CN112574277A - 一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法 - Google Patents

一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法 Download PDF

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张厚之
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Abstract

本发明公开了一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法，包括：S1：氯丙酰‑谷氨酰胺的制备：在碱条件下向搅拌罐中加入100‑300mLddH2O、100‑300mL甲苯，进行搅拌5min，然后再加入30‑100g谷氨酰胺，混合均匀后降低温度至0‑4℃，保持1‑1.5h，然后升温至15‑20℃，保持2‑4h，水层加入强酸调节pH至1.5，降低温度至0‑4℃静置24‑36h，过滤出结晶，得白色晶体氯丙酰‑谷氨酰胺；S2：丙氨酰谷氨酰胺粗品的制备；S3：丙氨酰谷氨酰胺的制备。该丙氨酰谷氨酰胺的制备方法采用三步即可得到目标产物，节省时间，且原材料方便获得，在制备的过程中所用到的仪器以及条件简单，方便获得，制备成品获得率高。

Description

一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法。
背景技术
丙氨酰谷氨酰胺分子式为C8H15N3O4，为白色或类白色疏松块状物，作为肠外营养药物，可用于提高患者细胞免疫功能，有效降低危重患者的感染风险，尤其对严重感染、恶性肿瘤等重伤病人的治疗和恢复有重要作用，可缩短患者总住院时间。丙谷二肽在国外应用非常广泛，自从我国引进后，它的市场需求量越来越大，市场前景广阔。
文献报道的合成方法有DCC偶联法，Boc-丙氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺在DCC条件下缩合，除去反应生成的二环己基脲(DCU),碱性条件下滴加到谷氨酰胺水溶液中，酸化、催化氢化脱去Boc保护基，得到丙氨酰谷氨酰胺。该法操作较简便，收率高，但反应生成的DCU很难完全除去，毒性大，不适宜大规模生产。
在专利CN201611264255.4丙氨酰谷氨酰胺的制备方法。所述制备方法具体步骤为：Boc-丙氨酸在氯化亚砜的条件下反应得到酰氯；酰氯与N-羟基琥珀酰亚胺在碱性条件下反应得到Boc-丙氨酰琥珀酰亚胺，进一步与谷氨酰胺反应得到Boc-丙氨酰谷氨酰胺；Boc-丙氨酰谷氨酰胺再水解得到丙氨酰谷氨酰胺。与现有技术相比，本发明具有如下效果：Boc-丙氨酸在氯化亚砜的条件下反应得到酰氯，该原料广泛便宜，操作简单；酰氯与N-羟基琥珀酰亚胺在碱性条件下反应得到活性中间体，该反应后处理简单，不需要精制；合成路线短，可制备高纯度的丙氨酰谷氨酰胺，可以为丙氨酰谷氨酰胺及其中间体工业化生产提供了有力保障。该方法步骤繁琐，在制备的过程中耗时，耗材，而且制备成品获得率低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1：氯丙酰-谷氨酰胺的制备：在碱条件下向搅拌罐中加入100-300mLddH2O、100-300mL甲苯，进行搅拌5min，然后再加入30-100g谷氨酰胺，混合均匀后降低温度至0-4℃，保持1-1.5h，然后升温至15-20℃，保持2-4h，水层加入强酸调节pH至1.5，降低温度至0-4℃静置24-36h，过滤出结晶，得白色晶体氯丙酰-谷氨酰胺；
S2：丙氨酰谷氨酰胺粗品的制备：取上述步骤中得到的氯丙酰-谷氨酰胺100-200g加入到压力釜中，然后加入100-200L的浓氨水，密封升温，以3℃/min的升温速率升温至61-70℃时停止升温，保持10-12h，然后冷却至25℃出料，然后高温蒸除溶剂，然后加入ddH2O将其全部溶解，接着进行加热至80℃时，持续加入乙醇，当有晶体析出时，停止加入，进行搅拌10-20min，然后再继续加入乙醇，析出晶体，持续上述过程4-6次，最后加入1L乙醇后进行冷却结晶，然后过滤干燥得丙氨酰谷氨酰胺粗品；
S3：丙氨酰谷氨酰胺的制备：取上述步骤中得到的丙氨酰谷氨酰胺粗品溶于水中，进行搅拌，边搅拌边加入活性炭，然后再搅拌20-30min后过滤除去活性炭，然后对母液进5℃/min的升温速率进行升温，升温至70-80℃时停止升温，并保持此温度30min，接着加入乙醇，搅拌1h后继续加入乙醇，然后冷却结晶，得丙氨酰谷氨酰胺。
优选的是，在步骤S1中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种，且调节pH为10.3-10.8。
上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，所述过滤液进行高温蒸除溶剂，然后再进行冷却结晶，得白色晶体氯丙酰-谷氨酰胺。
上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，所述白色晶体氯丙酰-谷氨酰胺进行烘干处理，然后保存备用。
上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，所述强酸包括浓硫酸、浓盐酸。
上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，所述浓氨水为26％-30％的浓氨水。
上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，所述压力釜的压力为2.1-3kg/cm2。
上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，所述高温蒸除溶剂采用旋转蒸发仪。
