CN105481703A - 一种合成（s）-2-氨基丁醇的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种合成(S)-2-氨基丁醇的方法。该方法依次包括：(1)制备负载型金属催化剂；(2)将(S)-2-氨基丁酸溶解在去离子水中，调节pH值为1～5，向其中加入所述负载型金属催化剂；通入氢气，控制反应温度为60～70℃，反应压力2～4MPa，在氢气氛围下连续反应4～10小时至不吸氢；(3)反应结束后，将所述催化剂与反应液分离，滤液经后处理得到(S)-2-氨基丁醇成品。本发明方法生产成本低、操作简便、原料简单易得，对环境污染小，操作安全，且产品收率高，产品质量稳定。

Description

一种合成（S）-2-氨基丁醇的方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种用于药物中间体的(S)-2-氨基丁醇的合成方法。

背景技术

(S)-2-氨基丁醇是一类重要的精细化工中间体，可用于制备乳化剂、表面活性剂、树脂化剂、擦光蜡、硫化促进剂、酸性气体吸收剂等，也是制备医药产品抗结核药盐酸乙胺丁醇最关键的中间体。

盐酸乙胺丁醇作为一种抗结核药物，广泛用于各型肺结核及肺外结核治疗，主要用于经其他抗结核药治疗无效的病例，世界目前需求量为1250t/a，占抗结核病药物市场份额13％以上，居第4位，它对各种分枝杆菌如牛型结核杆菌、人型结核杆菌等都有相当强的抗菌作用。结核杆菌对盐酸乙胺丁醇和其他抗结核药物间无交叉耐药性，因此，盐酸乙胺丁醇常与其他抗结核药联合应用，以增强疗效并延缓细菌耐药性的产生。盐酸乙胺丁醇和链霉素、异烟肼、利福平等合用对结核杆菌感染及耐药菌株感染的治疗有良好的疗效。特别是由于近期在利福平的使用中出现了严重的耐药性问题，而盐酸乙胺丁醇与利福平合用则可以延缓其耐药性的发生，因此盐酸乙胺丁醇在治疗结核病中占有相当重要的地位。

盐酸乙胺丁醇是R.G.Wilkinson于1962年在研究1,2-亚乙胺衍生物时发现的抗结核药物(详见StereospecificityinanewtypeofSynthesisAntituberculousAgent,J.Am.Chem.Soc.,1961,83:2212～2213)。盐酸乙胺丁醇含有两个手性碳原子，有三种旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体的12倍，是左消旋体的200～500倍，因此临床主要使用其右旋体。

自盐酸乙胺丁醇问世以来，国内外对其合成路线进行了深入研究，由于盐酸乙胺丁醇是乙胺丁醇的二盐酸盐，因此文献报道的合成路线多以乙胺丁醇的合成为主。乙胺丁醇的合成方法主要有：

1)1973年JohnKazzn等人在美国专利US3769347中报道了选用(S)-2-氨基丁醇与1,2-二卤乙烷(氯或溴)进行N-烷基化反应，得到乙胺丁醇，收率约75％。该方法如反应式(Ⅰ)所示。

2)1976年HermannJudith等人在德国专利公开Ger.Offen.2559017中报道了以2,3-二氢-1-茚酮与(S)-2-氨基丁醇作用，然后进行还原，再将还原产物与1,2-二卤乙烷进行N-烷基化反应，最后再进行加氢还原，得到乙胺丁醇，如反应式(Ⅱ)所示。

3)1973年KajfezFranjo在瑞士专利CH574389报道了用(S)-2-氨基丁酸乙酯先进行N-烷基化反应，再进行还原，得到乙胺丁醇，如反应式(Ⅲ)所示。

此方法与前两条合成路线类似，均是通过N-烷基化反应，再对产品进行处理，得到乙胺丁醇。但是，原料难以获得。

4)BarryM.Trost等人在题为“DynamicKineticAsymmetricTransformationofDieneMonoepoxides:APracticalAsymmetricSynthesisofVinylglycinol,Vigabatrin,andEthambutol(J.Am.Chem.Soc.,2000,122:5968～5976)中报道了1,2-环氧-3-丁烯在催化剂的作用下，与邻苯二甲酰亚胺反应，其产物收率达70％以上，使用溴化苄保护基，再与乙二胺作用，得到氨基化合物的盐酸盐，经N-酰化反应，再对酰化产物进行还原，Pd/C催化加氢，得到乙胺丁醇，如反应式(Ⅳ)所示。

