CN111065641A - 柠檬酸伊沙佐米的制备方法 - Google Patents

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CN111065641A CN201880055504.XA CN201880055504A CN111065641A CN 111065641 A CN111065641 A CN 111065641A CN 201880055504 A CN201880055504 A CN 201880055504A CN 111065641 A CN111065641 A CN 111065641A
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S·理查利亚
H·N·P·N·米兰
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds

Abstract

本发明提供了一种柠檬酸伊沙佐米的制备方法。一种用于制备式I的柠檬酸伊沙佐米的工业上可行的有效方法。任选地，该方法可以在单罐中进行。

Description

柠檬酸伊沙佐米的制备方法
发明领域
本发明提供了一种柠檬酸伊沙佐米(ixazomib citrate)的制备方法。
发明背景
柠檬酸伊沙佐米的化学名称为1,3,2-二氧杂环戊硼烷-4,4-二乙酸,2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]-5-氧代-，由式I表示。
Figure BDA0002392552000000011
柠檬酸伊沙佐米是一种蛋白酶体抑制剂，与来那度胺和地塞米松联合使用可用于治疗已经接受过至少一种先前的疗法的多发性骨髓瘤的患者。
美国专利8,859,504和9,175,017；PCT公开WO2016/155684和WO2017/046815；以及CN106478701A公开了式I的柠檬酸伊沙佐米的制备过程。
需要用于制备式I的柠檬酸伊沙佐米的替代和改进的方法。
发明内容
本公开提供了用于制备式I的柠檬酸伊沙佐米的有效的、工业上可行的方法，该方法任选地可以在单个罐中进行。
发明详述
在下文中描述了本公开的各种实施方式和变型。
术语“单罐法”或“在单个罐中进行的方法”是指其中提及的所有反应步骤在单个反应容器中进行的方法。
如本文所用，术语“约”是指位于由该值的最多±10％的变化所限定的范围内的任何值。
本发明的第一方面提供了一种制备柠檬酸伊沙佐米的方法，该方法包括：
a)在偶联剂的存在下，使式II的化合物
Figure BDA0002392552000000021
与式III的化合物发生反应
Figure BDA0002392552000000022
b)将在极性质子溶剂中的盐酸和(2-甲基丙基)硼酸加入(a)中；和
c)将柠檬酸一水合物加入(b)中，得到柠檬酸伊沙佐米。在一些实施方式中，该方法是单罐法。
在一些实施方式中，式II化合物可以通过按照本领域提供的方法制备，例如美国专利号8,859,504。
在一些实施方式中，式III化合物可以通过按照本领域提供的方法制备，例如美国专利号7,714,159。
在一些实施方式中，在溶剂存在下使式II的化合物与式III的化合物反应。
在一些实施方式中，溶剂选自：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，乙醚，丙酮，四氢呋喃及其组合。在一些实施方式中，溶剂是二氯甲烷。
在一些实施方式中，式II的化合物与式III的化合物在约-5℃至约10℃，例如在约0℃至约5℃下反应。
在一些实施方式中，偶联剂选自：二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)及其组合。在一些实施方式中，偶联剂是EDC.HCl。
在一些实施方式中，式II的化合物与式III的化合物在碱中反应。
在一些实施方式中，所述碱选自：吡啶，三甲胺，三乙胺，二乙胺，二异丙基乙胺，三乙醇胺，吗啡，N-甲基吗啡及其组合。在一些实施方式中，碱是二异丙基乙胺。
在一些实施方式中，将在偶联剂存在下反应之后获得的(a)的反应混合物进行搅拌，用水淬灭，后处理或它们的任何组合。在一些实施方式中，然后将反应混合物在减压下浓缩以获得油状浓缩物。
在一些实施方式中，可以向油性浓缩物中加入低级醇，例如甲醇，然后加入己烷溶剂。在一些实施方式中，将混合物进一步搅拌。在一些实施方式中，将所得混合物用在极性质子溶剂中的1N盐酸和(2-甲基丙基)硼酸处理以提供反应混合物，其可以进一步与柠檬酸一水合物反应以提供柠檬酸伊沙佐米。
在一些实施方式中，术语极性质子溶剂可以选自：甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，水及其混合物。
在一些实施方式中，可以通过过滤，倾析，萃取，蒸馏，蒸发，色谱法，沉淀，浓缩，结晶，离心或重结晶来分离柠檬酸伊沙佐米。在一些实施方式中，柠檬酸伊沙佐米可以在减压下通过空气干燥或真空托盘干燥进行干燥。
在一些实施方式中，本发明提供的柠檬酸伊沙佐米的产率大于70％，大于75％，大于80％，大于85％或大于90％。
在一些实施方式中，本公开提供的柠檬酸伊沙佐米的色谱(HPLC)纯度大于95％，大于98％，大于99％，大于99.5％，大于99.7％，大于99.9％或大于99.95％。
尽管已经根据本公开的特定方面和实施方式描述了本发明，但是某些修改和等同形式对于本领域技术人员而言将是显而易见的，并且旨在被包括在本发明的范围内。
方法：
使用带有PDA检测器和HPLC柱XBridge C8(150x 4.6)mm,3.5μm的
Figure BDA0002392552000000041
2996
Figure BDA0002392552000000042
HPLC，通过HPLC仪器测定样品的色谱纯度。
以下实施例仅出于说明目的，并且不应以任何方式解释为限制本发明的范围。
实施例
实施例1：制备柠檬酸伊沙佐米
25℃，将式II的化合物(30g)和二氯甲烷(600mL)加入烧瓶中，获得反应混合物。在搅拌下将反应混合物冷却至0℃至5℃，加入式III的化合物(51.91g)，随后加入EDC.HCl(52.59g)。将二异丙基乙胺(54g)溶解于二氯甲烷(150mL)中，并在搅拌下于0℃至5℃在约120分钟内滴加到反应混合物中。然后将去离子水(720mL)加入反应混合物中，并搅拌约15分钟。反应混合物分成两层。将有机层用碳酸钾溶液(400mL，2％w/v的碳酸钾水溶液)洗涤，然后用正磷酸(400mL，1％w/v的正磷酸溶液)洗涤，最后用氯化钠溶液(400mL，10％w/v的氯化钠水溶液)洗涤。减压蒸馏出反应混合物中的溶剂，得到油状浓缩物。
将甲醇(600mL)加入到油状浓缩物(80g)中，然后在搅拌下于25℃加入己烷(600mL)，以获得反应混合物。在10℃至15℃下向反应混合物中加入1N HCl溶液(245mL)，然后加入(2-甲基丙基)硼酸(36.99g)。将反应混合物加热至25℃并搅拌24小时。使反应混合物静置并分离成两层。用己烷(200mL)洗涤含有产物的水层。将二氯甲烷(300mL)加入水层，然后加入去离子水(900mL)以获得反应混合物。将氢氧化钠溶液(90mL，20％w/v的氢氧化钠水溶液)加入反应混合物中并搅拌15分钟。使反应混合物静置并分成两层。再次用二氯甲烷(200mL)洗涤水层。将水层加热至35℃，向其中加入柠檬酸一水合物(160g)，并在25℃下搅拌3小时。过滤反应物质，并用去离子水(60mL)洗涤获得的固体，得到标题产物。
产量:50g(1.66w/w,79.6％)
色谱纯度:99.96％

