CN104418887A - 一种与磷酸酶反应产生化学发光的化合物、组合物和新型制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种与磷酸酶反应产生化学发光的化合物、组合物和新型制备方法，具体而言是涉及化合物((4-氯苯基)硫代)(10-甲基吖啶-9(10H)-亚基)甲基磷酸二钠及其中间体的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种与磷酸酶反应产生化学发光的化合物、组合物和新型工艺，属于化合物、组合物及其制备方法的技术领域。
背景技术
碱性磷酸酯酶等水解酶经常在生物分子和药物、激素、类固醇以及肿瘤标记物等其他重要待分析物的酶联检测中用作标记物。并且，磷酸酶如碱性磷酸酶(AP)和酸性磷酸酶(AcP)在医学诊断中具有重要的临床意义。为了安全、方便且灵敏地检测这些酶，已公开了如化学发光法以定量测定样品中酶量或者酶标记的待分析物量或标记的待分析物的特异结合对象的量。
二氢吖啶类化合物已知具有和磷酸(酯)酶反应并发光的能力，因此其可用于检测磷酸酶、免疫测以及用磷酸酶标记测定待分析物的方法测定酶联核酸、抗体、半抗原和抗原。此类化合物已记载于例如公开号为CN1312252A的中国专利申请中，其全文以引用的方式结合入本文之中。上述二氢吖啶类化合物的一个实例为下化合物J，其化学名为((4-氯苯基)硫代)(10-甲基吖啶-9(10H)-亚基)甲基磷酸二钠：
通常，化合物J可以由如下化合物I制备得到：
发明内容
本发明提供化合物I的制备方法，在与现有技术方法类似的情形下，优化反应条件，从而提高反应产率和纯度，而发明人同时发现，当对现有技术的反应条件进行简化时，反应产率和纯度得到很大提高，且反应时间大大缩短。此外，采用本发明的方法，其制备工艺简便，产率增加，可以在产业上应用。
一种化合物I的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
其中，步骤3至7可彼此独立地优选以如下的方法进行：
步骤3：化合物D与氯化剂反应以制备化合物E，其中所述氯化剂优选为二氯亚砜、三氯化磷和三氯氧磷中的一种或多种，反应溶剂优选甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳中的一种或多种；
化合物D与氯化剂的摩尔比可以为约1:1至约1:5，优选约1:1至约1:3，例如约1:2；
反应温度可以为室温至回流温度，优选回流温度；
反应时间可以为约1至约48小时，优选约10至约24小时，特别优选约10至约15小时，例如12小时；
反应优选在催化剂如N,N-二甲基甲酰胺的存在下进行；
优选将氯化剂滴加至化合物D的溶液中；
优选地，步骤3的产品不经纯化直接进行下一步。
步骤4：化合物E在碱的存在下与4-氯苯硫酚反应以制备化合物F，其中所述碱可以为无机碱或有机碱，优选为氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、三乙胺和LDA中的一种或多种，反应溶剂优选为甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳中的一种或多种；
其中化合物D与4-氯苯硫酚的摩尔比可以为约1:1至约1:5，优选约1:1至约1:4，特别优选约1:1至约1:3，极特别优选约1:2至约1:2.2；
优选将碱滴加至包含化合物E和4-氯苯硫酚的溶液中。
步骤5：化合物F进行还原反应以制备化合物G，所述还原反应优选在锌粉-酸体系或催化加氢体系的存在下进行，所述酸优选盐酸、甲酸和乙酸中的一种或多种，并且反应溶剂优选为甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚和乙基叔丁基醚中的一种或多种。
步骤6：化合物G与甲基化试剂反应以制备化合物H，所述甲基化试剂优选为碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯和/或硫酸二甲酯，反应溶剂优选为甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚和乙基叔丁基醚中的一种或多种；
化合物G与甲基化试剂的摩尔比可以为约1:1至约1:5，优选约1:1.5至约1::4，特别优选约1:2至约1:3，例如约1:2.5；
