CN105777611A - 一种丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，该雷米普利关键中间体为2‑氮杂双环[3.3.0]辛烷‑3‑羧酸盐酸盐或苄酯盐酸盐，它以丝氨酸为起始原料，依次通过酯化、酰氯酰化、脱酸、迈克尔加成、水解及氢化还原得到雷米普利关键中间体。本发明采用五步法合成关键中间体，原料廉价、环境友好、制备工艺简单、操作简便、反应条件温和、反应周期短、后处理方便，对设备要求低，避免了重金属污染和昂贵催化剂的使用，而且三废少，产物收率和纯度较高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工中间体合成领域，特别是以丝氨酸为原料制备雷米普利关键中间体2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐或苄酯盐酸盐的合成方法。
背景技术
雷米普利(Ramipril)是一种长效、强效血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，是安万特公司全球产品之一，由其前身赫司特公司(EP0079022)研制开发的一种治疗中轻度及原发性高血压和恶性充血性心力衰竭的首选药物。本品具有起效快、持续时间长、组织特异性高及耐受性好、毒副作用低等特点。化学名为：(S)-2-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙基)丙氨酰基]-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-羧酸，CAS号：87333-19-5，结构如下所示：
本文选择雷米普利关键中间体I的合成进行工艺研究。
化合物(Ⅰ)是制备雷米普利的关键中间体，经过拆分后与丙氨酸侧链缩合得到雷米普利。目前关于化合物(Ⅰ)的合成方法较多。
2009年，蔡万煜等报道了从氰基乙酸乙酯出发通过水解、甲醛缩合、N-环戊烯吗啉加成、霍夫曼降解、环化酯化还原得到化合物(Ⅰ)的方法，该方法原料简单易得，操作简便，第一步使用的三甲基氯硅烷较昂贵，第二步的双键形成较为困难(CN101514181A)，反应路线如Scheme1：
2011年，G.C.M.Kondaiah等报道了环戊酮与SAMP缩合、LDA还原、亲核取代、酸水解、环合、氢化还原得到化合物(Ⅰ)的方法，此路线中的SAMP,LDA,以及第三步碘代羧酸酯原料较贵，且收率较低不利于工业化生产(SyntheticCommunications,41:1186–1191,2011)。反应路线如Scheme2：
2011年，凯瑞公司报道了以Vilsmeier试剂为氯代试剂对环戊酮进行增碳反应，再与苯甲酰甘氨酸进行ErlenmeyerPlochl反应，之后进行醇解、氢化、水解、环合和氢化得到化合物(Ⅰ)(US2011257408A1)。但是浓硫酸使用量较大，第五步反应碳化比较严重，反应路线如Scheme3：
近年来，随着雷米普利的市场需求量不断增加，医药工业市场亟需对生产工艺的进一步开发，需要一种绿色、高效、简便的合成方法。
发明内容
针对现有技术上存在的上述问题，本发明要解决的技术问题是提供一种从丝氨酸(Ⅱ)出发制备雷米普利中间体2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐或苄酯盐酸盐(Ⅰ)的方法，该方法具有成本低，收率高，三废污染少，适用于工业化生产等特点。
所述的一种丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，雷米普利关键中间体为2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐或苄酯盐酸盐，其结构式如(Ⅰ)所示，其特征在于以如(Ⅱ)所示的丝氨酸为起始原料，依次通过酯化、酰氯酰化、脱酸、迈克尔加成、水解及氢化还原得到雷米普利关键中间体，
其中R为H或苄基。
所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于具体包括如下步骤：
步骤A：将醇R1OH与酸在冰水浴条件下搅拌，再将丝氨酸(Ⅱ)加入后升温回流反应，反应10-24h，用薄层色谱跟踪反应至原料消失，冷却、浓缩、用二氯甲烷重结晶得到化合物(Ⅲ)；
步骤B：在冰水浴条件下将步骤A得到的化合物(Ⅲ)与有机溶剂、碱混合搅拌后，再将酰氯R2COCl滴加到该反应体系中，滴加完毕后升温至20～60℃反应，用薄层色谱跟踪反应，反应结束后，萃取、浓缩、干燥后得到化合物(Ⅳ)；
