CN113620877B - 一种一锅法制备9-吖啶甲酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一锅法制备9‑吖啶甲酸的方法，按照如下步骤制备：1)将草酰氯和反应溶剂加入反应釜中，5‑10℃，氮气保护下滴加二苯胺溶液，加毕，升温至55‑60℃反应至反应完全，反应产生的气体采用碱液吸收，反应完后，减压蒸去未反应完的草酰氯和反应溶剂，蒸完后冷却至室温，再加入反应溶剂继续减压蒸馏至蒸干，蒸干后残余物在氮气保护下升温至120‑130℃继续保温5‑6h至反应完毕，2)向步骤1)反应物中加入碱和水，形成黄色混悬状，升温回流反应至反应完全，然后冷却至室温，盐酸调pH2‑3，有大量黄色固体析出，过滤、洗涤、干燥得到产品。总收率90％以上，产品纯度99％以上。整个合成过程操作简单，环保，能节省大量原材料的投入，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种一锅法制备9-吖啶甲酸的方法。
背景技术
9-吖啶甲酸作为重要的医药中间体，也是重要的光学检测试剂吖啶酯或吖啶磺酰胺类化合物的重要中间体。与其他发光试剂相比吖啶酯具有量子产率高，发光效率高，作为化学发光标记物发光体系简单，自然本底低，受干扰少，信噪比较高等优势，目前已经作为重要的发光试剂已经广泛应用到新型冠状病毒核酸检测上，然而有关9-吖啶甲酸的工业化生产方法没有报道，为此开发一条适合工业化生产的9-吖啶甲酸方法具有重要的现实意义。
专利文献CN111777556以9-甲基吖啶为原料经过过氧化物氧化得到9-吖啶甲酸，原料昂贵，且涉及过氧化危险反应，不利于产业化；专利文献9802421中用到三氯化铝，产生大量的重金属酸水，不环保；专利文献CN104418887A采用二苯胺为原料先与草酰氯作用，再在甲苯中关环得到中间体靛红，然后氢氧化钾水解得到目标产物，原料易得环保，但是得到的中间体靛红要用乙酸乙酯萃取，水洗。整个操作繁琐，且关环后中间体靛红容易结块，溶解性差，实际操作中需要20倍溶剂才可以彻底溶清，实际生产中浪费设备和原料资源，不利于产业化。
发明内容
针对现有技术中所存在的不足，本发明的目的在于提供一种一锅法制备9-吖啶甲酸的方法，生成的各步中间体无需进行后处理和纯化，占用设备少，节约人力、溶剂、设备成本，提高生产效率，降低生产成本，操作简便，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：一种一锅法制备9-吖啶甲酸的方法，其特征在于，按照如下步骤制备：
1）将草酰氯和反应溶剂加入反应釜中，控制釜内温度5-10℃，氮气保护下滴加二苯胺溶液，所述二苯胺溶液为二苯胺加入反应溶剂中配制而成，加毕，升温至55-60℃反应至反应完全，反应产生的气体采用碱液吸收，反应完后，减压蒸去未反应完的草酰氯和反应溶剂，蒸完后冷却至室温，再加入反应溶剂继续减压蒸馏至蒸干，蒸干后残余物在氮气保护下升温至120-130℃继续保温5-6h至反应完毕，
2）向步骤1）反应物中加入碱和水，形成黄色混悬状，升温回流反应至反应完全，然后冷却至室温，盐酸调pH2-3，有大量黄色固体析出，过滤、洗涤、干燥得到产品。
采用上述方案，在反应过程中采用氮气保护，减少副反应，提高反应收率，缩短了反应时间。
在关环后不采用乙酸乙酯溶解，提取，这样不仅省去了该步骤，节省了工时，同时节省了原料和设备的投入，更适合工业化生产。并且本发明的收率高，三步反应能达到90%以上的收率，纯度高，杂质少。
上述方案中：步骤1）中，应溶剂为甲苯、三氯甲烷中的一种。
上述方案中：步骤1）中，所述二苯胺与草酰氯的摩尔比为1：1.2-1.6。
上述方案中：步骤1）中，碱液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水中的一种。
上述方案中：步骤2）中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
上述方案中：步骤2）中，升温回流反应时间为12-13h。
上述方案中：步骤2）中，碱的加入量与二苯胺的加入量按照摩尔比为5-6：1。
有益效果：本发明的一锅法制备9-吖啶甲酸的方法以廉价易得的二苯胺为原料经过酰化关环合成中间体靛红，然后在碱作用下一锅法合成9-吖啶甲酸，三步总收率90%以上，产品纯度99%以上。整个合成过程操作简单，环保，能节省大量原材料的投入，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
实施例1
在200L搪玻璃釜中加入甲苯10L和草酰氯19 kg，控制温度在5-10℃，在氮气保护下滴加二苯胺15.7k g的甲苯(30l )溶液。
加料毕缓慢升温到55-60℃反应2h至反应完全，反应中有大量气体生成，氢氧化钠溶液吸收。
反应完后，减压去除未反应完的草酰氯和甲苯。冷却到室温，氮气保护下向上述体系中加入无水甲苯20L，继续减压蒸干。
剩余残余物氮气保护下升温到120-130℃继续保温5-6小时，反应完毕。
向上述体系中加入氢氧化钾28.8 kg，自来水128kg，形成黄色混悬状。升温回流，并保温12-13小时，至反应完成为止。冷却到室温，搅拌下用6N盐酸调节PH到2-3，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用40L水洗涤，鼓风干燥得到黄色固体19.0kg，三步总收率92%，HPLC纯度99.3%。
