CN108456166B - 一种采用相转移催化法合成吖啶酮乙酸的方法 - Google Patents

一种采用相转移催化法合成吖啶酮乙酸的方法 Download PDF

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Abstract

一种采用相转移催化法合成吖啶酮乙酸的方法，包括如下步骤：（1）吖啶酮的制备：将二苯胺和酸性催化剂溶于有机溶剂中，0.6~0.7MPa下与CO2­反应，卸压，加入水，搅拌，过滤，静置分层，取有机相水洗，蒸出溶剂，干燥，制得吖啶酮；（2）吖啶酮乙酸的制备：将吖啶酮、氯乙酸和相转移催化剂加入到DMF和NaOH溶液的混合溶剂中80~100℃反应，TLC监测反应完全，停止反应，冷却至室温，加入冰水可得到固体析出物，将析出物过滤、清洗后，得到湿品中间体，将湿品中间体加入NaOH水溶液中，室温下搅拌溶解，过滤，用NaOH水溶液清洗过滤后的固体，合并洗液，调节pH值4~5，得固体析出物，过滤、洗涤、干燥，即得。

Description

一种采用相转移催化法合成吖啶酮乙酸的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种采用相转移催化法合成吖啶酮乙酸的方法。
背景技术
吖啶酮类衍生物是一类饱和的含氮杂环化合物，具有广泛的药理活性和生理活性，具有明显的杀菌、消炎、驱虫、抗血吸虫、增强记忆、镇痛和抗癌等活性。9-氨基吖啶类衍生物具有显著的抗癌活性，有些已在临床上作为DNA的嵌入试剂，对癌细胞具有明显的杀灭和抑制作用。其中9-氨基四氢吖啶(他克林Tacine)为第一个美国FDA批准上市的、专用于治疗早老年痴呆方面的乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂。随着药物合成化学的不断发展，吖啶酮类合成药物日益引起人们的重视，尤其是吖啶酮乙酸作为吖啶酮衍生物中的一种重要化合物，已成为医药中间体的研究热点。
目前已有文献专利的制备方法如下：
中国专利CN103396362A中的合成方法：
郑州西格玛化工有限公司的武小军等人以邻氯苯甲酸和苯胺为原料，经过缩合、脱水环合反应得到中间体吖啶酮，然后再以吖啶酮和氯乙酸乙酯为原料，经过烷化和水解反应得到吖啶酮乙酸。该制备方法虽然收率高，但步骤冗余、反应时间长，不利于实现工业化生产。
RothmanJ.H.，StillW.C.(Bioorg.&Med.Chem.Lett.，1999,9,509-512)1999年美国哥伦比亚大学化学系的RothmanJ.H.等人采用吖啶酮在强碱氨基钠、醇钠、氢化钠存在条件下，先生成碱金属盐，再与卤代烷进行烷基化反应；此类反应虽副产物少，但要求反应条件苛刻，成本高；对于比较活泼的卤代烷，产率较高，但对于不太活泼的卤代烷产率低。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的是提供一种操作简单、步骤简便、收率高，且采用相转移催化法制备吖啶酮乙酸的方法。本发明以二苯胺为起始原料，先在低压下与CO2合成中间体吖啶酮；然后中间体吖啶酮在相转移催化剂作用下与氯乙酸反应生成吖啶酮乙酸。
具体步骤如下：
(1)吖啶酮的制备：
将二苯胺和酸性催化剂溶于有机溶剂中，0.6～0.7MPa下与CO240～50℃反应3～5h后，卸压，加入有机溶剂体积40％～60％的水，搅拌0.5～1h，过滤，静置分层，取有机相水洗，蒸出溶剂，干燥，制得吖啶酮；
Figure BDA0001634695900000021
(2)吖啶酮乙酸的制备：
将吖啶酮、氯乙酸和相转移催化剂加入到DMF和NaOH溶液的混合溶剂中80～100℃反应，TLC监测反应完全，停止反应，冷却至室温，搅拌下加入冰水可得到固体析出物，将析出物过滤、清洗后，得到湿品中间体(吖啶酮乙酸的钠盐)，将湿品中间体加入NaOH水溶液中，室温下搅拌溶解，过滤，用NaOH水溶液清洗过滤后的固体，合并洗液，加入浓盐酸调节pH值在4～5之间，可得固体析出物，静置，过滤，用冰水洗涤，干燥，即得吖啶酮乙酸；
Figure BDA0001634695900000022
上述步骤(1)所述的酸性催化剂为AlCl3、FeCl3、对甲苯磺酸和L-脯氨酸中一种或两种。