步骤C：将步骤B得到的化合物(Ⅳ)在碱性条件下在冰浴进行脱酸反应，用薄层色谱跟踪反应，反应结束后，萃取、干燥、浓缩得到化合物(Ⅴ)；
步骤D：在有机溶剂中，将步骤C得到的化合物(Ⅴ)与N-环戊烯吗啉在碱性条件下回流反应，用薄层色谱跟踪反应，反应结束后，萃取、干燥、浓缩后得到化合物(Ⅵ)；
步骤E：在有机溶剂中，将步骤D得到的化合物(Ⅵ)先与苄醇在酸性条件下反应，之后在有机溶剂中，Pd/C催化下氢化还原，用薄层色谱跟踪反应，反应结束后，过滤，浓缩得到化合物(Ⅰ)；
其反应方程式如下：
所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于步骤A中，所述丝氨酸为DL-丝氨酸、D-丝氨酸或L-丝氨酸中的任意一种或几种组合，酸为二氯亚砜，丝氨酸与酸的投料摩尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.2～1.5。
所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于步骤A中，R1OH中的R1基团为C1-C6的脂肪烷基，优选为CH3、C2H5、异丙基或环己基，R1OH既作为反应原料，又作为溶剂，体积用量以丝氨酸(Ⅱ)的质量计为4～20mL/g,优选为8～15mL/g。
所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于步骤B中，R2COCl中的R2基团为C1-C6的脂肪基团或C8以下的芳香族基团，优选为CH3、C2H5、异丙基、环己基或苯基，投料摩尔比化合物(Ⅲ)：酰氯为1:2～4，优选为1:2.5～3。
所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于步骤B中，有机溶剂选自乙酸乙酯、苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯中的一种或一种以上的混合试剂，优选为甲苯；碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠或DBU，投料摩尔比化合物(Ⅲ)：碱为1:3～6，优选为1:3～4。
所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于步骤C中，有机溶剂选自乙酸乙酯、苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯中的一种或一种以上的混合试剂，优选为乙酸乙酯；有机溶剂的体积用量以化合物(Ⅳ)的质量计为4～30mL/g，优选为6～25mL/g；碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或DBU，投料摩尔比为化合物(Ⅳ)：碱为1:1～4，优选为1:1～2.5。
所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于步骤D中，有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜中的一种或一种以上的混合试剂，优选为乙醇，有机溶剂的体积用量以化合物(Ⅴ)的质量计为4～30mL/g，优选为6～25mL/g；碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或DBU，投料摩尔比化合物(Ⅳ)：：N-环戊烯吗啉：碱为1:1～3:0.1～1，优选为1:1～1.5:0.2～0.5。
所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于步骤E中，有机溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、苄醇、叔丁醇中的一种或一种以上的混合试剂，有机溶剂的体积用量以化合物(Ⅵ)的质量计为4～15mL/g，优选为6～10mL/g。
所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于步骤E中，化合物(Ⅵ)、酸与苄醇的投料摩尔比为1:1～5:1～2.5，优选为1:1～3:1:1～2，Pd/C的摩尔百分比为1％～10％，优选2％～8％。
本发明优选的合成方法按照如下步骤进行：
(1)化合物(Ⅲ)的制备：按物质的量配比丝氨酸：氯化亚砜为1:1.2～1.5，醇的体积为氯化亚砜的8～15倍来投料，先将氯化亚砜与醇混合，冰浴搅拌半小时，加入丝氨酸，升温至25～65℃后，薄层色谱跟踪反应，反应结束后，冷却，浓缩，二氯甲烷重结晶；
