PT1756121E - Síntese de compostos de ácido e de éster borónico - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "SÍNTESE DE COMPOSTOS DE ÁCIDO E DE ÉSTER BORÓNICO"
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se à síntese de compostos de ácido e de éster borónico. Mais particularmente, a invenção refere-se a processos sintéticos em grande escala para a preparação de compostos de ácido e de éster borónico por meio do rearranjo de complexos de boro "ato" promovido por ácido de Lewis.
Antecedentes da Invenção
Os compostos de ácido e de éster borónico exibem uma variedade de actividades biológicas farmaceuticamente úteis. Shenvi et al., patente US N° 4.499.082 (1985), revelam que ácidos péptido borónicos são inibidores de determinadas enzimas proteolíticas. Kettner e Shenvi, patente US N° 5.187.157 (1993), patente US N° 5.242.904 (1993), e patente US N° 5.250.720 (1993), descrevem uma classe de ácidos péptido borónicos que inibem proteases semelhantes a tripsina. Kleeman et al., patente US N° 5.169.841 (1992), revelam ácidos péptido borónicos modificados N-terminalmente que inibem a acção de renina. Kinder et al., patente US N° 5.106.948 (1992), revelam que determinados compostos de ácido tripeptido borónico inibem o crescimento de células de cancro.
Mais recentemente, os compostos de ácido e de éster borónico mostraram indicação prometedora particular como inibidores do proteassoma, uma protease multicatalítica responsável pela maior parte da metabolização de proteínas intracelulares. Ciechanover, Cell, 79: 13-21 (1994), revela que o proteassoma é o componente proteolitico da via ubiquitina-proteassoma, em que as proteínas são destinadas a degradação por conjugação com múltiplas moléculas de ubiquitina. Ciechanover também revela que a via da 2 ubiquitina-proteassoma desempenha uma função chave numa variedade de importantes processos fisiológicos.
Adams et al. , patente US N° 5.780.454 (1998), patente US N° 6.066.730 (2000), patente US N° 6.083.903 (2000), patente US N° 6.297.217 (2001), patente US N° 6.548.668, e patente US N° 6.617.317 (2003), incorporadas no presente documento por referência na sua totalidade, descrevem compostos de ácido e de éster borónico de péptidos de utilidade como inibidores de proteassoma. As referências também descrevem a utilização de compostos de ácido e de éster borónico para reduzir a taxa de degradação de proteína muscular, para reduzir a actividade de NF-kB numa célula, para reduzir a taxa de degradação de proteína p53 numa célula, para inibir a degradação de ciclina numa célula, para inibir o crescimento de uma célula de cancro, para inibir a apresentação de antigénios numa célula, para inibir a adesão de célula dependente de NF-kB, e para inibir a replicação de VIH.
Albanell e Adams, Drugs of the Future 27:1079-1092 (2002), revelam que um desses inibidores de proteassoma de ácido péptido borónico, o bortezomib (ácido N-2-pirazinacarbonil-L-fenilalanina-L-leucinaborónico), que mostra actividade antitumoral significativa em modelos de xenoenxerto de tumores humanos e está a ser submetido a avaliação clínica. Richardson et al., New Engl. J. Med., 348:2609 (1003), descreve os resultados de um estudo de Fase 2 do bortezomib, que demonstram a sua eficiência no tratamento de mieloma múltiplo de recaída e refractário.
Os estudos de inibidores da protease de ácido borónico progrediram enormemente devido ao desenvolvimento da química para a preparação de compostos de ácido borónico funcionalizado, particularmente ácidos alfa-halo- e alfa-aminoborónico. Matteson e Majumdar, J. Am. Chem. Soc., 102:7590 (1980), revelam um método para preparar ésteres alfa-cloroborónicos por meio da homologação de ésteres 3 borónicos, e Matteson e Ray, J. Am. Chem. Soc., 102:7591 (1980), reportam que o controlo quiral da reacção de homologação pode ser conseguido pela utilização dos ésteres borónicos de pinanodiol. Também se descreve a preparação de compostos de ácido e de éster alfa-aminoborónico a partir dos correspondentes ésteres alfa-cloroborónicos (Matteson et al. , J. Am. Chem. Soc., 103:5241 (1981); Shenvi, patente US N° 4.537.773 (1985)).
Matteson e Sadhu, patente US N° 4.525.309 (1985), descrevem um procedimento melhorado para a homologação de ésteres borónicos por meio do rearranjo do complexo de boro "ato" intermediário na presença de um catalisador de ácido de Lewis. Descreve-se que o ácido de Lewis promove a reacção de rearranjo e minimiza a epimerização no átomo de carbono alfa. Entretanto, a rigorosa exclusão de água e o cuidadoso controlo da estequiometria do ácido de Lewis são requeridos para resultados óptimos. Estes aspectos fazem com que a reacção seja difícil de ser desempenhada com êxito numa escala de produção, e limitam a disponibilidade de compostos de ácido e de éster borónico farmaceuticamente importantes, tais como o bortezomib. Assim, permanece a necessidade na técnica de métodos melhorados para a produção em grande escala de compostos de ácido e de éster borónico.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona processos sintéticos melhorados para a produção em grande escala de compostos de ácido e de éster borónico. Estes processos oferecem produção e pureza aumentadas, rendimento aumentado, e maior facilidade de manipulação em comparação com os métodos da técnica anterior. De maneira notável, os processos descritos no presente documento são adequados para a produção em lote numa escala ampla de multi-quilogramas, que é limitada somente pela dimensão das capacidades de fabrico disponíveis. Os processos da invenção são 4 particularmente vantajosos para a síntese de compostos de ácido e de éster borónico quirais, incluindo compostos de ácido e de éster alfa-aminoborónicos. Independentemente da escala, os produtos desejados são produzidos com pureza química e estereoquímica muito elevada. A literatura de patentes e científica referida no presente documento estabelece o conhecimento que está disponível para os peritos na especialidade. A não ser que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos utilizados no presente documento têm o mesmo significado como comummente conhecido por um perito médio na especialidade com a qual esta invenção se relaciona. Muito embora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes àqueles descritos no presente documento possam ser utilizados na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais preferidos são descritos no presente documento. As patentes concedidas, pedidos, e referências que são citadas no presente documento são pelo presente documento incorporadas por referência na mesma extensão como se cada uma fosse especificamente e individualmente indicada como sendo incorporada por referência. No caso de contradições, a presente descrição, incluindo definições, prevalecerá. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são somente ilustrativos e não se pretende que sejam limitativos. 0 termo "cerca de" é utilizado no presente documento para significar aproximadamente, na região de, mais ou menos, ou em torno de. Quando o termo "cerca de" é utilizado juntamente com um intervalo numérico, modifica o intervalo pela extensão dos limites acima e abaixo dos valores numéricos estabelecidos. De uma maneira geral, o termo "cerca de" é utilizado no presente documento para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor estabelecido por uma variação de 10 %. 5 0 termo "compreende" é utilizado no presente documento para significar "inclui, mas não é limitado a".
Do modo que é utilizado no presente documento, o termo "alifático" significa um hidrocarboneto C1-12 de cadeira normal, ramificada ou ciclica que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromática. Por exemplo, grupos alifáticos que são adequados incluem grupos de alquilo, alcenilo, alcinilo, ramificados ou cíclicos, lineares substituídos ou não substituídos, e os seus híbridos, tais como (cicloalquil)alquilo, ( cicloalcenil)alquilo ou (cicloalquil)alcenilo. Em várias formas de realização, o grupo alifático tem 1-12, 1-8, 1-6 ou 1-4 carbonos.
Os termos "alquilo", "alcenilo" e "alcinilo", utilizados individualmente ou como parte de uma fracção maior, referem-se a um grupo alifático de cadeia normal ou ramificada com de 1 a 12 átomos de carbono, que é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes. Para os propósitos da presente invenção, o termo "alquilo" será utilizado quando o átomo de carbono que une o grupo alifático ao restante da molécula é um átomo de carbono saturado. Entretanto, um grupo alquilo pode incluir insaturação em outros átomos de carbono. Desta forma, os grupos alquilo incluem, sem limitação, metilo, etilo, propilo, alilo, propargilo, butilo, pentilo, e hexilo.
Para os propósitos da presente invenção, o termo "alcenilo" será utilizado quando o átomo de carbono que une o grupo alifático ao restante da molécula forma parte de uma ligação dupla de carbono - carbono. Os grupos alcenilo incluem, sem limitação, vinilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 1-pentenilo e 1- hexenilo. Para os propósitos da presente invenção, o termo "alcinilo" será utilizado quando o átomo de carbono que une o grupo alifático ao restante da molécula forma parte de uma ligação tripla de carbono- 6 carbono. Os grupos de alcinilo incluem, sem limitação, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 1-pentinilo e 1-hexinilo.
Os termos "cicloalquilo", "carbociclilo", "carbociclo", ou "carbocíclico", utilizados individualmente ou como parte de uma fracção maior, significam um sistema de anel alifático ciclico saturado ou parcialmente insaturado que tem desde 3 até cerca de 14 elementos, em que o sistema de anel alifático é opcionalmente substituído. Os grupos de cicloalquilo incluem, sem limitação, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, e ciclooctadienilo. Em algumas formas de realização, o cicloalquilo tem 3-6 átomos de carbono. Os termos "cicloalquilo", "carbociclil", "carbociclo" ou "carbocíclico" também incluem anéis alifáticos que são fundidos a um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos, tais como decahidronaftilo ou tetrahidronaftilo, onde o radical ou ponto de união é no anel alifático.
Os termos "haloalquilo", "haloalcenilo" e "haloalcoxi" referem-se a um grupo alquilo, alcenilo ou alcoxi, conforme for o caso, substituído com um ou mais átomos de halogénio. Do modo que é utilizado no presente documento, o termo "halogénio" ou "halo" significa F, C, Br ou I. A não ser que de outro modo indicado, os termos "alquilo", "alcenilo", e " alcoxi" incluem os grupos de haloalquilo, haloalcenilo e haloalcoxi, incluindo, em particular, aqueles com 1-5 átomos de flúor.
Os termos "arilo" e "ar-", utilizados individualmente ou como parte de uma fracção maior, por exemplo, "aralquilo", "aralcoxi", ou "ariloxialquilo" referem-se a uma fracção aromática C6-14 que compreende de um a três anéis aromáticos, que são opcionalmente substituídos. Preferencialmente, o grupo arilo é um grupo arilo C6_io. Os grupos de arilo incluem, sem limitação, fenilo, naftilo e 7 antracenilo. Do modo que é utilizado no presente documento, o termo "arilo" também inclui grupos em que um anel aromático é fundido a um ou mais anéis não aromáticos, tais como indanilo, fenantridinilo, ou tetrahidronaftilo, onde o radical ou ponto de união está no anel aromático. 0 termo "arilo" poderá ser utilizado de modo intercambiável com o termo "anel de arilo".
Um grupo "aralquilo" ou "arilalquilo" compreende um grupo arilo unido covalentemente a um grupo alquilo, qualquer um dos quais independentemente é opcionalmente substituído. Preferencialmente, o grupo aralquilo é arilo Cg-ίο alquilo (Ci-δ), incluindo, sem limitação, benzilo, fenetilo, e naftilmetilo.
Os termos "heteroarilo" e "heteroar-", utilizados independentemente ou como parte de uma fracção maior, por exemplo, heteroaralquilo, ou "heteroaralcoxi", referem-se aos grupos que têm de 5 a 14 átomos de anel, preferencialmente 5, 6, 9 ou 10 átomos de anel; que têm 6, 10 ou 14 π electrões partilhados numa disposição cíclica; e que têm, adicionalmente aos átomos de carbono, de um a quatro heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em N, O, e S. Os grupos de heteroarilo incluem, sem limitação, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, e fenazinil. Os termos "heteroarilo" e "heteroar-", como são utilizados no presente documento, também incluem grupos em que um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis não aromáticos, onde o radical ou ponto de união é no anel heteroaromático. Os exemplos não limitativos incluem tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, e 8 pirido[3,4-d]pirimidinilo. 0 termo "heteroarilo" pode ser utilizado intercambiavelmente com o termo "anel de heteroarilo" ou o termo "heteroaromático", qualquer um de cujos termos inclui anéis que são opcionalmente substituídos. 0 termo "heteroaralquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído por um heteroarilo, em que as partes de alquilo e heteroarilo independentemente são opcionalmente substituídas.
Do modo que são utilizados no presente documento, os termos "heterociclo", "heterociclilo", ou "radical heterocíclico" referem-se a uma fracção estável heterocíclica monocíclica de 5 a 7 membros ou bicíclica de 7 a 10 membros que é ou saturada ou parcialmente insaturada, e que tem, adicionalmente aos átomos de carbono, um ou mais, preferencialmente um a quatro, heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em N, 0 e S, em que os heteroátomos de azoto e enxofre são opcionalmente oxidados e os átomos de azoto são opcionalmente quaternizados. O anel heterocíclico pode ser unido ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que tem como resultado uma estrutura estável, e qualquer um dos átomos de anel pode ser opcionalmente substituído. Os exemplos desses radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, e morfolinilo. Os termos "heterociclo", "heterociclilo", e "radical heterocíclico", como são utilizados no presente documento, também incluem grupos em que um anel que contém heteroátomo não aromático é fundido a um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos, tais como indolinilo, cormanilo, 9 fenantrinilo, ou tetrahidroquinolinilo, onde o radical ou ponto de união é no anel que contém o heteroátomo não aromático. 0 termo "heterociclilalquilo" refere-se a um grupo alquilo substituído por um heterociclilo, no qual as partes de alquilo e de heterociclilo independentemente são opcionalmente substituídas.
Do modo que é utilizado no presente documento, o termo "parcialmente insaturado" refere-se a uma fracção de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla entre os átomos do anel. 0 termo "parcialmente insaturado" destina-se a abranger anéis que têm de um ou múltiplos locais de insaturação, mas não se destina a incluir fracções de arilo ou heteroarilo, como foram definidas no presente documento.
Do modo que é utilizado no presente documento, o termo "substituído" significa que um ou mais átomos de hidrogénio da fracção designada são substituídos, com a condição de que a substituição tenha como resultado um composto estável ou quimicamente viável. Um composto estável ou composto quimicamente viável é aquele em que a estrutura química não é substancialmente alterada quando mantida a uma temperatura de 40 °C ou menos, na ausência de humidade ou outras condições quimicamente reactivas, durante pelo menos uma semana, ou um composto que mantém a sua integridade suficientemente longa para ser de utilidade para os processos sintéticos da invenção. A frase "um ou mais substituintes", como é utilizada no presente documento, refere-se a um número de substituintes que iguala de um até o número de substituintes máximo possível com base no número de locais de ligação disponíveis, com a condição de que as condições de estabilidade e viabilidade química acima sejam atendidas.
Um grupo arilo (incluindo a fracção de arilo em aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo e similares) ou heteroarilo (incluindo a fracção de heteroarilo em heteroaralquilo e heteroarilalcoxi e similares) pode conter 10 um ou mais substituintes. Os exemplos de substituintes adequados no átomo de carbono insaturado de um grupo arilo ou heteroarilo incluem - halo, -N02, -CN, -R*, -OR*, -SR°, -N(R+)2, -NR+C(0)R*, - NR+C(0)N(R+)2, - NR+C02R°, -0-C02R*, - O-C (O) R*, -C02R*, -C(0)R*, -C(0)N(R+)2, -0C(0)N(R+)2, S(0)2Ro, -S02N(R+)2, -S(0)R°, e -NR+S02N (R+)2. Cada R+ é seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em R*, -C(0)R°, -C02R*, e -S02R*, ou dois R+ no mesmo átomo de azoto, tomados juntamente com o átomo de azoto, formam um anel aromático ou não aromático de 5-8 membros que tem, adicionalmente ao azoto, de 0-2 heteroátomos de anel seleccionados a partir de N, O, e S. Cada R* independentemente compreende hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo, opcionalmente substituído. Cada R°, independentemente, compreende um grupo alifático ou arilo opcionalmente substituído.
Um grupo alifático também pode ser substituído com um ou mais substituintes. Os exemplos de substituintes adequados no carbono saturado de um grupo alifático ou de um anel heterocíclico não aromático incluem, sem limitação, aqueles listados anteriormente para o carbono insaturado de um grupo arilo ou heteroarilo.
Os inventores da presente invenção descobriram que o requisito para equipamento escrupulosamente seco, solventes e reagentes que caracterizaram os procedimentos anteriormente descritos para a rearranjo de complexos de boro "ato" promovido por ácido de Lewis pode ser evitado pela utilização de um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água. De maneira notável, a utilização desse solvente permite que a reacção seja realizada numa escala de multi-quilograma sem deterioração no rendimento ou na pureza. Em essência, a escala da reacção é limitada somente pela utilização das capacidades de fabrico disponíveis. 11
De acordo com um aspecto, portanto, a invenção proporciona um processo para preparar um composto de éster borónico de fórmula (J):
O** r3>V0R 0RS R1 (I) em que: R1 é um grupo alifático, aromático, ou heteroaromático opcionalmente substituído; R2 é hidrogénio, um grupo nucleófugo, ou um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; R3 é um grupo nucleófugo ou um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; e cada um de R4 e R5, independentemente, é um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, ou R4 e R5, tomados juntamente com os átomos de oxigénio e de boro interferentes, formam um anel de 5 a 10 membros opcionalmente substituído que tem de 0-2 heteroátomos de anel adicionais seleccionados a partir de N, O ou S. (a) 0 processo compreende as proporcionar um complexo r2 R3R1 ”>CnOR4Sr-m+ etapas de boro de: "ato" de fórmula (II) : m em que Y é um grupo nucleófugo; M+ é um catião; e cada um de R1 a R5 é como foi definido anteriormente; e 12 (b) colocar em contacto o complexo de boro "ato" de fórmula (II) com um ácido de Lewis sob condições que proporcionam o composto de éster borónico de fórmula (I), sendo a dita etapa de contacto conduzida numa mistura de reacção que compreende: (i) um solvente de éter de coordenação que tem baixa miscibilidade com água; ou (ii) um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água e um co-solvente de coordenação com a condição de que o co-solvente de coordenação constitua não mais de 20 % v/v da mistura de reacção. em que a solubilidade da água no solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p; e em que o solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água constitui pelo menos 70 % v/v da mistura de reacção.
Os processos anteriormente relatados para o rearranjo promovido por ácido de Lewis dos complexos de boro "ato" utilizam tetrahidrofurano, um solvente de éter que é plenamente miscivel com água. A falha em utilizar equipamentos rigorosamente secos, solventes e reagentes nestes processos tem como resultado uma drástica redução na razão diastereomérica. Os ácidos de Lewis higroscópicos, em particular, tipicamente devem ser secos por chama imediatamente antes da utilização na reacção. Embora as técnicas para executar as reacções sensíveis à humidade sejam familiares para aqueles peritos na especialidade sejam rotineiramente praticadas numa escala de laboratório, essas reacções são dispendiosas e difíceis de aumentar em escala.
Além disso, aumentos em escala que foram tentados do processo da técnica anterior tiveram como resultado uma maior deterioração na razão diastereomérica durante o desenvolvimento e isolamento do composto de éster borónico produzido. Matteson e Erdiik, Organometallics, 2:1083 13 (1983), relatam que a descrição de produtos de éster alfa-haloborónicos a ião de haleto livre tem como resultado a epimerização no centro de alfa-carbono. Sem querer estar unido a qualquer teoria particular, os inventores da presente invenção acreditam que a epimerização é particularmente problemática durante o desenvolvimento da reacção e/ou etapas subsequentes. Por exemplo, acredita-se que a epimerização ocorra durante a concentração da mistura de reacção para retirar o solvente de tetrahidrofurano e permutá-lo por um solvente imiscivel na água. A falha em retirar-se completamente o tetrahidrofurano também afecta negativamente a razão diastereomérica durante as lavagens aquosas subsequentes. A exposição do produto ao ião de haleto durante estas etapas é difícil de evitar, particularmente quando a reacção é realizada numa grande escala.