虽然这条路线避免使用(S)-2-氨基丁醇，但使用的诱导催化剂价格较为昂贵，不适合工业化大生产。

5)ZoltanEcsery等人在题为“PreparationofEthylenediamineDerivatives”(Magy.Kem.Folyoirat,1963,69(12):540～543)的文章中报道了选用D-2-苄胺基-1-丁醇与草酸进行N-酰化反应，再用四氢铝锂对产物进行还原，得到乙胺丁醇，如反应式(Ⅴ)所示。

虽然这条路线同样也避免了使用(S)-2-氨基丁醇，但是四氢铝锂试剂较难获取，并且若用到工业化生产危险性较大。

由此可见，现有文献报道中适用于工业化生产乙胺丁醇的合成路线，多以(S)-2-氨基丁醇为起始原料。因此，研究一条简单经济、污染小的生产(S)-2-氨基丁醇的方法显得特别重要。

现有文献中，合成(S)-2-氨基丁醇的报道主要有：直接法和间接法。直接法就是直接手性合成(S)-2-氨基丁醇，间接法就是先合成混旋的RS-2-氨基丁醇，再经过拆分，制备(S)-2-氨基丁醇。

目前，工业上大多采以外消旋的RS-2-氨基丁醇为原料进行拆分的间接法合成路线。制备RS-2-氨基丁醇的传统方法有如下几种：

1)美国专利US3953512、US4966980中报道了由1,2-环氧丁烷或由1-丁烯得到的卤代丁醇为原料与氨水作用，得到RS-2-氨基丁醇和RS-2-羟基-1-丁胺的混合物，混合物用硫酸脱水成环，生成2-乙基-1-氮杂环丙烷，再用邻苯二甲酸酐进行酰化开环，最后用酸水解生成目的产物：RS-2-氨基丁醇，总收率约为20％。该方法如反应式(Ⅵ)所示。

2)BalwantSingh在美国专利US3944617中报道了将1-丁烯和氯气同时加入到过量乙腈中，乙腈过量是为了抑制氯气和1-丁烯发生加成副反应，反应在低温下进行，生成N-〔1-(氯甲基)正丙基〕氯代乙亚胺及少量的副产品1,2-二氯丁烷，N-〔1-(氯甲基)正丙基〕氯代乙亚胺水解为N-〔1-(氯甲基)正丙基〕乙酰胺，此中间体连续进行闭环和开环反应，最后水解并除去过量乙腈和1,2-二氯丁烷，得到产物RS-2-氨基丁醇，总收率可达20％以上。该方法如反应式(Ⅶ)所示。

该路线有一定的工业化价值，原料的价格相对较低，过量乙腈可以回收再利用，但收率过低。

3)JohnB.Tindall在美国专利US3651144中报道了以1-硝基丙烷和甲醛为原料，按照0.7～0.9：1的摩尔比在碱性催化剂存在下反应，生成2-硝基-1-丁醇，用雷尼镍催化还原，得到RS-2-氨基丁醇和2-硝基-2-乙基-1,3-丙二醇的混合物，反应混合物在常压下蒸去水分和低沸物，再进行减压蒸馏，得RS-2-氨基丁醇，总收率68％。该方法如反应式(Ⅷ)所示。

此反应收率较高，但由于原料1-硝基丙烷难以购得，且硝基化合物使用危险性较大，限制了对此路线的进一步研究和工业化应用。

4)YataroIchikawa等人在美国专利US4151204中报道了用催化剂对1,2-丁二醇进行催化胺化，以得到RS-2-氨基丁醇，如反应式(Ⅸ)所示。

该实验中，副反应无法避免，选择2位的羟基进行催化胺化，要求催化剂具有良好的区域选择性，尽管如此，仍有2-羟基-1-丁胺和1,2-丁二胺等副产物生成。由于它的沸点与RS-2-氨基丁醇接近，从而使反应液中获得高纯度目标产物RS-2-氨基丁醇变得非常困难。

5)甲乙酮法等等。

可以看出，以上混旋体RS-2-氨基丁醇的生产路线均较长且复杂，收率低，还需进行拆分，才能得到(S)-2-氨基丁醇。因此，间接法合成(S)-2-氨基丁醇的生产成本高，不适合大规模工业化生产。

此外，文献报道的(S)-2-氨基丁醇的合成还有直接法进行手性合成的方法，主要有以下几种：

1)氢化铝锂还原法：A.M.Kritsyn等人在题为“EthambutolandRelatedCompounds.SyntheticandStereochemicalRelationships”(Dokl.Akad.NaukUSSR,1962,145:332～335)中报道了(S)-2-氨基丁酸(或先将其与乙醇进行酯化反应，得到(S)-2-氨基丁酸乙酯)，用无水乙醚作溶剂，氢化铝锂进行还原，得到(S)-2-氨基丁醇，如反应式(Ⅹ)所示。

