CN101659691B - 丙谷二肽的工业化生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种丙谷二肽的工业化生产工艺，包括下述顺序步骤：(1)使N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺与氨水进行反应，得到丙谷二肽反应液；(2)将丙谷二肽反应液加热浓缩，加水稀释，用盐酸调节pH得到pH5～6.5的料液；(3)将料液进行电渗析除盐，除盐结束后结晶即得丙谷二肽成品。本发明的生产工艺具有良好的环境友好性，除盐工作量大大降低，物料的工艺损失率小于2％，极大的减轻母液回收的工作量和劳动消耗，并且降低了母液的回收难度。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种丙谷二肽的工业化生产工艺。
(二)背景技术
N(2)-L-丙氨酞-L-谷氨酸胺属于氨基酸的衍生物，简称丙谷二肽，主要用于人体保健行业，是人体含量最丰富的氨基酸谷氨酰胺的理想替代品。谷氨酰胺(GLN)在肌肉蛋白质和血浆蛋白质占有很大的比例，含量分别为75％和26％。
谷氨酰胺具有重要的生理作用。谷氨酸胺是生物合成核酸的必需前体物质，是蛋白质合成和分解的调节物，是氨基酸从外周组织转动至内脏的携带者，是肾脏排泄氨的重要基质。谷氨酸胺是肠粘膜上皮细胞、肾小管细胞、巨噬细胞合成纤维细胞的重要能量物质，在维持肠道机能，促进免疫功能，维持体内碱平衡及提高机体对应激的适应等方面都发挥着极其重要的作用。
由于谷氨酰胺重要的生理功能和药理作用，使其在肠外营养中的应用受到人们普遍的重视。但是由于它的溶解度低，而且溶液中不稳定，在加热灭菌的条件下，生成有毒的焦谷酸和氨，所以商品氨基酸制剂中都不含有GLN。只有将其转化为稳定的衍生物才能对人体起作用。
相对于谷氨酰胺而言，丙谷二肽的溶解度是谷氨酸胺的20倍，在储存和加热灭菌中也很稳定，可直接制备成输液制剂用于临床。丙谷二肽进入人体后即迅速分解成谷氨酰胺而发挥作用。据除盐证明，在体内丙谷二肽很快被分为其组成氨基酸，半衰期很短，血液中只能检测到少量的二肽，仅有微量的二肽从尿液中排出，说明丙谷二肚可有效的被利用而且不会在血液中积聚，避免了可能产生的药理及生理性损害。健康人体长期静脉滴注丙谷二肽没有任何副作用及不良反应，不影响正常的肾功能。
中国发明专利CN1392156公开了一种丙谷二肽合成方法，N端保护的氨基酸与三苯基磷、六氯乙烷在有机溶剂中反应形成活泼酯；活泼酯与谷氨酰胺在有机溶剂和无机碱水溶液的混合溶液中进行，用无机酸酸化，然后脱去N端保护基团。其原料极为便宜，合成工艺简单，中间产物不需要分离和提纯处理，产物容易分离提纯；省去了有机碱、谷氨酰胺氨基酸接保护基团保护和脱除保护基团，简化了合成路线，节约了成本，缩短了时间，提高了产率，节省了溶剂和试剂，对环境友好；而且产物可直接分液得到，简化了生产设备，降低成本，有利环保；反应结束生成两个产物，丙-谷二肽和副产物三苯基氧磷，后者为不挥发的固体，容易回收，整个合成过程中所采用的试剂毒性均较小。
中国发明专利1786019公开了一种丙谷二肽的制造方法，包括将酯化的L-乳酸在催化剂存在的条件下，与氯化亚砜反应，得2-氯丙酸酯；在2-氯丙酸酯中加碱液进行水解，得2-氯丙酸；将2-氯丙酸与氯化剂反应，得2-氯丙酰氯；将2-氯丙酰氯与L-谷氨酰胺反应，得N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺；将N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺与氨水进行反应，得丙-谷二肽产品等步骤。该发明合成路线简单，原辅料便宜易得，设备要求简单，溶剂回收利用率高，成本低，具有很高的经济价值与市场竞争能力。但在采用该合成方法的工业化生产工艺中，由于得到的反应液中含有氯化铵等杂质，需要进行结晶除盐。目前关于丙谷二肽生产工艺中除盐的常规方法为采取醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)加水的方式进行结晶除盐。以上方法除盐存在的缺点是：
1、除盐过程中使用大量醇类溶剂，对环境和工人操作存在不友好性；
2、除盐工作量较大，需要较高的劳动力成本和能耗成本；
3、由于是采用精制的方式进行除盐，造成产品丙谷二肽的损失率偏大(约10％)。