Os inventores da presente invenção descobriram que o rearranjo dos complexos de boro "ato" é vantajosamente realizada num solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água. A utilização desses solventes evita a necessidade de permuta de solventes antes das lavagens aquosas, e o produto orgânico solúvel é efectivamente protegido do ião de haleto aquoso durante as lavagens, mesmo que seja realizada numa grande escala. Preferencialmente, a solubilidade da água no solvente de éter é inferior a cerca de 5 % p/p, com maior preferência inferior a cerca de 2 % p/p. Em várias formas de realização, o solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água constitui pelo menos cerca de 70 %, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 85 %, pelo menos cerca de 90 %, ou pelo menos cerca de 95 % v/v, da mistura de reacção. O solvente de éter é preferencialmente um que seja adequado para utilização de rotina na produção em grande escala. Do modo que é utilizado no presente documento, o termo "grande escala" refere-se a uma reacção que utiliza 14 pelo menos cerca de cinco moles de pelo menos um material de partida. Preferencialmente, um processo em grande escala utiliza pelo menos cerca de 10, 20, 50 ou 100 mol do pelo menos um material de partida.
Para os propósitos da invenção, o termo "éter" refere-se a qualquer um da classe de compostos químicos caracterizados por terem um átomo de oxigénio unido a dois átomos de carbono. Um "solvente de éter" é um composto de éter que existe na forma líquida na temperatura de reacção desejada e é capaz de dissolver o(s) material(ais) de partida e/ou produto(s) da reacção. Os exemplos não limitativos de solventes de éter adequados para a utilização no processo da invenção incluem terc-butil éter, éter etilterbutílico, éter metílico de terc-amilo, e éter isopropílico.
De acordo com uma forma de realização, a mistura de reacção compreende ainda um co-solvente de coordenação. De acordo com uma outra forma de realização, o solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água é suficientemente coordenador para que não seja necessário um co-solvente de coordenação. Para os propósitos da invenção, os termos "co-solvente de coordenação" e "solvente de coordenação" referem-se a um solvente que é capaz de coordenar o ácido de Lewis e de dissolver os componentes iónicos da reacção. Os solventes de éter bloqueados, tais como éter metilterbutílico, são coordenados fracamente e preferencialmente são utilizados com um co-solvente de coordenação. Os exemplos não limitativos de co-solventes de coordenação adequados para utilização na prática da presente invenção incluem tetrahidrofurano, dioxano, água e as misturas dos mesmos.
Em algumas formas de realização, a mistura de reacção compreende pelo menos cerca de 5 % ou pelo menos cerca de 10 % v/v de um co-solvente de coordenação. Preferencialmente, a quantidade de um co-solvente de 15 coordenação miscível em água presente na mistura de reacção não é grande a ponto de interferir com a separação de fase durante a reacção ou desenvolvimento. Em várias formas de realização, o co-solvente de coordenação constitui não mais de cerca de 20 %, cerca de 15 %, ou cerca de 10 % v/v da mistura de reacção.
Do modo que é utilizado no presente documento, o termo "nucleófugo" refere-se a qualquer grupo que é capaz de ser submetido a deslocamento nucleofilico sob as condições de rearranjo do presente processo. Tais grupos nucleófugos são conhecidos na técnica. Preferencialmente, o grupo nucleófugo é um halogénio, com maior preferência cloro ou bromo. No decorrer da reacção de rearranjo que converte o complexo de boro "ato" de fórmula (II) no composto de éster borónico de fórmula (I), o grupo nucleófugo Y é libertado como Y". A titulo de exemplo, quando Y é cloro, o ião de cloreto é libertado na etapa (b). A variável M+ é qualquer contra-ião catiónico para o átomo de boro tetravalente carregado negativamente no complexo de boro "ato" de fórmula (II). Em algumas formas de realização preferidas, M+ é seleccionado a partir do grupo que consiste em Li + , Na+, e K+. Um perito na especialidade reconhecerá que o sal M+Y~ é formado como um subproduto na reacção de rearranjo da etapa (b). O R1 variável é preferencialmente um grupo com boa aptidão migratória. Em algumas formas de realização, R1 é alifático Ci_8, arilo Cô-icu ou (aril C6-io) (alifático Cis) , qualquer um desses grupos é opcionalmente substituído. Em determinadas formas de realização, R1 é alifático Ci_4, particularmente isobutilo. O R2 variável é preferencialmente hidrogénio, um grupo nucleófugo, ou um grupo alifático Ci_s, arilo Cô-ku ou (aril C6-io) (alifático Ci_6) opcionalmente substituído. O R3 variável é preferencialmente um grupo nucleófugo ou um grupo alifático Ci_s, arilo Cô-iOf ou (aril Ce-ιο) (alifático 16
Ci_6) opcionalmente substituído. Um perito na especialidade reconhecerá que substituintes funcionais poderão estar presentes em qualquer um de R , R , ou R , com a condição de que o substituinte funcional não interfira com a formação do complexo de boro "ato" de fórmula (II).
Uma forma de realização da invenção refere- se a um processo para preparar um composto de éster borónico de fórmula (I) , em que R3 é um grupo nucleófugo Esses compostos são de utilidade como intermediários para a síntese de compostos de ácido e de éster borónico alfa-substituído, incluindo compostos de ácido e de éster alfa-aminoborónico, tais como descritos adiante. Em determinadas formas de realização preferidas, R3 é um grupo nucleófugo e R2 é hidrogénio.
Os R4 e R5 variáveis podem ser os mesmos ou diferentes. Em algumas formas de realização R4 e R5 são ligados directamente, de forma que R4 e R5 tomados juntamente com os átomos de oxigénio e boro interferentes, formam um anel de 5 a 10 membros opcionalmente substituído, que podem ter 0-2 heteroátomos adicionais no anel seleccionados a partir de N, O ou S. Em algumas formas de realização, o anel é um anel de 5 ou 6 membros, preferencialmente um anel de 5 membros. A presente invenção é particularmente vantajosa para o rearranjo de complexos de boro "ato" de fórmula (II) promovido por ácido de Lewis, em que R4 e R5 são directamente ligados e juntos são uma fracção quiral. Uma forma de realização da invenção refere-se a um rearranjo desses complexos de boro "ato" quiral para proporcionar um composto de éster borónico de fórmula (I) em que o átomo de carbono R1, R2 e R3 é um centro quiral. A reacção de rearranjo preferencialmente prossegue com um alto grau de estéreo-direcção pela fracção quiral R4-R5 para proporcionar o composto de éster borónico de fórmula (I) que tem uma razão diastereomérica no átomo de carbono 17 ligado a R1, R2 e R3 de pelo menos cerca de 96:4 em relação a um centro quiral na fracção quiral R4-R5. Preferencialmente, a razão diastereomérica é pelo menos cerca de 97:3.
Os termos "estereoisómero", "enantiómero", "diastereómero", "epímero", e "centro quiral", são utilizados no presente documento de acordo com o significado que é dado a cada um deles na utilização normal por aqueles peritos na especialidade. Assim, os estereoisómeros são compostos que têm a mesma conectividade atómica, mas diferem na disposição espacial dos átomos. Os enantiómeros são estereoisómeros que têm uma relação de imagem em espelho, isto é, a configuração estereoquimica de todos os centros quirais correspondentes é oposta. Os diastereómeros são estereoisómeros que têm mais de um centro quiral, que diferem um do outro em que a configuração estereoquimica de pelo menos um, mas não de todos os centros quirais correspondentes é oposta. Os epímeros são diastereómeros que diferem na configuração estereoquimica em apenas um centro quiral.
Do modo que é utilizado no presente documento, o termo "razão diastereomérica" refere-se à razão entre diastereómeros que diferem na configuração estereoquimica num centro quiral, em relação a um segundo centro quiral na mesma molécula. A título de exemplo, uma estrutura química com dois centros quirais proporciona quatro possíveis estereoisómeros: R*R, R*S, S*Rr e S*S, em que o asterisco indica o centro quiral correspondente em cada estereoisómero. A razão diastereomérica para tal mistura de estereoisómeros é a relação de um diastereómero e seu enantiómero para o outro diastereómero e o seu enantiómero = (R *R + S*S) : (R*S + S*R) . reconhecerá que quando a molécula os propósitos da
Um perito na especialidade estereoisómeros adicionais são possíveis tem mais de dois centros quirais. Para 18 presente invenção, o termo "razão diastereomérica" tem significado idêntico na referência aos compostos com múltiplos centros quirais como o faz na referência a compostos que têm dois centros quirais. Assim, o termo "razão diastereomérica" refere-se à relação de todos os compostos que têm de configuração R*R ou S*S nos centros quirais especificados para todos os compostos que têm configuração R*S ou S*R nos centros quirais especificados. Por conveniência, esta razão é denominada no presente documento como a razão diastereomérica no carbono com asterisco, em relação ao segundo centro quiral especificado. A razão diastereomérica pode ser medida por meio de qualquer método analítico adequado para diferenciação entre compostos diastereoméricos que têm diferentes configurações estereoquímicas relativas nos centros quirais especificados. Tais métodos incluem, sem limitação, os métodos de ressonância magnética nuclear (RMN), cromatografia de gás (CG), e de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC).
Como foi discutido anteriormente, uma forma de realização da invenção refere-se a processos que proporcionam um composto de éster borónico de fórmula (I) que tem uma razão diastereomérica no átomo de carbono ligado a R1, R2 e R3 de pelo menos cerca de 96:4 em relação a um centro quiral na fracção quiral R4-R5. Um perito na especialidade reconhecerá que a fracção quiral R4-R5 pode ela mesma conter mais de um centro quiral. Quando R4-R5 não têm mais de um centro quiral, preferencialmente têm alta pureza diastereomérica, e a razão diastereomérica no átomo de carbono ligado a R1, R2 e R3 pode ser medida em relação a qualquer um dos centros quirais em R4-R5.
Nos processos da invenção, a fracção quiral R4-R5 preferencialmente tem um alto nível de pureza enantiomérica. Para os propósitos da invenção, o termo 19 "pureza enantiomérica" é utilizado para significar "excesso enantiomérico", que é a quantidade pela qual o enantiómero principal está em excesso do enantiómero menor, expressa como uma percentagem do total. Preferencialmente, a fracção quiral R4-R5 tem uma pureza enantiomérica de pelo menos cerca de 98 %, com maior preferência pelo menos cerca de 99 %, ainda com maior preferência pelo menos cerca de 99,5 %, e ainda com maior preferência pelo menos cerca de 99,9 %.
Quando a fracção quiral R4-R5 tem pureza enantiomérica muito alta, a razão diastereomérica no átomo de carbono que ligado a R , R e R aproxima-se da razao epimerica nesse centro, isto é, a razão diastereomérica = (R*R) : (S*R) ou (R*S) : (S*S) = (R*) : (S*) . Do modo que é utilizado no presente documento, o termo "razão epimérica" refere-se à razão do produto que tem uma configuração estereoquimica absoluta num dado centro quiral para o produto que tem configuração estereoquimica absoluta oposta no centro quiral correspondente. Preferencialmente, os produtos que têm configuração estereoquimica idêntica em todos os outros centros quirais correspondentes. Numa forma de realização, portanto, a invenção refere-se ao rearranjo de um complexo de boro "ato" quiral de fórmula (II) para proporcionar um composto de éster borónico de fórmula (J) em que a razão epimérica no átomo de carbono ligado a R1, R2 e R3 é de pelo menos cerca de 96:4, com maior preferência pelo menos cerca de 97:3.
Os ácidos de Lewis adequados para a utilização na prática da invenção são aqueles capazes de complexação com o grupo nucleófugo para facilitar o seu deslocamento na migração de R1. Preferencialmente, o ácido de Lewis é adicionalmente capaz de coordenação com um átomo de oxigénio unido ao boro. Os exemplos não limitativos de ácidos de Lewis que são adequados incluem brometo de zinco, cloreto de zinco, brometo férrico, e cloreto férrico. Em 20 determinadas formas de realização preferidas, o ácido de Lewis é cloreto de zinco. A etapa de contacto é preferencialmente realizada a baixa temperatura, mas poderá ser realizada a temperatura ambiente ou temperatura ambiente elevada. A selecção de uma temperatura de reacção apropriada dependerá amplamente do ácido de Lewis utilizado, bem como aptidão migratória da fracção R1. Um perito na especialidade será capaz de seleccionar uma temperatura adequada em vista das condições de reacção que estão a ser utilizadas.
Em algumas formas de realização, a etapa de contacto é realizada sob uma temperatura de reacção de pelo menos cerca de -100 °C, -78 °C, ou -60 °C. Em algumas formas de realização, a etapa de contacto é realizada sob uma temperatura de reacção que não é maior que cerca de 80 °C, 40 °C, ou 30 °C. Qualquer intervalo que abranja estas temperaturas altas e baixas está incluído dentro do âmbito da invenção. Preferencialmente, a etapa de contacto é realizada sob uma temperatura de reacção no intervalo de -100 °C a cerca de 80 °C, cerca de - 70 °C a cerca de 40 °C, cerca de -60 °C a cerca de 30 °C, ou cerca de -50 °C a cerca de 30 °C. Em determinadas formas de realização preferidas, a etapa de contacto é iniciada a baixa temperatura, preferencialmente no intervalo de cerca de -70 °C a cerca de -30 °C, e então a mistura de reacção é deixada aquecer, preferencialmente até a temperatura ambiente.
Surpreendentemente, o processo da presente invenção não requer quaisquer precauções especiais para evitar a presença de água durante a própria reacção de rearranjo. Em determinadas formas de realização, utiliza-se ácido de Lewis húmido, com deterioração mínima na razão diastereomérica. Quando é utilizado em referência ao ácido de Lewis, o termo "húmido" significa que o teor de água do ácido de Lewis é maior que cerca de 100, 200, 500 ou 1.000 21 ppm. De maneira notável, o ácido de Lewis mesmo pode ser adicionado à mistura de reacção na forma de uma solução aquosa sem impacto prejudicial na razão diastereomérica.
Em algumas formas de realização, portanto, o processo da invenção compreende as etapas de: (a) proporcionar uma solução que compreende um complexo de boro "ato" de fórmula (II) e (i) um solvente de éter de coordenação que tem baixa miscibilidade com água; ou (ii) um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água e um co-solvente de coordenação com a condição de que o co-solvente de coordenação constitua não mais de 20 % v/v da mistura de reacção. em que a solubilidade da água no solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p; e em que o solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água constitui pelo menos 70 % v/v da mistura de reacção. (b) adicionar à solução da etapa (a) uma solução de ácido de Lewis que compreende água e um ácido de Lewis.
Em algumas outras formas de realização, a solução de ácido de Lewis compreende tetrahidrofurano e um ácido de Lewis.
Assim, ao contrário do processo da técnica anterior, o processo da invenção é facilmente acessível à produção em grande escala. Em várias formas de realização, pelo menos cerca de 5, 10, 20, 50, 100, 500 ou 1000 mol de complexo de boro "ato" de fórmula (II) são colocados em contacto com ácido de Lewis sob condições que proporcionam o composto de éster borónico de fórmula (I). A invenção proporciona ainda uma composição que compreende um composto de éster borónico de fórmula (J), como foi descrito no presente documento, e um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água. A composição preferencialmente compreende pelo menos cerca de 5, 10, 20, 50, 100, 500 ou 1000 mol do composto de éster 22 borónico de fórmula (I). Em determinadas formas de realização, R4 e R5 juntos são uma fracção quiral, e o composto de fórmula (I) presente na composição tem uma razão diastereomérica de pelo menos cerca de 96:4 no átomo de carbono ligado a R1, R2 e R3, em relação a um centro quiral na fracção quiral R4-R5. 0 desenvolvimento da reacção preferencialmente compreende a lavagem da mistura de reacção com uma solução aquosa e concentração da mistura de reacção lavada por meio da retirada dos solventes para proporcionar um resíduo que compreende o composto de éster borónico de fórmula (I). Preferencialmente, o resíduo compreende pelo menos cerca de 5, 10, 20, 50, 100, 500 ou 1000 mol do composto de éster borónico de fórmula (I). Naquelas formas de realização em que R4-R5 é uma fracção quiral, o composto de éster borónico de fórmula (J) presente no resíduo preferencialmente tem uma razão diastereomérica de pelo menos cerca de 96:4 no átomo de carbono ligado a R1, R2 e R3 em relação a um centro quiral na fracção quiral R4-R5. Com maior preferência, a razão diastereomérica é pelo menos cerca de 97:3. 0 complexo de boro "ato" de fórmula (II) pode ser preparado por meio de qualquer método conhecido, mas é preferencialmente preparado por reacção de um éster borónico de fórmula (III):
Rlg-OR4 OR8 (III) com um reagente de fórmula (IV):
(IV) 23 em que cada um de M+, Y e R1 a R5 sao como foram definidos anteriormente para o complexo de boro "ato" de fórmula (II). Em algumas formas de realização, a reacção é realizada a uma temperatura de reacção de pelo menos cerca de -100 °C, -78 °C, ou -60 °C. Em algumas formas de realização, a reacção é realizada a uma temperatura de reacção não maior que cerca de 0 °C, -20 °C, ou -40 °C. Qualquer intervalo que abranja estas temperaturas altas e baixas está incluído dentro do âmbito da invenção. A reacção é preferencialmente realizada a uma temperatura de reacção no intervalo de cerca de -100 °C a cerca de 0 °C, cerca de -78 °C a cerca de -20 °C, ou cerca de -60 °C a cerca de -40 °C. Em algumas formas de realização, o complexo de boro "ato" de fórmula (II) é preparado numa solução que compreende um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água, e a mistura de reacção é directamente tratada com um ácido de Lewis para realizar a reordenação do composto de éster borónico de fórmula (I).
Em algumas formas de realização, o reagente de fórmula (IV) é formado in situ. Essas formas de realização incluem as etapas de: (i) proporcionar uma solução que compreende um éster borónico de fórmula (III), como foi definida anteriormente, e um composto de fórmula (V):
m em que R2 e R3 são como foram definidos anteriormente para o reagente de fórmula (IV); e (ii) tratar a solução com uma base forte, estericamente bloqueada para formar o complexo de boro "ato" de fórmula (II).
Em algumas formas de realização, a base bloqueada estericamente é uma base de dialquilamida de metal alcalino de fórmula M2N(R )2, onde M2 é Li, Na, ou K, e cada R", independentemente, é um alifático C3_6 ramificado ou cíclico. A formação in situ do reagente de fórmula (IV) é espacialmente vantajosa naquelas formas de realização em que Y é um grupo nucleófugo, devido à instabilidade do reagente de fórmula (IV). 0 éster borónico de fórmula (III) pode ser preparado por meio de qualquer método conhecido, mas tipicamente é preparado por esterificação do composto de ácido borónico correspondente, por exemplo, pelos métodos descritos em Brown et ai., Organometallics, 2:1311-1316 (1983). Esteres borónicos cíclicos de fórmula (III) preferencialmente são preparados por: (a) proporcionar uma solução que compreende: (i) um composto de ácido borónico de fórmula R1-B (OH) 2; (ii) um composto de fórmula HO-R4-R5-OH, em que R4 e R5, tomados juntos, são uma cadeia de ligação opcionalmente substituída que compreende 2-5 átomos de carbono e 0-2 heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consiste em O, N e S; e (iii) um solvente orgânico que forma um azeótropo com água; e (b) aquecer a solução a refluxo com retirada azeotrópica da água.