这是一条较早的合成具有光学活性(S)-2-氨基丁醇的方法，用此法还可以合成一系列具有光学活性的氨基醇，该反应一般都是在无水乙醚或四氢呋喃中进行，对溶剂水份要求较高，氢化铝锂价格昂贵，使用危险(氢化铝锂遇水剧烈反应)。

2)酯化后硼氢化钠或乙硼烷还原法：该法是将(S)-2-氨基丁酸先用氯化亚砜/乙醇体系进行酯化，再用硼氢化钠或乙硼烷还原，如反应式(Ⅺ)所示。

该方法存在较大的缺点，如：酯化过程中副反应较多、氯化亚砜环境污染较大，硼氢化钠价格昂贵，乙硼烷为气体，使用不方便且剧毒，工业上难以大规模使用。

3)其它直接还原法，如：①在酸或碱条件下以碘化钐(SmI₂)为还原剂、②以金属锂/甲胺体系为还原剂、③以Et₃N-ClCOOC₂H₅/BER-Ni(OAC)₂为还原剂等方法。此类方法所使用的原料均较难以获得且价格昂贵很少有人使用。

此外，法国专利FR2577242采用电化学方法、德国专利DE2446320采用转胺酶的生物法等，这些方法尚处于研究阶段，存在各种问题，例如，生物法通常在高度稀释溶液中进行并且需要长时间和繁琐的后处理过程，因此产率和效率低下，因此，还不能应用于工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种合成(S)-2-氨基丁醇的方法，该方法反应条件温和、安全、生产成本低、操作简便、原料简单易得，对环境污染小，操作安全，且产品收率高，产品质量稳定。

一种合成(S)-2-氨基丁醇的方法，包括：

(1)催化剂的制备：

将100重量份丙烯酸、5～30重量份的水溶性壳聚糖、0.1～5重量份的N,N-亚甲基双丙烯酰胺溶解在800～1200重量份的去离子水中，混合均匀后，持续通入氮气，同时升温至30～60℃，搅拌下向其中缓慢加入0.01～3重量份的引发剂，所述引发剂是摩尔比为2:1～1:1的过二硫酸钾(K₂S₂O₈)/亚硫酸氢钠(NaHSO₃)，反应1～3小时，得到水凝胶，调节pH值至中性后用乙醇洗涤，干燥并粉碎得到催化剂载体；

按照所述催化剂载体与金属氯化物水溶液的比例为1g:500～1000ml，将所述催化剂载体置于浓度为0.5～3mmol/L的金属氯化物水溶液中充分溶胀后，加入质量浓度为20～30％的硫酸铝水溶液反应6～8小时，所述硫酸铝水溶液中的硫酸铝的用量为所述催化剂载体的质量的0.5～5％，再将反应所得凝胶分离并用去离子水洗至中性后，转入质量浓度为40～60％的水合肼溶液中，所述水合肼溶液中的水合肼与所述金属氯化物的摩尔比为3～8，超声振荡，反应2～4小时，出料过滤、去离子水洗至中性得到负载型金属催化剂；其中，所述金属氯化物为PdCl₂·2H₂O或β-RuCl₃；

(2)催化加氢：

将(S)-2-氨基丁酸溶解在去离子水中，调节pH值为1～5，向其中加入所述负载型金属催化剂，通入氢气，控制反应温度为60～70℃，反应压力2～4MPa，在氢气氛围下连续反应4～10小时至不吸氢；其中，所述负载型金属催化剂中金属活性组分的用量为(S)-2-氨基丁酸的重量的0.05～0.5％；

(3)后处理：

反应结束后，将反应液冷却至室温后过滤，所得滤饼为负载型金属催化剂，所得滤液经减压浓缩得到浓缩液；将所述浓缩液进行中和后再次过滤，所得滤液经精馏得到(S)-2-氨基丁醇成品。