实施例2
在200L搪玻璃釜中加入三氯甲烷10L和草酰氯19 kg。控制温度在5-10℃，在氮气保护下滴加二苯胺15.7k g的三氯甲烷(30l )溶液。加料毕缓慢升温到55-60℃反应2h至反应完全，反应中有大量气体生成，氢氧化钠溶液吸收。
反应完后，减压去除未反应完的草酰氯和三氯甲烷。冷却到室温，氮气保护下向上述体系中加入无水三氯甲烷20L，继续减压蒸干。
剩余残余物氮气保护下升温到120-130℃继续保温5-6小时，反应完毕。
向上述体系中加入氢氧化钾28.8 kg，自来水128kg，形成黄色混悬状。升温回流，并保温12-13小时，至反应完成为止。冷却到室温，搅拌下用6N盐酸调节PH到2-3，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用40L水洗涤，鼓风干燥得到黄色固体17.9kg，三步总收率86%，HPLC纯度99.3%。
实施例3
在200L搪玻璃釜中加入甲苯10L和草酰氯14 kg。控制温度在5-10℃，在氮气保护下滴加二苯胺15.7k g的甲苯(30l )溶液。
加料毕缓慢升温到55-60℃反应2h至反应完全，反应中有大量气体生成，氢氧化钠溶液吸收。
反应完后，减压去除未反应完的草酰氯和甲苯。冷却到室温，氮气保护下向上述体系中加入无水甲苯20L，继续减压蒸干。
剩余残余物氮气保护下升温到120-130℃继续保温5-6小时，反应完毕。
向上述体系中加入氢氧化钠20 kg，自来水128kg，形成黄色混悬状。升温回流，并保温12-13小时，至反应完成为止。冷却到室温，搅拌下用6N盐酸调节PH到2-3，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用40L水洗涤，鼓风干燥得到黄色固体18.3kg，三步总收率88%，HPLC纯度99.3%。
实施例4
在200L搪玻璃釜中加入甲苯10L和草酰氯19 kg。控制温度在5-10℃，在氮气保护下滴加二苯胺15.7k g的甲苯(30l )溶液。
加料毕缓慢升温到55-60℃反应2h至反应完全，反应中有大量气体生成，氢氧化钠溶液吸收。
反应完后，减压去除未反应完的草酰氯和甲苯。冷却到室温，氮气保护下向上述体系中加入无水甲苯20L，继续减压蒸干。
剩余残余物氮气保护下升温到120-130℃继续保温5-6小时，反应完毕。
向上述体系中加入氢氧化钾16.7kg，自来水128kg，形成黄色混悬状。升温回流，并保温12-13小时，至反应完成为止。冷却到室温，搅拌下用6N盐酸调节PH到2-3，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用40L水洗涤，鼓风干燥得到黄色固体18.6kg，三步总收率90%，HPLC纯度99.3%。
实施例5
在200L搪玻璃釜中加入三氯甲烷10L和草酰氯19 kg。控制温度在5-10℃，在氮气保护下滴加二苯胺15.7k g的三氯甲烷(30l )溶液。
加料毕缓慢升温到55-60℃反应2h至反应完全，反应中有大量气体生成，氢氧化钠溶液吸收。
反应完后，减压去除未反应完的草酰氯和甲苯。冷却到室温，氮气保护下向上述体系中加入无水甲苯20L，继续减压蒸干。
剩余残余物氮气保护下升温到120-130℃继续保温5-6小时，反应完毕。
向上述体系中加入氢氧化钾32 kg，自来水128kg，形成黄色混悬状。升温回流，并保温12-13小时，至反应完成为止。冷却到室温，搅拌下用6N盐酸调节PH到2-3，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用40L水洗涤，鼓风干燥得到黄色固体18.0kg，三步总收率86.5%，HPLC纯度99.3%。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (1)
1.一种一锅法制备9-吖啶甲酸的方法，其特征在于，按照如下步骤制备：
1）将草酰氯和反应溶剂加入反应釜中，控制釜内温度5-10℃，氮气保护下滴加二苯胺溶液，所述二苯胺溶液为二苯胺加入反应溶剂中配制而成，加毕，升温至55-60℃反应至反应完全，反应产生的气体采用碱液吸收，反应完后，减压蒸去未反应完的草酰氯和反应溶剂，蒸完后冷却至室温，再加入无水反应溶剂继续减压蒸馏至蒸干，蒸干后残余物在氮气保护下升温至120-130℃继续保温5-6h至反应完毕，反应溶剂为甲苯、三氯甲烷中的一种；所述二苯胺与草酰氯的摩尔比为1： 1.6；步骤1）中，碱液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水中的一种；
2）向步骤1）反应物中加入碱和水，形成黄色混悬状，升温回流反应至反应完全，然后冷却至室温，盐酸调pH2-3，有大量黄色固体析出，过滤、洗涤、干燥得到产品；步骤2）中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；步骤2）中，升温回流反应时间为12-13h；步骤2）中，碱的加入量与二苯胺的加入量按照摩尔比为5-6：1。
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