如果合适，反应也可以在碱的存在下进行，所述碱例如LDA或NaH等；
反应温度可以为-10℃至回流温度，优选-5℃至回流温度，例如0℃至回流温度；
反应时间可以为约1至约60小时，优选约2至约48小时，例如约2小时、约12小时或约36小时。
步骤7：化合物H在碱的存在下与三氯氧磷及3-羟基丙腈反应以制备化合物I，其中所述碱可以为无机碱或有机碱，优选为氢氧化钾、氢氧化钠、LDA、吡啶和三乙胺中的一种或多种，反应溶剂优选为四氢呋喃；
化合物H与三氯氧磷的摩尔比可以为约1:1至约1:5，优选约1:1.5至约1:3，特别优选约1:2。
本发明还提供另一种化合物I的制备方法，包括如下步骤：
其中，步骤i至iv可彼此独立地优选以如下的方法进行：
步骤i：化合物D与4-氯苯硫酚反应以制备化合物F。该反应可以在催化剂的存在下进行，所述催化剂优选为酯化催化剂，例如对甲苯磺酸。该反应可以在溶剂的存在下进行，所述溶剂优选惰性溶剂，例如苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等。反应优选在回流温度下进行，反应时间可以为1至48小时，优选10至24小时，特别是12小时。
步骤ii如本发明制备方法1中步骤5所述，步骤iii如本发明制备方法1中步骤6所述，以及步骤iv如本发明制备方法1中步骤7所述。
根据发明的化合物I的制备方法1或2，其还可以进一步包括如下步骤：
其中，步骤1至2可彼此独立地优选以如下的方法进行：
步骤1：将化合物A与草酰氯反应以制备化合物C，其中反应溶剂优选为惰性溶剂，如甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳中的一种或多种；
化合物A与草酰氯的摩尔比可以为约1:1至约1:2.5，优选约1:1.2至约1:2，特别优选约1:1.5；
优选将化合物A滴加至草酰氯或其溶液中。
步骤2：化合物C与碱反应以制备化合物D，其中所述碱可以为无机碱或有机碱，优选为氢氧化钾、氢氧化钠和LDA中的一种或多种，反应溶剂优选为水；
化合物C与碱的摩尔比可以为约1:1至约1:10，优选约1:2至约1:8，特别优选约1:3至约1:6，极特别优选约1:5至约1:6，例如约1:5.5至1:5.9；
反应温度可以为室温至回流温度，优选回流温度；
反应时间可以为约1至约48小时，优选约10至约24小时，例如约18至约20小时。
本发明的另一个方面还提供了一种化合物I的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
其中，步骤a至d可彼此独立地优选以如下的方法进行：
步骤a：化合物K与亚磷酸三甲酯反应制备化合物L。该反应可以在存在或不存在溶剂的情况下进行。优选地，反应温度为室温至约120℃，优选约100℃。
步骤b：化合物L与三氯氧磷及3-羟基丙腈反应以制备化合物I，其中所述碱可以为无机碱或有机碱，优选为氢氧化钾、氢氧化钠、LDA、吡啶和三乙胺中的一种或多种，反应溶剂优选为四氢呋喃；
化合物H与三氯氧磷的摩尔比可以为约1:1至约1:5，优选约1:1.5至约1:3，特别优选约1:2。
步骤c：化合物N与甲基化试剂反应以制备化合物O。所述甲基化试剂优选为碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯和/或硫酸二甲酯，反应溶剂优选为甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚和乙基叔丁基醚中的一种或多种；
化合物G与甲基化试剂的摩尔比可以为约1:1至约1:5，优选约1:1.5至约1::4，特别优选约1:2至约1:3，例如约1:2.5；
如果合适，反应也可以在碱的存在下进行，所述碱例如LDA或NaH等；
反应温度可以为-10℃至回流温度，优选-5℃至回流温度，例如0℃至回流温度；
反应时间可以为约1至约60小时，优选约2至约48小时，例如约2小时、约12小时或约36小时。
步骤d：化合物M和O反应以制备化合物I。反应溶剂优选为甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚和乙基叔丁基醚中的一种或多种；
如果合适，反应也可以在碱的存在下进行，所述碱例如LDA或NaH等；
