CN105541968A - 一种五肽的制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种五肽的制备方法及应用。该五肽的制备方法包括以下步骤：1）CbzLys的制备；2）CbzLysBoc的制备；3）CbzLysBoc-SerOMe的制备；4）CbzLys-SerOMe的制备；5）R1LysR2的制备；6）R1LysR2-ThrOMe的制备；7）R1LysR2-Thr的制备；8）R1LysR2-Thr-ThrOMe的制备；9）R1LysR2-Thr-Thr的制备；10）R1LysR2-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe的制备；11）R3Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe；12）R3Lys-Thr-Thr-CbzLys-Ser的制备；13）终产物五肽R3Lys-Thr-Thr-Lys-Ser的制备。本发明的五肽的合成方法属于液相合成，工艺简单，总路线产率为30%，副反应少，反应时间短，成本低，便于大规模工业生产，具有显著的经济效应。

Description

一种五肽的制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种五肽的制备方法及应用，该五肽具有Lys-Thr-Thr-Lys-Ser的氨基酸序列。
背景技术
短肽，是分子量在150～2000Da之间、由10个以内的氨基酸组合而成的简单肽类化合物，也叫寡肽、小分子肽或低聚肽，其结构介于氨基酸和蛋白质之间。短肽是精准的蛋白质片段，其化学稳定性和热稳定性都优于蛋白质，广泛存在于生物体内，易被机体吸收，能从根本上解决或缓解机体的各种问题。
短肽具有多种生物活性、安全、高效，在各种营养保健品中有着无可比拟的优势，但却一直没有被广泛应用，最主要的原因是其制备方法存在很多问题。目前国内一般采用蛋白酶酶解法制备各种短肽，虽然这种方法安全性高，成本也较低，适合批量生产，但是产品不纯，多为混合肽。如果将酶解法与分离提取技术相结合，虽然能制备纯的短肽，但会严重限制其产量，大大降低成品利用率，使产品成本大幅度提高。DNA重组技术在纯品短肽的制备领域有广阔的应用前景，但是目前DNA重组技术的安全性，已经被越来越多的人质疑。
棕榈酸五胜肽属于很好的肌肤营养短肽，可应用于面部及身体护理，从根本上解决皮肤暗淡、衰老等问题，让皮肤重新变得年轻、光滑、有弹性，具有良好的市场前景。目前，已经有很多世界知名化妆品品牌将棕榈酸五肽作为抗衰老的营养成分添加进化妆品中。我国上海和深圳的一些生物科技公司也有销售该类产品，但其具体的合成方法，国内外鲜有报道，国内基本都是通过进口来获得该产品。
本发明开发了一种五肽的制备方法，工艺简单、反应时间短、副产物少、总产率高、成本低、易实现大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种五肽的制备方法及应用。
本发明所采取的技术方案是：
一种五肽的制备方法，包括以下步骤：
a)水溶性五肽的制备：
1)CbzLys的制备：在反应瓶中依次加入盐酸赖氨酸、水和碱式碳酸铜，搅拌回流反应3～5h，再加入60℃～70℃的热水，过滤，滤液恒温0℃，用固体Na2CO3调节pH值至9，滴加氯甲酸苄酯，同时用固体Na2CO3控制pH≈9，滴加完后室温反应10～15h，过滤得到蓝色固体；在蓝色固体中加入水，边搅拌边通入H2S，40～60℃反应2～4h，用2mol/L的盐酸调节pH值至2～3，煮沸5～10min，过滤，浓缩滤液，放在冰箱中0～4℃过夜结晶，过滤，干燥，得到结构式如下的CbzLys：
其中，所述盐酸赖氨酸、水、碱式碳酸铜、氯甲酸苄酯、H2S的摩尔比为1：(10～20)：(1～1.3)：(1.05～1.3)：(0.5～1)。
2)CbzLysBoc的制备：将CbzLys用二氧六环和NaOH溶液溶解，恒温0℃，滴加(Boc)2O，滴加完后反应20～25h，浓缩反应液，加入乙酸乙酯洗涤，除去剩余的(Boc)2O，用稀磷酸调节pH值至4～5，用饱和NaCl溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏蒸干溶剂，得到结构式如下的CbzLysBoc：
其中，所述CbzLys、(Boc)2O的摩尔比为1：(1.05～1.5)；所述CbzLys、二氧六环的质量体积比为1g：(10～15)mL；所述二氧六环和NaOH溶液的体积比为1：(1～2)。
3)CbzLysBoc-SerOMe的制备：将CbzLysBoc和L-丝氨酸甲酯盐酸盐加入反应瓶，加入无水四氢呋喃，再加入HOBt和DCC，恒温0℃，滴加DIPEA，滴加完后室温充分反应，再分别用稀磷酸溶液、饱和Na2CO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏蒸干溶剂，得到结构式如下的CbzLysBoc-SerOMe：
其中，所述CbzLysBoc、L-丝氨酸甲酯盐酸盐、HOBt、DCC、DIPEA的摩尔比为1：(1.2～1.5)：(1.0～1.3)：(1.0～1.3)：(2.0～2.3)；所述CbzLysBoc、无水四氢呋喃的质量体积比为1g：(10～15)mL。
4)CbzLys-SerOMe的制备：将CbzLysBoc-SerOMe溶于盐酸乙酸乙酯溶液，充分反应，脱去Boc保护基，析出沉淀，过滤，得到结构式如下的CbzLys-SerOMe：