Como foi utilizado na referência a R4 e R5, o termo "cadeia de ligação" refere-se à cadeia linear mais curta de átomos que conectam os átomos de oxigénio aos quais estão unidos R4 e R5. A cadeia de ligação opcionalmente é substituída em qualquer átomo da cadeia, e um ou mais átomos de cadeia também podem fazer parte de um sistema de anel que é espiro, fundido, ou ligado à cadeia de ligação linear. A título de exemplo, mas não de limitação, em algumas formas de realização, o composto de fórmula HO-R4-R5-OH é pinanodiol, que tem a estrutura: 25 25
HO HO
Nessas formas de realização, a cadeia de ligação R4-R5 compreende dois átomos de carbono, os quais em conjunto formam um lado do sistema de anel biciclo[3.1.1]heptano, e um dos quais é substituído adicionalmente com um grupo metilo.
Em algumas formas de realização, o composto de fórmula HO-R4-R5-OH é um diol quiral, preferencialmente um que tem pureza diastereomérica e enantiomérica alta. Um perito na especialidade apreciará que nessa forma de realização, o composto de fórmula HO-R4-R5-OH é utilizado como um auxiliar quiral para dirigir a configuração estereoquímica no átomo de carbono ligado a R , R e R . Os diois de quiral de utilidade como auxiliares quirais em síntese orgânica são amplamente conhecidos na técnica. Os exemplos não limitativos incluem 2,3- butanodiol, preferencialmente (2R,3R)-(-)-2,3-butanodiol ou (2S,3S)-(+)-2,3-butanodiol; pinanodiol, preferencialmente (IR,2R,3R,5S)-(-)-pinanodiol ou (IS,2S,3S,5R)- ( + )-pinanodiol; 1,2-ciclopentanodiol, preferencialmente (IS,2S)-{+)-trans-1,2-ciclopentanodiol ou (IR,2R)-(-)- trans-1, 2-ciclopentanodiol; 2,5-hexanodiol, preferencialmente (2S, 5S)-2,5-hexanodiol ou (2R,5R)-2,5-hexanodiol; 1,2-diciclohexil-l,2-etanodiol, preferencialmente (IR,2R)-1,2-diciclohexil-l,2-etanodiol ou (1S,2S)-1,2- diciclohexil-1,2-etanodiol; hidrobenzoína, preferencialmente (S, S)-(-)-hidrobenzoína ou (R,R)-(+)-hidrobenzoína; 2,4-pentanodiol, preferencialmente (R, R) -(-)-2, 4- pentanodiol ou (S, S,)-(+)-2,4-pentanodiol; γ-lactona eritrónica, preferencialmente γ-lactona D-eritrónica. Os hidratos de carbono, por exemplo, um manitol 1,2,5,6-simetricamente protegido também poderão ser utilizados como um diol quiral. 26
Os exemplos não limitativos de solventes orgânicos que são adequados para a utilização na reacção de esterificação incluem acetonitrilo, tolueno, hexano, heptano, e as misturas dos mesmos. Em algumas formas de realização, o solvente orgânico é preferencialmente um solvente de éter, preferencialmente um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água. Em determinadas formas de realização preferidas, a reacção de esterificação é realizada num solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água, e a solução de produto que compreende o éster borónico de fórmula (III) é utilizada directamente na etapa seguinte, sem isolamento do éster borónico.
Como foi observado anteriormente, o processo da presente invenção permite pela primeira vez o desenvolvimento de reacções em grande escala sem deterioração significativa na razão diastereomérica. De acordo com outro aspecto, consequentemente, a invenção proporciona uma composição que compreende pelo menos cerca de 5, 10, 20, 50, 100, 500, ou 1000 mol de um composto de éster borónico de fórmula (I): rÍ?'or4 Òr5 (1) em que: R1 é um grupo alifático, aromático, ou heteroaromático opcionalmente substituído; R2 é hidrogénio, um grupo nucleófugo, ou um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; R3 é um grupo nucleófugo ou um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; e R4 e R5, tomados juntamente com os átomos de oxigénio e de boro interferentes, formam um anel de 5 a 10 membros 27 opcionalmente substituído que tem de 0-2 heteroátomos de anel adicionais seleccionados a partir de N, O ou S; em que a solubilidade da água no solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p.
Uma forma de realização refere-se à composição descrita acima em que o átomo de carbono ao qual R1, R2, e R3 estão unidos é um centro quiral, que tem uma razão diastereomérica de pelo menos cerca de 96:4, preferencialmente pelo menos cerca de 97:3, em relação a um centro quiral na fracçao quiral R -R .
Os valores preferidos para R1 a R3 são como foram descritos anteriormente. Preferencialmente, os solventes constituem menos de cerca de 30 % p/p, 20 % p/p, 10 % p/p, ou 5 % p/p da composição de acordo com este aspecto da invenção. Em algumas formas de realização, o composto de éster borónico de fórmula (I) constitui pelo menos cerca de 70 % p/p, 80 % p/p, 90 % p/p, ou 95 % p/p da composição.
Uma forma de realização refere-se à composição descrita anteriormente, em que está presente pelo menos uma das seguintes características: (a) R3 é cloro; (b) o composto de éster borónico de fórmula (J) é:
(c) R2 é hidrogénio; e (d) R1 é alifático C 1-4 · Todo o composto de éster borónico de fórmula (I) presente na composição pode ser produzido numa única execução por lote. Para os propósitos da invenção, o termo "execução por lote" refere-se à execução de um processo sintético, em que cada etapa do processo é realizada somente uma vez. Preferencialmente, o composto de éster borónico de fórmula (J) presente na composição é preparado 28 numa única execução por lote do processo de acordo com o primeiro aspecto da invenção. Um perito na especialidade apreciará que a preparação de uma determinada quantidade de produto por meio de uma única execução por lote de um processo em grande escala é mais eficiente e proporciona um produto mais homogéneo que a preparação da mesma quantidade de produto por execução repetida de um processo em pequena escala.
Os compostos de éster borónico de fórmula (I) em que R3 é um grupo nucleófugo são de utilidade como intermediários para a sintese de compostos de éster alfa-aminoborónico. De acordo com outro aspecto, a invenção proporciona um processo em grande escala que utiliza cinco moles de pelo menos um material de partida para preparar um éster alfa-aminoborónico, preferencialmente por meio de um processo que compreende as etapas de: (a) proporcionar um complexo de boro "ato" de fórmula (II) M+ R2 R1 Y^é'™4 (II) ÒR5 em que Y é um grupo nucleófugo; M+ é um catião; R1 é um grupo alifático, aromático ou heteroaromático, opcionalmente substituído; R2 é hidrogénio; R3 é um grupo nucleófugo; e cada um de R4 e R5, independentemente, é um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, ou R4 e R5, tomados juntamente com os átomos de oxigénio e de boro interferentes, formam um anel de 5 a 10 membros opcionalmente substituído que tem de 0-2 heteroátomos de anel adicionais seleccionados a partir de N, 0 ou S; 29 (b) colocar em contacto o complexo de boro "ato" de fórmula (II) com um ácido de Lewis sob condições que proporcionem o composto de éster borónico de fórmula (J): Λ'0* ORs (1) em que cada um de R1 a R5 é como foi definido anteriormente, a dita etapa de contacto sendo conduzida numa mistura de reacção que compreende: (i) um solvente de éter de coordenação que tem baixa miscibilidade com água; ou (ii) um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água e um co-solvente de coordenação com a condição de que o co-solvente de coordenação constitua não mais de 20 % v/v da mistura de reacção; e em que a solubilidade da água no solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p; e em que o solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água constitui pelo menos 70 % v/v da mistura de reacção. (c) tratar o composto de éster borónico de fórmula (I) com um reagente de fórmula M1-N(G)2í em que M1 é um metal alcalino e cada G individualmente ou em conjunto é um grupo de protecção de grupo amino para formar um subproduto de fórmula M1-R3 e um composto de fórmula (VIII): (G)2n R1 ÓR5 (VIII) em que cada G e R1 a R5 são como foram definidos anteriormente; e (d) retirar os grupos G para formar um composto de fórmula (VII) : 30 R1
ΈΤ ÒR5 (VII) ou um sal de adição de ácido do mesmo.
Em algumas formas de realização, na etapa (c), o composto de éster borónico de fórmula (I) é tratado com um reagente de fórmula M1-N (Si (R6) 3) 2, em que M1 é um metal alcalino e cada R6 é seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em alquilo, aralquilo, e arilo, em que o arilo ou a parte de arilo do aralquilo é opcionalmente substituído. A reacção do composto de éster borónico de fórmula (J) com o reagente de fórmula M1-N(G)2/· é conduzida preferencialmente a uma temperatura de reacção no intervalo de cerca de -100 °C a cerca de 50 °C, preferencialmente cerca de -50 °C a cerca de 25 °C, e com maior preferência cerca de -30 °C a cerca de 0 °C. Em algumas formas de realização, R3 é halo, preferencialmente cloro, e M1 é Li. Para facilitar o isolamento do produto de fórmula (VIII), a mistura de reacção compreende preferencialmente um solvente orgânico em que o subproduto M1-R3 tem baixa solubilidade. Os exemplos não limitativos de solventes orgânicos que são adequados incluem metilciclohexano, ciclohexano, heptano, hexano, e tolueno. Em algumas formas de realização, a etapa (c) compreende ainda filtrar a mistura de reacção para retirar o subproduto M1-R3 e proporcionar um filtrado que compreende o composto de fórmula (VII). Preferencialmente, o filtrado é utilizado directamente na etapa (d).
Naquelas formas de realização em que a mistura de reacção compreende um solvente orgânico em que o subproduto M1-R3 tem baixa solubilidade, a mistura de reacção poderá compreender, adicionalmente, um solvente em que o subproduto M1-R3 tem alta solubilidade. Nesses casos, o solvente em que o subproduto M1-R3 tem alta solubilidade é 31 preferencialmente retirado antes da filtragem da mistura de reacção. A titulo de exemplo, em algumas formas de realização um reagente de fórmula M1-N(Si(R6) 3) 2, é adicionado à mistura de reacção como uma solução que compreende tetrahidrofurano. Em tais formas de realização, a etapa (c) compreende ainda preferencialmente retirar o tetrahidrofurano antes da filtragem da mistura de reacção.
Aqueles peritos na especialidade têm conhecimento de vários métodos que podem ser utilizados para retirar os grupos de protecção G no composto de fórmula (VIII), incluindo, por exemplo, hidrólise aquosa ou tratamento com ácido. 0 produto éster alfa-aminoborónico de fórmula (VII) tem baixa estabilidade e é preferencialmente imediatamente derivatizado (Matteson et ai., J. Am. Chem. Soc., 103:5241 (1981)) ou é isolado como um sal de adição de ácido. Em algumas formas de realização, a etapa (d) compreende tratar o composto de fórmula (VIII) com um ácido e isolar o composto de fórmula (VII) como o sal de adição de ácido. Em algumas formas de realização preferidas, o ácido é ácido trifluoroacético, e o composto de fórmula (VII) é isolado como o sal de adição de ácido.
Como foi discutido anteriormente, os processos da invenção são particularmente bem adequados para a preparação de compostos de éster alfa-aminoborónico de fórmula (VII), em que o alfa-carbono é um centro quiral. Assim, uma forma de realização da invenção refere-se a um processo que utiliza pelo menos cinco moles de pelo menos um material de partida para preparar um composto de éster alfa-aminoborónico de fórmula (Vila) ou (Vllb): R1h2nAb'0B‘ OR5
H2N (VHri) r°R‘ OR5 (VUb) ou um sal de adiçao de ácido do mesmo, em que: 32 32 co R1 é um grupo alifático, aromático ou heteroaromáti opcionalmente substituído; e R4 e R5, tomados juntamente com os átomos de oxigénio e de boro interferentes, formam um éster borónico cíclico quiral opcionalmente substituído; o dito processo compreende: (a) proporcionar um complexo de boro "ato" de fórmula (lia) ou (Hb) l R2, V' Ç3 r1 *X0R4 Y OR5 M+ em que Y é um M+ é um R2 é hi< R3 é um R4 e R5 (b) colocar fórmula (II a) ou (Pa) r2?5r,Ór! M+ (nb) n contacto o complexo de boro "ato" de ~Ib) com um ácido de Lewis sob condições que proporcionam um composto de éster borónico de fórmula (Ia) ou (Ib): r201 R3VOR4 OR5 m r2 Ç1 R3'V0ft4 ÔR5 em que cada um de R1 a R5 é como foi definido anteriormente, sendo a dita etapa de contacto conduzida numa mistura de reacção que compreende: (i) um solvente de éter de coordenação que tem baixa miscibilidade com água; ou (ii) um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água e um co-solvente de coordenação com a condição de 33 que o co-solvente de coordenação constitua não mais de 20 % v/v da mistura de reacção; e em que a solubilidade da água no solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p; e em que o solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água constitui pelo menos 70 % v/v da mistura de reacção. (c) tratar o composto de éster borónico de fórmula (Ia) ou (Ib) com um reagente de fórmula M1-N(G)2/· em que M1 é um metal alcalino e cada G é uma fracção de protecção de grupo amino, para formar um composto de fórmula (VlIIa) ou (VlIIb):
(G)ZN R1Ab.°r* ÒR5
(G)ZN (VlIIa)
Vf OR5 (VlIIb) em que cada G anteriormente; e (d) retirar fórmula (Vila) ou R1 h2nA?'orí OR5 e R1 a R5 os grupos G (VIIb) : são para como foram definidos formar um composto de (VUa) R1h2n^yor4 ORs (virb) ou um sal de adição de ácido dos mesmos.
Valores preferidos para Y, M+, R1 a R5 e G são como foram descritos anteriormente. O composto de fórmula (Vila) ou (VIIb) preferencialmente tem uma razão diastereomérica no alfa-carbono de pelo menos cerca de 96:4, com maior preferência pelo menos cerca de 97:3, em relação a um centro quiral na fracção quiral R4-R5.
Os compostos de éster alfa-aminoborónico de fórmula (VII) são intermediários sintéticos de utilidade para a preparação de compostos de éster borónico de peptidilo. Em 34 algumas formas de realização, portanto, o processo de acordo com este aspecto da invenção compreende ainda acoplar o composto de fórmula (VII) com um composto de fórmula (IX) :
em que: P1 é uma fracção de bloqueio de grupo amino; R7 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alifático Ci-io, arilo Οβ-ιο opcionalmente substituído, ou alifático C1-6-R8; e R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em alcoxi, alquiltio, arilo opcionalmente substituído, heteroarilo, e grupos heterociclilo, e grupos amino, hidroxilo e guanidino opcionalmente protegidos; e X é OH ou um grupo abandonante; para formar um composto de fórmula (X) :
em que cada um de P1, R1, R4, R5, e R7 é como foi definido anteriormente. 0 grupo abandonante X é qualquer grupo capaz de deslocamento nucleofílico pelo grupo alfa-amino do composto de fórmula (VII). Em algumas formas de realização, a fracção -C(0)-X é um éster activado, tal como um éster de 0-(N-hidroxissuccinimida). Em algumas formas de realização, um éster activado é gerado in situ por meio do contacto de um composto de fórmula (IX), em que X é OH, com um agente de acoplamento de péptido. Os exemplos desses agentes de acoplamento de péptidos incluem, sem limitação, reagentes de carbodiimida, por exemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC) ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida 35 (EDC); reagentes de fosfónio, por exemplo, benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfónio hexafluorofosfato (reagente BOP); e reagentes de urónio, por exemplo, tetrafluoroborato de 0-(lH- benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (TBTU).
Aqueles peritos na especialidade também estão cientes dos procedimentos que permitem o acoplamento directo de aminas protegidas por sililo, sem uma etapa de desprotecção anterior. Nesses procedimentos, os grupos sililo são retirados in situ sob as condições de reacção de acoplamento. Em algumas formas de realização da presente invenção, portanto, um composto de fórmula (VIII) é colocado em contacto com um composto de fórmula (IX) sob condições que retiram os grupos (R6)3Si in situ e formam um composto de fórmula (X).
Para os propósitos da invenção, o termo "fracção de bloqueio de grupo amino" refere-se a qualquer grupo utilizado para derivatizar um grupo amino, especialmente um grupo amino N-terminal de um péptido ou aminoácido. 0 termo "fracção de bloqueio de grupo amino" inclui, mas não é limitado a, grupos de protecção que são comummente utilizados em síntese orgânica, especialmente síntese de péptidos. Veja-se, por exemplo, Gross e Mienhoffer, eds. , The Peptides, Vol. 3, Academic Press, Nova Iorque, 1981, pp. 3-88; Green e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley and Sons, Inc., Nova Iorque, 1999. Entretanto, a não ser que de outro modo especificado, não é necessário que uma fracção de bloqueio de grupo amino seja fácil de ser clivada. As fracções de bloqueio de grupo amino incluem, por exemplo, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, e sulfonilo. Em algumas formas de realização, a fracção de bloqueio de grupo amino é uma fracção de acilo derivada de um aminoácido ou péptido, ou um derivado ou análogo do mesmo. 36
Do modo que é utilizado no presente documento, o termo "aminoácido" inclui os aminoácidos tanto que se apresentam naturalmente quanto os não naturais. Para os propósitos da invenção, um "derivado" de um aminoácido ou péptido é aquele em que um grupo funcional, por exemplo, um grupo de hidroxilo, amino, carboxilo, ou guanidino no término-N ou numa cadeia lateral, é modificado com um grupo de bloqueio. Do modo que é utilizado no presente documento, um "análogo" de um aminoácido ou péptido é aquele que inclui uma espinha dorsal ou cadeia lateral modificada. 0 termo "análogo de péptido" destina-se a incluir péptidos em que um ou mais estereocentros são invertidos e uma ou mais ligações de péptidos são substituídas com um isóstero de péptido.
Em algumas formas de realização, P1 é um grupo de protecção que pode ser clivado. Os exemplos de grupos de protecção que podem ser clivados incluem, sem limitação, grupos de protecção de acilo, por exemplo, formilo, acetilo (Ac), succinilo (Suc), ou metoxissuccinilo (MeO-Suc), e grupos de protecção de uretano, por exemplo, terc-butoxicarbonilo (Boc), benziloxicarbonilo (Cbz), ou fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc).
Em algumas formas de realização, o processo de acordo com este aspecto da invenção compreende ainda as etapas de: (f) retirar o grupo de protecção P1 para formar um composto de fórmula (XI):
(XI) ou um sal de adição de ácido do mesmo, em que cada um de R1, R4, R5 e R7 é como foi definido anteriormente; e (g) acoplar o composto de fórmula (XI) com um reagente 9 2 ~ de fórmula P -X, em que P e uma fracçao de bloqueio de grupo amino e X é um grupo abandonante, para formar um composto de fórmula (XII): (XII)
Bw em que cada um de P2, R1, R4, R5, e R7 são como foram definidos anteriormente. Um perito na especialidade reconhecerá que naquelas formas de realização em que P2 é um grupo de acilo, incluindo, por exemplo, uma fracção de acilo derivada de um aminoácido ou péptido, ou um análogo ou derivado do mesmo, o grupo abandonante X poderá ser gerado in situ, como foi discutido anteriormente para o composto de fórmula (IX).