(三)发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种原料易得、合成步骤简单，成本低、产率高、安全可靠，生产过程中对环境无污染的丙谷二肽工业化生产工艺。
一种丙谷二肽的工业化生产工艺，包括下述顺序步骤：
(1)使N-(2-氯)-丙酰基-谷氮酰胺与氨水进行反应，得到丙谷二肽反应液；
(2)将丙谷二肽反应液加热浓缩，加水稀释，用盐酸调节pH得到pH5～6.5的料液；
(3)将料液进行电渗析除盐，除盐结束后结晶即得丙谷二肽成品。
本发明步骤(1)可参考中国发明专利1786019或现有技术中公开的文献。
优选地，步骤(2)中所述料液还加入活性炭脱色，然后过滤。
优选地，步骤(3)中除盐结束后浓缩，加入活性炭脱色，然后过滤，再进行结晶得到丙谷二肽成品。
优选地，步骤(2)中用盐酸调节pH得到pH6.0的料液。
优选地，步骤(3)中得到的丙谷二肽成品再进行二次结晶。
优选地，步骤(3)中的结晶采用醇溶剂结晶，所述醇溶剂为甲醇或乙醇。
优选地，步骤(2)中加入的水与浓缩后丙谷二肽反应液体积比为0.5～2∶1，该水为去离子水或蒸馏水。
本发明步骤(3)中的电渗析除盐是以溶液中的离子选择性地透过离子交换膜为特征的，是一种高效膜分离技术。它是利用直流电场的作用使水中阴、阳离子定向迁移，并利用阴、阳离子交换膜对水溶液中阴、阳离子的选择透过性，使原水在通过电渗析器时，一部分水被淡化，另一部分则被浓缩，从而达到了分离水溶液中无机盐离子和水溶液中有机物质的目的。
本发明与现有技术相比，具有以下突出效果：
1、本发明的生产工艺具有良好的环境友好性，因为采用了物理方法，所以达到了对环境和操作工人的最大保护；以丙谷二肽年产100吨计算，每年可以减少废醇排放400吨。
2、除盐工作量大大降低，采用本发明工艺后，整个除盐工艺仅需要两名操作工人即可完成。
3、在除盐过程中，物料的工艺损失率小于2％，远低于现行醇强制析晶的10％产品损失率。
4、由于本发明工艺是先除盐，再精制，减少了母液总量，这样可以极大的减轻母液回收的工作量和劳动消耗，并且降低了母液的回收难度。
(四)具体实施方式
下面通过实施例对本发明作优选地具体的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
使N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺与氨水进行反应，得到丙谷二肽反应液；
将丙谷二肽反应液加热浓缩，将浓缩液10L用盐酸调节pH至pH＝6，进行电渗析除盐(膜为40对200*400)，初始电导率为147500us/cm，结束时电导率为2470us/cm，除盐总耗时为115min，在除盐过程中料液无明显升温；
将得到的除盐后料液，进行两次结晶后得到丙谷二肽成品，经质量分析，除盐率为98.3％；其产品损失率为1.6％，其质量完全符合目前现行质量标准。
实施例2
使N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺与氨水进行反应，得到丙谷二肽反应液；
将丙谷二肽反应液加热浓缩，将浓缩液5L加去离子水稀释(去离子水与浓缩后丙谷二肽反应液体积比为1∶1)，用盐酸调节pH至pH＝6.1，进行电渗析除盐(膜为40对200*400)，初始电导率为119800us/cm，结束时电导率为1220us/cm，除盐总耗时为69min，在除盐过程中料液无明显升温。
将得到的除盐后料液，进行两次结晶后得到丙谷二肽成品，经质量分析，除盐率为99.0％；Cl-去除率为99.62％，其产品损失率为1.8％，其质量完全符合目前现行质量标准。
实施例3
使N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺与氨水进行反应，得到丙谷二肽反应液；
将丙谷二肽反应液加热浓缩，将浓缩液3.7L加去离子水稀释(去离子水与浓缩后丙谷二肽反应液体积比为1.7∶1)，用盐酸调节至pH＝6，进行电渗析除盐(膜为40对200*400)，初始电导率为142100us/cm，结束时电导率为1660us/cm，除盐总耗时为77min，在除盐过程中料液无明显升温。
将得到的除盐后料液，进行两次结晶后得到丙谷二肽成品，经质量分析，除盐率为98.8％；Cl-去除率为99.8％，其产品损失率为1.4％，其质量完全符合目前现行质量标准。
实施例4
使N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺与氨水进行反应，得到丙谷二肽反应液；