(2)化合物(Ⅳ)的制备：按物质的量丝氨酸甲酯盐酸盐：酰氯：碱为1:2.5～3:3～4投料，先将丝氨酸酯盐酸盐与碱混合，加入溶剂，冰浴搅拌，再滴加酰氯，升温至0～60℃后，薄层色谱跟踪反应，反应结束后，萃取，取有机层干燥，浓缩后得到化合物(Ⅳ)；
(3)化合物(Ⅴ)的制备：按物质的量化合物(Ⅳ)：碱为1:1～2.5来投料，将化合物(Ⅳ)与碱混合，加入溶剂，冰浴搅拌，薄层色谱跟踪反应，反应结束后，萃取，有机层干燥，浓缩得到化合物(Ⅴ)；
(4)化合物(Ⅵ)的制备：按物质的量化合物(Ⅴ)：N-环戊烯吗啉：碱为1:1～1.5:0.2～0.5来投料，加入溶剂回流，薄层色谱跟踪反应，反应结束后，有机溶剂萃取，取有机层干燥，浓缩后得到化合物(Ⅵ)；
(5)化合物(Ⅰ)的制备：将化合物(Ⅵ)、酸、苄醇烯胺按摩
尔比为1：1～15：1～2.5投料，加入溶剂升温搅拌，反应温度为25-200℃，薄层色谱跟踪反应，反应结束后，体系静置，有机溶剂萃取，将水层浓缩，然后经还原剂还原得到化合物(I)。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1)本发明制备工艺简单、操作简便、反应条件温和、反应周期短、后处
理方便，对设备要求低；
2)本发明采用五步法合成关键中间体，原料廉价，环境友好，与传统工艺相比，避免了重金属污染和昂贵催化剂的使用，而且三废少，产物收率和纯度较高，适用于工业化生产。
具体实施方式
通过下述实施例子有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。
实施例1、DL-丝氨酸甲酯盐酸盐(Ⅲ)的制备
在100mL三口瓶中加入甲醇30mL，冰水浴机械搅拌条件下，缓慢滴加二氯亚砜5.4mL,滴加完毕后，继续搅拌1h，将DL-丝氨酸(Ⅱ)6.00g(57mmol)投入三口瓶中，加热回流反应，反应时间20h后，减压蒸馏除去溶剂，干燥后得到DL-丝氨酸甲酯盐酸盐(Ⅲ)8.28g，收率93.7％。
实施例2、DL-丝氨酸甲酯盐酸盐(Ⅲ)的制备
在100mL三口瓶中加入甲醇30mL，冰水浴机械搅拌条件下，缓慢滴加二氯亚砜6.6mL,滴加完毕后，继续搅拌1h，将DL-丝氨酸(Ⅱ)6.00g(57mmol)投入三口瓶中，加热回流反应，反应时间18h后，减压蒸馏除去溶剂，干燥后得到DL-丝氨酸甲酯盐酸盐(Ⅲ)8.32g，收率94.2％。
实施例3、L-丝氨酸甲酯盐酸盐(Ⅲ)的制备
在100mL三口瓶中加入甲醇30mL，冰水浴机械搅拌条件下，缓慢滴加二氯亚砜5.4mL,滴加完毕后，继续搅拌1h，将L-丝氨酸(Ⅱ)6.00g(57mmol)投入三口瓶中，加热回流反应，反应时间10h后，减压蒸馏除去溶剂，得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐(Ⅲ)8.46g，收率95.8％。
实施例4、DL-丝氨酸乙酯盐酸盐(Ⅲ)的制备
在100mL三口瓶中加入乙醇40mL，冰水浴机械搅拌条件下，缓慢滴加二氯亚砜5.4mL,滴加完毕后，继续搅拌1h，将L-丝氨酸(Ⅱ)6.00g(57mmol)投入三口瓶中，加热回流反应，反应时间10h后，减压蒸馏除去溶剂，得到L-丝氨酸甲酯盐酸盐(Ⅲ)9.05g，收率93.4％。
实施例5、2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯(Ⅳ)的制备
在100mL三口瓶中加入DL-丝氨酸甲酯盐酸盐5.88g(38mmol)、三乙胺15.8mL、甲苯100mL，冰水浴机械搅拌条件下，缓慢滴加苯甲酰氯11.5mL，滴加完毕后，常温继续搅拌反应2h。然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体10.64g，收率85.6％。
实施例6、2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯(Ⅳ)的制备
在100mL三口瓶中加入DL-丝氨酸甲酯盐酸盐5.88g(38mmol)、三乙胺15.8mL、二氯甲烷100mL，冰水浴机械搅拌条件下，缓慢滴加苯甲酰氯8.8mL，滴加完毕后，常温继续搅拌反应2h。然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体10.13g，收率81.5％。
实施例7、2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯(Ⅳ)的制备