其中，所述CbzLysBoc-SerOMe、盐酸乙酸乙酯溶液的质量体积比为1g：(5～15)mL；所述盐酸乙酸乙酯溶液的物质的量浓度为2～4mol/L。
5)Boc2Lys的制备：将盐酸赖氨酸溶于水，恒温0℃，滴加1mol/L的NaOH溶液，加入四氢呋喃，再滴加(Boc)2O的四氢呋喃溶液，滴加完后室温搅拌至反应完全，减压蒸馏除去四氢呋喃，再用乙酸乙酯萃取，冰浴下用柠檬酸溶液调节pH值至3～4，用乙酸乙酯萃取3～4次，萃取液用饱和氯化钠洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯，干燥，得到结构式如下的Boc2Lys：
其中，所述盐酸赖氨酸、(Boc)2O的摩尔比为1：(1.05～1.2)；所述盐酸赖氨酸、NaOH溶液的质量体积比为1g：(3～5)mL；所述水、NaOH溶液、四氢呋喃、(Boc)2O的四氢呋喃溶液的体积比为1：(0.1～0.2)：(0.1～0.2)：(0.1～0.2)；所述(Boc)2O的四氢呋喃溶液中(Boc)2O的物质的量浓度为1～3mol/L。
6)Boc2Lys-ThrOMe的制备：将Boc2Lys和HOBt溶于THF，恒温0℃，加入DCC，恒温反应3～5h，过滤除去沉淀得滤液，将含L-苏氨酸甲酯盐酸盐和三乙胺的DMF溶液慢慢加入上述滤液中，室温搅拌反应过夜，减压蒸馏除去溶剂DMF和THF，再加入碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，萃取4～5次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏蒸干溶剂，得到结构式如下的Boc2Lys-ThrOMe：
其中，所述Boc2Lys、HOBt、DCC、L-苏氨酸甲酯盐酸盐、三乙胺的摩尔比为1：(1.05～1.3)：(1.05～1.2)：(1.05～1.2)：(1.05～1.1)；所述Boc2Lys、THF的质量体积比为1g：(25～30)mL；所述THF、DMF的体积比为1：(0.2～0.6)。
7)Boc2Lys-Thr的制备：将Boc2Lys-ThrOMe和乙醇加入反应釜，恒温0℃，滴加9.6mol/L的氢氧化钠溶液，滴加完后反应1～2h，减压蒸馏蒸干溶剂，用乙醇洗涤，过滤，减压蒸馏蒸干溶剂，得到结构式如下的Boc2Lys-Thr：
其中，所述Boc2Lys-ThrOMe、乙醇的质量体积比为1g：(10～20)mL；所述乙醇、氢氧化钠溶液的体积比为1：(0.25～0.5)。
8)Boc2Lys-Thr-ThrOMe的制备：将Boc2Lys-Thr和HOBt溶于THF，恒温0℃，加入DCC，恒温反应3～5h，过滤除去沉淀得滤液，将含L-苏氨酸甲酯盐酸盐和三乙胺的DMF溶液慢慢加入上述滤液中，室温搅拌反应过夜，减压蒸馏除去溶剂DMF和THF，加入碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，萃取3～5次，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏蒸干溶剂，得到结构式如下的Boc2Lys-Thr-ThrOMe：
其中，所述Boc2Lys-Thr、HOBt、DCC、L-ThrOMe、三乙胺的摩尔比为1：(1.05～1.3)：(1.05～1.2)：(1.05～1.2)：(1.0～1.3)；所述Boc2Lys-Thr、THF的质量体积比为1g：(10～20)mL；所述THF、DMF的体积比为1：(0.2～0.6)。
9)Boc2Lys-Thr-Thr的制备：将Boc2Lys-Thr-ThrOMe和乙醇加入反应釜，恒温0℃，滴加9.6mol/L的氢氧化钠溶液，滴加完后恒温反应1～2h，减压蒸馏蒸干溶剂，用乙醇溶解洗涤，过滤，减压蒸馏蒸干溶剂，得到结构式如下的Boc2Lys-Thr-Thr：
其中，所述Boc2Lys-Thr-ThrOMe、乙醇的质量体积比为1g：(10～20)mL；所述乙醇、氢氧化钠溶液的体积比为1：(0.25～0.5)。
10)Boc2Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe的制备：将Boc2Lys-Thr-Thr和HOBt溶于THF，恒温0℃，加入DCC，恒温反应3～5h，过滤沉淀得滤液，将含CbzLys-SerOMe和三乙胺的DMF溶液缓慢加入上述滤液中，室温搅拌反应过夜，减压蒸馏除去THF和DMF，加入碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，萃取3～5次，用饱和氯化钠溶液洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏蒸干溶剂，得到结构式如下的Boc2Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe：
其中，所述Boc2Lys-Thr-Thr、HOBt、DCC、CbzLys-SerOMe、三乙胺的摩尔比为1：(1.05～1.3)：(1.05～1.2)：(1.0～1.2)：(1.0～1.2)；所述Boc2Lys-Thr-Thr、THF的质量体积比为1g：(15～20)mL；所述CbzLys-SerOMe和三乙胺的DMF溶液中CbzLys-SerOMe的物质的量浓度为0.5～2mol/L；所述THF、DMF的体积比为1：(0.2～0.6)。