Em cada um dos compostos (X) e (XII) , a fracção de ácido borónico é protegida como um éster borónico. Se for desejado, a fracção de ácido borónico pode ser desprotegida por qualquer método conhecido na técnica. Preferencialmente, a fracção de ácido borónico é desprotegida por meio de transesterificação numa mistura bifásica. Com maior preferência, a etapa de desprotecção de ácido borónico compreende as etapas de: (i) proporcionar uma mistura bifásica que compreende o composto de éster borónico de fórmula (X) ou (XII), um aceitador de ácido borónico orgânico, um alcanol de cadeia curta, um solvente de hidrocarboneto C5_8, e ácido mineral aquoso; (ii) submeter a agitação a mistura bifásica para proporcionar o correspondente composto de ácido borónico desprotegido de fórmula (Xa) ou (XIII):
H ?H R1 (Xa)
(iii) separar as camadas de solvente; e (XIII) 38 (iv) extrair o composto de fórmula (Xa) , (XIII), ou um anidrido de ácido borónico do mesmo, num solvente orgânico. 0 aceitador de ácido borónico orgânico na etapa (i) é preferencialmente um ácido alifático, arilo, ou ar(alifático)borónico. Em algumas formas de realização, o aceitador de ácido borónico é seleccionado a partir do grupo que consiste em ácido fenilborónico, ácido benzilborónico, ácido butilborónico, ácido pentilborónico, ácido hexilborónico, e ácido ciclohexilborónico. Em algumas formas de realização, o aceitador de ácido borónico é ácido isobutilborónico. Em algumas formas de realização, o aceitador de ácido borónico é seleccionado de forma tal que o composto de éster borónico de fórmula (III) é formado como um subproduto da reacção de desprotecção. 0 composto de éster borónico de fórmula (III) pode ser então utilizado numa outra execução por lote do processo descrito anteriormente. Nessas formas de realização, a fracção R4-R5 é reciclada efectivamente, o que pode ser particularmente vantajoso se R4-R5 for uma fracção quiral dispendiosa.
Para aumentar a pureza do produto, a camada aquosa que contém o composto de fórmula (Xa) ou (XIII) é preferencialmente lavada para retirar as impurezas orgânicas neutras antes da etapa de extracção (iv). Em tais formas de realização, a etapa (iii) preferencialmente compreende as etapas de: (1) separar as camadas de solvente; (2) ajustar a camada aquosa para o pH básico; (3) lavar a camada aquosa com um solvente orgânico; e (4) ajustar a camada aquosa para um pH inferior a cerca de 6.
Em algumas formas de realização, a invenção refere-se a um processo melhorado para fabricar o bortezomib inibidor de proteassoma. Assim, de acordo com uma forma de 39 realizaçao, a invenção proporciona um processo escala para formar um composto de fórmula (XIV): em grande
(XIV) ou um anidrido de ácido borónico do mesmo. 0 processo compreende as etapas de: (a) proporcionar um complexo de boro "ato" de fórmula (XV)
(XV) em que: R3 é um grupo nucleófugo; Y é um grupo nucleófugo; e M+ é um metal alcalino; (b) colocar em contacto o complexo de boro "ato" de fórmula (XV) com um ácido de Lewis sob condições que proporcionam um composto de éster borónico de fórmula (XVI) :
X R3
(XVI) sendo a dita etapa de contacto conduzida numa mistura de reacção que compreende: (i) um solvente de éter de coordenação que tem baixa miscibilidade com água; ou (ii) um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água e um co-solvente de coordenação com a condição de 40 que o co-solvente de coordenação constitua não mais de 20 % v/v da mistura de reacção; em que a solubilidade da água no solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p; e em que o solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água constitui pelo menos 70 % v/v da mistura de reacção. (c) tratar o composto de éster borónico de fórmula (XVI) com um reagente de fórmula M1-N(G)2/· em que M1 é um metal alcalino e cada G individualmente ou em conjunto é um grupo de protecção de grupo amino, para formar um composto de fórmula (XVII):
(XVII) (d) retirar os grupos G para formar um composto de fórmula (XVIII) :
ou um sal de adição de ácido do mesmo; (e) acoplar o composto de fórmula (XVIII) com um composto de fórmula (XIX):
em que: (XIX) 41 P1 é uma fracção de protecção de susceptível de ser clivado; e X é OH ou um grupo abandonante; para formar um composto de fórmula (XX): grupo amino
(XX) em que P1 é como foi definido anteriormente; (f) retirar o grupo de protecção P1 para formar um composto de fórmula (XXI) :
(XXI) ou um sal de adição de ácido do mesmo; (g) acoplar o composto de fórmula (XXI) com um reagente de fórmula (XXII) :
(XXII) para formar um e em que X é um OH ou um grupo abandonante, composto de fórmula (XXIII):
(XXIII), 42 (h) desproteger a fracção de ácido borónico para formar o composto de fórmula (XIV) ou um anidrido de ácido borónico do mesmo.
Em algumas formas de realização, o processo é caracterizado por pelo menos uma das seguintes caracteristicas (1)-(5). Em determinadas formas de realização preferidas, o processo é caracterizado por todas as seguintes caracteristicas (1)-(5) a seguir. (1) No complexo de boro "ato" de fórmula (XV), R3 e Y são ambos cloro; (2) A etapa de acoplamento (e) compreende as etapas de: (i) acoplar o composto de fórmula (XVIII) com um composto de fórmula (XIX) em que X é OH na presença de tetraborato de 2-(lH-benzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurónio (TBTU) e uma amina terciária em diclorometano; (ii) realizar uma permuta de solvente para substituir diclorometano por acetato de etilo; e (iii) realizar uma lavagem aquosa da solução de acetato de etilo; (3) A etapa (f) de retirada do grupo de protecção compreende as etapas de: (i) tratar o composto de fórmula (XX) com HC1 em acetato de etilo; (ii) adicionar heptano à mistura de reacção; e (iii) isolar por cristalização o composto de fórmula (XXI) como seu sal de adição de HC1; (4) a etapa (g) de acoplamento compreende as etapas de: (i) acoplar o composto de fórmula (XXI) com ácido 2-pirazina-carboxílico na presença de TBTU e uma amina terciária em diclorometano; 43 (ii) realizar uma permuta de solvente para substituir diclorometano por acetato de etilo; e (iii) realizar uma lavagem aquosa da solução de acetato de etilo; e (5) A etapa (h) de desprotecção de ácido borónico compreende as etapas de: (i) proporcionar uma mistura bifásica que compreende o composto de fórmula (XXIII), um aceitador de ácido borónico orgânico, um alcanol de cadeia curta, um solvente de hidrocarboneto C5-8 e, e ácido mineral aquoso; (ii) agitar a mistura bifásica para proporcionar um composto de fórmula (XIV) ; (iii) separar as camadas de solvente; e (iv) extrair o composto de fórmula (XIV), ou um anidrido de ácido borónico do mesmo, num solvente orgânico.
Preferencialmente, a etapa (h) (iii) compreende as etapas de: (1) separar as camadas de solventes; (2) ajustar a camada aquosa para 0 pH básico; (3) lavar a camada aquosa com um solvente orgânico; e (4) ajustar a camada aquosa para um pH inferior a cerca de 6 . De acordo com uma outra forma de realização, a invenção refere- se a um processo em grande escala que utiliza pelo menos cinco moles de pelo menos um material de partida para formar um composto de fórmula (XIV):
(XIV) 44 ou um anidrido de ácido borónico do mesmo, que compreende as etapas de: (aa) acoplar um composto de fórmula (XVIII) :
H2N
(XVIII) de ou um sal de adiçao de fórmula (XIX); ácido do mesmo, com um composto
(XIX) em que: P1 é uma fracção de protecção de grupo amino susceptivel de ser clivado; e X é OH ou um grupo abandonante; para formar um composto de fórmula (XX):
em que P1 é como foi definido anteriormente, a dita etapa de acoplamento (aa) compreende as etapas de: (i) acoplar o composto de fórmula (XVIII) com um composto de fórmula (XIX), em que X é OH na presença de tetrafluroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)- 1,1,3,3-tetrametilurónio (TBTU) e uma amina terciária em diclorometano; (ii) realizar uma permuta de solvente para substituir diclorometano por acetato de etilo; e 45 (iii) realizar uma acetato de etilo; (bb) retirar o grupo de composto de fórmula (XXI): lavagem aquosa da solução protecção P1 para formar de um
(XXI) ou um sal de adição de ácido do mesmo, a dita etapa (bb) de retirada de grupo de protecção compreende as etapas de: (i) tratar o composto de fórmula (XX) com HC1 em acetato de etilo; (ii) adicionar heptano à mistura de reacção; e (iii) isolar por cristalização o composto de fórmula (XXI) como seu sal de adição de HC1; (cc) acoplar o composto de fórmula (XXI) com um reagente de fórmula (XXII): 0 (XXII) em que X é um OH ou um grupo abandonante, composto de fórmula (XXIII):
para formar um (XXIII) a dita etapa (cc) de acoplamento compreende as etapas de: (i) acoplar o composto de fórmula (XXI) com ácido 2-pirazinacarboxílico na presença de TGTU e uma amina terciária de diclorometano; 46 (ii) realizar uma permuta de solvente para substituir diclorometano por acetato de etilo; e (iii) realizar uma lavagem aquosa da solução de acetato de etilo; e (dd) desproteger a fracção de ácido borónico para formar o composto de fórmula (XIV) ou um anidrido de ácido borónico do mesmo, a dita etapa de desprotecção (dd) compreendendo as etapas de: (i) proporcionar uma mistura bifásica que compreende o composto de fórmula (XXIII) , um aceitador de ácido borónico orgânico, um alcanol de cadeia curta, um solvente de hidrocarboneto C5_g, e um ácido mineral aquoso; (ii) agitar a mistura bifásica para proporcionar o composto de fórmula (XIV) ; (iii) separar as camadas de solvente; e (iv) extrair o composto de fórmula (XIV), ou um anidrido de ácido borónico do mesmo, num solvente orgânico.
Preferencialmente, a etapa (dd) (iii) compreende as etapas de: (1) separar as camadas de solventes; (2) ajustar a camada aquosa para o pH básico; (3) lavar a camada aquosa com um solvente orgânico; e (4) ajustar a camada aquosa para um pH inferior a cerca de 6. A eficiência dos processos descritos anteriormente é aumentada ainda por meio de etapas telescópicas, por exemplo, por meio da condução de uma mistura de reacção ou solução de produto desenvolvido a partir de uma reacção directamente para a reacção seguinte, sem isolamento do produto intermediário. Por exemplo, em algumas formas de realização, a etapa (e) (iii) ou (aa) (iii) proporciona uma solução de acetato de etilo que compreende um composto de fórmula (XX), e a solução de acetato de etilo é 47 directamente submetida na etapa (f) ou (bb) a condições efectivas para retirar o grupo de protecção P1. Em algumas dessas formas de realização, o grupo de protecção P1 é um grupo de protecção de ácido lábil, por exemplo, terc-butoxicarbonilo (Boc), e a solução de acetato de etilo da etapa (e) (iii) ou (aa) (iii) é tratada com ácido. Em determinadas formas de realização preferidas, a solução de acetato de etilo da etapa (e) (iii) ou (aa) (iii) é seca azeotropicamente e, então, tratada com HC1 gasoso.
Quando a etapa (f) ou (bb) de desprotecção é realizada sob condições anidricas, tais como descritas anteriormente, o produto de fórmula {XXI) pode ser isolado por cristalização a partir da mistura de reacção como seu sal de adição de HC1. A cristalização do sal de produto é promovida pela adição de um solvente de hidrocarboneto, tal como n-heptano. Em algumas formas de realização, a mistura de reacção é parcialmente concentrada antes da adição do solvente de hidrocarboneto. Os inventores da presente invenção descobriram que a cristalização do composto de fórmula (XXI) desta maneira retira eficientemente qualquer impureza de tripéptido que possa ter sido formada durante a etapa de acoplamento (e) ou (aa). Essas impurezas são difíceis de retirar em estágios posteriores na síntese.
Maior telescopagem do processo é possível pela realização da mistura de produto da etapa de acoplamento (g) ou (cc) directamente na etapa de desprotecção da fracção de ácido borónico (h) ou (dd) . Preferencialmente, o solvente orgânico proveniente da reacção de acoplamento é primeiro substituído com acetato de etilo com a finalidade de facilitar as lavagens aquosas. Uma segunda permuta de solvente num solvente de hidrocarboneto permite então que a solução de produto da etapa (g) ou (cc) seja utilizada directamente na etapa de desprotecção de ácido borónico bifásico (h) ou (dd), sem isolamento do composto de fórmula (XXIII). 48
Alternativamente, uma abordagem mais convergente pode ser adoptada para a síntese do composto de fórmula (XIV). Assim, ainda numa outra forma de realização, a invenção proporciona um processo em grande escala que utiliza pelo menos cinco moles de pelo menos um material de partida para formar um composto de fórmula (XIV): 48
ou um anidrido de ácido borónico do mesmo. 0 processo compreende as etapas de: (a) proporcionar um complexo de boro "ato" de fórmula (XV) :
M+ (XV) em que: R3 é um grupo nucleófugo; Y é um grupo nucleófugo; e M+ é um metal alcalino; (b) colocar em contacto o complexo de boro "ato" de fórmula (XV) com um ácido de Lewis sob condições que proporcionam um composto de éster borónico de fórmula (XVI) :
X
B (m HSX. sendo a dita etapa de contacto conduzida numa mistura de reacção que compreende: (i) um solvente de éter de coordenação que tem baixa miscibilidade com água; ou 49 (ii) um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água e um co-solvente de coordenação com a condição de que o co-solvente de coordenação constitua não mais de 20 % v/v da mistura de reacção; em que a solubilidade da água no solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p; e em que o solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água constitui pelo menos 70 % v/v da mistura de reacção. (c) tratar o composto de éster borónico de fórmula (XVI) com um reagente de fórmula M1-N (Si (R6) 3) 2, em que M1 é um metal alcalino e cada R6 independentemente é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo, aralquilo, e arilo, em que arilo ou parte de arilo do aralquilo é opcionalmente substituído, para formar um composto de fórmula (XVII) :
(XVII) (d) retirar os grupos (R6)3Si para formar um composto de fórmula (XVIII):
(XVIII) ou um sal de adição de ácido do mesmo; (e') acoplar o composto de fórmula (XVIII) com um composto de fórmula (XIXa): 50
em que X é OH ou um grupo abandonante, composto de fórmula (XXIII): para formar um
(XXIII). r e (f') desproteger a fracção de ácido borónico para formar o composto de fórmula (XIV) ou um anidrido de ácido borónico do mesmo.
Em algumas formas de realização o processo é caracterizado por pelo menos uma das seguintes caracteristicas (1)-(3). Em determinadas formas de realização preferidas, o processo é caracterizado por todas as três caracteristicas (1)-(3) a seguir. (1) No complexo de boro "ato" de fórmula (XV), R3 e Y são ambos cloro; (2) A etapa de acoplamento (e') compreende as etapas de: (i) acoplar o composto de fórmula (XVIII) com um composto de fórmula (XIXa) em que X é OH na presença de tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3- tetrametilurónio (TBTU) e uma amina terciária em diclorometano; (ii) realizar uma permuta de solvente para substituir diclorometano por acetato de etilo; e 51 (iii) realizar uma lavagem aquosa da solução de acetato de etilo; (3) A etapa (f') de desprotecção de ácido borónico compreende as etapas de: (i) proporcionar uma mistura bifásica que compreende o composto de fórmula (XXIII), um aceitador de ácido borónico orgânico, um alcanol de cadeia curta, um solvente de hidrocarboneto C5_8, e ácido mineral aquoso; (li) agitar a mistura bifásica para proporcionar o composto de fórmula (XIV) ; (iii) separar as camadas de solventes; e (iv) extrair o composto de fórmula (XIV), ou um anidrido de ácido borónico do mesmo, num solvente orgânico.
Preferencialmente, a etapa (f') (III) compreende as etapas de: (1) separar as camadas de solvente; (2) ajustar a camada aquosa para o PH básico; (3) lavar a camada aquosa com um solvente orgânico; (4) ajustar a camada aquosa para um pH inferior cerca de 6.
Na etapa (h) (iv), (dd) (iv), ou (f') (iv) dos processos descritos anteriormente, o composto de fórmula (XIV) , ou um anidrido de ácido borónico do mesmo, é preferencialmente extraído em acetato de etilo, e cristalizado por adição de hexano ou heptano. Em algumas formas de realização o processo compreende ainda o isolamento de um anidrido de ácido do composto de fórmula (XIV) , preferencialmente um anidrido de ácido borónico trimérico de fórmula (XXIV) : 52 52
{XXSV)
Os processos da invenção permitem o fabrico em grande escala de bortezomib de pureza química e estereoquímica muito alta. Os processos da técnica anterior foram limitados na escala e proporcionaram o produto de pureza global inferior. Ainda num outro aspecto, consequentemente, a invenção proporciona uma composição que compreende pelo menos um quilograma de um composto de fórmula (XXIV):
0 composto de fórmula (XXIV) pode ser preparado de acordo com o processo descrito anteriormente, e pode constituir pelo menos 99 % p/p da composição.
EXEMPLOS
Abreviaturas BOC terc-butoxicarbonilo D.I. desionizada DMF N,N-dimetilformamida CG cromatografia de gás CG-EM cromatografia de gás - espectrometria de massa h Horas HDPE polietileno de alta densidade HPLC cromatografia líquida de alto desempenho
LDA diisopropilamida de lítio 53 PNS perda na secagem min Minutos MTBE metil éter de t-butilo RP-HPLC cromatografia liquida de alto desempenho de fase inversa RPM rotaçoes por minuto TBTU tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il- N, N, N', N'-tetrametilurónio THF tetrahidrofurano
Exemplo 1: Processo de Fabrico de (1R)-(S)- Pinanodiol 1-amónio trifluoroacetato-3- metilbutano-l-boronato (IS)-(S)-Pinanodiol l-cloro-3-metilbutano-l-boronato 1. 1. Carregou-se (S)-pinanodiol-2-metilpropano-l- boronato (12,0 kg, 50,8 mol) num recipiente de reacção mantido sob atmosfera de azoto. 2. Carregaram-se éter metilterbutilico (53 kg) e diclorometano (22,5 kg) e a mistura resultante foi arrefecida até -57 °C com agitação. 3. Carregou-se diisopropilamina (6,7 kg) a um outro recipiente de reacção mantido sob uma atmosfera de azoto. 4. Carregou-se éter metilterbutilico (27 kg) à diisopropilamina e a mistura resultante foi arrefecida até -10 °C com agitação. 5. Adicionou-se n-hexillítio em hexano (solução 33,2 % em peso de solução)(17,6 kg) à mistura de diisopropilamina durante um período de 57 minutos, enquanto a temperatura de reacção era mantida a -10 °C até -7 °C. 6. Esta mistura (mistura LDA) foi agitada durante 33 minutos a -9 °C até -7 °C antes de ser utilizada. 7. Carregou-se cloreto de zinco (12,1 kg) num terceiro recipiente de reacção mantido sob uma atmosfera de azoto. 54 8. Adicionou-se éter metilterbutílico (16 kg) no cloreto de zinco e a mistura resultante foi aquecida para 30 °C com agitação. 9. Adicionou-se tetrahidrofurano (53 kg) à suspensão de cloreto de zinco durante um período de 18 minutos, enquanto a temperatura de reacção era mantida a 35 °C até 40 °C. 10. Esta mistura (mistura ZnCl2) foi submetida a agitação durante 4 horas e 28 minutos a 38 °C até 39 °C até que fosse utilizada. 11. A mistura LDA (proveniente do n° 3 - 6) foi adicionada durante um período de 60 minutos ao recipiente de reacção que continha (S)-pinanodiol-2-metilpropano-l-boronato, enquanto a temperatura de reacção era mantida a -60 °C até -55 °C. 12. Utilizou-se ma enxaguadura de éter metilterbutílico (10 kg) para completar a adição. 13. A mistura de reacção foi agitar durante 20 minutos adicionais a -59 °C até -55 °C.