在100mL三口瓶中加入DL-丝氨酸甲酯盐酸盐5.88g(38mmol)、三乙胺21.0mL、氯仿100mL，冰水浴机械搅拌条件下，缓慢滴加苯甲酰氯12.3mL，滴加完毕后，常温继续搅拌反应2h。然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体10.42g，收率83.8％。
实施例8a、2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯(Ⅳ)的制备
在100mL三口瓶中加入DL-丝氨酸甲酯盐酸盐5.88g(38mmol)、三乙胺26.3mL、乙酸乙酯100mL，冰水浴机械搅拌条件下，缓慢滴加苯甲酰氯13.2mL，滴加完毕后，常温继续搅拌反应2h。然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体10.13g，收率82.7％。
实施例8b、(S)-2-苯甲酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯(Ⅳ)的制备
在100mL三口瓶中加入L-丝氨酸甲酯盐酸盐5.88g(38mmol)、三乙胺21.0mL、乙酸乙酯100mL，冰水浴机械搅拌条件下，缓慢滴加苯甲酰氯12.3mL，滴加完毕后，常温继续搅拌反应2h。然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体10.22g，收率83.5％。
实施例8c、2-苯甲酰氨基-3-乙氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯(Ⅳ)的制备在100mL三口瓶中加入DL-丝氨酸乙酯盐酸盐6.42g(38mmol)、三乙胺21.0mL、乙酸乙酯100mL，冰水浴机械搅拌条件下，缓慢滴加苯甲酰氯12.3mL，滴加完毕后，常温继续搅拌反应2h。然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体10.93g，收率84.3％。
2-乙酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇乙酸酯(Ⅳ)的制备
在100mL三口瓶中加入DL-丝氨酸甲酯盐酸盐5.88g(38mmol)、三乙胺21.0mL、乙酸乙酯100mL，冰水浴机械搅拌条件下，缓慢滴加乙酰氯6.2mL，滴加完毕后，常温继续搅拌反应2h。然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体6.53g，收率84.7％。
实施例9、2-苯甲酰氨基烯丙酸甲酯(Ⅴ)的制备
在100mL三口瓶中加入1-苯甲酰胺基-2-甲氧基-2-氧代苯甲酸乙酯7.0g(20mmol)、二氯甲烷40mL，-10℃冰浴机械搅拌条件下，缓慢滴加滴加DBU3.0mL(20mmol)，继续该温度下反应1h。然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得产物3.71g，收率90.5％。
实施例10、2-苯甲酰氨基烯丙酸甲酯(Ⅴ)的制备
在100mL三口瓶中加入1-苯甲酰胺基-2-甲氧基-2-氧代苯甲酸乙酯7.0g(20mmol)、乙酸乙酯40mL，-10℃冰浴机械搅拌条件下，缓慢滴加滴加二异丙基乙基胺3.0mL(40mmol)，继续该温度下反应0.5h。然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得产物3.84g，收率93.7％。
实施例11、2-苯甲酰氨基烯丙酸甲酯(Ⅴ)的制备
在100mL三口瓶中加入1-苯甲酰胺基-2-甲氧基-2-氧代苯甲酸乙酯7.0g(20mmol)、苯40mL，-10℃冰浴机械搅拌条件下，缓慢滴加滴加三乙胺5.5mL(40mmol)，继续该温度下反应0.5h。然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得产物3.59g，收率87.6％。
实施例12a、2-苯甲酰氨基烯丙酸甲酯(Ⅴ)的制备
在100mL三口瓶中加入1-苯甲酰胺基-2-甲氧基-2-氧代苯甲酸乙酯7.0g(20mmol)、乙酸乙酯40mL，-10℃冰浴机械搅拌条件下，缓慢滴加滴加吡啶4.8mL(60mmol)，继续该温度下反应0.5h。然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得产物3.53g，收率86.2％。
实施例12b、2-苯甲酰氨基丙烯酸乙酯(Ⅴ)的制备