11)Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe的制备：将Boc2Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe溶于盐酸乙酸乙酯溶液，25～40℃反应10～16h，减压蒸馏蒸干溶剂，得到结构式如下的Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe：
其中，所述Boc2Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe、盐酸乙酸乙酯溶液的质量体积比为1g：(20～30)mL；所述盐酸乙酸乙酯溶液的物质的量浓度为2～4mol/L。
12)Lys-Thr-Thr-CbzLys-Ser的制备：将Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe和乙醇加入反应釜，恒温0℃，滴加9.6mol/L的氢氧化钠溶液，滴加完后恒温反应1～2h，减压蒸馏蒸干溶剂，用乙醇洗涤，过滤，减压蒸馏蒸干溶剂，得到结构式如下的Lys-Thr-Thr-CbzLys-Ser：
其中，所述Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe、乙醇的质量体积比为3g：(20～30)mL；所述乙醇、氢氧化钠溶液的体积比为1：(0.25～0.5)。
13)水溶性五肽Lys-Thr-Thr-Lys-Ser的制备：将Lys-Thr-Thr-CbzLys-Ser溶于乙醇和水的混合溶液，加入钯碳(10％)，充入氢气，25～40℃搅拌过夜，过滤除去滤渣，减压蒸馏，再加入乙醇，析出白色沉淀，过滤，干燥，得到结构式如下的终产物五肽Lys-Thr-Thr-Lys-Ser：
其中，所述Lys-Thr-Thr-CbzLys-Ser、乙醇和水的混合溶液的质量体积比为1g：(10～25)mL；所述乙醇和水的混合溶液中乙醇、水的体积比为1：(1～2)；所述Lys-Thr-Thr-CbzLys-Ser、钯碳的质量比为1：(0.06～0.125)。
本发明的水溶性五肽Lys-Thr-Thr-Lys-Ser可用于制备水溶性抗衰老护肤品。
一种水溶性抗衰老护肤品组合物，包括水溶性五肽Lys-Thr-Thr-Lys-Ser、角鲨烷、异硬脂醇异硬脂酸酯、氢化椰油、肉豆蔻醇、肉豆蔻酸酯、硬脂醇聚醚-21、硬脂醇聚醚-2、鲸蜡硬脂醇、聚二甲基硅氧烷、霍霍巴籽油、木糖醇、羟基乙酸、黄原胶、胆甾醇、水解胶原、可溶性弹性蛋白、三色堇提取物、植物氨基酸类、香精和纯水，其中水溶性五肽Lys-Thr-Thr-Lys-Ser的含量为0.001％～20％(质量分数)。
b)油溶性五肽的制备：
1)棕榈酰氯(PalCl)的制备：将SOCl2加入反应釜，恒温0℃，加入棕榈酸，搅拌30～50min，恒温60℃回流反应2～3h，蒸馏回收溶剂SOCl2，加丙酮蒸干得到棕榈酰氯。其中，所述棕榈酸、SOCl2的质量体积比为1g：(10～15)mL。
2)PalLysCbz的制备：将CbzLys溶于1mol/L的NaOH溶液，恒温0℃，慢慢加入棕榈酰氯，室温反应3～5h，过滤除去沉淀得到滤液，用稀磷酸溶液调节pH值至2～3，析出白色沉淀，过滤，用稀磷酸溶液洗涤沉淀3～5次，干燥，用CH2Cl2重结晶，得到结构式如下的PalLysCbz：
其中，所述CbzLys、棕榈酰氯的摩尔比为1:(1～1.3)；所述CbzLys、NaOH溶液的质量体积比为1g：(5～10)mL。
3)苏氨酸甲酯盐酸盐(HClThrOMe)的制备：将L-苏氨酸和甲醇加入反应釜，恒温0℃，滴加SOCl2，滴加完后室温反应20～30h，减压蒸馏除去CH3OH和SOCl2，得到苏氨酸甲酯盐酸盐。其中，所述L-苏氨酸、甲醇的质量体积比为1g:(10～20)mL；所述L-苏氨酸、SOCl2的摩尔比为1:(1.1～1.5)。
4)PalLysCbz-ThrOMe的制备：将苏氨酸甲酯盐酸盐、PalLysCbz、HOBt和DCC加入反应瓶，恒温0℃，加入四氢呋喃，滴加DIPEA，滴加完后室温充分反应，分别用稀磷酸溶液、饱和Na2CO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，二氯甲烷萃取，减压蒸馏，得到结构式如下的PalLysCbz-ThrOMe：
其中，所述苏氨酸甲酯盐酸盐、PalLysCbz、HOBt、DCC、DIPEA的摩尔比为1:(0.9～1.0)：(1.1～1.3)：(1.1～1.3)：(1.0～2.5)；所述苏氨酸甲酯盐酸盐、四氢呋喃的质量体积比为1g：(15～30)mL。
5)PalLysCbz-Thr的制备：将PalLysCbz-ThrOMe溶于DMF，滴加1mol/L的NaOH溶液，水解3～5h脱去酯基，用磷酸调节pH值至4～5，过滤，沉淀经洗涤、干燥，得到结构式如下的PalLysCbz-Thr：
其中，所述PalLysCbz-ThrOMe、DMF的质量体积比为1g：(3～15)mL；所述水DMF、NaOH溶液的体积比为1：(1.0～1.5)。