将丙谷二肽反应液加热浓缩，将浓缩液3.7L加去离子水稀释(去离子水与浓缩后丙谷二肽反应液体积比为1.7∶1)，用盐酸调节至pH＝6，进行电渗析除盐(膜为40对200*400)，初始电导率为106500us/cm，结束时电导率为634us/cm，除盐总耗时为65min，在除盐过程中料液无明显升温。
将得到的除盐后料液，进行两次结晶后得到丙谷二肽成品，经质量分析，除盐率为99.4％，Cl-去除率为99.67％，其产品损失率为1.9％，其质量完全符合目前现行质量标准。
实施例5
使N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺与氨水进行反应，得到丙谷二肽反应液；
将丙谷二肽反应液加热浓缩，将浓缩液3.7L加去离子水稀释(去离子水与浓缩后丙谷二肽反应液体积比为1.7∶1)，用盐酸调节至pH＝6，进行电渗析除盐(膜为40对200*400)，初始电导率为122500us/cm，结束时电导率为752us/cm，除盐总耗时为72min，在除盐过程中料液无明显升温。
将得到的除盐后料液，进行两次结晶后得到丙谷二肽成品，经质量分析，除盐率为99.4％；Cl-去除率为99.85％，其产品损失率为1.2％，其质量完全符合目前现行质量标准。
实施例6
使N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺与氨水进行反应，得到丙谷二肽反应液；
将丙谷二肽反应液加热浓缩，将浓缩液5L加去离子水稀释(去离子水与浓缩后丙谷二肽反应液体积比为1.7∶1)，用盐酸调节至pH＝5.8，加入活性炭脱色，然后过滤；滤液进行电渗析除盐(膜为40对200*400)，初始电导率为142100us/cm，结束时电导率为1660us/cm，除盐总耗时为77min，在除盐过程中料液无明显升温。
将得到的除盐后料液加入活性炭脱色，然后过滤，滤液进行两次结晶后得到丙谷二肽成品，经质量分析，除盐率为98.8％；Cl-去除率为99.8％，其产品损失率为1.4％，其质量完全符合目前现行质量标准。
实施例7
使N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺与氨水进行反应，得到丙谷二肽反应液；
将丙谷二肽反应液加热浓缩，将浓缩液5L加去离子水稀释(去离子水与浓缩后丙谷二肽反应液体积比为1.7∶1)，用盐酸调节至pH＝6，加入活性炭脱色，然后过滤；滤液进行电渗析除盐(膜为40对200*400)，初始电导率为106500us/cm，结束时电导率为634us/cm，除盐总耗时为65min，在除盐过程中料液无明显升温。
将得到的除盐后料液加入活性炭脱色，然后过滤，滤液进行两次结晶后得到丙谷二肽成品，经质量分析，除盐率为99.4％，Cl-去除率为99.67％，其产品损失率为1.9％，其质量完全符合目前现行质量标准。
实施例8
使N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺与氨水进行反应，得到丙谷二肽反应液；
将丙谷二肽反应液加热浓缩，将浓缩液5L加去离子水稀释(去离子水与浓缩后丙谷二肽反应液体积比为1.7∶1)，用盐酸调节至pH＝6，加入活性炭脱色，然后过滤；滤液进行电渗析除盐(膜为40对200*400)，初始电导率为122500us/cm，结束时电导率为752us/cm，除盐总耗时为72min，在除盐过程中料液无明显升温。
将得到的除盐后料液，进行两次结晶后得到丙谷二肽成品，经质量分析，除盐率为99.4％；Cl-去除率为99.85％，其产品损失率为1.2％，其质量完全符合目前现行质量标准。
Claims (3)
1.一种丙谷二肽的工业化生产工艺，其特征在于包括下述顺序步骤：
（1）使N-(2-氯)-丙酰基-谷氨酰胺与氨水进行反应，得到丙谷二肽反应液；
（2）将丙谷二肽反应液加热浓缩，再加水稀释，加入的水与浓缩后丙谷二肽反应液体积比为0.5～2：1，该水为去离子水或蒸馏水，用盐酸调节pH得到pH5～6.5的料液，于料液中加入活性炭脱色，然后过滤；
（3）将料液进行电渗析除盐，除盐结束后浓缩，加入活性炭脱色，然后过滤，再进行两次结晶得到丙谷二肽成品。
2.根据权利要求1所述的丙谷二肽的工业化生产工艺，其特征在于：步骤（2）中用盐酸调节pH得到pH6.0的料液。
3.根据权利要求1所述的丙谷二肽的工业化生产工艺，其特征在于：步骤（3）中的结晶采用醇溶剂结晶，所述醇溶剂为甲醇或乙醇。
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