反应时间可以为约1至约60小时，优选约2至约48小时，例如约2小时、约12小时或约36小时。
本发明还提供了一种制备化合物J的方法，包括如下步骤：
其中，化合物I根据本发明的制备方法1-3之一制备得到。
在步骤8中，优选地，化合物I与氢氧化钠反应以制备化合物J。其中，反应溶剂优选为丙酮、四氢呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚和乙基叔丁基醚中的一种或多种；
化合物I与氢氧化钠的摩尔比可以为约1:1至约1:5，优选约1:1至约1:3，特别优选约1:2。
本发明提供的二氢吖啶类化合物的制备方法，该方法操作简便，可分别以较高的产率和/或纯度，例如产率达到80%，甚至90%以上，总的产率达50%以上，而且制备得到中间体化合物以及化合物I、J纯度满足工业化生产的需要。
附图说明
图1是本发明中化合物C的1H NMR（DMSO）图；
图2是本发明中化合物D的1H NMR（DMSO）图；
图3是本发明中化合物F的1H NMR（CDCl3）图；
图4是本发明中化合物G的1H NMR（CDCl3）图；
图5是本发明中化合物H的1H NMR（CDCl3）图；
图6是本发明中化合物I的1H NMR（CDCl3）图；
图7是本发明中化合物J的1H NMR（CD3OD）图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步描述。但是，本领域技术人员了解，下列实施例仅仅是为了示例性地描述本发明的技术方案，并不旨在对本发明的保护范围进行任何限制。
实施例1：制备化合物C
在1000ml三口瓶中投入草酰氯(190.0g,1.5mol)和甲苯(100ml)，冰水浴冷却下滴加二苯胺(170.0g,1.0mol)的甲苯(300ml)溶液，用时1.5h，加热到60℃反应2h后减压蒸干，然后加入甲苯(300ml)再蒸干，加热到120℃反应12h，冷却后用乙酸乙酯(2500ml)溶解，水(500ml)洗、硫酸钠(250g)干燥、浓缩后用乙酸乙酯(400ml)打浆2h，过滤、乙酸乙酯漂洗、干燥得到红色粉末C(181.0g,产率=81%)。
反应终止判断：TLC(石油醚/乙酸乙酯,3:1)，结果：红色粉末C:181.0g；产率：81%。
实施例2：制备化合物D
在250ml三口瓶中投入氢氧化钾(18.0g,0.32mol)和水(162ml)，溶清后加入1-苯基靛红(12.0g,0.054mol)，体系呈黄色浑浊状，加热回流18h，冷却后用盐酸调pH=2-3，有大量黄色固体产生，搅拌1h后抽滤，少量水漂洗后60℃鼓风干燥4h，用二氯甲烷(40ml)和吡啶(20ml)打浆2h，过滤、烘干得到黄色粉末D(10.6g,产率=88%)。
反应终止判断：TLC(二氯甲烷/甲醇,10:1,1滴醋酸)，结果：黄色粉末D:10.6g；产率：88%。
实施例3a：制备化合物F
在100ml单口瓶中投入9-吖啶甲酸(5.5g,0.025mol)和甲苯(10ml)，加入1滴N,N-二甲基甲酰胺，滴加二氯亚砜(6.0g,0.05mol)，加热回流12h，降温后减压蒸干，加入甲苯(10ml)再减压蒸干，加入二氯甲烷(50ml)和4-氯苯硫酚(8.0g,0.055mol)，搅拌下滴加吡啶(8ml)，反应液变澄清，加热回流4h后减压蒸干，加入水(30ml)和正己烷(30ml)打浆1h，过滤、烘干得到黄色粉末F(7.9g,产率=90%)。
反应终止判断：TLC(石油醚/乙酸乙酯,3:1)，结果：黄色粉末F:7.9g；产率：90%。
实施例3b：制备化合物F
在100ml三口瓶中投入9-吖啶甲酸(5.5g,0.025mol)，4-氯苯硫酚(8.0g,0.055mol)，对甲苯磺酸(0.55g)和甲苯(100ml)，加热回流反应12h，分水器分出反应生成的水，加入水(50ml)和正己烷(50ml)打浆1h，过滤、烘干得到黄色粉末F(7.9g,产率=90%)。
反应终止判断：TLC(石油醚/乙酸乙酯,3:1)，结果：黄色粉末E:7.9g；产率：90%。
实施例4：制备化合物G
在500ml单口瓶中投入F(25.0g,0.071mol)、锌粉(9.3g,0.14mol)和二氯甲烷(380ml)，滴加醋酸(6.6g,0.11mol)，室温反应2h，过滤后依次用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和盐水(50ml)洗，硫酸钠干燥、浓缩后用二氯甲烷(30ml)打浆，过滤、烘干得到浅黄色粉末G(20.0g,产率=76%)。