6)PalLysCbz-Thr-Thr-OMe的制备：将PalLysCbz-Thr和L-苏氨酸甲酯盐酸盐溶于DMF，再加入HOBt和DCC，恒温0℃，滴加DIPEA，滴加完后室温充分反应，再分别用稀磷酸溶液、饱和Na2CO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，减压蒸馏，得到结构式如下的PalLysCbz-Thr-Thr-OMe：
其中，所述PalLysCbz-Thr、L-苏氨酸甲酯盐酸盐、HOBt、DCC、DIPEA的摩尔比为1：(0.9～1.0)：(1.0～1.2)：(1.0～1.2)：(1.0～1.2)；所述PalLysCbz-Thr、DMF的质量体积比为1g：(15～20)mL。
7)PalLysCbz-Thr-Thr的制备：将PalLysCbz-Thr-Thr-OMe溶于LiOH、水和DMF的混合溶液，水解脱去酯基，用磷酸调节pH值至3，过滤，沉淀经洗涤、干燥，得到结构式如下的PalLysCbz-Thr-Thr：
其中，所述PalLysCbz-Thr-Thr-OMe、LiOH的摩尔比为1：(1.0～1.2)；水和DMF的体积比为1：(1.0～1.2)；LiOH在混合溶液中的物质的量浓度为1～2mol/L。
8)PalLysCbz-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe的制备：将PalLysCbz-Thr-Thr和CbzLys-SerOMe溶于DMF，再加入HOBt和DCC，恒温0℃，缓慢滴加DIPEA，滴加完后室温反应20～30h，分别用稀磷酸溶液、饱和Na2CO3溶液和饱和NaCl溶液各洗涤3～5次，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，得到结构式如下的PalLysCbz-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe，
其中，所述PalLysCbz-Thr-Thr和CbzLys-SerOMe、HOBt、DCC、DIPEA的摩尔比为1：(0.9～1.0)：(1.0～1.2)：(1.0～1.2)：(1.0～1.2)；所述PalLysCbz-Thr-Thr、DMF的质量体积比为1g：(15～20)mL。
9)PalLysCbz-Thr-Thr-CbzLys-Ser的制备：将PalLysCbz-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe溶解于LiOH、水和DMF的混合溶液，水解8～10h脱去酯基，调节pH值至3～4、过滤、用水洗涤、干燥，得到结构式如下的PalLysCbz-Thr-Thr-CbzLys-Ser：
其中，所述PalLysCbz-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe、LiOH的摩尔比为1：(1.0～1.2)；所述水和DMF的体积比为1：(1.0～1.2)；所述LiOH在混合溶液中的物质的量浓度为1～2mol/L。
10)终产物油溶性五肽的制备：将PalLysCbz-Thr-Thr-CbzLys-Ser溶于乙醇和水的混合溶液，加入钯碳(10％)催化剂，充入氢气，经催化加氢脱去苄氧羰基(Cbz)，得到结构式如下的终产物油溶性五肽：
其中，所述PalLysCbz-Thr-Thr-CbzLys-Ser、乙醇和水的混合溶液的质量体积比为1g：(10～25)mL；所述乙醇和水的混合溶液中乙醇、水的体积比为1：(1～2)；所述PalLysCbz-Thr-Thr-CbzLys-Ser、钯碳的质量比为1：(0.08～0.50)。
本发明的油溶性五肽PalLys-Thr-Thr-Lys-Ser可用于制备油溶性抗衰老护肤品。
一种油溶性抗衰老护肤品组合物，包括油溶性五肽PalLys-Thr-Thr-Lys-Ser、角鲨烷、异硬脂醇异硬脂酸酯、氢化椰油、肉豆蔻醇、肉豆蔻酸酯、硬脂醇聚醚-21、硬脂醇聚醚-2、鲸蜡硬脂醇、聚二甲基硅氧烷、霍霍巴籽油、木糖醇、羟基乙酸、黄原胶、胆甾醇、水解胶原、可溶性弹性蛋白、三色堇提取物、植物氨基酸类、香精和纯水，其中油溶性五肽PalLys-Thr-Thr-Lys-Ser的含量为0.001％～20％(质量分数)。
本发明的五肽的完整合成工艺路线如下所示：
其中，
R2为
R3为H或
本发明的有益效果是：本发明公开了一种五肽的合成方法，工艺简单，总路线产率为30％，通过对中间体上的氨基进行选择性的保护，最大程度减少了副反应，通过组合式连接氨基酸缩短了反应路线，减少了反应时间，成本低，便于大规模工业生产，具有显著的经济效应。
附图说明
图1为实施例1的中间产物Boc2Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe的1HNMR图谱。
图2为实施例1的中间产物Boc2Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe的质谱图。
图3为实施例2的中间产物PalLysCbz-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe的1HNMR图谱。
图4为实施例2的中间产物PalLysCbz-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe的质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释和说明。
实施例1：
1)KTTKS-3——CbzLys的合成：