14. A mistura de reacção foi aquecida até -50 °C durante um período de 11 minutos. 15. A mistura ZnCl2 (proveniente do n° 7 - 10) foi adicionada durante um período de 48 minutos ao recipiente de reacção que continha (S)-pinanodiol-2-metilpropano- 1-boronato e a mistura LDA, enquanto a temperatura de reacção era mantida a -50 °C até -45 °C. 16. Utilizou-se uma enxaguadura de éter metilterbutílico (10 kg) para completar a adição. 17. A mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos adicionais a -45 °C até -40 °C e, então, aquecida até 10 °C durante um período de 81 minutos. 18. Uma solução de ácido sulfúrico a 10 % (72 kg) foi adicionada durante um período de 40 minutos ao recipiente de reacção, enquanto a temperatura de reacção era mantida a 10 °C até 21 °C. 55 19. A mistura de reacção foi agitada durante 16 minutos a temperatura ambiente, antes da fase aquosa ser separada. 20. A fase aquosa foi lavada sucessivamente com água desionizada (D.I.) (32 kg), e solução de cloreto de sódio a 10 % (26,7 kg), cada lavagem envolveu agitação vigorosa durante 15 a 17 minutos a temperatura ambiente. 21. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida (pmin = 81 mbar) , mantendo-se uma temperatura externa (camisa/banho) de 50 °C a 55 °C, proporcionando um resíduo que foi dissolvido em metilciclohexano (56 kg). 22. A mistura de reacção foi submetida a refluxo (em um condensador do tipo Dean-Stark para separação de água) sob pressão reduzida (pmin = 67 mbar), mantendo-se uma temperatura externa (camisa/banho) de 50 °C a 55 °C durante 2 horas e 7 minutos, até não ser separada mais água. 23. Cerca de 35 1 dos solventes foram retirados por destilação sob pressão reduzida (pmin = 81 mbar) , mantendo-se uma temperatura externa (camisa/banho) de 50 °C a 55 °C. 24. A mistura de metilciclohexano seca resultante que continha (IS)-(S)-pinanodiol-l-cloro-3-metilbutano -1-boronato foi arrefecida até 14 °C. (IR)-(S)-Pinanodiol 1-bis (trimetilsilil)amino-3-metil-butano-l-boronato 1. Carregaram-se bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetrahidrofurano (19,4 % em peso de solução), (41,8 kg) num recipiente de reacção mantido sob uma atmosfera de azoto e arrefeceu-se até -19 °C com agitação. 2. A mistura de metilciclohexano que contém (1S) — (S)- pinanodiol l-cloro-3-metilbutano-l-boronato foi adicionada durante um período de 55 minutos, enquanto a temperatura de reacção era mantida a -19 °C até -13 °C. 3. Utilizou-se uma enxaguadura de metilciclohexano (5 kg) para completar a adição. 56 4. A mistura de reacção foi agitada durante 65 minutos adicionais a -13 °C até -12 °C e então foi aquecida até 25 °C durante um periodo de 25 minutos. 5. Uma suspensão de Celite (2,5 kg) em metilciclohexano (22 kg) foi adicionada à mistura de reacção. 6. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida (pmin = 25 mbar), mantendo-se uma temperatura externa (camisa/banho) de 45 °C até 50 °C, proporcionando-se um resíduo que foi dissolvido em metilciclohexano (36 kg) . 7. Uma amostra foi então retirada para teste em processo quanto ao teor de tetrahidrofurano por CG. 8. 0 ensaio de tetrahidrofurano foi de 0,58 %. 9. Os sólidos foram retirados por filtragem, o filtrado foi filtrado através de uma tampa de Sílica Gel (2,0 kg) . 10. As duas unidades de filtro foram lavadas com éter isopropílico (30 kg). 11. A mistura de metilciclohexano/éter isopropílico resultante que continha (IR)-(S)-pinanodiol 1-bis(trimetilsilil)amino-3-metilbutano-l-boronato foi armazenada num recipiente a temperatura ambiente até ser utilizada na etapa seguinte. (1R)-(S)-Pinanodiol_1-trifluoroacetato_de_amónio-3- metilbutano-l-boronato 1. Carregou-se ácido trifluoroacético (12 kg) num outro recipiente de reacção mantido sob uma atmosfera de azoto. 2. Adicionou-se éter isopropílico (78 kg) ao ácido trifluoroacético e a mistura resultante foi arrefecida até -10 °C com agitação. 3. A mistura de metilciclohexano/éter isopropílico que continha (IR)-(S)-pinanodiol 1-bis(trimetilsilil)amino-3-metilbutano-l-boronato foi adicionada durante um período 57 de 53 minutos provocando a precipitação, enquanto a mistura de reacção era mantida a -10 °C até -5 °C. 4. Utilizou-se uma enxaguadura de éter isopropílico (5 kg) para completar a adição. 5. A mistura de reacção foi agitada durante um adicional de 8 horas e 20 minutos a -9 °C até -7 °C. 6 . 0 sólido foi colhido por filtragem, lavado com éter isopropílico (70 kg) em duas partes, e seco sob pressão reduzida (pmin = 54 mbar) a 41 °C até 42 °C durante 2 horas e 15 minutos. 7. O sólido foi submetido a agitação com água D.I. (60 kg) durante 24 minutos a temperatura ambiente, antes da água D.I. ser retirada por filtragem. 8. 0 sólido foi lavado com água D.I. (12 kg). 9. O sólido foi então seco sob vácuo (pmin = 4 mbar) a 40 °C até 44 °C durante 9 horas e 22 minutos, depois desse tempo a perda na secagem foi de 0,51 %, que atende ao requisito de < 1 %. 10. 0 intermediário, (IR) -(S)-pinanodiol 1- trifluoroacetato de amónio-3-metilbutano-l-boronato, bruto, foi então acondicionado em sacos de polietileno simples em tambores de polipropileno e marcado. 0 rendimento foi de 72 O, "O ·
Recristalização de (IR)-(S)-pinanodiol 1-trifluoroacetato de amónio-3-metilbutano-l-boronato, bruto 1. Carregou-se (IR)-(S)-pinanodiol 1- trifluoroacetato de amónio-3-metilbutano-l-boronato, bruto, (13 kg) num recipiente de reacção mantido sob atmosfera de azoto. 2. Carregou-se ácido trifluoroacético (31 kg) no recipiente de reacção e a mistura resultante foi arrefecida até 4 °C com agitação. 3. Uma vez que todo o sólido foi dissolvido deixando uma mistura levemente turvada, adicionou-se éter isopropílico (29 kg) durante um período de 57 minutos, 58 enquanto a temperatura de reacção era mantida a 2 °C até 3 °C. 4. Depois de completada a adição, a mistura foi filtrada através de um filtro num recipiente receptor mantido sob uma atmosfera de azoto. 5. 0 reactor e filtro foram enxaguados com uma mistura de ácido trifluoroacético (3,8 kg) e éter isopropilico (5 kg). A enxaguadura foi adicionada ao filtrado. 6. Adicionou-se éter isopropilico (126 kg) durante um período de 15 minutos, provocando a precipitação do produto, enquanto a temperatura de reacção era mantida a 16 °C até 18 °C. 7. A mistura foi agitada a 16 °C até 18 °C durante 15 minutos, então arrefecida até -5 °C durante um período de 67 minutos, e agitada a -3 °C até -5 °C sob atmosfera de azoto durante 89 minutos. 8. 0 sólido foi então isolado por filtragem, lavado com éter isopropilico (48 kg) em duas partes, e seco sob vácuo (pmin = 2 mbar) a 34 °C até 40 °C durante 2 horas e 55 minutos, tempo esse depois do qual a perda na secagem foi de 0,32 %, o que atende ao requisito de < 0,5 %. 9. O produto, (IR)-(S)-pinanodiol 1-trifluoroacetato de amónio-3-metilbutano-l-boronato, foi então acondicionado em sacos de polietileno duplos em tambores de fibra e marcado. 0 rendimento foi de 86 %.
Exemplo 2: Processo de Fabrico de Anidrido de N- (2- pirazinacarbonil)-1-leucina borónico
Boronato de (IS,2S,3R,5S)-pinanodiol N-BOC-l-fenilalanina-1-leucina 1. Numa câmara de fumos, um balão de reacção de três tubuladuras equipado com um registador de temperatura de cabeça de Claisen e um agitador mecânico foi lavado com azoto. 59 2. (IR)-(S)-Pinanodiol 1-trifluoroacetato de amónio-3- metilbutano-l-boronato (2,0 kg), foi carregado no balão. 3. Carregou-se no balão de vidro BOC-l-fenilalanina (1,398 kg). 4. Carregou-se no balão de vidro tetrafluoroborato de 2-(lH-Benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil urónio, TBTU (1,864 kg). 5. Carregou-se no balão diclorometano (15,8 1) . 6. Ajustou-se o motor de agitação para proporcionar agitação a 260 RPM. 7. Utilizando-se um banho de arrefecimento de gelo/água, a mistura de reacção foi arrefecida até 1,0 °C, mantendo-se uma atmosfera de azoto. 8. Carregou-se N,N-diisopropilenodiamina (2,778 1) num balão de vidro e transferiu-se para a mistura de reacção durante um periodo de 117 minutos utilizando-se uma bomba peristáltica mantendo-se um intervalo de temperatura de reacção de 0,7 °C - 2,1 °C. A velocidade de adição global foi de 23,7 ml/min. 9. Uma enxaguadura de diclorometano (0,2 1) do balão de vidro na mistura de reacção foi utilizada para completar a adição. 10. A mistura de reacção foi agitada durante 35 minutos adicionais. A temperatura no inicio do tempo de agitação foi de 1,8 °C e de 2,5 °C no final. 11. Uma amostra foi então retirada para teste no processo por cromatografia liquida de alto desempenho de fase inversa (RP-HPLC). A percentagem de conversão foi determinada como sendo 99,3 %. 12. A mistura de reacção foi transferida em duas metades aproximadamente iguais para dois balões de evaporadores giratórios. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida utilizando-se um evaporador giratório, mantendo-se uma temperatura de banho externa de 29-30 °C. 60 13. Acetato de etilo (4,0 1) foi dividido em duas porções aproximadamente iguais e carregado em dois balões de evaporadores giratórios. 14. As misturas em cada balão foram novamente concentradas sob pressão reduzida utilizando-se um evaporador giratório, mantendo-se uma temperatura de banho externa de 29-30 °C. 15. Os resíduos em cada balão de evaporador giratório foram então transferidos de volta para o balão de reacção utilizando-se acetato de etilo (13,34 1). 16. Num balão de vidro equipado com um agitador, preparou-se uma solução de ácido fosfórico aquosa a 1 %, mediante mistura de água D.I. (13,18 1) e ácido fosfórico (0,160 kg). 17. Num balão de vidro equipado com um agitador, preparou-se uma solução de carbonato de potássio aquosa a 2 % (12,0 1), mediante mistura de água D.I. (11,76 1) e carbonato de potássio (0,24 kg). 18. Num balão de vidro equipado com um agitador, preparou-se uma solução de cloreto de sódio aquosa a 10 % (13,34 1), mediante mistura de água D.I. (13,34 1) e cloreto de sódio (1,334 kg). 19. Água D.I. (13,34 1) foi carregada no balão de reacção que continha solução de acetato de etilo e a mistura foi agitada a 380 RPM durante 7 minutos. As camadas foram deixadas separar-se e a fase aquosa (camada de fundo) foi transferida sob vácuo para um balão adequado e descartada. 20. Novamente, água D.I. (13,34 1) foi carregada no balão de reacção que continha solução de acetato de etilo e a mistura foi agitada a 380 RPM durante 7 minutos. As camadas foram deixadas separar-se e a fase aquosa (camada de fundo) foi transferida sob vácuo para um balão adequado e descartada. 61 21. A solução de ácido fosfórico a 1 % preparada na Etapa 16 foi carregada no balão de reacção que continha solução de acetato de etilo e a mistura foi agitada a 365 RPM durante 7 minutos. As camadas foram deixadas separar-se e a fase aquosa ácida (camada de fundo) foi transferida sob vácuo para um balão adequado e descartada. 22. A solução de carbonato de potássio a 2 % preparada na Etapa 17 foi carregada no balão de reacção que continha solução de acetato de etilo e a mistura foi agitada a 36 7 RPM durante 7 minutos. As camadas foram deixadas separar-se e a fase aquosa básica (camada de fundo) foi transferida sob vácuo para um balão adequado e descartada. 23. A solução de cloreto de sódio a 10 % preparada na Etapa 18 foi carregada para o balão de reacção que continha solução de acetato de etilo e a mistura foi agitada a 373 RPM durante 6 minutos. As camadas foram deixadas separar-se e a fase aquosa (camada de fundo) foi transferida sob vácuo para um balão adequado e descartada. 24. A solução de acetato de etilo foi transferida para um balão de evaporador giratório e concentrada sob pressão reduzida utilizando-se um evaporador giratório, mantendo-se uma temperatura de banho de 29-30 °C, para proporcionar um resíduo. 25. 0 resíduo foi dissolvido em seguida novamente em acetato de etilo (4,68 1) . 26. A solução foi concentrada sob vácuo utilizando-se um evaporador giratório, mantendo-se uma temperatura de banho de 29-30 °C, para proporcionar um resíduo uma vez ma is . 27. Novamente, o resíduo foi dissolvido em seguida outra vez em acetato de etilo (4,68 1) e tiradas duas amostras para determinação do teor de água por titulação de Karl Fisher. O teor de água das duas amostras foi determinado como 0,216 % e 0,207 %. 62 28. Utilizando-se outra quantidade de acetato de etilo (12,66 1), a mistura foi transferida do balão de evaporador giratório para um balão de reacção a seco, equipado com um registador de temperatura, com um agitador mecânico, e com um tubo de dispersão de gás fritado, e purgada com azoto.
Boronato de (IS, 2S, 3R,5S)-Pinanodiol L-fenilalanina-1- leucina, sal de HC1 1. A solução de acetato de etilo que continha boronato de (IS, 2S, 3R,5S)-pinanodiol N-BOC-1- fenilalanina-1- leucina foi arrefecida utilizando-se um banho de arrefecimento de gelo/ água até -0,9 °C. 2. Borbulhou-se gás de cloreto de hidrogénio (1,115 kg) dentro da mistura de reacção durante um período de 1,48 horas. A temperatura na partida da adição era de -0,9 °C e de 6,8 °C no final. 3. A reacção foi então deixada aquecer até 14,4 °C durante 50 minutos, enquanto se mantinha uma atmosfera de azoto. 4. Retirou-se uma amostra para teste em processo por RP-HPLC. A percentagem de conversão foi de 68, 9 % (% de área).
5. A reacção foi agitada durante 35 minutos. A temperatura no início era de 14 °C e de 14,8 °C no final. 6. Uma amostra foi retirada para teste em processo por RP-HPLC. A percentagem de conversão foi de 94,7 % (% de área). 7. A reacção foi agitada durante aproximadamente mais 50 minutos, mantendo-se uma temperatura de 10 °C ± 5 °C. 8. Uma amostra foi retirada para teste em processo por RP-HPLC. A percentagem de conversão foi de 97,3 %. 9. A reacção foi agitada durante aproximadamente mais 50 minutos, mantendo-se uma temperatura de 10 °C ± 5 °C. A temperatura final foi de 14,6 °C. 63 10. Uma amostra foi retirada para teste em processo por RP-HPLC. O tempo de reacção total depois da adição de gás de cloreto de hidrogénio foi de quatro (4) horas. 11 12 13 reacção 14 A percentagem de conversão foi de 99 %. Observou-se uma pasta fluida. n-Heptano (8,8 1) foi carregado para a mistura de A pasta fluida foi agitada durante 2 horas. A temperatura no inicio do tempo de agitação foi de 12,7 °C, e de 15,3 °C no final. 15. O sólido foi isolado por meio de filtragem num funil de Buchner revestido com um chumaço de filtro de feltro de polipropileno. 16. O sólido foi lavado com n-heptano (4,68 1). 17. Numa câmara, o sólido foi transferido para três bandejas de secagem em não mais de 1" de profundidade e seco a ar durante 1 hora. 18. O sólido foi então seco a < 35 °C sob um vácuo de 27" de Hg durante 16 horas e 28 minutos num forno a vácuo equipado com um manómetro de vácuo e um registador de temperatura. 19. O sólido foi submetido a amostragem a partir de cada bandeja de secagem para determinar a % de Perda na Secagem (PNS). A PNS foi determinada como sendo 0 %, 0,02 % e 0,02 % nas três amostras recolhidas. 20. O boronato de (IS,2S,3R,5S)-pinanodiol L-fenilalanina-l-leucina, sal de HC1 foi então acondicionado em sacos de poli duplos em tambores de fibra e marcado, e submetido a amostragem. 21. O rendimento isolado foi de 1,87 kg, 79,1 %. O intermediário foi armazenado a 2-8 °C até ser utilizado em fabrico ulterior.