反应终止判断：TLC(石油醚/乙酸乙酯,3:1)，结果：浅黄色粉末G:20.0g；产率：76%。
实施例5a：制备化合物H
在250ml单口瓶中投入G(13.0g,0.037mol)和二氯甲烷(250ml)，加入三氟甲磺酸甲酯(15.2g,0.093mol)，加热回流反应48h，降温后用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗，硫酸钠干燥、浓缩后用乙酸乙酯(30ml)和正己烷(60ml)打浆，过滤、烘干得到浅黄色粉末H(13.0g,产率=96%)。
反应终止判断：TLC(石油醚/乙酸乙酯,3:1)，结果：浅黄色粉末H:13.0g；产率：96%。
实施例5b：制备化合物H
在250ml单口瓶中投入G(13.0g,0.037mol)和二氯甲烷(250ml)，加入硫酸二甲酯(11.8g,0.093mol)，室温反应12h，降温后用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗，硫酸钠干燥、浓缩后用乙酸乙酯(30ml)和正己烷(60ml)打浆，过滤、烘干得到浅黄色粉末H(13.0g,产率=96%)。
反应终止判断：TLC(石油醚/乙酸乙酯,3:1)，结果：浅黄色粉末G:13.0g；产率：96%。
实施例6：制备化合物I
在250ml三口瓶中及氮气保护下投入H(10.0g,0.027mol)和四氢呋喃(100ml)，溶清后降温到-80℃滴加2M的LDA(27.3ml,0.055mol)，反应液变为橙红色，保持-80℃反应1h后滴加三氯氧磷(8.4g,0.054mol)和吡啶(25ml)的四氢呋喃(50ml)溶液，保持-80℃反应0.5h后移走冰浴、自然升温反应1h，反应液变为黄色浑浊，再降温到-20℃加入3-羟基丙腈(9.7g,0.14mol)和吡啶(10ml)的混合物，移走冰浴、自然升温反应12h，过滤后减压蒸干，加入乙酸乙酯(150ml)溶解后水(50ml×3)洗，硫酸钠干燥、浓缩后过硅胶柱(先用石油醚/乙酸乙酯,3:1冲出杂质，再用石油醚/乙酸乙酯,1:2冲出产物)，浓缩后得到黄色油状I(8.0g,产率=52%)，纯度达90%。
反应终止判断：TLC(石油醚/乙酸乙酯,3:1)，结果：黄色油状I:8.0g；产率：52%。
实施例7：制备化合物L
向干燥的100ml三口瓶中加入K(20g,116mmol)和亚磷酸三甲酯(28.8g,232mmol)，加热到100℃反应8h，减压蒸干得到L(26g,yield=80%)，其核磁数据如下：
1H-NMR(CDCl3):4.30(6H,s,OCH3),4.95(1H,d,PCH),7.27-7.68(4H,m,ArH).
实施例8：制备化合物M
向干燥的250ml三口瓶中加入L(20g,71mmol)，四氢呋喃(100ml)和三乙胺(28.7g,284mmol)，冷却到-20℃滴加三氯氧磷(12g,78mmol)，保持-20℃反应2h，加入3-羟基丙腈(11.1g,156mmol)，室温反应2h，加水(50ml)后用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，干燥后减压蒸干得到M(25g,yield=75%)，其核磁数据如下：
1H-NMR(CDCl3):2.49-2.62(4H,m,CH2CN),3.91-4.13(4H,m,OCH2),4.33(6H,s,OCH3),5.05(1H,d,PCH),7.37-7.78(4H,m,ArH).
实施例9：制备化合物O
向干燥的250ml三口瓶中加入N(20g,102mmol)和DMF(100ml)，冷却到0℃加入氢化钠(9g,224mmol)，搅拌30min后滴加碘甲烷(16g,112mmol)，反应2h加水(200ml)后用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，干燥后减压蒸干得到E(19g,yield=89%)，其核磁数据如下：
1H-NMR(CDCl3):3.82(3H,s,CH3N),7.25(2H,t,ArH),7.46(2H,d,ArH),7.68(2H,t,ArH),8.53(2H,d,ArH).