在100mL三口瓶中加入2-苯甲酰氨基-3-乙氧基-3-氧代丙醇苯甲酸酯7.5g(20mmol)、二氯甲烷40mL，-10℃冰浴机械搅拌条件下，缓慢滴加滴加吡啶4.8mL(60mmol)，继续该温度下反应0.5h。然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得产物3.76g，收率85.8％。
实施例12c、2-乙酰氨基丙烯酸甲酯(Ⅴ)的制备
在100mL三口瓶中加入2-乙酰氨基-3-甲氧基-3-氧代丙醇乙酸酯4.1g(20mmol)、二氯甲烷40mL，-10℃冰浴机械搅拌条件下，缓慢滴加滴加吡啶4.8mL(60mmol)，继续该温度下反应0.5h。然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得产物2.43g，收率84.8％。
实施例13、N-环戊烯吗啉的制备
在150mL三口瓶中加入环戊酮16.8g(0.2mol)、吗啉26.1g(0.3mol)对甲苯磺酸3.4g(0.02mol)和甲苯50mL，加热回流分水6小时后减压蒸去甲苯，然后减压蒸馏收集产物的馏分，得到28.15gN-环戊烯吗啉，收率92.2％。
实施例14、N-环戊烯吗啉的制备
在150mL三口瓶中加入环戊酮16.8g(0.2mol)、吗啉26.1g(0.3mol)对甲苯磺酸3.4g(0.02mol)和环己烷50mL，加热回流分水6小时后减压蒸去甲苯，然后减压蒸馏收集产物的馏分，得到27.23gN-环戊烯吗啉，收率89.5％。
实施例15、2-苯甲酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸甲酯(Ⅵ)的制备
在150mL三口瓶中加入2-苯甲酰氨基烯丙酸甲酯5.1g(25mmol)，吡啶0.4g，二氯甲烷40mL，缓慢滴加N-环戊烯吗啉4.6g(30mmol)，室温搅拌12h，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得红棕色液体5.20g，收率71.9％。
实施例16、2-苯甲酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸甲酯(Ⅵ)的制备
在150mL三口瓶中加入2-苯甲酰氨基烯丙酸甲酯5.1g(25mmol)，三乙胺0.4g，二甲苯40mL，缓慢滴加N-环戊烯吗啉7.7g(50mmol)，室温搅拌12h，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得红棕色液体5.49g，收率75.9％。
实施例17、2-苯甲酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸甲酯(Ⅵ)的制备
在150mL三口瓶中加入2-苯甲酰氨基烯丙酸甲酯5.1g(25mmol)，DBU1.5g，乙酸乙酯40mL，缓慢滴加N-环戊烯吗啉7.7g(50mmol)，室温搅拌12h，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得红棕色液体5.04g，收率69.7％。
实施例18a、2-苯甲酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸甲酯(Ⅵ)的制备
在150mL三口瓶中加入2-苯甲酰氨基烯丙酸甲酯5.13g(25mmol)，DIPEA1.3g，二甲基亚砜40mL，缓慢滴加N-环戊烯吗啉7.65g(50mmol)，室温搅拌12h，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得红棕色液体5.26g，收率72.8％。
实施例18b、2-苯甲酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸乙酯(Ⅵ)的制备
在150mL三口瓶中加入2-苯甲酰氨基丙烯酸乙酯5.48g(25mmol)，DBU1.3g，二氯甲烷40mL，缓慢滴加N-环戊烯吗啉7.65g(50mmol)，室温搅拌12h，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得红棕色液体5.56g，收率73.4％。
实施例18c、2-乙酰氨基-3-(2-氧代环戊基)丙酸甲酯(Ⅵ)的制备
在150mL三口瓶中加入2-乙酰氨基丙烯酸甲酯3.58g(25mmol)，DBU1.3g，二氯甲烷40mL，缓慢滴加N-环戊烯吗啉7.65g(50mmol)，室温搅拌12h，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得红棕色液体4.06g，收率71.6％。