优选的技术方案中，步骤(1)中，所述水溶性壳聚糖为脱乙酰度为80～90％的壳聚糖，其分子量为3×10⁵～8×10⁵。

优选的技术方案中，步骤(1)中，丙烯酸:壳聚糖:N,N-亚甲基双丙烯酰胺的质量比为100:(10～20):(0.5～2)。

优选的技术方案中，步骤(1)中，丙烯酸:引发剂的质量比为100:(0.5～1)。

优选的技术方案中，步骤(1)中，所述硫酸铝水溶液中的硫酸铝的用量为所述催化剂载体的质量的0.5～2％。

优选的技术方案中，步骤(2)中，(S)-2-氨基丁酸溶解在去离子水中配成的溶液浓度为0.1～0.2g/mL。

优选的技术方案中，步骤(2)中，所述pH值为1～2。

优选的技术方案中，步骤(2)中，所述反应温度为65℃，反应压力2.5MPa。

优选的技术方案中，步骤(2)中，所述负载型金属催化剂中金属活性组分的用量为(S)-2-氨基丁酸的重量的0.1～0.2％。

本发明中，步骤(1)中，所述丙烯酸在使用前经过减压蒸馏预处理以除去阻聚剂。所述减压蒸馏预处理按照现有技术中的方法进行，例如在真空度为0.8MPa的条件下进行减压蒸馏。

本发明中，步骤(1)中，所述金属氯化物水溶液可以通过先在盐酸中溶解金属氯化物后，再用去离子水稀释到合适的浓度来实现。例如，氯化钯水溶液可以采用以下方法配制：将1g氯化钯加入到100ml的2mol/L的盐酸中，加热到70℃，超声振荡使其溶解，然后根据需要将溶液稀释成适当的浓度。也可以采用现有技术中其它的方法来配制。

本发明中，步骤(2)中，所述pH值调节，可通过加入无机酸的方式实现，所述无机酸优选为磷酸。

本发明中，步骤(2)中，所述(S)-2-氨基丁酸在催化加氢反应前可以先进行脱色处理。优选使用活性炭脱色，进一步优选使用占所述(S)-2-氨基丁酸的重量的2～5％的活性炭脱色。

本发明中，步骤(3)中，所述室温通常为20～30℃。

按照上述方法，本发明所得到的(S)-2-氨基丁醇气相纯度可达99.5％，理化滴定纯度可达到99.0％。比旋光度+9.8以上。所述负载型金属催化剂重复使用10次后，催化活性几乎没有降低。

本发明的催化剂载体的制备中，先对丙烯酸单体进行减压蒸馏预处理以除去阻聚剂和杂质，并使用水溶性壳聚糖以避免另外引入乙酸溶解壳聚糖，而且，在反应单体和交联剂混合均匀后才最后加入引发剂，在氮气氛围下直接引发自由基进行接枝反应，快速完成理想程度的接枝反应，并结合对反应体系中各原料配比以及反应条件包括反应温度的设定，得到预期结构的催化剂载体，其具有适当程度的溶胀性能。由此，还大大简化了工艺流程，降低了生产成本。

进而，本发明的负载型金属催化剂的制备中，先将催化剂载体浸泡在贵金属氯化物溶液中溶胀，使得水凝胶结构中含有的-COOH极性基团或具有螯合作用的-OH、-NH₂亲水基团将贵金属离子吸附到水凝胶上，并借助水凝胶的三维网络结构将贵金属纳米离子均匀分散在各活性基团上；然后，加入硫酸铝溶液，借助Al³⁺水解与水络合及羟桥活化作用所形成的铝的多核羟桥络离子，与水凝胶表面的-CONH₂以及-COO^-形成极性键和配位键进行交联，从而将贵金属离子进一步固定在水凝胶的三维网络结构中。最后，通过还原剂水合肼将水凝胶中贵金属离子原位还原为贵金属纳米粒子，并稳定均匀的分散于水凝胶网络结构中的多个活性基团位置，而凝胶三维网络结构以及铝表面交联作用对贵金属纳米粒子的束缚，有效防止了贵金属纳米粒子的团聚和流失，从而提高了贵金属纳米粒子的催化活性、稳定性和选择性，使用前无需在氢气中进行活化处理，并且也提高了贵金属纳米粒子的可回收性和重复使用性。而且，可以通过调节水凝胶中极性基团的分布控制贵金属纳米粒子在凝胶中的分布，从而可以通过催化剂载体制备条件的优选设定来调节负载型金属催化剂的催化性能。此外，水凝胶的多孔穴能为反应物质的传递提供通道，便于催化反应的进行。

最后，本发明中使用上述制备的负载型金属催化剂对(S)-2-氨基丁酸进行直接催化加氢反应，由于贵金属纳米粒子均匀分散在高分子负载上，且提供了相当多的贵金属活性中心，催化效率显著提高，有效降低了反应温度和反应压力，缩短了反应时间，从而实现了温和条件下合成(S)-2-氨基丁醇；此外，该负载型金属催化剂稳定性好，重复使用性能好，重复使用10次后催化活性几乎没有降低，从而显著降低了生产成本，减少了环境污染。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