实施例10：制备化合物I
向干燥的250ml三口瓶中加入O(20g,96mmol)和四氢呋喃(100ml)，冷却到0℃加入氢化钠(4.2g,106mmol)，搅拌30min后滴加M(50g,106mmol)和四氢呋喃(50ml)的混合物，室温反应2h，直接过硅胶柱得到I(37g,yield=70%)。
实施例11：制备化合物J
在250ml单口瓶中投入I(8.3g,0.0145mol)和丙酮(240ml)，滴加2.5M氢氧化钠溶液(11.6ml)，室温反应12h，过滤、烘干得到浅黄色粉末J(5.9g,产率=83%)。反应终止判断：TLC(二氯甲烷/甲醇,10:1)，结果：浅黄色粉末J:5.9g；产率：83%。
Claims (10)
1.一种化合物I的制备方法，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤3至7可彼此独立地优选以如下的方法进行：
步骤3：化合物D与氯化剂反应以制备化合物E，其中所述氯化剂优选为二氯亚砜、三氯化磷和三氯氧磷中的一种或多种，反应溶剂优选甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳中的一种或多种；
化合物D与氯化剂的摩尔比可以为约1:1至约1:5，优选约1:1至约1:3，例如约1:2；
反应温度可以为室温至回流温度，优选回流温度；
反应时间可以为约1至约48小时，优选约10至约24小时，特别优选约10至约15小时，例如12小时；
反应优选在催化剂如N,N-二甲基甲酰胺的存在下进行；
优选将氯化剂滴加至化合物D的溶液中；
优选地，步骤3的产品不经纯化直接进行下一步；
步骤4：化合物E在碱的存在下与4-氯苯硫酚反应以制备化合物F，其中所述碱可以为无机碱或有机碱，优选为氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、三乙胺和LDA中的一种或多种，反应溶剂优选为甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳中的一种或多种；
其中化合物D与4-氯苯硫酚的摩尔比可以为约1:1至约1:5，优选约1:1至约1:4，特别优选约1:1至约1:3，极特别优选约1:2至约1:2.2；
优选将碱滴加至包含化合物E和4-氯苯硫酚的溶液中。
步骤5：化合物F进行还原反应以制备化合物G，所述还原反应优选在锌粉-酸体系或催化加氢体系的存在下进行，所述酸优选盐酸、甲酸和乙酸中的一种或多种，并且反应溶剂优选为甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚和乙基叔丁基醚中的一种或多种。
步骤6：化合物G与甲基化试剂反应以制备化合物H，所述甲基化试剂优选为碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯和/或硫酸二甲酯，反应溶剂优选为甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚和乙基叔丁基醚中的一种或多种；
化合物G与甲基化试剂的摩尔比可以为约1:1至约1:5，优选约1:1.5至约1::4，特别优选约1:2至约1:3，例如约1:2.5；
如果合适，反应也可以在碱的存在下进行，所述碱例如LDA或NaH等；
反应温度可以为-10℃至回流温度，优选-5℃至回流温度，例如0℃至回流温度；
反应时间可以为约1至约60小时，优选约2至约48小时，例如约2小时、约12小时或约36小时；
步骤7：化合物H在碱的存在下与三氯氧磷及3-羟基丙腈反应以制备化合物I，其中所述碱可以为无机碱或有机碱，优选为氢氧化钾、氢氧化钠、LDA、吡啶和三乙胺中的一种或多种，反应溶剂优选为四氢呋喃；
化合物H与三氯氧磷的摩尔比可以为约1:1至约1:5，优选约1:1.5至约1:3，特别优选约1:2。
3.一种化合物I的制备方法，包括如下步骤：
4.如权利要求3所述的制备方法，其中步骤i至iv可彼此独立地优选以如下的方法进行：
步骤i：化合物D与4-氯苯硫酚反应以制备化合物F。该反应可以在催化剂的存在下进行，所述催化剂优选为酯化催化剂，例如对甲苯磺酸。该反应可以在溶剂的存在下进行，所述溶剂优选惰性溶剂，例如苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等。反应优选在回流温度下进行，反应时间可以为1至48小时，优选10至24小时，特别是12小时；
步骤ii：化合物F进行还原反应以制备化合物G，所述还原反应优选在锌粉-酸体系或催化加氢体系的存在下进行，所述酸优选盐酸、甲酸和乙酸中的一种或多种，并且反应溶剂优选为甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚和乙基叔丁基醚中的一种或多种；