在反应瓶中依次加入10g盐酸赖氨酸、75mL水、12.7g碱式碳酸铜，搅拌回流反应4h，再加入50mL60℃～70℃的热水，过滤，滤液冷却至0℃，用固体Na2CO3调节pH值至9，再滴加10mL氯甲酸苄酯(滴加过程中用固体Na2CO3控制pH≈9)，滴加完后，室温反应12h，过滤得到蓝色固体；在蓝色固体中加200mL水，边搅拌边通入8.42g硫化氢，50℃反应3h，用2mol/L的盐酸调至pH值至2，煮沸5min，过滤，滤液浓缩至60mL，放在冰箱中0～4℃过夜结晶，过滤，真空干燥，得到3.8gCbzLys(白色固体，产率20.1％)。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
2)KTTKS-4——CbzLysBoc的合成：
将2.80gCbzLys用15mL二氧六环和15mLNaOH(1mol/L)溶液溶解，恒温0℃，滴加4mL(Boc)2O，体系慢慢变浑浊，反应20h后体系变澄清，40℃下将反应液浓缩到5～10mL，控制温度加入乙酸乙酯，用稀磷酸调节pH值至4～5，用饱和NaCl溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得到无色油状物质，冷却后得到3.56gCbzLysBoc(蜡状固体，产率93.6％)。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
3)KTTKS-5——CbzLysBoc-SerOMe的合成：
将3.80gCbzLysBoc和1.56gL-丝氨酸酯盐酸盐加入100mL三口反应瓶，加入40mL无水四氢呋喃，再加入1.49gHOBt和2.11gDCC，恒温0℃，缓慢滴加2.84gDIPEA，滴加完后室温反应，TLC板跟踪至原料反应完全，分别用稀磷酸溶液、饱和Na2CO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，得到3.6gCbzLysBoc-SerOMe(油状物，产率75％)。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
4)KTTKS-6——CbzLys-SerOMe的合成：
将5.3gCbzLysBoc-SerOMe用36mL2mol/L的盐酸乙酸乙酯溶液溶解，脱去Boc保护基，析出沉淀，过滤，得到3.46g二肽CbzLys-SerOMe(白色固体，产率82.4％)。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
5)KTTKS-7——Boc2Lys的合成：
将5g盐酸赖氨酸溶于100mL水，恒温0℃，滴加15mL1mol/mL的NaOH溶液，加入20mL四氢呋喃，滴加8mL(Boc)2O和15mL四氢呋喃组成的混合溶液，滴加完后室温搅拌至反应完全，蒸干四氢呋喃，反应液用乙酸乙酯萃取除去多余的(Boc)2O，恒温0℃用柠檬酸溶液调节pH值至3～4，用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯，萃取液用饱和氯化钠洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸去乙酸乙酯，干燥，得到8.1gBoc2Lys(白色固体，产率85.4％，Rf＝0.4(二氯甲烷：甲醇：乙酸＝10:1:0.1))。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
6)KTTKS-8——Boc2Lys-ThrOMe的合成：
将2gBoc2Lys和1gHOBt溶于50mLTHF，恒温0℃，分批加入1.4gDCC，恒温反应4h，过滤除去沉淀得滤液，将10mL含0.9gL-ThrOMe和0.6g三乙胺的DMF溶液慢慢加入上述滤液中，室温搅拌反应过夜，减压蒸馏蒸干溶剂DMF和THF，加入碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，萃取5次，饱和氯化钠溶液洗，用无水Na2SO4干燥，蒸干，得到2.1gBoc2Lys-ThrOMe(腊状固体，产率78％，Rf＝0.5(二氯甲烷：甲醇＝15:1))。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
7)KTTKS-9——Boc2Lys-Thr的合成：
将1gBoc2Lys-ThrOMe和10mL乙醇加入反应釜，恒温0℃，滴加5mL9.6mol/L的NaOH溶液，滴加完后反应1h，蒸干溶剂，过滤，蒸干，得到0.85gBoc2Lys-Thr(白色固体，产率92％)。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
8)KTTKS-10——Boc2Lys-Thr-ThrOMe的合成：
将2.5gBoc2Lys-Thr和1.0gHOBt溶于50mLTHF，恒温0℃，分批加入1.4gDCC，恒温反应4h，过滤除去沉淀得滤液，将10mL含0.9gL-ThrOMe和0.6g三乙胺的DMF溶液慢慢加入上述滤液中，室温搅拌反应过夜，减压蒸馏除去DMF和THF，加入碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，蒸干，得到2.3gBoc2Lys-Thr-ThrOMe(腊状固体，产率76.4％，Rf＝0.5(二氯甲烷：甲醇＝15:1))。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