(1)本发明减少了反应过程中的副产物，简化反应过程，大大提高产品的质量和收率。

(2)本发明能够降低生产成本，减少环境污染，缩短反应时间，简化工业生产的后处理过程，大大节省生产时间和成本，提高设备产能，有利于实施工业化大规模生产。

(3)本发明中，减压浓缩所得的馏液为蒸馏水，无需处理可直接套用，催化剂也可以直接套用，大大减少工业废水的排放量与生产成本。

(4)本发明方法原料简单易得、生产成本低、方法简便、选择性好、反应条件温和安全、对环境污染小，方法稳定，容易实现，且产品收率高，产品质量稳定，完全适合现代化的工业大生产。

附图说明

图1为实施例1所得产物的气相色谱图。

具体实施方式

以下，结合附图和实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不仅限于此。

实施例1

(1)制备负载型钯催化剂

将100重量份丙烯酸(已经过减压蒸馏预处理)、10重量份的水溶性壳聚糖(脱乙酰度90％，分子量为3×10⁵，购自浙江金壳药业有限公司)、3重量份的N,N-亚甲基双丙烯酰胺溶解在1000mL去离子水中，超声振荡使得混合均匀，然后，持续通入氮气，同时升温至60℃，搅拌下向其中缓慢加入1重量份的引发剂(引发剂是摩尔比为2:1的过二硫酸钾/亚硫酸氢钠)，反应2小时得到水凝胶，调节pH值至中性后用乙醇洗涤，50℃干燥至恒重并粉碎至80目，得到催化剂载体；

按照催化剂载体与氯化钯水溶液的比例为1g:1000ml，将催化剂载体置于浓度为0.5mmol/L的氯化钯水溶液中浸泡1天，充分溶胀后，加入质量浓度为25％的硫酸铝水溶液反应8小时，其中，硫酸铝的用量为上述催化剂载体的质量的1％，将反应所得凝胶分离并用去离子水洗至中性后，转入质量浓度为40％的水合肼溶液中，其中水合肼与氯化钯的摩尔比为4.5，超声振荡，反应4小时，出料过滤、去离子水洗至中性得到负载型钯催化剂，其中，钯活性组分的含量(相对于催化剂载体)约为5％。

(2)催化加氢

将(S)-2-氨基丁酸(购自湖南福来格生物技术有限公司)溶解在去离子水中配成浓度为0.13g/mL的溶液，加入磷酸调节pH值为2，加入占(S)-2-氨基丁酸重量的4％的活性炭(工业级，购自江西创瑞炭业有限公司)脱色30分钟，过滤得滤液；

将滤液转入压力釜中，加入一定量的上述负载型钯催化剂(钯活性组分的含量为(S)-2-氨基丁酸重量的0.1％，以此来计算负载型钯催化剂的用量)，通入氢气，控制反应温度为65℃，反应压力2.5MPa，连续通入氢气至不再吸氢为反应终点，约需6.4小时。

(3)后处理

反应结束后，将反应液冷却至室温后过滤，所得滤饼为负载型钯催化剂，回收后可在下一批生产中继续套用；将所得滤液升温、减压浓缩，得到蒸馏水(可套用至步骤1中溶解原料)和浓缩液，浓缩液用氢氧化钠中和、过滤除去无机盐，得到滤液为淡黄色液体，将上述淡黄色液体转入蒸馏设备，经高效精馏塔分离得到(S)-2-氨基丁醇成品，收率为79.3％。

产物表征及分析：

按照中国药典中的方法(中国药典2010版二部，附录ⅤE)，对产品进行气相色谱分析和比旋光度测试，该产品的气相色谱图如图1所示，相应的分析结果如下表1所示，从图1和表1的分析可知该产品为(S)-2-氨基丁醇，含量为99.80％。测得的比旋光度+10.2。

表1：产品的气相色谱分析结果表

实施例2～-5

(1)制备负载型钯催化剂

其它步骤同实施例1，区别仅在于氯化钯水溶液的浓度和用量，见下表2：

表2：实施例2～5中氯化钯的不同用量

(2)催化加氢

其它步骤同实施例1，区别仅在于所加的催化剂种类和用量，催化剂分别采用上述实施例2～5的步骤(1)制备的负载型钯催化剂，各实施例中钯活性组分的含量均为(S)-2-氨基丁酸重量的0.1％，以此计算各实施例中所用负载型钯催化剂的量。实施例1～5加氢反应所需时间对照，见下表3：