步骤iii：化合物G与甲基化试剂反应以制备化合物H，所述甲基化试剂优选为碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯和/或硫酸二甲酯，反应溶剂优选为甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚和乙基叔丁基醚中的一种或多种；
化合物G与甲基化试剂的摩尔比可以为约1:1至约1:5，优选约1:1.5至约1::4，特别优选约1:2至约1:3，例如约1:2.5；
如果合适，反应也可以在碱的存在下进行，所述碱例如LDA或NaH等；
反应温度可以为-10℃至回流温度，优选-5℃至回流温度，例如0℃至回流温度；
反应时间可以为约1至约60小时，优选约2至约48小时，例如约2小时、约12小时或约36小时；
步骤iv：化合物H在碱的存在下与三氯氧磷及3-羟基丙腈反应以制备化合物I，其中所述碱可以为无机碱或有机碱，优选为氢氧化钾、氢氧化钠、LDA、吡啶和三乙胺中的一种或多种，反应溶剂优选为四氢呋喃；
化合物H与三氯氧磷的摩尔比可以为约1:1至约1:5，优选约1:1.5至约1:3，特别优选约1:2。
5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其进一步包括如下步骤：
6.如权利要求5所述的制备方法，其中步骤1至2可彼此独立地优选以如下的方法进行：
步骤1：将化合物A与草酰氯反应以制备化合物C，其中反应溶剂优选为惰性溶剂，如甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳中的一种或多种；
化合物A与草酰氯的摩尔比可以为约1:1至约1:2.5，优选约1:1.2至约1:2，特别优选约1:1.5；
优选将化合物A滴加至草酰氯或其溶液中；
步骤2：化合物C与碱反应以制备化合物D，其中所述碱可以为无机碱或有机碱，优选为氢氧化钾、氢氧化钠和LDA中的一种或多种，反应溶剂优选为水；
化合物C与碱的摩尔比可以为约1:1至约1:10，优选约1:2至约1:8，特别优选约1:3至约1:6，极特别优选约1:5至约1:6，例如约1:5.5至1:5.9；
反应温度可以为室温至回流温度，优选回流温度；
反应时间可以为约1至约48小时，优选约10至约24小时，例如约18至约20小时。
7.一种化合物I的制备方法，包括如下步骤：
8.如权利要求7所述的制备方法，其中步骤a至d可彼此独立地优选以如下的方法进行：
步骤a：化合物K与亚磷酸三甲酯反应制备化合物L。该反应可以在存在或不存在溶剂的情况下进行。优选地，反应温度为室温至约120℃，优选约100℃；
步骤b：化合物L与三氯氧磷及3-羟基丙腈反应以制备化合物I，其中所述碱可以为无机碱或有机碱，优选为氢氧化钾、氢氧化钠、LDA、吡啶和三乙胺中的一种或多种，反应溶剂优选为四氢呋喃；
化合物H与三氯氧磷的摩尔比可以为约1:1至约1:5，优选约1:1.5至约1:3，特别优选约1:2；
步骤c：化合物N与甲基化试剂反应以制备化合物O。所述甲基化试剂优选为碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯和/或硫酸二甲酯，反应溶剂优选为甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚和乙基叔丁基醚中的一种或多种；
化合物G与甲基化试剂的摩尔比可以为约1:1至约1:5，优选约1:1.5至约1::4，特别优选约1:2至约1:3，例如约1:2.5；
如果合适，反应也可以在碱的存在下进行，所述碱例如LDA或NaH等；
反应温度可以为-10℃至回流温度，优选-5℃至回流温度，例如0℃至回流温度；
反应时间可以为约1至约60小时，优选约2至约48小时，例如约2小时、约12小时或约36小时；
步骤d：化合物M和O反应以制备化合物I。反应溶剂优选为甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚和乙基叔丁基醚中的一种或多种；
如果合适，反应也可以在碱的存在下进行，所述碱例如LDA或NaH等；
反应时间可以为约1至约60小时，优选约2至约48小时，例如约2小时、约12小时或约36小时。
9.一种制备化合物J的方法，包括如下步骤：
其中化合物I根据权利要求1-8任一项所述的方法制备。
10.如权利要求9的方法，其中将化合物I与氢氧化钠反应以制备化合物J，反应溶剂优选为丙酮、四氢呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚和乙基叔丁基醚中的一种或多种；
化合物I与氢氧化钠的摩尔比为约1:1至约1:5，优选约1:1至约1:3，特别优选约1:2。
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