Boronato de (IS,2S,3R,5S)-pinanodiol N-pirazinacarbonil)-1-fenilalanina-l-leucina 64 1. Numa câmara de fumos, um balão de reacção de três tubuladuras, equipado com uma cabeça de Claisen, registador de temperatura e um agitador mecânico, foi lavado com azoto. 2. Boronato de [ 1S, 2S, 3R, 5S)-pinanodiol L- fenilalanina-l-leucina, sal de HC1 (1,85 kg), foi carregado no balão. 3. Carregou-se no balão, ácido 2- pirazinacarboxilico (0,564 kg). 4. Carregou-se no balão tetrafluoroborato de 2-(H-
Benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil urónio, TBTU (1, 460 kg) . 5. Carregou-se no balão diclorometano (18,13 1). 6. Ajustou-se o motor de agitação para proporcionar agitação a 272 RPM. 7. Utilizando-se um banho de arrefecimento, a mistura de reacção foi arrefecida até -1,2 °C. 8. Carregou-se N,N-diisopropiletilamina (1,865 kg) num balão de vidro e transferiu-se para a mistura de reacção durante um período de 50 minutos utilizando-se uma bomba peristáltica mantendo-se um intervalo de temperatura de reacção de -1,2 °C até 2,8 °C. 9. Uma enxaguadura de diclorometano (0,37 1) do balão na mistura de reacção foi utilizada para completar a adição. 10. A mistura de reacção foi deixada aquecer e agitar durante 81 minutos adicionais. 11. A temperatura no inicio do tempo de agitaçao foi de 15 °C e de 24,9 °C no final. 12 . Uma amostra foi então retirada para teste em processo por RP-HPLC. A percentagem de conversão foi determinada como sendo 99,9 o 0 · 13 . A mistura de reacçao foi transferida em duas metades aproximadamente iguais para dois balões de evaporadores giratórios. A mistura de reacção foi 65 concentrada sob pressão reduzida utilizando-se um evaporador giratório, mantendo-se uma temperatura de banho externa de 33-34 °C. 14. Acetato de etilo (12,95 1) foi dividido em duas porções aproximadamente iguais e carregado em dois balões de evaporador giratório. 15. As misturas em cada balão de vidro foram então concentradas sob pressão reduzida utilizando-se um evaporador giratório, mantendo-se uma temperatura de banho externa de 33-34 °C. 16. Os resíduos em cada balão de evaporador giratório foram então transferidos de volta para o balão de reacção utilizando-se acetato de etilo (12,95 1). 17. Num balão de vidro equipado com um agitador, preparou-se uma solução de ácido fosfórico aquosa a 1 % (12,34 1), mediante mistura de água D.I. (12,19 1) e ácido fosfórico (0,148 kg). 18. Num balão de vidro equipado com um agitador, preparou-se uma solução de carbonato de potássio aquosa a 2 % (12,34 1), mediante mistura de água D.I. (12,09 1) e carbonato de potássio (0,247 kg). 19. Num balão de vidro equipado com um agitador, preparou-se uma solução de cloreto de sódio aquosa a 10 % (12,34 1), mediante mistura de água D.I. (12,34 1) e cloreto de sódio (1,234 kg). 20. Água D.I. (12,34 1) foi carregada no balão de reacção que continha solução de acetato de etilo e a mistura foi agitada a 382 RPM durante 7 minutos. As camadas foram deixadas separar-se e a fase aquosa (camada de fundo) foi transferida para um balão adequado e descartada. 21. Novamente, água D.I. (12,34 1) foi carregada no balão de reacção que continha solução de acetato de etilo e a mistura foi deixada agitar a 398 RPM durante 7 minutos. As camadas foram deixadas separar-se e a fase aquosa 66 (camada de fundo) foi transferida para um balão adequado e descartada. 22. A solução de ácido fosfórico a 1 % preparada na Etapa 17 foi carregada no balão de reacção que continha solução de acetato de etilo e a mistura foi agitada a 364 RPM durante 8 minutos. As camadas foram deixadas separar-se e a fase aquosa ácida (camada de fundo) foi transferida para um balão adequado e descartada. 23. A solução de carbonato de potássio a 2 % preparada na Etapa 18 foi carregada no balão de reacção que continha solução de acetato de etilo e a mistura foi agitada a 367 RPM durante 8 minutos. As camadas foram deixadas separar-se e a fase aquosa básica (camada de fundo) foi transferida para um balão adequado e descartada. 24. A solução de cloreto de sódio a 10 % preparada na Etapa 19 foi carregada para o balão de reacção que continha solução de acetato de etilo e a mistura foi agitada a 374 RPM durante 8 minutos. As camadas foram deixadas separar-se e a fase aquosa (camada de fundo) foi transferida para um balão adequado e descartada. 25. A solução de acetato de etilo foi transferida sob vácuo em duas metades aproximadamente iguais para os dois balões de evaporador giratório e concentrada sob pressão reduzida utilizando-se um evaporador giratório, mantendo-se uma temperatura de banho externo de 34 °C. 26. n-Heptano (14,8 1) foi dividido em duas partes aproximadamente iguais e carregado para os dois balões de evaporador giratório. As misturas em cada balão de vidro foram então concentradas sob pressão reduzida utilizando-se um evaporador giratório, mantendo-se uma temperatura de banho externo de 34 °C.
Anidrido de N-(2-pirazinacarbonil)-1-fenilalanina-l-leucina borónico, bruto 1. Num balão de vidro equipado com agitador, preparou-se uma solução IN de ácido clorídrico (22,2 1) 67 pela mistura de água D.I. (20,36 1) e ácido clorídrico (1,84 kg) . 2. Num balão de vidro equipado com agitador, preparou-se uma solução 2N de hidróxido de sódio (12,03 1) pela mistura de água D.I. (12,03 1) e hidróxido de sódio (0,962). 3. Os resíduos contendo boronato de (IS, 2S, 3R, 5S)- pinanodiol N-(2-pitazinocarbonil)-1-fenilalanina- L-leucina em cada balão de evaporador giratório foram então transferidos para um balão de reacção de três tubuladuras equipado com um registador de temperatura e um agitador mecânico, utilizando-se n-heptano (14,8 1) e metanol (14,8 D . 4. 0 motor de agitação foi ajustado para proporcionar a agitação sob 284 RPM. 5. Carregou-se ácido 2-metilpropanoborónico (0,672 kg) no balão.
6. Carregou-se no balão ácido clorídrico a 1 N preparado na Etapa 1 (11,2 1). 7. 0 motor de agitação foi ajustado para proporcionar agitação a 326 RPM. 8. A mistura de reacção foi agitada durante 16,38 horas. A temperatura inicial do lote foi de 28,6 °C e a temperatura final do lote foi de 21,5 °C. 9. Uma amostra foi então retirada para teste em processo por RP-HPLC. 10. A percentagem de conversão foi determinada como sendo 100 %. 11. Parou-se com a agitação e a mistura bifásica foi deixada separar-se. 12. A camada de n-heptano (camada superior) foi transferida para um balão adequado e descartada. 13. Carregou-se n-heptano (5,37 1) para um balão de reacção e a mistura foi agitada a 381 RPM durante 6 minutos. As camadas foram deixadas separar-se e a fase de 68 n-heptano (camada superior) foi transferida para um balão adequado e descartada. 14. Novamente, carregou-se n-heptano (5,37 1) para um balão de reacção e a mistura foi submetida a agitação a 340 RPM durante 6 minutos. As camadas foram deixadas separar-se e a fase de n- heptano (camada superior) foi transferida para um balão adequado e descartada. 15. A solução de metanol aquosa foi transferida em duas metades aproximadamente iguais para dois balões de evaporador giratório e concentrada sob pressão reduzida utilizando-se um evaporador giratório, mantendo-se uma temperatura externa do banho de 33-34 °C. Colheram-se 15 1 de metanol. 16. Utilizou-se diclorometano (5,37 1) para transferir o resíduo do evaporador giratório de volta para o balão de reacção. 17. Hidróxido de sódio 2N (11,2 1) preparado na Etapa 2 foi carregado no balão de vidro. 18. A camada de diclorometano (camada inferior) foi transferida para um balão adequado e descartada. 19. Carregou-se diclorometano (5,37 1) para o balão de vidro e a mistura foi agitada a 374 RPM durante 6 minutos. As fases foram deixadas separar-se e a camada de diclorometano (camada inferior) foi transferida para um balão adequado e descartada. 20. Novamente, carregou-se diclorometano (5,37 1) para o balão de vidro e a mistura foi submetida a agitação a 368 RPM durante 8 minutos. As fases foram deixadas separar-se e a camada de diclorometano (camada inferior) foi transferida para um balão adequado e descartada. 21. Carregou-se diclorometano (5,37 1) para o balão. 22. Carregou-se ácido clorídrico IN (10,7 1) para o balão de vidro com agitação. 0 pH da fase aquosa foi determinado como sendo 6. 69 23. Interrompeu-se a agitação e as fases foram deixadas separar-se. 24. A fase de diclorometano (camada inferior) foi transferida sob vácuo para um balão de vidro receptor. 25. Carregou-se diclorometano (5,37 1) para o balão de vidro e a mistura foi agitada a 330 RPM durante 6 minutos. As fases foram deixadas separar-se e a camada de diclorometano (camada inferior) foi transferida para o balão de vidro receptor. 26. Novamente, carregou-se diclorometano (5,37 1) para o balão de vidro e a mistura foi agitada a 335 RPM durante 6 minutos. As fases foram deixadas separar-se e a camada de diclorometano (camada inferior) foi transferida para o balão de receptor. 27. Os extractos de diclorometano foram combinados e transferidos, em duas metades aproximadamente iguais para dois balões de evaporador giratório e concentrados sob pressão reduzida utilizando-se um evaporador giratório, mantendo-se uma temperatura de banho externo de 33-34 °C. 28. Acetato de etilo (12,95 1) foi dividido em duas porções aproximadamente iguais e carregadas em dois balões de evaporador giratório. As misturas em cada balão foram então concentradas sob pressão reduzida utilizando-se um evaporador giratório, mantendo-se uma temperatura de banho externo de 45-46 °C. 29. Novamente, acetato de etilo (12,95 1) foi dividido em duas porções aproximadamente iguais e carregadas em dois balões de evaporador giratório. As misturas em cada balão de vidro foram então concentradas sob pressão reduzida utilizando-se um evaporador giratório, mantendo-se uma temperatura de banho externo de 45-46 °C, até que permanecerem aproximadamente 10 % do volume original. 30. Dividiu-se n-heptano (10,2 1) em duas partes aproximadamente iguais e carregaram-se a dois balões de 70 evaporador giratório, e a pasta fluida foi agitada sob atmosfera de azoto durante 2,67 horas a 22-23 °C. 31. 0 sólido foi isolado por meio de filtragem num funil de Buchner, revestido com um chumaço de filtragem de feltro de polipropileno. 32. 0 sólido foi lavado com n-heptano (2,96 1). 33. Numa câmara, o sólido foi transferido para quatro bandejas de secagem e seco a ar durante 1,25 horas. 34. 0 sólido foi então seco a 36-50 °C sob um vácuo de 27" de Hg durante 18 horas e 27 minutos num forno a vácuo equipado com um manómetro de vácuo e um registador de temperatura. 35. 0 sólido foi submetido a amostragem a partir de cada bandeja de secagem para determinar a % de Perda na Secagem (PNS) . A PNS foi determinada como sendo 0,38 %, 0,62 %, 0,71 % e 0,63 % nas quatro amostras recolhidas. 36. 0 anidrido de N-(2-pirazinacarbonil)-1-fenilalanina-l-leucina borónico, bruto, foi então acondicionado em duas garrafas invioláveis de boca larga de 5 1, HDPE, e marcadas. 37. O rendimento isolado foi de 1,314 kg, 83 %. Recristalização de anidrido de N-(2-pirazinacarbonil)-L-fenilalanina-l-leucina borónico, bruto 1. Numa câmara, um balão de reacção, equipado com um agitador mecânico, um condensador de refluxo e um registador de temperatura, foi lavado com azoto. 2. Carregou-se acetato de etilo (21 1) no balão. 3. O acetato de etilo foi aquecido até 66,8 °C sob uma atmosfera de azoto, utilizando-se um banho de água quente /vapor. 4. Anidrido de N-(2-pirazinacarbonil)-1- fenilalanina- L-leucina borónico, bruto (1,311 kg) foi carregado lentamente para o balão de reacção. A carga ocorreu durante um período de 3 minutos. 71 5. A mistura foi agitada durante 1 minuto até que todo o sólido tenha dissolvido. A temperatura da solução foi de 64 °C. 6. A fonte de calor foi retirada e a mistura foi arrefecida lentamente até 60 °C por meio da utilização de um banho frio. 7. A solução de acetato de etilo quente foi transferida para um balão de vidro receptor por meio de tubulação de poli e uma cápsula de filtro em linha de polipropileno por meio da utilização de uma bomba peristáltica. 8. A mistura foi deixada esfriar para 27,2 °C e deixada assentar sob uma atmosfera de azoto sem agitação, durante 17,75 horas. A temperatura final foi registada como sendo 20,5 °C. 9. A mistura foi arrefecida utilizando-se um banho de gelo /água com agitação durante 2,33 horas. A temperatura no inicio do tempo de agitação foi 3,8 °C e - 2,8 0C no final. 10. 0 sólido foi isolado por meio de filtragem num funil de Buchner revestido com um chumaço de filtragem de feltro de polipropileno. 0 filtrado foi colhido num balão de vidro de colheita. 11. 0 sólido, foi lavado com acetato de etilo (2,62 1), arrefecido até 4,7 °C. 12. Numa câmara, o sólido foi transferido a duas bandejas de secagem. 13. 0 sólido foi então seco a 51-65 °C sob um vácuo de 27" de Hg durante 19 horas e 10 minutos, num forno a vácuo equipado com manómetro de vácuo e um registador de temperatura. 14. 0 sólido foi submetido a amostragem para determinar a % de Perda na Secagem (PNS). A PNS foi determinada como sendo 0, 65 % e 0,62 % nas duas amostras recolhidas. 72 15. Anidrido de N-(2-pirazinacarbonil)-1- fenilalanina- L-leucina borónico foi acondicionado em quatro garrafas de 1 1, Tipo 3, Amber Wide-Mouth Bottles com Tampas Revestidas de Teflon e marcadas. 16. 0 rendimento isolado foi de 1,132 kg, 86,3 %. 17. 0 anidrido de N-(2-pirazinacarbonil)-1-fenilalanina-l-leucina borónico foi armazenado a -25 °C até -15 °C.
Exemplo 3: Síntese Convergente de anidrido N-(2- pirazinacarbonil)-1-fenilalanina-l-leucina borónico
Boronato_de_(lS,2S,3R,5S)-pinanodiol_N- (2-pirazina carbonil )-1-fenilalanina-l-leucina
Uma solução de (IR)-(S)-pinanodiol 1- trifluoroacetato de amónio-3-metilbutano-l-boronato (13,97 g) e N-hidroxissuccinimida (6,23 g) em 66 ml de DMF foi arrefecida até -5 °C, seguida pela adição de diciclohexilcarbodiimida (10,83 g) . A suspensão resultante foi agitada durante uma hora a uma temperatura de -5 °C a 0 °C. A uma solução de N-(2- pirazinacarbonil)-1-fenilalanina (19,52 g; preparada por acoplamento do éster de succinimida pré-formado de ácido pirazinacarboxilico com L-fenilalanina em dioxano-água) em 62 ml de DMF foi adicionada N- metilmorfolina (6,7 ml) a uma temperatura de 0 °C e a solução resultante foi adicionada à suspensão. A suspensão foi ajustada para pH 7 mediante a adição de outros 5,7 ml de N-metilmorfolina e agitada durante a noite, elevando a temperatura lentamente até 21 °C. Depois da filtragem, a torta de filtro foi lavada duas vezes com MTBE e os filtrados combinados foram diluídos com 950 ml de MTBE. A camada orgânica foi lavada com ácido cítrico aquoso a 20 % (3 x 150 ml), NaHC03 aquoso a 20 % (3 x 150 ml), e salmoura (2 x) . A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada, proporcionando 25,5 g (95,5 %) do composto do título na forma de uma espuma. Tal como indicado por TLC este 73 material continha algumas impurezas mínimas, incluindo aproximadamente 2 % de ciclohexil ureia.
Anidrido_de_2- (2-pirazinacarbonil) -1-fenilalanina-1- leucina borónico
Uma solução de boronato de (IS,2S,3R,5S)-pinanodiol N-(2-pirazinacarbonil)-1-fenilalanina-l-leucina (25,2 g) em 207 ml de MeOH e 190 ml de hexano foi arrefecida até 15 °C e 109,4 ml de IN HC1 foram adicionados por partes, mantendo-se a temperatura entre 15 e 25 °C. Ácido 2- metilpropanoborónico (8,67 g) foi então adicionado sob agitação vigorosa, e prosseguiu-se com a agitação da mistura bifásica durante a noite. Depois da separação das duas fases, a camada inferior foi extraída uma vez com 75 ml de hexano. A camada inferior foi então concentrada em vácuo até que se tornasse turva, seguida por adição de 109,4 ml de 2N NaOH e 100 ml de Et20. As duas fases foram separadas, a camada inferior foi extraída com Et20 (4 x 100 ml cada uma) e então levadas para pH 6,0 pela adição de 109 ml de IN HC1. Depois da extracção com 100 ml de acetato de etilo, a camada inferior foi ajustada a pH 6,0 com IN HC1 e extraída uma vez mais com 75 ml de acetato de etilo. As camadas de acetato de etilo combinadas foram lavadas com salmoura semi-saturada (2 x 25 ml) e salmoura (2 x 25 ml), secas em Na2S04, filtradas, e concentradas para proporcionarem 15,3 g (81,8 %) do anidrido de N-(2- pirazinacarbonil)-1-fenilalanina-l-leucina borónico bruto, na forma de uma espuma. O material bruto foi dissolvido em 150 ml de acetato de etilo e concentrado em vácuo para uma suspensão, seguido pela adição de 150 ml de MTBE. A suspensão foi armazenada entre 2 e 8 °C durante a noite, filtrada, lavada duas vezes com MTBE, e seca sob alto vácuo, proporcionando 10,69 g (57,2 %) de anidrido de N-(2-pirazinacarbonil)-1-fenilalanina-1- leucina borónico, na forma de um sólido branco. 74
Exemplo 4: Medição da Razão diastereomérica de (1R)-(1S,2S,3R,5S)-pinanodiol-l-trifluoroacetato de amónio-3-metilbutano-l-boronato A pureza diastereomérica de (IR)-(IS,2S,3R,5S)-pinanodiol-l-trifluoroacetato de amónio- 3-metilbutano-l-boronato (composto 1) foi determinada por meio de cromatografia de gás não quiral (CG).
Produtos químicos: Acetonitrilo (p.a. Bruker ou equivalente) Tetradecano (padrão interno) (Fluka puriss. ou equivalente) Anidrido trifluoroacético (TFAA)(p.a. Merck ou equivalente) Instrumento: Sistema Trace-CG 2000 ou equivalente Fase Móvel: h2 Solvente A (com Aproximadamente 300 mg, de tetradecano foram padrão interno) pesados com exactidão (de 0,1 mg), num balão volumétrico de 100 ml. Adicionaram-se 1,5 ml de TFAA e o balão foi levado ao volume com acetonitrilo.
Preparação da Amostra: Cerca de 150 mg de tetradecano foram pesados com exactidão (de 0,1 mg) num balão volumétrico de 10 ml. 0 balão foi levado ao volume com Solvente A. A solução foi armazenada durante 15 minutos antes da injecção.
Parâmetros de CG
Coluna: Rtx-200; filme de 105 m x 0,25 mm i.d. x 0,25 pm Fase móvel: h2
Programa de temperatura 130 °C (0,5 min) ; 0,5 °C/min a 200 °C (0 min); 30 °C/min a 300 °C (2 min) 75 Fluxo: 0,9 ml/min (fluxo constante) Temperatura de injector: 250 °C Temperatura de detecção 250 °C (FID) Divisão: 1:50 Volume de injecção: 1 ml
Substâncias Composto 1 (1R)-(1S,2S,3R,5S)-pinanodiol-1- trifluoroacetato de amónio-3-metilbutano-l - boronato $
YYFgC-COOH
Composto 2 (1S)-(1S,2S,3R,5S)-pinanodiol-1- trifluoroacetato de amónio-3-metilbutano-l - boronato
^ F3C-COOH
Estabilidade da Solução Uma solução stock do composto 1 foi preparada pesando-se 150,13 mg, do composto 1 num balão de vidro volumétrico de 10 ml e levando-o ao volume com Solvente A. A estabilidade desta solução foi testada a temperatura ambiente ao longo de 48 horas. A solução de estoque foi carregada em 6 frascos de CG separados. As injecções do sistema CG foram levadas a cabo a partir destes frascos depois de 0, 12, 24, 48 e 72 horas (injecção dupla a partir de cada frasco. Determinaram-se as áreas % do composto 1 e 76 do composto 2. Não foram observadas alterações na área %, indicando que a solução é estável durante 72 horas a temperatura ambiente.
Especificidade
Aproximadamente 150 mg, de uma amostra que compreendia o composto 1 e o composto 2 foram dissolvidas no Solvente A e injectadas ao sistema cromatográfico CG. O pico para o composto 1 foi bem separado do pico para o composto 2. A verificação de pureza de pico por CG-MONÓMEROS não mostrou outros componentes de co-eluição com o composto 1 ou composto 2.