表3：实施例1～5中加氢反应所需时间

(3)后处理

步骤同实施例1。

经表征，实施例2～5的产物均为(S)-2-氨基丁醇，实施例2的收率为76.5％，含量为99.73％，测得的比旋光度+10.1；实施例3的收率为76.7％，含量为99.67％，测得的比旋光度+9.9；实施例4的收率为75.9％，含量为99.65％，测得的比旋光度+10.1；实施例5的收率为76.1％，含量为99.70％，测得的比旋光度+10.0。

实施例6

(1)制备负载型钌催化剂

将100重量份丙烯酸(已经过减压蒸馏预处理)、10重量份的水溶性壳聚糖(脱乙酰度90％，分子量为3×10⁵，购自浙江金壳药业有限公司)、3重量份的N,N-亚甲基双丙烯酰胺溶解在1000mL去离子水中，超声振荡使得混合均匀，然后，持续通入氮气，同时升温至60℃，搅拌下向其中缓慢加入1重量份的引发剂(引发剂是摩尔比为2:1的过二硫酸钾/亚硫酸氢钠)，反应2小时得到水凝胶，调节pH值至中性后用乙醇洗涤，50℃干燥至恒重并粉碎至80目，得到催化剂载体；

按照催化剂载体与氯化钌水溶液的比例为1g:1000ml，将催化剂载体置于浓度为1mmol/L的氯化钌水溶液中浸泡1天，充分溶胀后，剧烈搅拌，加入质量浓度为30％的硫酸铝水溶液反应6小时，其中，硫酸铝的用量为上述催化剂载体的质量的1％，将反应所得凝胶分离并用去离子水洗至中性后，转入质量浓度为40％的水合肼溶液中，其中水合肼与氯化钌的摩尔比为8，超声振荡，反应4小时，出料过滤、去离子水洗至中性得到负载型钌催化剂，其中，钌活性组分的含量(相对于催化剂载体)约为10％。

(2)催化加氢

将(S)-2-氨基丁酸(购自湖南福来格生物技术有限公司)溶解在去离子水中配成浓度为0.13g/mL的溶液，加入磷酸调节pH值为2，加入占(S)-2-氨基丁酸重量的4％的活性炭脱色30分钟，过滤得滤液；

将滤液转入压力釜中，加入一定量的上述负载型钌催化剂(钌活性组分的含量为(S)-2-氨基丁酸重量的0.2％，以此计算负载型钌催化剂的用量)，通入氢气，控制反应温度为65℃，反应压力2.5MPa，连续通入氢气至不再吸氢为反应终点，约需10小时。

(3)后处理

反应结束后，将反应液冷却至室温后过滤，所得滤饼为负载型钌催化剂，回收后可在下一批生产中继续套用；将所得滤液升温、减压浓缩，得到蒸馏水(可套用至步骤1中溶解原料)和浓缩液，浓缩液用氢氧化钠中和、过滤除去无机盐，得到滤液为淡黄色液体，将上述淡黄色液体转入蒸馏设备，经高效精馏塔分离得到(S)-2-氨基丁醇成品，收率为77.3％，含量99.78％，测得的比旋光度+10.0。

实施例7

(1)制备负载型钯催化剂

将100重量份丙烯酸(已经过减压蒸馏预处理)、12重量份的水溶性壳聚糖(脱乙酰度80％，分子量为5×10⁵，购自浙江金壳药业有限公司)、2重量份的N,N-亚甲基双丙烯酰胺溶解在1000mL去离子水中，超声振荡使得混合均匀，然后，持续通入氮气，同时升温至50℃，搅拌下向其中缓慢加入0.1重量份的引发剂(引发剂是摩尔比为1.5:1的过二硫酸钾/亚硫酸氢钠)，反应2小时得到水凝胶，调节pH值至中性后用乙醇洗涤，50℃干燥至恒重并粉碎至60目，得到催化剂载体；

按照催化剂载体与氯化钯水溶液的比例为1g:800ml，将催化剂载体置于浓度为0.65mmol/L的氯化钯水溶液中浸泡1天，充分溶胀后，加入质量浓度为25％的硫酸铝水溶液反应8小时，其中，硫酸铝的用量为上述催化剂载体的质量的0.5％，将反应所得凝胶分离并用去离子水洗至中性后，转入质量浓度为50％的水合肼溶液中，其中水合肼与氯化钯的摩尔比为8，超声振荡，反应2小时，出料过滤、去离子水洗至中性得到负载型钯催化剂，其中，钯活性组分的含量(相对于催化剂载体)约为5％。

(2)催化加氢

将(S)-2-氨基丁酸(购自湖南福来格生物技术有限公司)溶解在去离子水中配成浓度为0.2g/mL的溶液，加入磷酸调节pH值为1，加入占(S)-2-氨基丁酸重量的3％的活性炭脱色30分钟，过滤得滤液；

