CN102863510B - N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，包括如下反应步骤：（1）将D-乳酸降温，向D-乳酸中滴加对甲苯磺酰氯，所述对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷中；滴加完毕后，升温至室温；（2）D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸降温，在催化剂条件下，滴加氯化亚砜，然后升温回流，得D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯；（3）向L-谷氨酰胺中滴加D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯，得到D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰基-L-谷氨酰胺；（4）将D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰基-L-谷氨酰胺与氨水反应，得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。本发明合成路线简单，原料便宜易得，设备要求低，收率高，成本低，具有很高的经济价值与市场竞争力。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，涉及一种医药中间体的合成方法。
背景技术
谷氨酰胺(Gln)是机体内含量非常丰富的一种氨基酸，约占体内游离氨基酸的60%，它具有许多重要的生理功能。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(Ala-Gln)是一种性质稳定且易溶的二肽，进入体内迅速水解成谷氨酰胺发挥其作用，其在肠外营养中的应用日益受到重视。
现在，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺二肽在西方发达国家已经得到广泛的应用。我国还未实现其工业化生产，目前只能依靠进口，由于价格昂贵，未能在临床上得到广泛的应用。
文献Yasutsugu Shimomishi,Studies on the Synthesis of Peptides Containing Glutamine andthe C-Terminal公开了一种对谷氨酰胺的氨基、羧基和酰胺基进行保护，再进行催化加氢还原，在造化脱去甲酯，最后酸化脱去全部保护，形成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法。该方法反应步骤多，试剂昂贵，无实际应用价值。
文献Katoh,T,Kurauchi,M.Eur公开了一种合成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法，改方法是将丙氨酸与光气合成N-羧基内酸酐，然后，N-羧基内酸酐滴加到谷氨酰胺的水溶液中，pH保持在10.2，最后酸化，即可得到N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。该反应步骤简短，但容易生成三肽和四肽，该杂质难以分离除去;此外，该反应反应条件苛刻，需要强烈的搅拌。
专利为CN 1295079公开了在DCC作用下，通过Boc保护的丙氨酸与HOSu反应，形成活泼酯，该活泼酯滴加到谷氨酸r甲酯的饱和碳酸氢钠水溶液中，酸化后得到Boc保护的丙氨酰谷氨酸r甲酯二肽，产物通过三氟乙酸脱去Boc保护基。该产物的甲酯产物与浓氨水在室温下反应24小时，即可得到N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。该法操作简单，产率高，但DCU难以彻底除去，毒性较大，而且，HOSu价格昂贵，难以在大规模生产中使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，原料易得、合成步骤简单、成本低，产率高，生产过程中安全可靠，对环境无污染。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于如下反应步骤：
1）将D-乳酸中滴加对甲苯磺酰氯，滴加完毕后，升温至室温，保温反应3～8h，制得D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸；
（2）将步骤（1）中制得的D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸降温至-10～0℃，在催化条件下，滴加氯化亚砜，然后升温回流，减压蒸馏得D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯；
（3）在碱性条件下，向L-谷氨酰胺中滴加D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯，得到D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰基-L-谷氨酰胺；
（4）将D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰基-L-谷氨酰胺与氨水反应，得到N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。
步骤（1）中所述的滴加过程中控制温度为0-10℃。
步骤（1）中所述的对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷中。步骤（1）中D-乳酸与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.1～1:1.3，优选1:1.2。
步骤（2）中所述的催化剂为吡啶、DMF或三乙胺。
步骤（2）中D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.2～1:1.5，优选1:1.3。
步骤（3）中所述的碱性条件是pH值在10-12。
下面是合成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺方程式：
本发明与现有方法相比的有益效果是，合成路线简单，原料便宜易得，设备要求简单，收率高，成本低，具有很高的经济价值与市场竞争力。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明。
实施例1
取96g食品级D-乳酸，降温至10℃下，将190.5g对甲苯磺酰氯溶于200mL二氯甲烷中，向乳酸中滴加，然后升至30℃，在滴加101g三乙胺，反应3h，然后加入50mL水，搅拌10分钟，分出水相重复一次，将剩余有机相蒸出二氯甲烷，得D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸207g，收率85%。
实施例2
取96g食品级D-乳酸，降温至0℃下，加入1gDMAP，将190.5g对甲苯磺酰氯溶于200mL二氯甲烷中，向乳酸中滴加，然后升至30℃，在滴加111g三乙胺，反应8h，然后加入50mL水，搅拌10分钟，分出水相重复一次，将剩余有机相蒸出二氯甲烷，得D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸，收率87%。
实施例3
取96g食品级D-乳酸，降温至0℃下，加入1gDMAP，将190.5g对甲苯磺酰氯溶于200mL二氯甲烷中，向乳酸中滴加，然后升至50℃，在滴加111g三乙胺，反应5h，然后加入50mL水，搅拌10分钟，分出水相重复一次，将剩余有机相蒸出二氯甲烷，得D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸224.5g，收率92%。
实施例4
取244g D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸溶于200mL氯仿中，降温至0℃下，加入1g吡啶，滴加154g氯化亚砜，温度控制在0℃下，滴完后保温半小时，然后升温至回流，反应3小时，然后蒸馏出氯仿，剩余D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯215g，收率82%。
