CN101062938B - N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制备方法，它包括前体酸钾制备、混合酸酐制备、谷氨酰胺钠盐制备、N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(丙谷二肽)的制备和精制几个步骤；本发明具有工艺简单、操作方便且污染少等优点。

Description

N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法
技术领域
本发明涉及N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法。
背景技术
谷氨酰胺(Gln)是人体内游离氨基酸池和血浆中含量最丰富的氨基酸。人体内约80％的谷氨酰胺分布在骨髂肌，其浓度是血浆的30倍。肠道细胞消耗的能量主要来源于骨骼肌中释放的谷氨酰胺。尽管在正常情况下谷氨酰胺为非必需氨基酸，但对于危重和营养不良患者，谷氨酰胺为条件必需氨基酸。在诸如手术、创伤脓毒症等危重情况下，细胞内的谷氨酰胺浓度降低，体内谷氨酰胺将很快耗竭。体内谷氨酰胺池的耗竭会导致小肠上皮细胞的萎缩，并可能损害肠屏障功能，促进细菌移位。尽管给危重和营养不良患者补充谷氨酰胺在生理上具有必要性，但由于谷氨酰胺在高温消毒和存储时不稳定，故尚无可供临床应用的商品。虽然可通过在输注商用氨基酸溶液时加入结晶氨基酸的方式提供游离谷氨酰胺，然需每日在药房无菌间配液及膜滤过消毒。谷氨酰胺的不稳定性可通过使用稳定且易溶的丙氨酰——谷氨酰胺双肽加以克服。
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(二肽)可在体内分解为谷氨酰胺和丙氨酸，这一特性使经由肠外营养输液补充谷氨酰胺成为可能。二肽分解释放出的氨基酸作为营养物质各自储存在身体的相应部位并随机体的需要进行代谢。对许多病症应用肠外营养支持时，病人均可能出现体内谷氨酰胺的耗减，而二肽的输注可阻止这一症状的出现，且二肽可被机体快速有效地分解为丙氨酸和谷氨酰胺，被机体利用，而无任何毒副反应。
根据现有的文献资料，它的合成通常可以通过以下几条路线来实现：
路线一：用酰氯与谷氨酰胺的氨基生成肽键；
Figure A20061007605600051
路线二：用氨基保护后的活性酯与谷氨酰胺的氨基生成肽键；
Figure A20061007605600052
路线三：用α-Amino Acid NCA’s(N-Carboxy Anhydrides)与谷氨酰胺的氨基生成肽键。
Figure A20061007605600053
其中，路线一是用(D)-Alpha-卤素、烷基磺酰氧或芳香基磺酰氧取代的丙酸为起始原料，与氯化亚砜反应生成酰氯，再与L-谷氨酰胺生成酰胺，最后用氨取代卤素，经过构型的翻转，从而得到均为L-构型的二肽，参见美国专利US5380934。
路线二是用Cbz、Boc、Fmoc氨基保护的L-丙氨酸为起始原料，与N-羟基琥珀酰亚胺经DCC脱水，从而形成活性酯，该活性酯再与L-谷氨酰胺生成酰胺，最后脱氨基保护，从而得到均为L-构型的二肽，参见美国专利US4474754、欧洲专利EP0087750。
路线三是用L-丙氨酸为起始原料，与氯甲酸三氯甲酯环合后生成α-Amino Acid NCA’s(N-Carboxy Anhydrides)，再与L-谷氨酰胺生成酰胺，在酸性条件下脱去一分子二氧化碳，从而得到均为L-构型的二肽；比较这三条路线，路线二中用到价格比较昂贵的N-羟基琥珀酰亚胺和DCC；路线一的原料来源方便，但原料价格高，生产二肽不经济。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、操作方便且污染少的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制备方法。