上述步骤(1)所述溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、对二甲苯和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种。
上述步骤(1)的中二苯胺与酸性催化剂的摩尔比为1:0.11～0.15。
上述步骤(2)所述的相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵(TEBAC)、乙酸铵和四丁基溴化铵(TBAB)中的一种或两种。
上述步骤(2)所述的吖啶酮、氯乙酸与相转移催化剂的摩尔比为1:(1.0～1.8):(0.02～0.05)。
步骤(2)所述的NaOH溶液为30wt％～60wt％的NaOH水溶液，优选地，反应中用60wt％的NaOH溶液，且60wt％NaOH溶液和DMF的体积比为5︰1，后处理中用30wt％的NaOH溶液。
具体地，步骤(2)中每2mol吖啶酮需加入500mLDMF和100mL60wt％NaOH溶液。
本发明采用相转移催化法合成了吖啶酮乙酸，比现有制备方法更简单、污染小、反应平缓易控。例如：(1)步骤2中使用60％NaOH代替CN103396362A中碱性较强的60％NaH，反应更加平缓、便于操作、污染小；(2)采用两步反应合成吖啶酮乙酸，比CN103396362A中经过缩合、脱水、烷化、水解四步反应更简单。相转移催化剂的使用是新生产工艺的突出优点，产品总收率由70％左右提高到85％以上，新生产工艺有利于降低生产成本、保护环境及实现工业化生产。
具体实施方式
以下结合几个优选的实施例对本发明的技术方案作进一步详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1：
一种采用相转移催化法合成吖啶酮乙酸的方法，合成路线如下：
Figure BDA0001634695900000031
步骤1.吖啶酮的制备：
将二苯胺846g(5mol)与三氯化铝86.7g(0.65mol)加入反应釜中，加入N,N-二甲基甲酰胺1000mL，加热到40～50℃，搅拌(期间保持气路通畅，使气路与大气相通)，通入二氧化碳2～3min(用来赶走体系中的空气)，然后，关闭阀门，体系内形成0.65MPa低压，保持0.65MPa低压，继续反应3h，卸压，将反应物料转移至2000mL的圆底烧瓶中，加入水500mL，继续搅拌反应0.5h，过滤，滤液静置分去水相，有机相用500mL水洗涤三次，减压蒸馏，干燥，得到黄色固体粉末688g，即为吖啶酮，收率为70.5％。IR(KBr)：苯环：3178～3032cm-1、1599～1460cm-1、937～662cm-1，C＝O：1635cm-1，N-H：3276cm-1，C-N：1347cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHZ)δ:8.31(2H，Ar-H),7.53(2H，Ar-H),7.39(2H，Ar-H),6.91(2H，Ar-H),4.00(1H，NH)。13CNMR(DMSO-d6，100MHZ)δ:175.7(1C，CO),140.9(2C),133.3(2C),126.5(2C),121.3(2C),119.9(2C),118.8(2C)。
步骤2.吖啶酮乙酸的制备：
将吖啶酮390.5g(2mol)、乙酸铵4.6g(0.06mol)、氯乙酸227g(2.4mol)加入1000mL三口烧瓶中，加入有机溶剂DMF500mL，80℃下加热搅拌使溶解，再加入60wt％NaOH水溶液100mL，80℃下加热反应3h后，停止反应，放冷至室温，将反应体系倾入300mL冰水中，有大量的黄色固体析出，静置过夜，抽滤，用冰水洗涤，即得湿品中间体；向湿品中间体中加入30wt％NaOH水溶液500mL，室温下搅拌溶解，过滤，30％wtNaOH水溶液100mL清洗，合并洗液，加入浓盐酸调节pH值在4～5之间，有大量的黄色固体析出物析出，静置过夜，抽滤，用冰水洗涤，干燥，得吖啶酮乙酸精制品433g，收率为85.6％，HPLC检测纯度为99.2％。IR(KBr)：苯环：3196～3015cm-1、1602～1453cm-1、940～633cm-1，C-N：1355cm-1、1198cm-1，C＝O：1688cm-1，O-H：3308cm-1，C-O：1254cm-1。1H NMR(CDCl3，400MHZ)δ:11.0(1H，OH)，7.56(2H，Ar-H),7.42(2H，Ar-H),6.87(2H，Ar-H),6.70(2H，Ar-H),4.00(2H，CH)。13C NMR(CDCl3，100MHZ)δ:175.7(1C，CO),173.1(1C，COOH)，144.4(2C),133.3(2C),126.5(2C),121.7(2C)，121.5(2C),116.2(2C),66.4(1C，CH)。