本发明的技术效果和优点：该丙氨酰谷氨酰胺的制备方法采用三步即可得到目标产物，节省时间，且原材料方便获得，在制备的过程中所用到的仪器以及条件简单，方便获得，制备成品获得率高，能够达到90％。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1：氯丙酰-谷氨酰胺的制备：在碱条件下向搅拌罐中加入100mLddH2O、100mL甲苯，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种，且调节pH为10.3，进行搅拌5min，然后再加入30谷氨酰胺，混合均匀后降低温度至0-4℃，保持1-1.5h，然后升温至15-20℃，保持2-4h，水层加入强酸调节pH至1.5，强酸包括浓硫酸、浓盐酸，降低温度至0-4℃静置24-36h，过滤出结晶，得白色晶体氯丙酰-谷氨酰胺，过滤液进行高温蒸除溶剂，然后再进行冷却结晶，得白色晶体氯丙酰-谷氨酰胺，白色晶体氯丙酰-谷氨酰胺进行烘干处理，然后保存备用；
S2：丙氨酰谷氨酰胺粗品的制备：取上述步骤中得到的氯丙酰-谷氨酰胺100g加入到压力釜中，压力釜的压力为2.1-3kg/cm2，然后加入100L 26％-30％的浓氨水，密封升温，以3℃/min的升温速率升温至61-70℃时停止升温，保持10-12h，然后冷却至25℃出料，然后高温蒸除溶剂，高温蒸除溶剂采用旋转蒸发仪，然后加入ddH2O将其全部溶解，接着进行加热至80℃时，持续加入乙醇，当有晶体析出时，停止加入，进行搅拌10-20min，然后再继续加入乙醇，析出晶体，持续上述过程4-6次，最后加入1L乙醇后进行冷却结晶，然后过滤干燥得丙氨酰谷氨酰胺粗品；
S3：丙氨酰谷氨酰胺的制备：取上述步骤中得到的丙氨酰谷氨酰胺粗品溶于水中，进行搅拌，边搅拌边加入活性炭，然后再搅拌20-30min后过滤除去活性炭，然后对母液进5℃/min的升温速率进行升温，升温至70-80℃时停止升温，并保持此温度30min，接着加入乙醇，搅拌1h后继续加入乙醇，然后冷却结晶，得丙氨酰谷氨酰胺。
实施例2：
一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1：氯丙酰-谷氨酰胺的制备：在碱条件下向搅拌罐中加入100-300mLddH2O、100-300mL甲苯，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种，且调节pH为10.5，进行搅拌5min，然后再加入70g谷氨酰胺，混合均匀后降低温度至0-4℃，保持1-1.5h，然后升温至15-20℃，保持2-4h，水层加入强酸调节pH至1.5，强酸包括浓硫酸、浓盐酸，降低温度至0-4℃静置24-36h，过滤出结晶，得白色晶体氯丙酰-谷氨酰胺，过滤液进行高温蒸除溶剂，然后再进行冷却结晶，得白色晶体氯丙酰-谷氨酰胺，白色晶体氯丙酰-谷氨酰胺进行烘干处理，然后保存备用；
S2：丙氨酰谷氨酰胺粗品的制备：取上述步骤中得到的氯丙酰-谷氨酰胺150g加入到压力釜中，压力釜的压力为2.1-3kg/cm2，然后加入150L 26％-30％的浓氨水，密封升温，以3℃/min的升温速率升温至61-70℃时停止升温，保持10-12h，然后冷却至25℃出料，然后高温蒸除溶剂，高温蒸除溶剂采用旋转蒸发仪，然后加入ddH2O将其全部溶解，接着进行加热至80℃时，持续加入乙醇，当有晶体析出时，停止加入，进行搅拌10-20min，然后再继续加入乙醇，析出晶体，持续上述过程4-6次，最后加入1L乙醇后进行冷却结晶，然后过滤干燥得丙氨酰谷氨酰胺粗品；
S3：丙氨酰谷氨酰胺的制备：取上述步骤中得到的丙氨酰谷氨酰胺粗品溶于水中，进行搅拌，边搅拌边加入活性炭，然后再搅拌20-30min后过滤除去活性炭，然后对母液进5℃/min的升温速率进行升温，升温至70-80℃时停止升温，并保持此温度30min，接着加入乙醇，搅拌1h后继续加入乙醇，然后冷却结晶，得丙氨酰谷氨酰胺。
实施例3：
一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：
S1：氯丙酰-谷氨酰胺的制备：在碱条件下向搅拌罐中加入300mLddH2O、300mL甲苯，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种，且调节pH为10.8，进行搅拌5min，然后再加入30-100g谷氨酰胺，混合均匀后降低温度至0-4℃，保持1-1.5h，然后升温至15-20℃，保持2-4h，水层加入强酸调节pH至1.5，强酸包括浓硫酸、浓盐酸，降低温度至0-4℃静置24-36h，过滤出结晶，得白色晶体氯丙酰-谷氨酰胺，过滤液进行高温蒸除溶剂，然后再进行冷却结晶，得白色晶体氯丙酰-谷氨酰胺，白色晶体氯丙酰-谷氨酰胺进行烘干处理，然后保存备用；
S2：丙氨酰谷氨酰胺粗品的制备：取上述步骤中得到的氯丙酰-谷氨酰胺200g加入到压力釜中，压力釜的压力为2.1-3kg/cm2，然后加入200L 26％-30％的浓氨水，密封升温，以3℃/min的升温速率升温至61-70℃时停止升温，保持10-12h，然后冷却至25℃出料，然后高温蒸除溶剂，高温蒸除溶剂采用旋转蒸发仪，然后加入ddH2O将其全部溶解，接着进行加热至80℃时，持续加入乙醇，当有晶体析出时，停止加入，进行搅拌10-20min，然后再继续加入乙醇，析出晶体，持续上述过程4-6次，最后加入1L乙醇后进行冷却结晶，然后过滤干燥得丙氨酰谷氨酰胺粗品；
S3：丙氨酰谷氨酰胺的制备：取上述步骤中得到的丙氨酰谷氨酰胺粗品溶于水中，进行搅拌，边搅拌边加入活性炭，然后再搅拌20-30min后过滤除去活性炭，然后对母液进5℃/min的升温速率进行升温，升温至70-80℃时停止升温，并保持此温度30min，接着加入乙醇，搅拌1h后继续加入乙醇，然后冷却结晶，得丙氨酰谷氨酰胺。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (8)