Claims (9)

1.一种柠檬酸伊沙佐米的制备方法，包括：
a)在偶联剂的存在下，使式II的化合物
Figure FDA0002392551990000011
与式III的化合物发生反应
Figure FDA0002392551990000012
b)将在极性质子溶剂中的盐酸和(2-甲基丙基)硼酸加入(a)中；和
c)将柠檬酸一水合物加入(b)中，
得到柠檬酸伊沙佐米。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述偶联剂选自：二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)及其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述偶联剂是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)。
4.如权利要求1所述的方法，其中，(a)中的反应在选自以下的溶剂中进行：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，乙醚，丙酮，四氢呋喃及其组合。
5.如权利要求1所述的方法，其中，(a)中的反应在选自以下的碱中进行：吡啶，三甲胺，三乙胺，二乙胺，二异丙基乙胺，三乙醇胺，吗啡，N-甲基吗啡及其组合。
6.如权利要求1所述的方法，其中，(a)中的反应在约-5℃至约10℃下进行。
7.如权利要求1所述的方法，其中，(b)中的极性质子溶剂选自：甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，水及其混合物。
8.如权利要求1所述的方法制备的柠檬酸伊沙佐米，其HPLC纯度大于99.5％。
9.如权利要求1所述的方法，其中，(a)、(b)和(c)在单罐法中进行。
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