实施例2：
一种采用相转移催化法合成吖啶酮乙酸的方法，合成路线如下：
Figure BDA0001634695900000041
步骤1.吖啶酮的制备：
将二苯胺846g(5mol)与氯化铁105g(0.65mol)加入反应釜中，加入对二甲苯1000mL，加热到40～50℃，搅拌(期间保持气路通畅，使气路与大气相通)，通入二氧化碳2～3min(用来赶走体系中的空气)，然后，关闭阀门，体系内形成0.65MPa低压，保持0.65MPa低压，继续反应3h，卸压，将反应物料转移至2000mL的圆底烧瓶中，加入水500mL，继续搅拌反应0.5h，过滤，滤液静置分去水相，有机相用500mL水洗涤三次，减压蒸馏，干燥，得到黄色固体粉末864g，即为吖啶酮，收率为88.5％。
步骤2.吖啶酮乙酸的制备：
将吖啶酮390.5g(2mol)、正四丁基溴化铵(TBAB)19.34g(0.06mol)、氯乙酸227g(2.4mol)加入1000mL三口烧瓶中，加入有机溶剂DMF500mL，80℃下加热搅拌使溶解，再加入60wt％NaOH水溶液100mL，80℃下加热反应3h后，停止反应，放冷至室温，将反应体系倾入300mL冰水中，有大量的黄色固体析出物析出，静置过夜，抽滤，用冰水洗涤，即得湿品中间体(吖啶酮乙酸的钠盐)；在湿品中间体中加入30wt％NaOH水溶液500mL(用以除去未反应的氯乙酸及其他酸性杂质)，室温下搅拌溶解，过滤，30wt％NaOH水溶液100mL清洗，合并洗液，加入浓盐酸调节pH值在4～5之间，有大量的黄色固体析出物析出，静置过夜，抽滤，用冰水洗涤，干燥，得吖啶酮乙酸精制品452g，收率为89.2％，HPLC检测纯度为99.2％。
实施例3：
一种采用相转移催化法合成吖啶酮乙酸的方法，合成路线如下：
Figure BDA0001634695900000051
步骤1.吖啶酮的制备：
将二苯胺846.1g(5mol)与对甲苯磺酸103g(0.60mol)加入反应釜中，加入N,N-二甲基甲酰胺1000mL，加热到40～50℃，搅拌(期间保持气路通畅，使气路与大气相通)，通入二氧化碳2～3min(用来赶走体系中的空气)，然后，关闭阀门，体系内形成0.65MPa低压，保持0.65MPa低压，继续反应3h，卸压，将反应物料转移至2000mL的圆底烧瓶中，加入水500mL，继续搅拌反应0.5h，过滤，滤液静置分去水相，有机相用500mL水洗涤三次，减压蒸馏，干燥，得到黄色固体粉末913g，即为吖啶酮，收率为93.6％
步骤2.吖啶酮乙酸的制备：
将吖啶酮390.5g(2mol)、三乙基苄基氯化铵(TEBAC)13.7g(0.06mol)、氯乙酸227g(2.4mol)加入1000mL三口烧瓶中，加入有机溶剂DMF500mL，80℃下加热搅拌使溶解，再加入60wt％NaOH水溶液100mL，80℃下加热反应3h后，停止反应，放冷至室温，将反应体系倾入300mL冰水中，有大量的黄色固体析出物析出，静置过夜，抽滤，用冰水洗涤，即得湿品中间体；在湿品中间体中加入30wt％NaOH水溶液500mL，室温下搅拌溶解，过滤，30wt％NaOH水溶液100mL清洗，合并洗液，加入浓盐酸调节pH值在4～5之间，有大量的黄色固体析出物析出，静置过夜，抽滤，用冰水洗涤，干燥，得吖啶酮乙酸精制品432g，收率为85.3％，HPLC检测纯度为99.2％。
实施例4：
一种采用相转移催化法合成吖啶酮乙酸的方法，包括
Figure BDA0001634695900000052
步骤1.吖啶酮的制备：