Limite de Detecção O limite de detecção (PNS) foi definido que é aquela concentração em que o sinal do composto 1 mostrou uma razão de sinal em relação ao ruido de pelo menos 3:1. Uma medição de lacuna anterior foi realizada para mostrar que nenhum outro pico interferiu. A razão de sinal em relação ao ruido foi calculada pela equação: H(sinal) H (linha de base) S/N razão de sinal em relação ao ruido H (sinal) = altura de sinal para composto 1 [mm] H (linha de base) = altura de linha base de sinal [mm]
Uma concentração de amostra de 0,05 % da concentração de amostra de teste padrão foi injectada e mostrou uma razão de sinal em relação ao ruido de 4,3.
Consequentemente, o limite de detecção é de 0,0075 mg/ml. Limite de Quantificação
Definiu-se que o limite de quantificação (LOQ) é a concentração em que o sinal do composto 1 mostrou uma razão de sinal em relação ao ruido de pelo menos 10:1. A razão de sinal em relação ao ruido foi calculada conforme descrito anteriormente. Uma concentração de amostra de 0,1 % da concentração de amostra padrão foi injectada e mostrou uma 77 razão de sinal em relação ao ruído de 10,1.
Consequentemente, o limite de quantificação é 0,015 mg/ml. Exemplo 5: Ensaio de Pureza para anidrldo N-(2- pirazinacarbonil)-1-fenilalanina-l- leucina borónico A pureza de anidrido N-(2- pirazinacarbonil)-1-fenilalanina-l-leucina borónico (composto 3) foi avaliada por meio de HPLC de fase inversa.
Reagentes: Água, classe HPLC
Acetonitrilo, classe HPLC Ácido fórmico, classe ACS, > 98 % puro Peróxido de hidrogénio 3 %, classe ACS ou equivalente)
Instrumento Cromatógrafo líquido de alto desempenho
Coluna
Auto-classificador capaz de distribuir injecções de 20 Vl e manter uma temperatura de 5 °C Bomba capaz de distribuição de gradiente a 1,0 ml/min, Detector de UV capaz de monitorizar efluente a 270 nm
Coluna cromatográfica C18 de simetria, 250 mm x 4,6 ID, 5 μπι, Waters, n° de cat WAT054275. 78 78 Preparaçao da Amostra:
Cerca de 50 mg do composto 3 foram pesados com exactidão num balão volumétrico de 50 ml. Fase Móvel B (5 ml) foi adicionada e a mistura foi sonicada para dissolver o composto 3 (aproximadamente 30-60 segundos). A solução foi deixada alcançar a temperatura ambiente, diluída para o volume com Fase Móvel A, e bem misturada. Cada amostra foi preparada em duplicata e apresentou-se estável durante 7 dias quando armazenada a 2-8 °C, protegida contra a luz.
Parâmetros de HPLC: Fase Móvel A: Fase móvel B: Velocidade de fluxo: Detector: Volume de Injecção: Temperatura da Coluna: Temp. da Bandeja de amostra Programa de Gradiente:
Acetonitrilo/água/ácido fórmico, 30:70:0,1 (v/v/v), desgaseifiçado Acetonitrilo/água/ácido fórmico, 80:20:0,1 (v/v/v), desgaseifiçado 1,0 ml/min. UV a 270 nm 20 μΐ
Ambiente 5 °C
Tempo % A % B 0 100 0 15 100 0 30 0 100 45 0 100 79 79 Substâncias : Composto 3 47 100 0 55 100 0
Anidrido de N-(2-pirazinacarbonil)-1-fenilalanina-1- leucina borónico
Composto 4
Anidrido de N-(2-pirazinacarbonil)-1-fenilalanina-D- leucina borónico
Composto 5
Anidrido de N-(2-pirazinacarbonil)-1-fenilalanina-D- leucina borónico
0 tempo entre 10 e 14 com um volume de retenção do composto 3 foi tipicamente minutos quando se utilizou um sistema HPLC de permanência de 1,3 minuto. Os compostos 4 80 e 5 co-eluíram num tempo de retenção mais longo, com uma resolução de > 2,0. A retenção relativa do composto 3 num cromatograma de amostra com aquela do cromatograma padrão foi calculada de acordo com a seguinte equação:
Jfy. — ^sam ^std em que: Rr = retenção relativa t sam = tempo de retenção do pico do composto 3 no cromatograma de amostra, minutos tstd = tempo de retenção do pico da substância da droga no cromatograma padrão precedente mais próximo, minutos
Os resultados de ensaio foram calculados para cada amostra de acordo com a seguinte equação:
em que: Awm WstiXP 1 ensaio —X X777———r-XlOO Az<d Wso* Π00-Λ/} l 100 J
Asam = resposta de área de pico do composto 3 na preparação de amostra
Astd = resposta de área de pico média do composto 3 no trabalho preparação padrão
Wstd = peso do padrão, mg P = pureza indicada do padrão (formato decimal)
Wsam = peso da amostra, mg M = teor de humidade da amostra, % 100 = conversão para por cento.
Os níveis de retenção relativa e impureza em cada amostra foram calculados de acordo com as seguintes equações: Rr = — 81 em que:
Rr = retenção relativa
= tempo de retenção da impureza individual tempo de retenção do pico 3 do composto
Asid, 1% XV^otíi
AiXWstdxPxDFxRFi -xlOO em que: li = impureza individual
Ai = resposta de área de pico de impureza individual na preparação de amostra
Astd, i% = resposta de área pico média do composto 3 na preparação padrão de 1 %
Wstd = peso do padrão, mg
Wsam = peso da amostra, mg P = pureza indicada do padrão (formato decimal) DF = factor de diluição, 1/100 RFi = factor de resposta relativa da impureza individual 100 = conversão para factor de percentagem
Quando ensaiado por este método, o anidrido N-(2-pirazinacarbonil)-1-fenilalanina-l-leucina borónico proveniente do Exemplo 2 mostrou total de impurezas inferior a 1 %.
Embora a invenção tenha sido descrita com certos detalhes para os propósitos de clareza e compreensão, estas formas de realização particulares devem ser consideradas como ilustrativas e não restritivas. Será apreciado pelos peritos na especialidade a partir de uma leitura desta descrição que várias alterações na forma e detalhe poderão ser efectuadas sem com isso se afastar do âmbito verdadeiro da invenção e reivindicações anexas. 82
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição us 4499082 A, Shenvi [0002] us 5187157 A [0002] us 5242904 A [0002] us 5250720 A [0002] us 5169841 A, Kleeman [0002] us 5106948 A, Kinder [0002] us 5780454 A, Adams [0004] us 6066730 A [0004] us 6083903 A [0004] us 6297217 B [0004] us 6548668 B [0004] us 6617317 B [0004] us 4537773 A, Shenvi [0006] us 4525309 A, Matteson and Sadhu
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • Ciechanover. Cell, 1994, vol. 79, 13-21 [0003] • Albanell; Adams. Drugs of the Future, 2002, vol. 27, 1079-1092 [0005] • Matteson et al. J. Am. Chem. Soc., 1981, vol. 103, 5241 [0006] [0072] • Brown et al. Organometallics, 1983, vol. 2, 1311-1316 [0060] • The Peptides. Academic Press, 1981, vol. 3, 3-88 [0078] 83 • Green; Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, Inc, 1 999 [0078]
Claims (3)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Um borónico processo para de fórmula (I): RaÇ1 0RS preparar um composto de éster m em que: R1 é um grupo alifático, aromático, ou heteroaromático opcionalmente substituído; R2 é hidrogénio, um grupo nucleófugo, ou um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; R3 é um grupo nucleófugo ou um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; e cada um de R4 e R5, independentemente, é um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, ou R4 e R5, tomados em conjunto com os átomos de oxigénio e de boro intervenientes, formam um anel de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com 0-2 heteroátomos adicionais no anel seleccionados a partir de N, O ou S; o dito processo compreende: (a) proporcionar pelo menos 5 moles de um complexo de boro "ato" de fórmula (II): OH5 M+ (11) em que Y é um grupo nucleófugo; M+ é um catião; e cada um de R1 a R5 é como foi definido anteriormente; e (b) colocar em contacto o complexo de boro "ato" de fórmula (II) com um ácido de Lewis sob condições que 2 produzam o composto de éster borónico de fórmula (T), sendo a dita etapa de contacto conduzida numa mistura de reacção que compreende: (i) um solvente de éter de coordenação com baixa miscibilidade com água; ou (ii) um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água e um co-solvente de coordenação com a condição de que o co-solvente de coordenação constitua não mais de 20 % v/v da mistura de reacção; em que a solubilidade da água no solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p; e em que o solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água constitui pelo menos 70 % v/v da mistura de reacção.
2. O processo de acordo com a reivindicação 1, em que a mistura de reacção compreende um co-solvente de coordenação. 3. 0 processo de acordo com a reivindicação 2, em que o co-solvente de coordenação é seleccionado a partir do grupo que consiste em tetrahidrofurano, dioxano, água e misturas dos mesmos.
4. O processo de acordo com a reivindicação 3, em que o co-solvente de coordenação constitui não mais de 15 % v/v da mistura de reacção.
5. O processo de acordo com a reivindicação 1, em que a solubilidade da água no solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 2 % p/p.
6. O processo de acordo com a reivindicação 5, em que o solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água é seleccionado a partir do grupo que consiste em éter 3 metilterbutílico, éter etilterbutílico, éter metílico de terc-amilo, éter isopropílico, e as misturas dos mesmos. 7. 0 processo de acordo com a reivindicação 6, em que o solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água constitui pelo menos 80 % v/v da mistura de reacção.
8. O processo de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos 20 moles, pelo menos 50 moles ou pelo menos 100 moles do complexo de boro "ato" de fórmula (II) são proporcionados na etapa (a).
9. O processo de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido de Lewis é seleccionado a partir do grupo que consiste em cloreto de zinco, brometo de zinco, cloreto férrico, e brometo férrico.
10. O processo de acordo com a reivindicação 9, em que (a) o ácido de Lewis é húmido; (b) na etapa (a) o complexo de boro "ato" de fórmula (II) é proporcionado numa solução que compreende um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água, e a etapa de contacto (b) compreende as etapas de: (i) proporcionar uma solução que compreende um ácido de Lewis e tetrahidrofurano; e (ii) adicionar a solução de ácido de Lewis à solução do complexo de boro "ato" de fórmula (II) da etapa (a); em que a solubilidade da água no solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p; ou (c) na etapa (a) o complexo de boro "ato" de fórmula (II) é proporcionado numa solução que compreende um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água, e a etapa de contacto (b) compreende as etapas de: (i) proporcionar uma solução que compreende um ácido de Lewis e água; e 4 (ii) adicionar a solução de ácido de Lewis à solução do complexo de boro "ato" de fórmula (II) da etapa (a); em que a solubilidade da água no solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p. 11. 0 processo de acordo com a reivindicação 1, em que (a) Y é halogéneo (por exemplo, cloro); e/ou (b) R1 é alifático Ci_s, arilo Cô-un ou (arilo Cô-io) (alifático Ci_g) ; e/ou (c) M+ é seleccionado a partir do grupo que consiste em Li + , Na+ e K+; e/ou (d) R4 e R5 tomados juntamente com os átomos de oxigénio e boro intervenientes formam um anel de 5 membros opcionalmente substituído. 12. 0 processo de acordo com a reivindicação 7(d), em que R4 e R5 juntos são uma fracção quiral. 13. 0 processo de acordo com a reivindicação 12, em que o complexo de boro "ato" de fórmula (II) é:
14. 0 processo de acordo com a reivindicação 12, em que a etapa (b) proporciona o composto de éster borónico de fórmula (I) em que o átomo de carbono ligado a R1, R2 e R3 é um centro quiral que tem uma razão diastereomérica de pelo menos 96:4 ou pelo menos 97:3 em relação a um centro quiral na fracção quiral R4-R5. 15. 0 processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por pelo menos uma das seguintes características: 5 (a) a etapa de contacto (b) é conduzida numa mistura de reacção que compreende éter metilterbutilico; (b) o ácido de Lewis é cloreto de zinco; (c) a etapa de contacto (b) é realizada a uma temperatura de reacção no intervalo de -60 °C a -30 °C; (d) o ácido de Lewis é húmido; (e) Y é cloro; (f) R3 é cloro; (g) R2 é hidrogénio; e (h) R1 é alifático Ci_4.
16. O processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por pelo menos duas das caracteristicas (a)-(g), por pelo menos três das caracteristicas (a)-(g) ou por todas as caracteristicas (a)-(g).
17. O processo de acordo com a reivindicação 12, que compreende ainda: (c) lavar a mistura de reacção com uma solução aquosa; e (d) concentrar a mistura de reacção lavada por meio da retirada dos solventes para proporcionar um resíduo que compreende o composto de éster borónico de fórmula (D ·
18. O processo de acordo com a reivindicação 17, em que o resíduo compreende pelo menos cinco moles do composto de éster borónico de fórmula (I).
19. O processo de acordo com a reivindicação 18, em que o composto de éster borónico de fórmula (I) presente no resíduo tem uma razão diastereomérica de pelo menos 96:4 ou pelo menos 97:3 no átomo de carbono ligado a R1, R2 e R3, em relação a um centro quiral na fracção quiral R4-R5. 6
20. Uma composição que compreende um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água e pelo menos dez moles de um composto de éster borónico de fórmula (I):
ÒR5 (1) em que: R1 é um grupo alifático, aromático, ou heteroaromático opcionalmente substituído; R2 é hidrogénio, um grupo nucleófugo, ou um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; R3 é um grupo nucleófugo ou um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; e cada um de R4 e R5, independentemente, é um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, ou R4 e R5, tomados juntamente com os átomos de oxigénio e de boro intervenientes, formam um anel de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com 0-2 heteroátomos adicionais no anel seleccionados a partir de N, 0 ou S; em que a solubilidade da água no solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p.
21. A composição de acordo com a reivindicação 20, em que o átomo de carbono ao qual R1, R2 e R3 estão unidos é um centro quiral, que tem uma razão diastereomérica de pelo menos 96:4, em relação a um centro quiral na fracção quiral R4-R5.
22. A composição de acordo com a reivindicação 20, em que o átomo de carbono ao qual R , R e R estão unidos é um centro quiral, que tem uma razão epimérica de pelo menos 96:4. 7
23. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 20-22, em que a solubilidade da água no solvente de éter é inferior a 2 % p/p.
24. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 20-22, em que o solvente de éter é seleccionado a partir do grupo que consiste em éter metilterbutílico, éter etilterbutilico, éter metilico de tert-amilo, éter isopropílico, e as misturas dos mesmos.
25. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 20-22, (a) em que R1 é alifático Ci-s, arilo Cõ-io/ ou (arilo C6-io) (alifático Ci_6) ; ou (b) caracterizada por pelo menos uma das seguintes caracteristicas: (a) R3 é cloro; (b) R2 é hidrogénio; e (c) R1 é alifático Ci_4; ou (c) em que R4 e R5, tomados juntamente com os átomos de oxigénio e boro intervenientes formam um anel de 5 membros opcionalmente substituído; ou (d) em que o composto de fórmula (I) é
ou
26. A composição de acordo com a reivindicação 20, em que o composto de éster borónico de fórmula (J) constitui pelo menos 70 % p/p da composição.
27. A composição de acordo com a reivindicação 22, que compreende pelo menos 20 moles do composto de éster borónico de fórmula (J).
28. A composição de acordo com a reivindicação 22, em que o átomo de carbono ao qual R1, R2, e R3 estão unidos tem uma razão diastereomérica de pelo menos 97:3, em relação a um centro quiral na fracção quiral R4-R5.
29. A composição de acordo com a reivindicação 22, em que todo o composto de éster borónico de fórmula (J) presente na composição é produzido numa execução em lote individual do processo de acordo com a reivindicação 1.
30. A composição de acordo com a reivindicação 22, em que pelo menos uma das seguintes caracteristicas está presente: (a) R3 é cloro; (b) o composto de éster borónico de fórmula (J) é:
ou (c) R2 é hidrogénio; e (d) R1 é alifático Ci_4.
31. Um processo que utiliza pelo menos cinco moles de pelo menos um material de partida para preparar um composto de éster borónico de fórmula (I):
d) OR5 em que: R1 é um grupo alifático, aromático, ou heteroaromático opcionalmente substituído; 9 R2 é hidrogénio, um grupo nucleófugo, ou um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; R3 é um grupo nucleófugo ou um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; e cada um de R4 e R5, independentemente, é um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, ou R4 e R5, tomados juntamente com os átomos de oxigénio e de boro intervenientes formam um anel de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com 0-2 heteroátomos adicionais no anel seleccionados a partir de N, O ou S; o dito processo compreende: (a) proporcionar uma solução que compreende: (i) um éster borónico de fórmula (III): Rlg^OR4 OR5 (III) em que R1, R4, e R5 são como foram definidos anteriormente; e (ii) um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água, em que a solubilidade da água no solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p; (b) tratar a solução com um reagente de fórmula (IV) :
para formar um complexo de boro "ato" de fórmula (II) r;Í^pr4òr5 M+ m em que Y é um grupo nucleófugo; M+ é um catião; e 10 cada um de R1 a R5 é como foi definido anteriormente; e (c) colocar em contacto o complexo de boro "ato" de fórmula (II) com um ácido de Lewis sob condições que produzem o composto de éster borónico de fórmula (I) , sendo a dita etapa de contacto conduzida numa mistura de reacção que compreende: (i) um solvente de éter de coordenação que tem baixa miscibilidade com água; ou (ii) um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água e um co-solvente de coordenação, com a condição de que o co-solvente de coordenação constitua não mais de 20 % v/v da mistura de reacção; em que a solubilidade da água no solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p; e em que o solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água constitui pelo menos 70 % v/v da mistura de reacção.
32. Um processo que utiliza pelo menos cinco moles de pelo menos um material de partida para preparar um composto de éster borónico de fórmula (I):
Òr5 (I) em que: R1 é um grupo alifático, aromático, ou heteroaromático opcionalmente substituído; R2 é hidrogénio, um grupo nucleófugo, ou um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; R3 é um grupo nucleófugo ou um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; e 11 cada um de R4 e R5, independentemente, é um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, ou R4 e R5, tomados juntamente com os átomos de oxigénio e de boro intervenientes formam um anel de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com 0-2 heteroátomos adicionais no anel seleccionados a partir de N, O ou S; o dito processo compreende: (a) proporcionar uma solução que compreende: (i) um éster borónico de fórmula (III): RÍ^OR4 ÓR5 (III) em que R1, anteriormente; (ii) um compos R4, e R5 sao como foram definidos to de fórmula (V) : Rl_.fi3 m UH Y em que Y é um grupo nucleófugo e R2 e R3 são como foram definidos anteriormente; e (iii) um solvente que compreende: (aa) um solvente de éter de coordenação que tem baixa miscibilidade com água; ou (bb) um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água e um co-solvente de coordenação, com a condição de que o co-solvente de coordenação constitua não mais de 20 % v/v da mistura de reacção; em que a solubilidade da água no solvente de éter de (aa) ou (bb) que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p; e em que o solvente de éter de (aa) ou (bb) que tem baixa miscibilidade com água constitui pelo menos 70 % v/v da mistura de reacção; 12 12 (a) com uma base forte, formar um complexo de (b) tratar a solução da etapa bloqueada estericamente, para boro "ato" de fórmula (II): OR5 M+
em que M+ é um catião derivado da base; e cada um de Y e R1 a R5 é como foi definido anteriormente; e (c) colocar em contacto o complexo de boro "ato" de fórmula (II) com um ácido de Lewis numa solução que compreende um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água para formar o composto de éster borónico de fórmula (J), em que a solubilidade da água no solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p.