1.一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法，其特征在于：按照先后顺序包括以下步骤：
S1：氯丙酰-谷氨酰胺的制备：在碱条件下向搅拌罐中加入100-300mLddH2O、100-300mL甲苯，进行搅拌5min，然后再加入30-100g谷氨酰胺，混合均匀后降低温度至0-4℃，保持1-1.5h，然后升温至15-20℃，保持2-4h，水层加入强酸调节pH至1.5，降低温度至0-4℃静置24-36h，过滤出结晶，得白色晶体氯丙酰-谷氨酰胺；
S2：丙氨酰谷氨酰胺粗品的制备：取上述步骤中得到的氯丙酰-谷氨酰胺100-200g加入到压力釜中，然后加入100-200L的浓氨水，密封升温，以3℃/min的升温速率升温至61-70℃时停止升温，保持10-12h，然后冷却至25℃出料，然后高温蒸除溶剂，然后加入ddH2O将其全部溶解，接着进行加热至80℃时，持续加入乙醇，当有晶体析出时，停止加入，进行搅拌10-20min，然后再继续加入乙醇，析出晶体，持续上述过程4-6次，最后加入1L乙醇后进行冷却结晶，然后过滤干燥得丙氨酰谷氨酰胺粗品；
S3：丙氨酰谷氨酰胺的制备：取上述步骤中得到的丙氨酰谷氨酰胺粗品溶于水中，进行搅拌，边搅拌边加入活性炭，然后再搅拌20-30min后过滤除去活性炭，然后对母液进5℃/min的升温速率进行升温，升温至70-80℃时停止升温，并保持此温度30min，接着加入乙醇，搅拌1h后继续加入乙醇，然后冷却结晶，得丙氨酰谷氨酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种，且调节pH为10.3-10.8。
3.根据权利要求2所述的一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述过滤液进行高温蒸除溶剂，然后再进行冷却结晶，得白色晶体氯丙酰-谷氨酰胺。
4.根据权利要求3所述的一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述白色晶体氯丙酰-谷氨酰胺进行烘干处理，然后保存备用。
5.根据权利要求3所述的一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述强酸包括浓硫酸、浓盐酸。
6.根据权利要求1所述的一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，所述浓氨水为26％-30％的浓氨水。
7.根据权利要求1所述的一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，所述压力釜的压力为2.1-3kg/cm2。
8.根据权利要求1所述的一种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，所述高温蒸除溶剂采用旋转蒸发仪。
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