将二苯胺846.1g(5mol)与对甲基苯磺酸129g(0.75mol)加入反应釜中，加入二甲基亚砜1000mL，加热到40～50℃，搅拌(期间保持气路通畅，使气路与大气相通)，通入二氧化碳2～3min(用来赶走体系中的空气)，然后，关闭阀门，体系内形成0.65MPa低压，保持0.65MPa低压，继续反应3h，卸压，将反应物料转移至2000mL的圆底烧瓶中，加入水500mL，继续搅拌反应0.5h，过滤，滤液静置分去水相，有机相用500mL水洗涤三次，减压蒸馏，干燥，得到黄色固体粉末904g，即为吖啶酮，收率为92.7％。
步骤2.吖啶酮乙酸的制备：
将吖啶酮390.5g(2mol)、正四丁基溴化铵(TBAB)19.34g(0.06mol)、氯乙酸265g(2.8mol)加入1000mL三口烧瓶中，加入有机溶剂DMF 500mL，80℃下加热搅拌使溶解，再加入60wt％NaOH水溶液100mL，80℃下加热反应3h后，停止反应，放冷至室温，将反应体系倾入300mL冰水中，有大量的黄色固体析出物析出，静置过夜，抽滤，用冰水洗涤，即得湿品中间体；在湿品中间体中加入30wt％NaOH水溶液500mL，室温下搅拌溶解，过滤，30wt％NaOH水溶液100mL清洗，合并洗液，加入浓盐酸调节pH值在4～5之间，有大量的黄色固体析出物析出，静置过夜，抽滤，用冰水洗涤，干燥，得吖啶酮乙酸精制品474g，收率为93.5％，HPLC检测纯度为99.2％。
实施例5：
一种采用相转移催化法合成吖啶酮乙酸的方法，包括
Figure BDA0001634695900000061
步骤1.吖啶酮的制备：
将846.1g(5mol)与L-脯氨酸63g(0.55mol)加入反应釜中，加入N,N-二甲基甲酰胺1000mL，加热到40～50℃，搅拌(期间保持气路通畅，使气路与大气相通)，通入二氧化碳2～3min(用来赶走体系中的空气)，然后，关闭阀门，体系内形成0.65MPa低压，保持0.65MPa低压，继续反应3h，卸压，将反应物料转移至2000mL的圆底烧瓶中，加入水500mL，继续搅拌反应0.5h，过滤，滤液静置分去水相，有机相用500mL水洗涤三次，减压蒸馏，干燥，得到黄色固体粉末906g，即为吖啶酮，收率为92.8％。
步骤2.吖啶酮乙酸的制备：
将吖啶酮390.5g(2mol)、正四丁基溴化铵(TBAB)19.34g(0.06mol)、氯乙酸340g(3.6mol)加入1000mL三口烧瓶中，加入有机溶剂DMF 500mL，80℃下加热搅拌使溶解，再加入60wt％NaOH水溶液100mL，80℃下加热反应3h后，停止反应，放冷至室温，将反应体系倾入300mL冰水中，有大量的黄色固体析出物析出，静置过夜，抽滤，用冰水洗涤，即得湿品中间体；在湿品中间体中加入30wt％NaOH水溶液500mL，室温下搅拌溶解，过滤，30wt％NaOH水溶液100mL清洗，合并洗液，加入浓盐酸调节pH值在4～5之间，有大量的黄色固体析出物析出，静置过夜，抽滤，用冰水洗涤，干燥，得吖啶酮乙酸精制品421g，收率为83.2％，HPLC检测纯度为99.2％。
实施例6：
一种采用相转移催化法合成吖啶酮乙酸的方法，包括
Figure BDA0001634695900000071
步骤1.吖啶酮的制备：
将二苯胺846.1g(5mol)与L-脯氨酸0.70mol加入反应釜中，加入二甲基亚砜1000mL，加热到40～50℃，搅拌(期间保持气路通畅，使气路与大气相通)，通入二氧化碳2～3min(用来赶走体系中的空气)，然后，关闭阀门，体系内形成0.65MPa低压，保持0.65MPa低压，继续反应3h，卸压，将反应物料转移至2000mL的圆底烧瓶中，加入水500mL，继续搅拌反应0.5h，过滤，滤液静置分去水相，有机相用500mL水洗涤三次，减压蒸馏，干燥，得到黄色固体粉末，即为吖啶酮，收率为91.6％
步骤2.吖啶酮乙酸的制备：
将吖啶酮390.5g(2mol)、正四丁基溴化铵(TBAB)19.34g(0.06mol)、氯乙酸227g(2.4mol)加入1000mL三口烧瓶中，加入有机溶剂DMF 500mL，80℃下加热搅拌使溶解，再加入60％NaOH水溶液100mL，80℃下加热反应3h后，停止反应，放冷至室温，将反应体系倾入300mL冰水中，有大量的黄色固体析出物析出，静置过夜，抽滤，用冰水洗涤，即得湿品中间体；在湿品中间体中加入30wt％NaOH水溶液500mL，室温下搅拌溶解，过滤，30wt％NaOH水溶液100mL清洗，合并洗液，加入浓盐酸调节pH值在4～5之间，有大量的黄色固体析出物析出，静置过夜，抽滤，用冰水洗涤，干燥，得吖啶酮乙酸精制品443g，收率为87.5％，HPLC检测纯度为99.2％。
