CN103087148A - 一种n-(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成方法,属于免疫二肽化合物的制备。其制备步骤为:以D-2-氯代丙酰氯和L-谷氨酰胺为原料,缩合得到N-(D-2-氯丙酰)-L-谷氨酰胺,再经氨化后得到N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺;通过精制方法得到精制品。
Description
技术领域
本发明涉及一种丙氨酰谷氨酰胺二肽化合物的合成方法,尤其是N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成方法。
背景技术
酰胺氨基酸是机体内含量非常丰富的一种氨基酸,是机体多种组织代谢的参与体,具有许多重要的生理功能:能促进胃肠粘膜细胞增生,维持肠道的完整性;巨噬细胞的吞噬作用、淋巴细胞的增值及蛋白质的合成都必须依赖充足的谷氨酰胺。缺乏谷氨酰胺会引发多种疾病。动物在各种应激状态下,对L-谷氨酰胺的需求量大大增加,因此,给机体补充L-谷氨酰胺是极为必要的。
但谷氨酰胺溶解度低且不稳定,加热后会产生有毒的焦谷氨酸和氨,因此限制了谷氨酰胺的肠外应用。而L-丙氨酰-L-谷氨酰胺不仅溶解度高,是同样条件下游离谷氨酰胺的200倍,并且性质稳定。最重要的是能被机体快速有效地分解为丙氨酸和谷氨酰胺,满足机体需要,而无任何副作用。
现有的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成方法主要有以下几种:
(1)以L-丙氨酸为原料,其氨基经保护生成叔丁氧羰基丙氨酸或苄氧羰基丙氨酸,接着与L-谷氨酰胺在碱性条件下生成Boc-Ala-Gln或Z-Ala-Gln,然后三氟乙酸脱保护得到目标化合物。其路线步骤多,较为繁琐,因而收率低。
(2)以L-丙氨酸为原料,与光气反应生成N-羧酸酐,然后与L-谷氨酰胺在水中反应,即得。该方法步骤少而简单,但该反应中间环化物N-羧酸酐不稳定易分解,而且副产物难以除去,最终产品难以纯化,所以收率低,另外,光气为剧毒物质,对环境和人体危害大。利用N端保护的氨基酸与三苯基膦反应生成活性酯,再与谷氨酰胺反应,然后用无机酸酸化,脱去保护基即得产物,该方法成本较高。
(3)中国专利200510102315.公开了一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成方法。该方法包括在缩合剂存在下,在惰性溶剂中将D-2-卤代丙酸和谷氨酰胺缩合、酸化得到D-2-卤代谷氨酰胺;然后勇敢水进行氨解得到目标化合物。
发明内容
本发明克服了已有技术中存在的不足,而提供一种工艺条件温和,反应成本低的L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成方法。
本发明采取以下方案:
一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成方法,其合成方法如下:
(1) 室温下将L-谷氨酰胺加入到甲苯和水的溶液中,甲苯和水配比为2:1,再加入5N无机碱,使溶液PH值达到8~10;滴加D-α-氯丙酰氯和甲苯混合溶液,用无机碱控制体系PH值为9~11。反应温度保持在0℃~5℃;滴加完毕后室温搅拌1~2小时后,冷却,静置分出有几层,搅拌下将氯化钠加入剩余溶液中,滴加盐酸调PH值为1~2,继续搅拌20分钟,停止搅拌,冷却析出,过滤,干燥得N-(2)-D-氯丙酰-L-谷氨酰胺。
(2) 将N-(2)-D-氯丙酰-L-谷氨酰胺与30%氨水按重量1:10~1:30的比例投入反应釜中反应5~10小时,反应温度为20℃~70℃、反应压力为2Kg/cm2,反应结束后冷却至室温,减压浓缩,将浓缩液移至结晶罐,滴加甲醇,滴加完毕后,继续搅拌1小时,冷却至10℃,放置2小时,过滤干燥得粗品。
(3) 将粗品投入到反应釜中,加入纯化水溶解,后加入活性炭,过滤,滤液加入甲醇,搅拌,过滤得精制品。
所述步骤(1)中无机碱为氢氧化钠溶液;
所述步骤(1)中L-谷氨酰胺与甲苯溶液的体积比为1:7~1:11;
所述步骤(2)中N-(2)-D-氯丙酰-L-谷氨酰胺与30%氨水重量比为1:10~1:30。
本发明工艺简单,不涉及氨基保护,成本低,与光气法相比,本发明毒性小,操作性高,有利于人们的身体健康和环境保护,更适合规模化生产。
具体实施方式
实施例
1.N(2)-D-α-氯丙酰-L-谷氨酰胺的合成
在反应釜中先加入300kg水,150kg甲苯,室温下加入48.2kgL-谷氨酰胺,冰浴至0-5℃。搅拌下加入66kg5N NaOH溶液至L-谷氨酰胺全溶。再缓慢加入42Kg的D-2-氯丙酰氯的90kg甲苯溶液,同时滴加74kg的5N NaOH溶液维持反应液PH 10(滴加两个小时)。滴加完毕后继续冰浴在0-5℃保持1小时。分层除去甲苯。60kgNaCl室温下加到水相。加入22kg浓HCl,调PH为2.5,加入晶种,搅拌半小时。加入8kg浓盐酸调PH 1,静止1小时。过滤,干燥得产物。熔点(分解温度)148℃, 产率:85.3%。
2.N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成
称60kg上述产物加入压力釜,再加入600kg28%浓氨水,密封。搅拌升温至60℃,保温8小时,压力在2kg/cm2,冷却至室温,旋转浓缩,加入30kg水。滴加甲醇450kg,静止2小时。过滤干燥得产物。产率为69%。
30kg粗产品溶于50kg水中,0.6kg活性炭,过滤,加入42kg甲醇。静止2小时,30℃加入138kg甲醇。过滤干燥得产物。熔点为215-216℃。比旋光度为[α]2 d 0-3.50(C=10,1N盐酸)。
Claims (3)
1.一种N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成方法,其特征在于其合成方法的步骤为:
(1)室温下将L-谷氨酰胺加入到甲苯和水的溶液中,甲苯和水配比为2:1,再加入5N无机碱,使溶液PH值达到8-10;滴加D-α-氯丙酰氯和甲苯混合溶液,用无机碱控制体系PH值为9-11;反应温度保持在0℃-5℃,滴加完毕后室温搅拌1-2小时后,冷却,静置分出有几层,搅拌下将氯化钠加入剩余溶液中,滴加盐酸调PH值为1-2,继续搅拌20分钟,停止搅拌,冷却析出,过滤,干燥得N-(2)-D-氯丙酰-L-谷氨酰胺;
(2)将N-(2)-D-氯丙酰-L-谷氨酰胺与30%氨水按重量1:10-1:30的比例投入反应釜中反应5-10小时,反应温度为20℃-70℃、反应压力为2Kg/cm2,反应结束后冷却至室温,减压浓缩,将浓缩液移至结晶罐,滴加甲醇,滴加完毕后,继续搅拌1小时,冷却至10℃,放置2小时,过滤干燥得粗品;
(3)将粗品投入到反应釜中,加入纯化水溶解,后加入活性炭,过滤,滤液加入甲醇,搅拌,过滤得精制品。
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PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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Application publication date: 20130508 |