为解决上述技术问题，本发明N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法如下：
I、制备的步骤如下：
1、前体酸钾制备
在制备前体酸钾的反应器中，分别加入32.5g KOH、45.0g丙氨酸和100ml乙醇；室温搅拌10分钟，溶解，得一清亮溶液；然后滴加73.0～90.0ml的N端保护基，回流60分钟，反应器内温度在68℃～84℃之间；所述的N端保护基是乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮；
改回馏为蒸馏回收乙醇，反应器内温度为88℃时，加甲苯150ml继续蒸馏，反应器内温度为78℃时，加甲苯100ml，搅拌蒸馏甲苯50ml，很快析出白色结晶，然后补加甲苯蒸出250ml，搅拌回馏带水，蒸馏甲苯及水共130ml，分出23ml水，搅拌蒸馏直到反应器内温度达110℃，并有结晶析出，常温下冷却10～12小时；
抽滤后，再用丙酮500ml分两次洗涤，抽干得白色结晶性粉末。置70℃真空干燥箱中干燥6小时，然后用二氧六环重结晶，制得前体酸钾；
2.混合酸酐制备
在混合酸酐反应器中，加入上述步骤制得的24g前体酸钾；加入400ml丙酮；搅拌冰盐浴冷却至反应液温度低于-15℃时，滴加11.0～12.5ml氯甲酸酯，控制反应温度低于-15℃，继续搅拌约30分钟，制得混合酸酐，待用；所述氯甲酸酯是氯甲酸乙酯或氯甲酸三氯甲酯；
3.谷氨酰胺钠盐制备
在谷氨酰胺盐反应器中，先后加入14.6g L-谷氨酰胺和100ml水，搅拌，滴加10％(w/v)氢氧化钠溶液至溶解，加入200ml丙酮冰盐浴冷却至-5～-8℃之间，搅拌30分钟，制得谷氨酰胺钠盐，备用；
4.N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(丙谷二肽)的制备
将制备好的混合酸酐加入到谷氨酰胺钠盐溶液中，搅拌，在-5～-8℃之间反应约30分钟，移去冰盐浴，搅拌约30分钟，加入1∶1盐酸至pH＝1，在0～5℃的条件下搅拌水解60分钟，然后滴加浓氨水，至pH＝8，减压浓缩至干，余残留物于反应器中；向上述残留物中加入50ml水，搅拌溶解后过滤，滤液加入200ml无水乙醇，搅拌两小时，析出白色结晶，抽滤，60℃真空干燥6小时；制得结晶干燥物；
5.精制
将上述结晶干燥物移至精制反应器中，加入50ml蒸馏水，40～60℃的条件下，搅拌至溶解，置于0～5℃冰箱中10～12小时，析出晶体，过滤；往滤液加200ml无水乙醇搅拌两小时，析出白色结晶，抽滤，滤干，60℃真空干燥6小时，制得产品。
以N端保护基为乙酰乙酸乙酯为例的化学反应式如下：
Figure A20061007605600081
本发明具有工艺简单、操作方便且污染少等优点。
具体实施方式
实施例1
本发明N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法如下，其步骤包括：
1、前体酸钾制备
在制备前体酸钾的反应器中，分别加入32.5g KOH、45.0g丙氨酸和100ml乙醇；室温搅拌10分钟，溶解，得一清亮溶液；然后滴加90.0ml乙酰乙酸乙脂，回流60分钟，反应器内温度在68℃；
改回馏为蒸馏回收乙醇，反应器内温度为88℃时，加甲苯150ml继续蒸馏，反应器内温度为78℃时，加甲苯100ml，搅拌蒸馏甲苯50ml，很快析出白色结晶，然后补加甲苯蒸出250ml，搅拌回馏带水，蒸馏甲苯及水共130ml，分出23ml水，搅拌蒸馏直到反应器内温度达110℃，并有结晶析出，常温下冷却10小时；
抽滤后，再用丙酮500ml分两次洗涤，抽干得白色结晶性粉末。置70℃真空干燥箱中干燥6小时，然后用二氧六环重结晶，得前体酸钾；
结构确证：元素分析C：43.57％；H：5.78％；N：5.58％(理论值为：C：45.17％；H：5.90％；N：5.59％)。MS(m/z)：240.1(M+1)；202(M+1-K)；UVλmax(MeOH)：208，284；IR(cm-1)：3412，3289，2978，2930，1648，1568，1399，1277，1152，1062，781，703；