33. Um processo que utiliza pelo menos cinco moles de pelo menos um material de partida para preparar um composto de éster borónico de fórmula (I): b2R1 OR4 r3>^b.OR Òr5 (I) em que: R1 é um grupo alifático, aromático, ou heteroaromático opcionalmente substituído; R2 é hidrogénio, um grupo nucleófugo, ou um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; R3 é um grupo nucleófugo ou um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; e R4 e R5, tomados juntos formam uma cadeia de ligação opcionalmente substituída que compreende 2-5 átomos de 13 carbono e 0-2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O e S; o dito processo compreende: (a) proporcionar uma solução que compreende: (i) um ácido borónico de fórmula (VI): RV°H ÓH (VI) em que R1 é como foi definido anteriormente; (ii) um composto de fórmula HO-R4-R5-OH, em que R4 e R5 são como foram definidos anteriormente: e (iii) um solvente orgânico que forma um azeótropo com água; (b) aquecer a solução da etapa (a) sob refluxo, com retirada azeotrópica da água, para formar um éster borónico de fórmula (III): F&^OR4 Ór5 (III) em que R1, R4, e R5 são como foram definidos anteriormente; (c) proporcionar uma solução que compreende: (i) o éster borónico de fórmula (III); (ii) um composto de fórmula (V) : Rfm3 T^H Y (V) em que Y é um grupo nucleófugo e R2 e R3 são como foram definidos anteriormente; e (iii) um solvente que compreende: (aa) um solvente de éter de coordenação que tem baixa miscibilidade com água; ou (bb) um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água e um co-solvente de coordenação, com a condição de que o co-solvente 14 de coordenação constitua não mais de 20 % v/v da mistura de reacção; em que a solubilidade da água no solvente de éter de (aa) ou (bb) que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p; e em que o solvente de éter de (aa) ou (bb) que tem baixa miscibilidade com água constitui pelo menos 70 % v/v da mistura de reacção; (d) tratar a solução da etapa (c) com uma base forte, bloqueada estericamente, para formar um complexo de boro "ato" de fórmula (II): 0R (II) em que M+ é um catião derivado da base; e cada um de Y e R1 a R5 é como foi definido anteriormente; e (e) colocar em contacto o complexo de boro "ato" de fórmula (II) com um ácido de Lewis numa solução que compreende um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água para formar o composto de éster borónico de fórmula (X), em que a solubilidade da água no solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p.
34. O processo de acordo com a reivindicação 32 ou 33, em que a base bloqueada estericamente é uma base de dialquilamida de metal alcalino de fórmula M2N(R#)2, em que M2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em Li, Na e K, e cada R#, independentemente, é um alifático C3-6 ramificado ou cíclico. 35. 0 processo de acordo com a reivindicação 33, em que o solvente orgânico na etapa (a) é seleccionado a partir do grupo que consiste em acetonitrilo, tolueno, hexano, 15 heptano e as misturas dos mesmos, ou um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água em que a solubilidade da água no solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p. 36. 0 processo de acordo com a reivindicação 35, em que cada uma das soluções nas etapas (a) e (c) compreende o mesmo solvente de éter. 37. 0 processo de acordo com a reivindicação 35, em que a etapa (b) proporciona uma solução de produto que compreende o éster borónico de fórmula (III), e a solução de produto da etapa (b) é utilizada na etapa (c) sem isolamento do éster borónico de fórmula (III).
38. Um processo que utiliza pelo menos cinco moles de pelo menos um material de partida para preparar um composto de éster aminoborónico de fórmula (VII): ?’ h2n'^'b'or4 OR5 (VII) ou um sal de adição de ácido do mesmo, em que: R1 é um grupo alifático, aromático, ou heteroaromático opcionalmente substituído; e cada um de R4 e R5, independentemente, é um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído, ou R4 e R5, tomados juntamente com os átomos de oxigénio e de boro intervenientes formam um anel de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com 0-2 heteroátomos adicionais no anel seleccionados a partir de N, O ou S; o dito processo compreende: (a) proporcionar um complexo de boro "ato" de fórmula (II) : 16
em que Y é um grupo nucleófugo; M+ é um catião; R2 é hidrogénio; R3 é um grupo nucleófugo; e cada um de R1, R2 e R3 são como foram definidos anteriormente; (b) colocar em contacto o complexo de boro "ato" de fórmula (II) com um ácido de Lewis sob condições que produzam o composto de éster borónico de fórmula (I): 6r5 (I) em que cada um de R1 a R5 é como foi definido anteriormente, a dita etapa de contacto sendo conduzida numa mistura de reacção que compreende: (i) um solvente de éter de coordenação que tem baixa miscibilidade com água; ou (ii) um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água e um co-solvente de coordenação, com a condição de que o co-solvente de coordenação constitua não mais de 20 % v/v da mistura de reacção; em que a solubilidade da água no solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p; e em que o solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água constitui pelo menos 70 % v/v da mistura de reacção; (c) tratar o composto de éster borónico de fórmula (I) com um reagente de fórmula M1-N (Si (R6) 3) 2, em que M1 é um 17 metal alcalino e cada R6 independentemente é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo, aralquilo, e arilo, em que arilo ou parte de arilo do aralquilo é opcionalmente substituído, para formar um subproduto de fórmula M1-R3 e um composto de fórmula {VIII): R1 <G)2N V"* ÒR5 (VIII) em que cada G é -Si(R6)3 e R1 a R5 são como foram definidos anteriormente; e (d) retirar os grupos G para formar um composto de fórmula {VII): R1 H2NAB'OR4 ÒR5 (VII) ou um sal de adição de ácido do mesmo. 39. 0 processo de acordo com a reivindicação 38, em que a mistura de reacção na etapa (c) compreende um solvente orgânico em que o subproduto M1-R3 tem baixa solubilidade, seleccionado a partir do grupo que consiste em metilciclohexano, ciclohexano, heptano, hexano, tolueno, e as misturas dos mesmos. 40. 0 processo de acordo com a reivindicação 39, em que M1 é Li e R3 é Cl. 41. 0 processo de acordo com a reivindicação 38, em que a reacção na etapa (c) é conduzida a uma temperatura de reacção no intervalo de -100 °C a 50 °C, -50 °C a 25 °C ou -30 °C a 0 °C.
42. O processo de acordo com a reivindicação 38, em que a etapa (d) compreende tratar o composto de fórmula {VIII) 18 com um ácido (por exemplo, ácido trifluoroacético) e isolar o composto de fórmula (VII) como o sal de adição de ácido. 43. 0 processo de acordo com a reivindicação 38, em que a etapa (c) compreende ainda filtrar a mistura de reacção para proporcionar um filtrado que compreende o composto de fórmula (VIII). 44. 0 processo de acordo com a reivindicação 43, em que na etapa (c) , o reagente de fórmula M1-N (Si (R6) 3) 2 é adicionado à mistura de reacção como uma solução que compreende tetrahidrofurano, e a etapa (c) compreende ainda retirar o tetrahidrofurano antes de filtrar a mistura de reacção ou em que o filtrado é utilizado directamente na etapa (d). 45. 0 processo de acordo com a reivindicação 38, que compreende ainda a etapa de: (e) acoplar o composto de fórmula (VII) a um composto de fórmula (IX) :
(IX) em que: P1 é uma fracção de bloqueio de grupo amino; R7 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alifático C1-10, arilo C6-10 opcionalmente ' 8 substituído, ou alifatico C1-6-R ; e R8 é seleccionado a partir do grupo que consiste em alcoxi, alquiltio, grupos arilo heteroarilo e heterociclilo opcionalmente substituídos, e grupos amino, hidroxilo e guanidino opcionalmente protegidos; e X é OH ou um grupo abandonante; para formar um composto de fórmula (X) : em que cada um de P1, R1, R4, R5, e R7 é como foi definido anteriormente. 46. 0 processo de acordo com a reivindicação 45, em que P1 é um grupo de protecção susceptível de ser clivado. 47. 0 processo de acordo com a reivindicação 46, que compreende ainda as etapas de: (f) clivar o grupo de protecção P1 para formar um composto de fórmula (XI) : f H 9# h2n ]fN'y'B"OR5 o R1 (XI) ou um sal de adição de ácido do mesmo, em que cada um de R1, R4, R5 e R7 é como foi definido anteriormente; (g) acoplar o composto de fórmula (XI) com um reagente de fórmula P2-X, em que P2 é uma fracção de bloqueio de grupo amino e X é um grupo abandonante, para formar um composto de fórmula (XII): R7 H OFt* (ΧΪΙ) em que cada um de P2, R1, R4, R5, e R7 é como foi definido anteriormente; e (h) desproteger a fracção de ácido borónico para formar um composto de fórmula (XIII): p2-N H
9H ^'OH 20 ou um anidrido de ácido borónico do mesmo, em que cada um 11 7 , de P , R , e R e como foi definido anteriormente.
48. Um processo que utiliza pelo menos cinco moles de pelo menos um material de partida para preparar um composto de éster aminoborónico de fórmula (VIIa) ou (VIIb): R1 h2n^b'or4ÒR5 H2N' {Vila) TfOR5 (Vllb) ou um sal de adição de ácido do mesmo, em que: R1 é um grupo alifático, aromático ou heteroaromático opcionalmente substituído; e R4 e R5, tomados juntamente com os átomos de oxigénio e de boro intervenientes formam um éster borónico cíclico quiral opcionalmente substituído; o dito processo compreende: (a) proporcionar um complexo de boro "ato" de fórmula (Ila) ou (Ilb) : »3 ΗΪ ΐ Ri Y»vjLoR* T U M·* OR5 , R3 i^OR4 m S OR5 U* m em que Y é um grupo nucleófugo; M+ é um catião; R2 é hidrogénio; R3 é um grupo nucleófugo; e R4 e R5 são como foram definidos anteriormente; (b) colocar em contacto o complexo de boro "ato" de fórmula (Ha) ou (Ilb) com um ácido de Lewis sob condições que proporcionam um composto de éster borónico de fórmula (Ia) ou (Ib): 21 ρ2 Çr’Vor4 I cOR5 (Je) r2 01 X'0R1ÒR5 (Ib) em que cada um de R1 a R5 é como foi definido anteriormente, sendo a dita etapa de contacto conduzida numa mistura de reacção que compreende: (i) um solvente de éter de coordenação que tem baixa miscibilidade com água; ou (ii) um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água e um co-solvente de coordenação, com a condição de que o co-solvente de coordenação constitua não mais de 20 % v/v da mistura de reacção; em que a solubilidade da água no solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p; e em que o solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água constitui pelo menos 70 % v/v da mistura de reacção; (c) tratar o composto de éster borónico de fórmula (ia) ou (Ib) com um reagente de fórmula M1- N(G)2/ em que M1 é um metal alcalino e cada G é uma fracção de protecção de grupo amino, para formar um composto de fórmula (VlIIa)(GfeN'H'OR‘(VUIa) OR» (VUIb) ou (VUIb) (GfcN R* X b'or4 Òr5 em que cada G e R1 a R5 são como foram definidos anteriormente; e (d) retirar os grupos G para formar um composto de fórmula (Vila) ou (Vllb):R1h2nVr4OR5 (VTTn\ OR3 (Vllb) (VHa) R1H2N-rOR4OR5 22 ou um sal de adição de ácido dos mesmos.
49. Um processo que utiliza pelo menos cinco moles de pelo menos um material de partida para formar um composto de fórmula (XIV) :
(XIV) ou um anidrido de ácido borónico do mesmo, o dito processo compreende: (a) proporcionar um complexo de boro "ato" de fórmula (XV)
prv) em que: R3 é um grupo nucleófugo; Y é um grupo nucleófugo; e M+ é um metal alcalino; (b) colocar em contacto o complexo de boro "ato" de fórmula (XV) com um ácido de Lewis sob condições que proporcionam um composto de éster borónico de fórmula (XVI) :
(XVI) sendo a dita etapa de contacto conduzida numa mistura de reacção que compreende um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água em que a solubilidade da água no 23 solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p e em que o solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água constitui pelo menos 70 % v/v da mistura de reacção; (c) tratar o composto de éster borónico de fórmula (XVI) com um reagente de fórmula M1-N(G)2/· em que M1 é um metal alcalino e cada G individualmente ou em conjunto é um grupo de protecção de grupo amino, para formar um composto de fórmula (XVII): (G)2N
(XVII) G para (d) retirar os grupos fórmula (XVIII): formar um composto de H2N
(XVIII) ou um sal de adição de ácido do mesmo; (e) acoplar o composto de fórmula (XVIII) com um composto de fórmula (XIX):
P1-N H Ο (XIX) em que: P1 é uma fracção de protecção de grupo amino susceptivel de ser clivado; e X é OH ou um grupo abandonante; para formar um composto de fórmula (XX): 24
em que P1 é como definido anteriormente; (f) retirar o grupo de protecção P1 composto de fórmula (XXI): para formar um
(XXI) ou um sal de adição de ácido do mesmo; com um reagente (g) acoplar o composto de fórmula (XXI) de fórmula (XXII):
O (XXII) em que X é um OH ou um grupo abandonante, composto de fórmula (XXIII):
para formar um (xxiii). r e (h) desproteger a fracção de ácido borónico para formar o composto de fórmula (XIV) ou um anidrido de ácido borónico do mesmo. 25
50. O processo de acordo com a reivindicação 49, caracterizado por pelo menos uma das seguintes caracteristicas (1)-(5): (1) no complexo de boro "ato" de fórmula (XV), R3 e Y são ambos cloro; (2) a etapa de acoplamento (e) compreende as etapas de: (i) acoplar o composto de fórmula (XVIII) com um composto de fórmula (XIX) em que X é OH na presença de tetrafluorborato de 2-(lH- benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (TBTU) e uma amina terciária em diclorometano; (ii) realizar uma permuta de solvente para substituir diclorometano por acetato de etilo; e (iii) realizar uma lavagem aquosa da solução de acetato de etilo; (3) a etapa (f) de retirada do grupo de protecção compreende as etapas de: (i) tratar o composto de fórmula (XX) com HC1 em acetato de etilo; (ii) adicionar heptano à mistura de reacção; e (iii) isolar por cristalização o composto de fórmula (XXI) como seu sal de adição de HC1; (4) a etapa (g) de acoplamento compreende as etapas de: (i) acoplar o composto de fórmula (XXI) com ácido 2-pirazina-carboxilico na presença de TBTU e uma amina terciária em diclorometano; (ii) realizar uma permuta de solvente para substituir diclorometano por acetato de etilo; e (iii) realizar uma lavagem aquosa da solução de acetato de etilo; e (5) a etapa (h) de desprotecção de ácido borónico compreende as etapas de: 26 (i) proporcionar uma mistura bifásica que compreende o composto de fórmula (XXIII) , um aceitador de ácido borónico orgânico, um alcanol de cadeia curta, um solvente de hidrocarboneto C5_8, e ácido mineral aquoso; (ii) agitar a mistura bifásica para proporcionar um composto de fórmula (XIV) ; (iii) separar as camadas de solvente; e (iv) extrair o composto de fórmula (XIV), ou um anidrido de ácido borónico do mesmo, num solvente orgânico. 51. 0 processo de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por todas as cinco caracteristicas (1)-(5).
52. Um processo que utiliza pelo menos cinco moles de pelo menos um material de partida para formar um composto de fórmula (XIV) :
(XIV) ou um anidrido de ácido borónico do mesmo, que compreende as etapas de: (a) proporcionar um complexo de boro "ato" de fórmula (XV) :
M+ em que: R3 é um grupo nucleófugo; Y é um grupo nucleófugo; e M+ é um metal alcalino; (XV) 27 (b) colocar em contacto o complexo de boro "ato" de fórmula (XV) com um ácido de Lewis sob condições que proporcionam um composto de éster borónico de fórmula (XVI) : 27
(XVI) sendo a dita etapa de contacto conduzida numa mistura de reacção que compreende: (i) um solvente de éter de coordenação que tem baixa miscibilidade com água; ou (ii) um solvente de éter que tem baixa miscibilidade com água e um co-solvente de coordenação, com a condição de que o co-solvente de coordenação constitua não mais de 20 % v/v da mistura de reacção; em que a solubilidade da água no solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água é inferior a 5 % p/p; e em que o solvente de éter de (i) ou (ii) que tem baixa miscibilidade com água constitui pelo menos 70 % v/v da mistura de reacção; (c) tratar o composto de éster borónico de fórmula (XVI) com um reagente de fórmula M1-N (Si (R6) 3) 2, em que M1 é um metal alcalino e cada R6 independentemente é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo, aralquilo, e arilo, em que a porção arilo ou arilo do aralquilo é opcionalmente substituída, para formar um composto de fórmula (XVII):
(XVII) 28 (d) retirar os grupos (R6)3Si para formar um composto de fórmula (XVIII):
h2n (XV111) ou um sal de adição de ácido do mesmo; (e') acoplar o composto de fórmula (XVIII) com um composto de fórmula (XIXa) :
em que X é OH ou um grupo abandonante, para formar um composto de fórmula (XXIII):
(XXIII) e (f') desproteger a fracção de ácido borónico para formar o composto de fórmula (XIV) ou um anidrido de ácido borónico do mesmo. 53. 0 processo de acordo com a reivindicação 52, caracterizado por pelo menos uma das seguintes caracteristicas (1)-(3): (1) No complexo de boro "ato" de fórmula (XV), R3 e Y são ambos cloro; (2) A etapa de acoplamento (e') compreende as etapas de: 29 (i) acoplar o composto de fórmula {XVIII) com um composto de fórmula (XIXa) em que X é OH na presença de tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)- 1,1,3,3-tetrametilurónio (TBTU) e uma amina terciária em dic1orornetano; (ii) realizar uma permuta de solvente para substituir diclorometano por acetato de etilo; e (iii) realizar uma lavagem aquosa da solução de acetato de etilo; (3) a etapa (f') de desprotecção de ácido borónico compreende as etapas de: (i) proporcionar uma mistura bifásica que compreende o composto de fórmula (XXIII), um aceitador de ácido borónico orgânico, um alcanol de cadeia curta, um solvente de hidrocarboneto C5_s, e um ácido mineral aquoso; (ii) agitar a mistura bifásica para proporcionar o composto de fórmula (XIV) ; (iii) separar as camadas de solventes; e (iv) extrair o composto de fórmula (XIV), ou um anidrido de ácido borónico do mesmo, num solvente orgânico. 54. 0 processo de acordo com a reivindicação 50 ou 53, em que a etapa (h) (iii) ou (f1) (iii) compreende as etapas de: (1) separar as camadas de solvente; (2) ajustar a camada aquosa para o pH básico; (3) lavar a camada aquosa com um solvente orgânico; e (4) ajustar a camada aquosa para um pH inferior a 8.
55. O processo de acordo com a reivindicação 54, em que na etapa (h)(iii)(3) ou (f')(iii)(3), a camada aquosa é lavada com diclorometano e/ou em que na etapa (h)(iv) ou (f')(iv), o composto de fórmula (XIV) , ou um anidrido de ácido borónico do mesmo, é 30 30 extraído em diclorometano, o solvente é permutado por acetato de etilo, e o composto de fórmula (XIV), ou um anidrido de ácido borónico do mesmo, é cristalizado por adiçao de hexano ou heptano. 56. 0 processo de acordo com a reivindicação 55, em que a adição de hexano ou heptano tem como resultado a cristalização de um anidrido de ácido borónico trimérico cíclico de fórmula (XXIV):
3 (XXIV).
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