实施例19、2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐(Ⅰ)的制备
在150mL三口瓶中加入2-苯甲酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸甲酯5.78g(20mmol)、苄醇24mL，盐酸40mL(6mol/L)，升高温度至85-95℃，反应6h后，减压蒸去苄醇，乙酸乙酯反萃取，浓缩后，用25mL甲醇溶解投入高压釜中，再加入0.48g钯碳，然后室温搅拌12小时。反应结束后，过滤，蒸去甲醇，有固体析出，烘干得化合物(I)4.61g，收率81.7％。
实施例20、2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐(Ⅰ)的制备
在150mL三口瓶中加入2-苯甲酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸甲酯5.78g(20mmol)、苄醇48mL，盐酸40mL(6mol/L)，升高温度至85-95℃，反应6h后，减压蒸去苄醇，乙酸乙酯反萃取，浓缩后，用25mL甲醇溶解投入高压釜中，再加入0.48g钯碳，然后室温搅拌10小时。反应结束后，过滤，蒸去甲醇，有固体析出，烘干得化合物(I)4.67g，收率82.6％。
实施例21、2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐(Ⅰ)的制备
在150mL三口瓶中加入2-苯甲酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸甲酯5.78g(20mmol)、苄醇72mL，盐酸40mL(6mol/L)，升高温度至85-95℃，反应6h后，减压蒸去苄醇，乙酸乙酯反萃取，浓缩后，用25mL叔丁醇溶解投入高压釜中，再加入0.48g钯碳，然后室温搅拌10小时。反应结束后，过滤，蒸去甲醇，有固体析出，烘干得化合物(I)4.81g，收率85.3％。
实施例22、2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(Ⅰ)的制备
在150mL三口瓶中加入2-苯甲酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸甲酯5.78g(20mmol)，盐酸40mL(6mol/L)，升高温度至90-100℃，反应6h后，乙酸乙酯反萃取，浓缩后，用25mL叔丁醇溶解投入高压釜中，再加入0.48g钯碳，然后室温搅拌9小时。反应结束后，过滤，蒸去甲醇，有固体析出，烘干得化合物(I)3.31g，收率86.2％。
实施例23、2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(Ⅰ)的制备
在150mL三口瓶中加入2-乙酰氨基-3(2-氧代环戊基)丙酸甲酯4.54g(20mmol)，盐酸40mL(6mol/L)，升高温度至90-100℃，反应6h后，乙酸乙酯反萃取，浓缩后，用25mL叔丁醇溶解投入高压釜中，再加入0.48g钯碳，然后室温搅拌9小时。反应结束后，过滤，蒸去甲醇，有固体析出，烘干得化合物(I)3.33g，收率86.7％。
Claims (10)
1.一种丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，雷米普利关键中间体为2-氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-羧酸盐酸盐或苄酯盐酸盐，其结构式如(Ⅰ)所示，其特征在于以如(Ⅱ)所示的丝氨酸为起始原料，依次通过酯化、酰氯酰化、脱酸、迈克尔加成、水解及氢化还原得到雷米普利关键中间体，
其中R为H或苄基。
2.根据权利要求1所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于具体包括如下步骤：
步骤A：将醇R1OH与酸在冰水浴条件下搅拌，再将丝氨酸(Ⅱ)加入后升温回流反应，反应10-24h，用薄层色谱跟踪反应至原料消失，冷却、浓缩、用二氯甲烷重结晶得到化合物(Ⅲ)；
步骤B：在冰水浴条件下将步骤A得到的化合物(Ⅲ)与有机溶剂、碱混合搅拌后，再将酰氯R2COCl滴加到该反应体系中，滴加完毕后升温至20～60℃反应，用薄层色谱跟踪反应，反应结束后，萃取、浓缩、干燥后得到化合物(Ⅳ)；