将滤液转入压力釜中，加入一定量的上述负载型钯催化剂(钯活性组分的含量为(S)-2-氨基丁酸重量的0.5％，以此来计算负载型钯负载催化剂的用量)，通入氢气，控制反应温度为65℃，反应压力2.5MPa，连续通入氢气至不再吸氢为反应终点，约需7小时。

(3)后处理

反应结束后，将反应液冷却至室温后过滤，所得滤饼为负载型钯催化剂，回收后可在下一批生产中继续套用；将所得滤液升温、减压浓缩，得到蒸馏水(可套用至步骤1中溶解原料)和浓缩液，浓缩液用氢氧化钠中和、过滤除去无机盐，得到滤液为淡黄色液体，将上述淡黄色液体转入蒸馏设备，经高效精馏塔分离得到(S)-2-氨基丁醇成品，收率为77.25％，含量99.71％，比旋光度+10.1。

实施例8

(1)制备负载型钯催化剂

将100重量份丙烯酸(已经过减压蒸馏预处理)、20重量份的水溶性壳聚糖(脱乙酰度80％，分子量为8×10⁵，购自浙江金壳药业有限公司)、5重量份的N,N-亚甲基双丙烯酰胺溶解在1000mL去离子水中，超声振荡使得混合均匀，然后，持续通入氮气，同时升温至40℃，搅拌下向其中缓慢加入3重量份的引发剂(引发剂是摩尔比为1:1的过二硫酸钾/亚硫酸氢钠)，反应2小时得到水凝胶，调节pH值至中性后用乙醇洗涤，50℃干燥至恒重并粉碎至80目，得到催化剂载体；

按照催化剂载体与氯化钯水溶液的比例为1g:800ml，将催化剂载体置于浓度为0.65mmol/L的氯化钯水溶液中浸泡1天，充分溶胀后，加入质量浓度为25％的硫酸铝水溶液反应8小时，其中，硫酸铝的用量为上述催化剂载体的质量的3％，将反应所得凝胶分离并用去离子水洗至中性后，转入质量浓度为60％的水合肼溶液中，所述水合肼与氯化钯的摩尔比为5，超声振荡，反应3小时，出料过滤、去离子水洗至中性得到负载型钯催化剂，其中，钯活性组分的含量(相对于催化剂载体)约为5％。

(2)催化加氢

将(S)-2-氨基丁酸(购自湖南福来格生物技术有限公司)溶解在去离子水中配成浓度为0.2g/mL的溶液，加入磷酸调节pH值为1，加入占(S)-2-氨基丁酸重量的3％的活性炭脱色30分钟，过滤得滤液；

将滤液转入压力釜中，加入一定量的上述负载型钯催化剂(钯活性组分的含量为(S)-2-氨基丁酸重量的0.2％，以此来计算负载型钯负载催化剂的用量)，通入氢气，控制反应温度为65℃，反应压力2.5MPa，连续通入氢气至不再吸氢为反应终点，约需6.5小时。

(3)后处理

反应结束后，将反应液冷却至室温后过滤，所得滤饼为负载型钯催化剂，回收后可在下一批生产中继续套用；将所得滤液升温、减压浓缩，得到蒸馏水(可套用至步骤1中溶解原料)和浓缩液，浓缩液用氢氧化钠中和、过滤除去无机盐，得到滤液为淡黄色液体，将上述淡黄色液体转入蒸馏设备，经高效精馏塔分离得到(S)-2-氨基丁醇成品，收率为78.4％，含量99.57％，比旋光度+9.9。

实施例9

采用与实施例1基本相同的方法，其区别仅在于：使用的催化剂为已套用9次的催化剂，最终得到的(S)-2-氨基丁醇成品，收率为78.6％，含量99.51％，比旋光度+10.1。

对比例1

采用与实施例1基本相同的方法，其区别仅在于：步骤(2)中，反应温度为85±5℃，反应压力为8.0MPa，反应时间为7.5小时，最终产品收率：70.8％，含量99.23％，比旋光度+9.4。

对比例2

将(S)-2-氨基丁酸(购自湖南福来格生物技术有限公司)溶解在去离子水中配成浓度为0.2g/mL的溶液，加入磷酸调节pH值为1，加入占(S)-2-氨基丁酸重量的3％的活性炭脱色30分钟，过滤得滤液；

