmula (II) según la reivindicación 4 para preparar ramiprilo.
6. 6.- Un compuesto de la fórmula (III):
7. 7 '.- El uso de un compuesto de la fórmula (III) según la reivindicación 6 para preparar ramiprilo.
8. 8.- Una mezcla que comprende un compuesto de la fórmula y un compuesto de la fórmula (V): o que comprende una mezcla de sales de los compuestos de la fórmula (IV) y (V),
9. 9.- El uso de la mezcla de los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) o de una mezcla de sales de los compuestos de la fórmula (IV) y (V) según la reivindicación 8 para preparar ramiprilo.