1H-NMR(DMSO-d6)：9.06ppm，1.11ppm，1.18ppm，1.83ppm，4.17ppm，3.92ppm；13C-NMR(DMSO-d6)：173.55，168.71，160.30，79.62，56.91，53.38，21.36，19.10，14.72ppm。
2.混合酸酐制备
在混合酸酐反应器中，加入上述步骤制得的24g前体酸钾；加入400ml丙酮；搅拌冰盐浴冷却至反应液温度低于-15℃时，滴加11.0ml氯甲酸乙酯，控制反应温度低于-15℃，继续搅拌约30min，制得混合酸酐，待用；
 3.谷氨酰胺钠盐制备
在谷氨酰胺盐反应器中，先后加入14.6gL-谷氨酰胺和100ml水，搅拌，滴加10％(w/v)氢氧化钠溶液至溶解，加入200ml丙酮冰盐浴冷却至-5℃，搅拌30分钟，制得谷氨酰胺钠盐，备用；
4.N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(丙谷二肽)的制备
将制备好的混合酸酐加入到谷氨酰胺钠盐溶液中，搅拌，在-5℃的条件下反应约30min，移去冰盐浴，搅拌约30min，加入1∶1盐酸至pH＝1，在0℃的条件下搅拌水解60min，然后滴加浓氨水，至pH＝8，减压浓缩至干，余残留物于反应器中；向上述残留物中加入50ml水，搅拌溶解后过滤，滤液加入200ml无水乙醇，搅拌两小时，析出白色结晶，抽滤，60℃真空干燥6小时；制得结晶干燥物；
5.精制
将上述结晶干燥物移至精制反应器中，加入50ml蒸馏水，40℃的条件下，搅拌至溶解，置于0℃冰箱中10小时，析出晶体，过滤；往滤液加200ml无水乙醇搅拌两小时，析出白色结晶，抽滤，滤干，60℃真空干燥6小时，制得产品。
结构确证：元素分析：理论值C：44.23％H：6.96％N：19.34；实验值：C：44.18％H：6.95％N：19.34；MS(m/z)：218(M+1)；UVMAX(水)：191.5nm。IR(cm1)：3402，3334，3227，2980，2935，1648；1530，1381，1116；1H-NMR：4.162，4.115，2.324，2.124，1.979，1.537ppm；13C-NMR：178.148，177.353，169.842，54.627，48.726，31.321，27.174，16.093ppm。
实施例2
本发明N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法如下，其步骤包括：
1、前体酸钾制备
在制备前体酸钾的反应器中，分别加入32.5g KOH、45.0g丙氨酸和100ml乙醇；室温搅拌10分钟，溶解，得一清亮溶液；然后滴加73.0ml乙酰丙酮，回流60分钟，反应器内温度为84℃；
改回馏为蒸馏回收乙醇，反应器内温度为88℃时，加甲苯150ml继续蒸馏，反应器内温度为78℃时，加甲苯100ml，搅拌蒸馏甲苯50ml，很快析出白色结晶，然后补加甲苯蒸出250ml，搅拌回馏带水，蒸馏甲苯及水共130ml，分出23ml水，搅拌蒸馏直到反应器内温度达110℃，并有结晶析出，常温下冷却12小时；
抽滤后，再用丙酮500ml分两次洗涤，抽干得白色结晶性粉末。置70℃真空干燥箱中干燥6小时，然后用二氧六环重结晶，制得前体酸钾；
2.混合酸酐制备
在混合酸酐反应器中，加入上述步骤制得的24g前体酸钾；加入400ml丙酮；搅拌冰盐浴冷却至反应液温度低于-15℃时，滴加12.5ml氯甲酸三氯甲酯，控制反应温度低于-15℃，继续搅拌约30min，制得混合酸酐，待用；
3.谷氨酰胺钠盐制备
在谷氨酰胺盐反应器中，先后加入14.6gL-谷氨酰胺和100ml水，搅拌，滴加10％(w/v)氢氧化钠溶液至溶解，加入200ml丙酮冰盐浴冷却至-8℃，搅拌30分钟，制得谷氨酰胺钠盐，备用；
4.N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(丙谷二肽)的制备