将滤液转入压力釜中，加入工业级负载钯炭为催化剂(贵金属含量：5％，购自康纳新型材料(杭州)有限公司)，催化剂的用量为(S)-2-氨基丁酸重量的13％，通入氢气，控制反应温度为65℃，反应压力2.5MPa，连续通入氢气2小时，不吸氢；将温度升至95±5，压力升至8.0MPa下，开始缓慢吸氢，再次升压至11.0MPa，开始吸氢明显，连续通氢11小时至不吸氢为终点。

反应结束后，降温，过滤得滤液，催化剂回收，采用同实施例1)相同的后处理方法，得到(S)-2-氨基丁醇，收率：70.3％，含量99.27％，比旋光度+9.3。

对比例3

与对比例2方法基本相同，区别仅在于采用相同干基数量与含量的工业级负载钌炭(贵金属含量：5％，购自康纳新型材料(杭州)有限公司)为催化剂，得到产品(S)-2-氨基丁醇56.0g，收率70.0％，含量99.31％，比旋光度+9.4。

结合上述的对比例和实施例，可以发现：采用本发明方法的实施例制备得到的产物在收率、含量和比旋光度方面均更有优势，而且，本发明方法中催化剂可以多次重复使用，且只需要更低的贵金属活性组分含量即可完成催化加氢反应，所以显著降低了生产成本。

本领域的技术人员应理解，上述描述中所示的本发明的实施例只作为举例而并不限制本发明。上述实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件进行。例如，上述的丙烯酸的减压蒸馏预处理可以是在真空度为0.8MPa的条件下进行减压蒸馏。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市场购得的常规产品。

由此可见，本发明的目的已经完整并有效的予以实现。本发明的功能及结构原理已在实施例中予以展示和说明，在不背离所述原理的情况下，实施方式可作任意修改。所以，本发明包括了基于权利要求精神及权利要求范围的所有变形实施方式。

Claims (9)

1.一种合成(S)-2-氨基丁醇的方法，其特征在于，包括：

(1)负载型金属催化剂的制备：

将100重量份丙烯酸、5～30重量份的水溶性壳聚糖、0.1～5重量份的N,N-亚甲基双丙烯酰胺溶解在800～1200重量份的去离子水中，混合均匀后，持续通入氮气，同时升温至30～60℃，搅拌下向其中缓慢加入0.01～3重量份的引发剂，所述引发剂是摩尔比为2:1～1:1的过二硫酸钾/亚硫酸氢钠，反应1～3小时得到水凝胶，调节pH值至中性后用乙醇洗涤，干燥并粉碎得到催化剂载体；

按照所述催化剂载体与金属氯化物水溶液的比例为1g:500～1000ml，将所述催化剂载体置于浓度为0.5～3mmol/L的金属氯化物水溶液中充分溶胀后，加入质量浓度为20～30％的硫酸铝水溶液反应6～8小时，所述硫酸铝水溶液中的硫酸铝的用量为所述催化剂载体的质量的0.5～5％，再将反应所得凝胶分离并用去离子水洗至中性后，转入质量浓度为40～60％的水合肼溶液中，所述水合肼溶液中的水合肼与所述金属氯化物的摩尔比为3～8，超声振荡，反应2～4小时，出料过滤、去离子水洗至中性得到负载型金属催化剂；其中，所述金属氯化物为PdCl₂·2H₂O或β-RuCl₃；

(2)催化加氢：

将(S)-2-氨基丁酸溶解在去离子水中，调节pH值为1～5，向其中加入所述负载型金属催化剂，通入氢气，控制反应温度为60～70℃，反应压力2～4MPa，在氢气氛围下连续反应4～10小时至不吸氢；其中，所述负载型金属催化剂中金属活性组分的用量为(S)-2-氨基丁酸的重量的0.05～0.5％；

(3)后处理：

反应结束后，将反应液冷却至室温后过滤，所得滤饼为负载型金属催化剂，所得滤液经减压浓缩得到浓缩液；将所述浓缩液进行中和后再次过滤，所得滤液经精馏得到(S)-2-氨基丁醇成品。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述水溶性壳聚糖为脱乙酰度为80～90％的壳聚糖，其分子量为3×10⁵～8×10⁵。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，丙烯酸:壳聚糖:N,N-亚甲基双丙烯酰胺的质量比为100:(10～20):(0.5～2)。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，丙烯酸:引发剂的质量比为100:(0.5～1)。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述硫酸铝水溶液中的硫酸铝的用量为所述催化剂载体的质量的0.5～3％。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述(S)-2-氨基丁酸溶解在去离子水中配成的溶液浓度为0.1～0.2g/mL。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述pH值为1～2。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应温度为65℃，反应压力2.5MPa。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述负载型金属催化剂中金属活性组分的用量为(S)-2-氨基丁酸的重量的0.1～0.2％。