对比例1：
一种采用相转移催化法合成吖啶酮乙酸的方法，包括
Figure BDA0001634695900000072
步骤1.吖啶酮的制备：
将二苯胺846.1g(5mol)与三氯化铝86.7g(0.65mol)加入反应釜中，加入对二甲苯1000mL，加热到40～50℃左右，搅拌(期间保持气路通畅，使气路与大气相通)，通入二氧化碳2～3min(用来赶走体系中的空气)，然后，关闭阀门，体系内形成0.65MPa低压，保持0.65MPa低压，继续反应3h，卸压，将反应物料转移至2000mL的圆底烧瓶中，加入水500mL，继续搅拌反应0.5h，过滤，滤液静置分去水相，有机相用500mL水洗涤三次，减压蒸馏，干燥，得到黄色固体粉末637g，即为吖啶酮，收率为65.3％。
步骤2.吖啶酮乙酸的制备：
将吖啶酮390.5g(2mol)、氯乙酸227g(2.4mol)加入事先干燥过的DMF500mL中，加入60wt％NaH溶液100mL，80℃加热反应3h后，停止反应，反应体系在搅拌下缓慢地倾入冰水中，有大量的黄色固体析出物析出，静置过夜，抽滤，用冰水洗涤，即得湿品中间体；在湿品中间体中加入30wt％NaOH水溶液500mL，室温下搅拌溶解，过滤，30wt％NaOH水溶液100mL清洗，合并洗液，加入浓盐酸调节pH值在4～5之间，有大量的黄色固体析出物析出，静置过夜，抽滤，用冰水洗涤，干燥，得吖啶酮乙酸精制品381g，收率为75.2％，HPLC检测纯度为99.2％。由实施例1至6、对比例1可知，步骤(2)60wt％NaOH溶液代替60wt％NaH溶液，步骤(2)收率由75％左右提高到85％以上。

Claims (5)

1.一种采用相转移催化法合成吖啶酮乙酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）吖啶酮的制备：
将二苯胺和酸性催化剂溶于有机溶剂中，0.6~0.7MPa下与CO2 40~50℃反应3~5h后，卸压，加入水，搅拌0.5~1h，过滤，静置分层，取有机相水洗，蒸出溶剂，干燥，制得吖啶酮；所述酸性催化剂为AlCl3、FeCl3、对甲苯磺酸、L-脯氨酸中的一种或两种；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（2）吖啶酮乙酸的制备：
将吖啶酮、氯乙酸和相转移催化剂加入到DMF和NaOH溶液的混合溶剂中80~100℃反应，TLC监测反应完全，停止反应，冷却至室温，搅拌下加入冰水可得到固体析出物，将析出物过滤、清洗后，得到湿品中间体，将湿品中间体加入NaOH水溶液中，室温下搅拌溶解，过滤，用NaOH水溶液清洗过滤后的固体，合并洗液，调节pH值在4~5之间，可得固体析出物，静置、过滤、洗涤、干燥，即得吖啶酮乙酸；所述相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵、乙酸铵和四丁基溴化铵中的一种或两种；
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
2.根据权利要求1所述采用相转移催化法合成吖啶酮乙酸的方法，其特征在于，步骤（1）所述有机溶剂为二甲基亚砜、对二甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
3.根据权利要求1所述采用相转移催化法合成吖啶酮乙酸的方法，其特征在于，步骤（1）的中二苯胺与酸性催化剂的摩尔比为1:0.11~0.15。
4.根据权利要求1所述采用相转移催化法合成吖啶酮乙酸的方法，其特征在于，步骤（2）所述的吖啶酮、氯乙酸与相转移催化剂的摩尔比为1:（1.0~1.8）:（0.02~0.05）。
5. 根据权利要求1所述采用相转移催化法合成吖啶酮乙酸的方法，其特征在于，步骤（2）所述的NaOH溶液为30 wt%~60wt%的NaOH水溶液。
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