实施例5
取244g D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸溶于200mL二氯甲烷中，降温至-5℃下，加入1g三乙胺，滴加154g氯化亚砜，温度控制在0℃下，滴完后保温半小时，然后升温至回流，反应5小时，然后蒸馏出二氯甲烷，剩余D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯205g，收率78%。
实施例6
取244g D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸溶于200mL氯仿中，降温至-5℃下，加入1gDMF，滴加178g氯化亚砜，温度控制在0℃下，滴完后保温半小时，然后升温至回流，反应4小时，然后蒸馏出氯仿，剩余D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯234g，收率89%。
实施例7
取150mL水，加入73g L-谷氨酰胺，搅拌均匀，在0℃下加入NaOH溶液，温度控制在10℃以下，至L-谷氨酰胺全部溶解，加入150mL甲苯，然后滴加D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯157g，反应一小时后，分出水相，用盐酸调节pH至1，一小时后再抽滤，干燥，得N-（2-对甲苯磺酸酯基）-丙酰基-谷氨酰胺148g，收率80%。
实施例8
取150mL水，加入73g L-谷氨酰胺，搅拌均匀，在0℃下加入NaOH溶液，温度控制在10℃以下，至L-谷氨酰胺全部溶解，加入150mL二氯甲烷，然后滴加D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯177g，反应一小时后，分出水相，用盐酸调节pH至1，一小时后再抽滤，干燥，得N-（2-对甲苯磺酸酯基）-丙酰基-谷氨酰胺161g，收率87%。
实施例9
取150mL水，加入73g L-谷氨酰胺，搅拌均匀，在10℃下加入NaOH溶液，温度控制在10℃以下，至L-谷氨酰胺全部溶解，加入150mL环己烷，然后滴加D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯177g，反应一小时后，分出水相，用盐酸调节pH至1，一小时后再抽滤，干燥，得N-（2-对甲苯磺酸酯基）-丙酰基-谷氨酰胺144g，收率77%。
实施例10
取0.5mol N-（2-对甲苯磺酸酯基）-丙酰基-谷氨酰胺，加入到1500mL的30%的氨水中搅拌溶解，密封，升温至80℃反应5小时，反应结束后降至室温，减压除去氨气和大部分水，加入水活性炭，70℃搅拌半小时，降至常温，过滤，向滤液中滴加甲醇，结晶完全后，抽滤干燥得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品81g，收率75%。
实施例11
取0.5mol N-（2-对甲苯磺酸酯基）-丙酰基-谷氨酰胺，加入到2000mL的30%的氨水中搅拌溶解，密封，升温至60℃反应8小时，反应结束后降至室温，减压除去氨气和大部分水，加入水活性炭，70℃搅拌半小时，降至常温，过滤，向滤液中滴加甲醇，结晶完全后，抽滤干燥得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品92g，收率85%。
实施例12
取0.5mol N-（2-对甲苯磺酸酯基）-丙酰基-谷氨酰胺，加入到2000mL的30%的氨水中搅拌溶解，密封，升温至60℃反应8小时，反应结束后降至室温，减压除去氨气和大部分水，加入水活性炭，70℃搅拌半小时，降至常温，过滤，向滤液中滴加乙醇，结晶完全后，抽滤干燥得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品79g，收率74%。
实施例13
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品217g，400g水50℃搅拌溶解，加入活性炭，搅拌半小时后热过滤，在10℃以下，缓慢滴加1200g甲醇，缓缓搅拌2小时，过滤，得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合格产品192g，收率88%。
实施例14
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品217g，400g水50℃搅拌溶解，加入活性炭，搅拌半小时后热过滤，在10℃以下，缓慢滴加400g乙醇，缓缓搅拌1小时，再滴加800g乙醇，搅拌2小时，过滤，得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合格产品208g，收率96%。
实施例15
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺粗品217g，400g水50℃搅拌溶解，加入活性炭，搅拌半小时后热过滤，在10℃以下，缓慢滴加400g丙酮，缓缓搅拌1小时，再滴加800g丙酮，搅拌2小时，过滤，得L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合格产品198g，收率91%。
Claims (6)
1.一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于如下反应步骤：
（1）向D-乳酸中滴加对甲苯磺酰氯，滴加完毕后，升温至室温，保温反应3～8h，制得D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸；
（2）将步骤（1）中制得的D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸降温至-10～0℃，在催化剂条件下，滴加氯化亚砜，然后升温回流，减压蒸馏得D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯；
（3）在碱性条件下，向L-谷氨酰胺中滴加D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯，得到D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰基-L-谷氨酰胺；
（4）将D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰基-L-谷氨酰胺与氨水反应，得到N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺；
步骤（1）中所述的滴加过程中控制温度为0-10℃；
步骤（2）中所述的催化剂为吡啶、DMF或三乙胺。
2.根据权利要求1所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于步骤（1）中D-乳酸与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.1～1:1.3。
3.根据权利要求1所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于步骤（1）中D-乳酸与对甲苯磺酰氯的摩尔比为优选1:1.2。
4.根据权利要求1所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于步骤（2）中D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.2～1:1.5。
5.根据权利要求1所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于步骤（2）中D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸与氯化亚砜的摩尔比为优选1:1.3。
6.根据权利要求1所述N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于步骤（3）中所述的碱性条件是pH值在10-12。
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