9)KTTKS-11——Boc2Lys-Thr-Thr的合成：
将1gKTTKS-10和10mL乙醇加入反应釜，待溶解后，恒温0℃，滴加5mL9.6mol/L的氢氧化钠溶液，滴加完后反应1h，蒸干溶剂，用乙醇溶解洗涤，过滤，蒸干，得到0.81gBoc2Lys-Thr-Thr(黄色固体，产率86.6％)。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
10)KTTKS-12——Boc2Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe的合成：
将3.1gBoc2Lys-Thr-Thr和1.0gHOBt溶于50mLTHF，恒温0℃，分批加1.4gDCC，恒温反应4h，过滤沉淀得滤液，将10mL含2.2gZLysSerOMe和0.7g三乙胺的DMF溶液慢慢加入上述滤液中，室温搅拌反应过夜，减压蒸馏除去THF和DMF，加入碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯，萃取3次，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水Na2SO4干燥，蒸干，得到3.7gBoc2Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe(腊状固体，产率73.8％，Rf＝0.5(二氯甲烷：甲醇＝15:1))。
Boc2Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe的1HNMR谱图如图1所示。
Boc2Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe的质谱图如图2所示(正离子模式)。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
11)KTTKS-13——Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe的合成：
将1gBoc2Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe溶于20mL2mol/L的盐酸乙酸乙酯溶液，25～40℃反应10～16h，减压蒸馏蒸干溶剂，得到0.64gLys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe(白色固体，产率92.6％)。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
12)KTTKS-14——Lys-Thr-Thr-CbzLys-Ser的合成：
将3gLys-Thr-Thr-Lys-SerOMe和20mL乙醇加入反应釜，恒温0℃，滴加5mL9.6mol/L的NaOH溶液，滴加完后恒温反应1h，蒸干溶剂，用乙醇溶解洗涤，过滤，减压蒸馏，得到2.7gLys-Thr-Thr-CbzLys-Ser(白色固体，产率92％)。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
13)终产物水溶性五肽KTTKS——Lys-Thr-Thr-Lys-Ser的合成：
将1gLys-Thr-Thr-CbzLys-Ser溶于5mL乙醇和10mL水的混合溶液，加入0.1g钯碳(10％)，用氢气置换3次，25～40℃搅拌过夜，过滤除去滤渣，减压蒸馏，再加入乙醇，析出白色沉淀，过滤，干燥，得到0.63gLys-Thr-Thr-Lys-Ser(黄色固体，产率85％)。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
上述水溶性五肽Lys-Thr-Thr-Lys-Ser可用于制备水溶性抗衰老护肤品。
一种水溶性抗衰老护肤品组合物，包括水溶性五肽Lys-Thr-Thr-Lys-Ser、角鲨烷、异硬脂醇异硬脂酸酯、氢化椰油、肉豆蔻醇、肉豆蔻酸酯、硬脂醇聚醚-21、硬脂醇聚醚-2、鲸蜡硬脂醇、聚二甲基硅氧烷、霍霍巴籽油、木糖醇、羟基乙酸、黄原胶、胆甾醇、水解胶原、可溶性弹性蛋白、三色堇提取物、植物氨基酸类、香精和纯水，其中水溶性五肽Lys-Thr-Thr-Lys-Ser的含量为0.001％～20％(质量分数)。
实施例2：
1)PalKTTKS-1——棕榈酰氯(PalCl)的合成：
将100mLSOCl2加入反应釜，恒温0℃，分批加入10g棕榈酸，搅拌30min，然后慢慢升温至60℃，回流反应2h，回收溶剂SOCl2，加丙酮蒸干得到10.2g棕榈酰氯(无色透明油状液体，产率99％)。
2)PalKTTKS-2——PalLysCbz的合成：
将2.8gCbzLys溶于15mL1mol/L的NaOH溶液，恒温0℃，滴加2.8g棕榈酰氯，滴加完后室温反应4h，TLC板跟踪至原料消失，过滤除去固体得到滤液，用稀H3PO4调节pH值至2～4，析出白色固体，过滤，用H3PO4稀溶液洗涤，烘干，再用CH2Cl2重结晶，得到4.45gPalLysCbz(白色粉末，产率86.5％)。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