将制备好的混合酸酐加入到谷氨酰胺钠盐溶液中，搅拌，在-8℃的条件下反应约30min，移去冰盐浴，搅拌约30min，加入1∶1盐酸至pH＝1，在5℃的条件下搅拌水解60min，然后滴加浓氨水，至pH＝8，减压浓缩至干，余残留物于反应器中；向上述残留物中加入50ml水，搅拌溶解后过滤，滤液加入200ml无水乙醇，搅拌两小时，析出白色结晶，抽滤，60℃真空干燥6小时；制得结晶干燥物；
5.精制
将上述结晶干燥物移至精制反应器中，加入50ml蒸馏水，60℃的条件下，搅拌至溶解，置于5℃冰箱中12小时，析出晶体，过滤；往滤液加200ml无水乙醇搅拌两小时，析出白色结晶，抽滤，滤干，60℃真空干燥6小时，制得产品。
结构确证：元素分析：理论值C：44.23％H：6.96％N：19.34；实验值：C：44.18％H：6.95％N：19.34；MS(m/z)：218(M+1)；UVMAX(水)：191.5nm。IR(cm-1)：3402，3334，3227，2980，2935，1648；1530，1381，1116；1H-NMR：4.162，4.115，2.324，2.124，1.979，1.537ppm；13C-NMR：178.148，177.353，169.842，54.627，48.726，31.321，27.174，16.093ppm。

Claims (1)

1.N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)、前体酸钾制备
在制备前体酸钾的反应器中，分别加入32.5g KOH、45.0g丙氨酸和100ml乙醇；室温搅拌10分钟，溶解，得一清亮溶液；然后滴加73.0～90.0ml的N端保护基，回流60分钟，反应器内温度在68℃～84℃之间；所述的N端保护基是乙酰乙酸乙酯或乙酰丙酮；
改回馏为蒸馏回收乙醇，反应器内温度为88℃时，加甲苯150ml继续蒸馏，反应器内温度为78℃时，加甲苯100ml，搅拌蒸馏甲苯50ml，很快析出白色结晶，然后补加甲苯蒸出250ml，搅拌回馏带水，蒸馏甲苯及水共130ml，分出23ml水，搅拌蒸馏直到反应器内温度达110℃，并有结晶析出，常温下冷却10～12小时；
抽滤后，再用丙酮500ml分两次洗涤，抽干得白色结晶性粉末，置70℃真空干燥箱中干燥6小时，然后用二氧六环重结晶，制得前体酸钾；
(2).混合酸酐制备
在混合酸酐反应器中，加入上述步骤制得的24g前体酸钾；加入400ml丙酮；搅拌冰盐浴冷却至反应液温度低于-15℃时，滴加11.0～12.5ml氯甲酸酯，控制反应温度低于-15℃，继续搅拌约30分钟，制得混合酸酐，待用；所述氯甲酸酯是氯甲酸乙酯或氯甲酸三氯甲酯；
(3).谷氨酰胺钠盐制备
在谷氨酰胺盐反应器中，先后加入14.6g L-谷氨酰胺和100ml水，搅拌，滴加10％(w/v)氢氧化钠溶液至溶解，加入200ml丙酮冰盐浴冷却至-5～-8℃之间，搅拌30分钟，制得谷氨酰胺钠盐，备用；
(4).N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备
将制备好的混合酸酐加入到谷氨酰胺钠盐溶液中，搅拌，在-5～-8℃之间反应约30分钟，移去冰盐浴，搅拌约30分钟，加入1∶1盐酸至pH＝1，在0～5℃的条件下搅拌水解60分钟，然后滴加浓氨水，至pH＝8，减压浓缩至干，余残留物于反应器中；向上述残留物中加入50ml水，搅拌溶解后过滤，滤液加入200ml无水乙醇，搅拌两小时，析出白色结晶，抽滤，60℃真空干燥6小时；制得结晶干燥物；
(5).精制
将上述结晶干燥物移至精制反应器中，加入50ml蒸馏水，40～60℃的条件下，搅拌至溶解，置于0～5℃冰箱中10～12小时，析出晶体，过滤；往滤液加200ml无水乙醇搅拌两小时，析出白色结晶，抽滤，滤干，60℃真空干燥6小时，制得产品。
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