步骤C：将步骤B得到的化合物(Ⅳ)在碱性条件下在冰浴进行脱酸反应，用薄层色谱跟踪反应，反应结束后，萃取、干燥、浓缩得到化合物(Ⅴ)；
步骤D：在有机溶剂中，将步骤C得到的化合物(Ⅴ)与N-环戊烯吗啉在碱性条件下回流反应，用薄层色谱跟踪反应，反应结束后，萃取、干燥、浓缩后得到化合物(Ⅵ)；
步骤E：在有机溶剂中，将步骤D得到的化合物(Ⅵ)先与苄醇在酸性条件下反应，之后在有机溶剂中，Pd/C催化下氢化还原，用薄层色谱跟踪反应，反应结束后，过滤，浓缩得到化合物(Ⅰ)；
其反应方程式如下：
3.根据权利要求2所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于步骤A中，所述丝氨酸为DL-丝氨酸、D-丝氨酸或L-丝氨酸中的任意一种或几种组合，酸为二氯亚砜，丝氨酸与酸的投料摩尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.2～1.5。
4.根据权利要求2所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于步骤A中，R1OH中的R1基团为C1-C6的脂肪烷基，优选为CH3、C2H5、异丙基或环己基，R1OH既作为反应原料，又作为溶剂，体积用量以丝氨酸(Ⅱ)的质量计为4～20mL/g,优选为8～15mL/g。
5.根据权利要求2所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于步骤B中，R2COCl中的R2基团为C1-C6的脂肪基团或C8以下的芳香族基团，优选为CH3、C2H5、异丙基、环己基或苯基，投料摩尔比化合物(Ⅲ)：酰氯为1:2～4，优选为1:2.5～3。
6.根据权利要求2所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于步骤B中，有机溶剂选自乙酸乙酯、苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯中的一种或一种以上的混合试剂，优选为甲苯；碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠或DBU，投料摩尔比化合物(Ⅲ)：碱为1:3～6，优选为1:3～4。
7.根据权利要求2所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于步骤C中，有机溶剂选自乙酸乙酯、苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯中的一种或一种以上的混合试剂，优选为乙酸乙酯；有机溶剂的体积用量以化合物(Ⅳ)的质量计为4～30mL/g，优选为6～25mL/g；碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或DBU，投料摩尔比为化合物(Ⅳ)：碱为1:1～4，优选为1:1～2.5。
8.根据权利要求2所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于步骤D中，有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜中的一种或一种以上的混合试剂，优选为乙醇，有机溶剂的体积用量以化合物(Ⅴ)的质量计为4～30mL/g，优选为6～25mL/g；碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或DBU，投料摩尔比化合物(Ⅳ)：：N-环戊烯吗啉：碱为1:1～3:0.1～1，优选为1:1～1.5:0.2～0.5。
9.根据权利要求2所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于步骤E中，有机溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、苄醇、叔丁醇中的一种或一种以上的混合试剂，有机溶剂的体积用量以化合物(Ⅵ)的质量计为4～15mL/g，优选为6～10mL/g。
10.根据权利要求2所述的丝氨酸制备雷米普利关键中间体的合成方法，其特征在于步骤E中，化合物(Ⅵ)、酸与苄醇的投料摩尔比为1:1～5:1～2.5，优选为1:1～3:1:1～2，Pd/C的摩尔百分比为1％～10％，优选2％～8％。
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