3)苏氨酸甲酯盐酸盐(HClThrOMe)的合成：
将1.19gL-苏氨酸和15mL甲醇加入反应釜，恒温0℃，滴加2.62g二氯亚砜，滴加完后室温反应20h，减压蒸馏除去CH3OH和SOCl2，得到1.6g苏氨酸甲酯盐酸盐(无色油状物，产率95％)。
4)PalKTTKS-3——PalLysCbz-ThrOMe的合成：
将1.70g苏氨酸甲酯盐酸盐、5.18gPalLysCbz、1.49gHOBt和2.11gDCC加入到100mL的三口反应瓶中，恒温0℃，加入50mL四氢呋喃，滴加2.84gDIPEA，滴加完后室温充分反应，TLC板跟踪至原料反应完全，分别用稀磷酸溶液、饱和Na2CO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，二氯甲烷萃取后，合并有机相，减压蒸馏，得到4.9gPalLysCbz-ThrOMe(白色固体，产率77.8％)。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
5)PalKTTKS-4——PalLysCbz-Thr的合成：
将6.3gPalCbzLys-ThrOMe溶解于20mLDMF，滴加20mL1mol/L的NaOH溶液，溶液体系变浑浊，水解4h脱去酯基，用磷酸调节pH值至4～5，过滤，沉淀经洗涤、干燥，得到5.46gPalLysCbz-Thr(白色固体，产率88.15％)。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
6)PalKTTKS-5——PalLysCbz-Thr-ThrOMe的合成：
将3.67gPalCbzLys-Thr和0.85g苏氨酸甲酯盐酸盐加入反应器，加入60mLDMF，搅拌10min，加入0.74gHOBt和1.05gDCC，恒温0℃，滴加1.42gDIPEA，滴加完后室温充分反应，TLC板跟踪至反应结束，再分别用稀磷酸溶液、饱和Na2CO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，减压蒸馏，得到2.3gPalLysCbz-Thr-ThrOMe(白色固体，产率53％)。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
7)PalKTTKS-6——PalLysCbz-Thr-Thr的合成：
将3.6gPalLysCbz-Thr-ThrOMe、0.1gLiOH、15mL水、20mLDMF加入反应釜，水解，用磷酸调节pH值至3，过滤，沉淀经洗涤、干燥，得到2.8gPalLysCbz-Thr-Thr(白色固体，产率82.45％)。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
8)L-丝氨酸甲酯盐酸盐的合成：
将2.80gL-丝氨酸和40mLCH3OH加入反应釜，恒温0℃，滴加2.50g二氯亚砜，滴加完后室温反应24h，减压蒸馏除去CH3OH和SOCl2，得到1.53gL-丝氨酸甲酯盐酸盐(白色晶体，产率98.69％)。
9)CbzLysBoc的合成：
将2.80gCbzLys用15mL二氧六环和15mL1mol/L的NaOH溶液溶解，恒温0℃，滴加2.3g(Boc)2O，体系慢慢变浑浊，反应20h后体系变澄清，40℃下浓缩到5～10mL，恒温35～45℃，加入乙酸乙酯，用稀磷酸调节pH值至4～5，用饱和NaCl溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，得到无色油状物质，冷却后得到3.56gCbzLysBoc(蜡状固体，产率93.63％)。
10)二肽CbzLys-SerOMe的合成：
将3.80gCbzLysBoc和1.56gL-丝氨酸甲酯盐酸盐加入反应釜，加入40mL无水四氢呋喃，再加入1.49gHOBt和2.11gDCC，恒温0℃，滴加2.84gDIPEA，滴加完后室温充分反应，TLC板跟踪至原料反应完全，分别用稀磷酸溶液、饱和Na2CO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，得到3.2gCbzLysBoc-SerOMe(油状物)，再用盐酸乙酸乙酯溶液溶解，脱去Boc保护基，析出沉淀，过滤，得到3.0g二肽CbzLys-SerOMe(白色固体，产率80.81％)。
11)PalKTTKS-7——PalLysCbz-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe的合成：
将5.86gPalLysCbz-Thr-Thr和4.17gCbzLys-SerOMe加入反应釜，加入100mL无水DMF，再加入1.49gHOBt和2.11gDCC，恒温0℃，缓慢滴加3.23gDIPEA，滴加完后室温反应24h，分别用稀磷酸溶液、饱和Na2CO3溶液和饱和NaCl溶液各洗涤3次，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，得到6.8gPalLysCbz-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe(白色固体，产率78.72％)。
PalLysCbz-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe的1HNNR图谱如图3所示。
PalLysCbz-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe的质谱图如图4所示(正离子模式)。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
12)PalKTTKS-8——PalLysCbz-Thr-Thr-CbzLys-Ser的合成：
将8.1gPalCbzLys-Thr-ThrCbz-Lys-SerOMe溶于0.2gLiOH、20mL水和30mLDMF的混合溶液中，反应8h水解脱去酯基，经调节pH值、过滤、洗涤、烘干，得到6.3gPalLysCbz-Thr-Thr-CbzLys-Ser(白色固体，产率81.02％)。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
13)终产物油溶性五肽PalKTTKS——PalLys-Thr-Thr-Lys-Ser的合成：
将3gPalLysCbz-Thr-Thr-CbzLys-Ser加入反应釜，加入15mL乙醇、15mL水和0.3g催化剂钯碳(10％)，充入氢气置换3次，催化加氢脱去苄氧羰基(Cbz)，得到2.1gPalLys-Thr-Thr-Lys-Ser(白色固体，产率92.02％)。
本步骤涉及的反应方程式如下所示：
上述油溶性五肽PalLys-Thr-Thr-Lys-Ser可用于制备油溶性抗衰老护肤品。
一种油溶性抗衰老护肤品组合物，包括油溶性五肽PalLys-Thr-Thr-Lys-Ser、角鲨烷、异硬脂醇异硬脂酸酯、氢化椰油、肉豆蔻醇、肉豆蔻酸酯、硬脂醇聚醚-21、硬脂醇聚醚-2、鲸蜡硬脂醇、聚二甲基硅氧烷、霍霍巴籽油、木糖醇、羟基乙酸、黄原胶、胆甾醇、水解胶原、可溶性弹性蛋白、三色堇提取物、植物氨基酸类、香精和纯水，其中油溶性五肽PalLys-Thr-Thr-Lys-Ser的含量为0.001％～20％(质量分数)。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种五肽的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)CbzLys的制备：盐酸赖氨酸与氯甲酸苄酯反应，将赖氨酸中离羧基较远的氨基保护起来，得到结构式如下的CbzLys：
2)CbzLysBoc的制备：CbzLys与二碳酸二叔丁酯反应，通过叔丁氧羰基(Boc)将CbzLys中离羧基较近的氨基保护起来，得到结构式如下的CbzLysBoc：
3)CbzLysBoc-SerOMe的制备：CbzLysBoc与L-丝氨酸甲酯盐酸盐发生氨基酸缩合反应，得到结构式如下的CbzLysBoc-SerOMe：
4)CbzLys-SerOMe的制备：CbzLysBoc-SerOMe发生Boc保护基的脱除反应，得到结构式如下的CbzLys-SerOMe：
5)R1LysR2的制备：将L-赖氨酸的两个氨基分别用保护基团保护起来，得到结构式如下的R1LysR2：
其中，6)R1LysR2-ThrOMe的制备：R1LysR2与L-苏氨酸甲酯盐酸盐发生氨基酸缩合反应，得到结构式如下的R1LysR2-ThrOMe：
7)R1LysR2-Thr的制备：R1LysR2-ThrOMe发生水解反应，得到结构式如下的R1LysR2-Thr：
8)R1LysR2-Thr-ThrOMe的制备：R1LysR2-Thr与L-苏氨酸甲酯盐酸盐发生氨基酸缩合反应，得到结构式如下的R1LysR2-Thr-ThrOMe：
9)R1LysR2-Thr-Thr的制备：R1LysR2-Thr-ThrOMe发生水解反应，得到结构式如下的R1LysR2-Thr-Thr：
10)R1LysR2-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe的制备：R1LysR2-Thr-Thr与步骤4)的CbzLys-SerOMe发生氨基酸缩合反应，得到结构式如下的R1LysR2-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe：
11)R3Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe的制备：R1LysR2-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe发生R1基团向R3基团的转换反应和R2基团的脱除反应，得到结构式如下的R3Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe：
其中，R3为H或
12)R3Lys-Thr-Thr-CbzLys-Ser的制备：R3Lys-Thr-Thr-CbzLys-SerOMe水解，得到结构式如下的R3Lys-Thr-Thr-CbzLys-Ser：
13)终产物五肽R3Lys-Thr-Thr-Lys-Ser的制备：R3Lys-Thr-Thr-CbzLys-Ser发生Cbz保护基团的脱除反应，得到结构式如下的R3Lys-Thr-Thr-Lys-Ser：
2.权利要求1所述的方法制备的五肽。
3.权利要求2所述的五肽在制备抗衰老护肤品中的应用。
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