WO2017002712A1

WO2017002712A1 - 含フッ素シクロプロパンカルボン酸類の製造方法

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Publication number: WO2017002712A1
Application number: PCT/JP2016/068748
Authority: WO
Inventors: 崇柏葉; たか子山崎; 祥子石井; 俊介三村; 将徳伏見; 岡本　隆一; 春樹小林; 安本　学
Original assignee: セントラル硝子株式会社
Priority date: 2015-06-29
Filing date: 2016-06-24
Publication date: 2017-01-05
Also published as: JPWO2017002712A1; EP3315497A1; US10793540B2; US20180186763A1; EP3315497A4; US20190389831A1; CN107709309A; US10450291B2; CN107709309B; JP6923805B2; EP3315497B1

Abstract

本発明は、医農薬中間体として有用な含フッ素シクロプロパンカルボン酸類の工業的に実施可能な製造方法を提供する。含フッ素ジオール化合物とフッ化スルフリルを用いて含フッ素環状硫酸エステルを製造し（環状硫酸エステル化工程）、得られた含フッ素環状硫酸エステルとマロン酸ジエステルを反応させて含フッ素シクロプロパンジエステルを得（シクロプロパン化工程）、得られた含フッ素シクロプロパンジエステルを加水分解することで（加水分解工程）、含フッ素シクロプロパンモノエステルを得る。更に、得られた含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンを混合して含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンとの塩を形成し、再結晶精製を行う（再結晶工程）ことで、高い化学純度と光学純度を有する含フッ素シクロプロパンモノエステルまたはその塩等の含フッ素シクロプロパンカルボン酸類を製造できる。

Description

含フッ素シクロプロパンカルボン酸類の製造方法

　本発明は、含フッ素シクロプロパンカルボン酸類の製造方法に関する。

　含フッ素シクロプロパンカルボン酸類の周辺技術として、非特許文献１に、フッ素原子を持たないシクロプロパンジエステル類の製造方法として、分子内に二つの脱離基を有する化合物を原料に用いた方法が報告されている（下記スキーム）。

　また非特許文献２には含フッ素シクロプロパンジエステル類の製造方法としてスルホニウム塩を経由した製造方法が報告されている（下記スキーム）。

　また非特許文献３には含フッ素シクロプロパンモノエステル類の合成法としてブロモトリフルオロプロペンを用いた方法が、また、特許文献１には、ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールを用いた塩の製造方法が報告されている（下記スキーム）。

　シクロプロパンジエステル類の製造方法として、非特許文献４では環状硫酸エステルとマロン酸ジエステルを合成する方法が報告されている（下記スキーム）。

　なお、下記式：

で示される含フッ素シクロプロパンジエステル、及び下記式：

で示される含フッ素シクロプロパンモノエステルについての製造例は知られていない。

　一方、含フッ素シクロプロパンカルボン酸類の製造にあたり、それの出発原料である含フッ素環状硫酸エステルの製造方法に関連する従来技術として、特許文献２でイミダゾール存在下、１，１，１－トリフルオロ－２，３－プロパンジオールと塩化スルフリルを反応させて得る方法が知られている（下記スキーム）。

　また、特許文献３では塩化スルフリルとトリエチルアミンとジオール化合物を用いることで含フッ素環状硫酸エステルを得る方法が知られている（下記スキーム）。

　他方、下式：

で示される含フッ素環状硫酸エステルについての製造例は知られていない。

米国出願公開第２０１５－０１７５６２６号公報特開２００６－３２８０１１号公報特開２００８－２３０９７０号公報

J. Med. Chem., 2004年, 47号, p.2511-2522 Synthesis, 2012年, 44号, p.3489-3495 Chem. Commun., 2003年, p.536-537 J. Am. Chem. Soc., 1988年, 110号, p.7538-7539

　本発明の目的は、含フッ素シクロプロパンカルボン酸類の工業的な製造方法を提供することである。

　シクロプロパンジエステルの製造方法としては非特許文献１に記載されているが、この方法を参考に、まず分子内に二つ脱離基を有する化合物を用いて含フッ素シクロプロパンジカルボン酸類の製造を検討したが、目的の化合物は得られなかった（後述の比較例４、比較例６及び比較例８）。

　非特許文献２に記載の方法は、収率がよく、一見好ましい方法と考えられるが、高価なヨードニウム塩を使用していることから工業的に実施するには難があった。

　また、非特許文献３に記載の方法は、収率がよく、一見好ましい方法と考えられるが、得られた含フッ素シクロプロパンモノエステル類はラセミ混合物であるため、目的物が光学活性体の場合、目的の光学異性体を分割すると収率は半分以下となる。従って、工業的な製造方法として採用するには幾分難があった。

　非特許文献４に記載の、マロン酸ジエステルと環状硫酸エステルを用いた方法は一見好ましい方法と考えられるが、環状硫酸エステルを合成する際、反応が二段階となり、高価な遷移金属触媒を使用し、毒性の高い四塩化炭素を使用していることから工業的に実施するには難があった。

　このように、含フッ素シクロプロパンカルボン酸類の製造方法は、工業規模のそれとしては、十分満足のいくものではなかった。本発明では、医薬品の重要な中間体である含フッ素シクロプロパンカルボン酸類の、工業的に実施可能な製造方法を提供することを課題とする。

　そこで本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意検討したところ、下記スキームに示される製造方法を見出し、工業的に実施可能な含フッ素シクロプロパンモノエステル塩の製造方法を完成させた。すなわち、含フッ素ジオール化合物とフッ化スルフリルを用いて含フッ素環状硫酸エステルを合成する「環状硫酸エステル化工程」、前記工程で得られた含フッ素環状硫酸エステルとマロン酸ジエステルを反応させて含フッ素シクロプロパンジエステルを得る「シクロプロパン化工程」、前記工程で得られた含フッ素シクロプロパンジエステルを加水分解して含フッ素シクロプロパンモノエステルを得る「加水分解工程」を経由することで、従来技術と比べ工業的に容易に採用しうる条件で当該モノエステルを製造し、更に、前記工程で得られた含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンを混合して含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンとの塩を形成し、再結晶精製を行う「再結晶工程」を経ることで、高い化学純度と光学純度を有する含フッ素シクロプロパンモノエステル塩等の含フッ素シクロプロパンカルボン酸類を製造できることを見出し、本発明を完成させた。

　なお、本発明で採用した各工程を特許文献２や特許文献３と照らし合わせた場合、幾つか問題があった。

　例えば、特許文献２の方法は高収率で含フッ素環状硫酸エステルを得ることが出来るから、一見好ましい方法として挙げられる。しかし本方法は溶媒に毒性の高い塩化メチレンを使用していること、しかもトリフルオロメチル基を部分的にフッ素化されたジフルオロメチル基、すなわち、本発明で対象とする基質に置き換えた場合、目的の化合物を得ることは出来なかった（本願の比較例１）。

　また、特許文献３の方法も高収率で含フッ素環状硫酸エステルを得ることが出来るから、一見好ましい方法として挙げられる。しかし、トリフルオロメチル基をジフルオロメチル基に置き換えた場合、目的の化合物を得ることが出来なかった（比較例１０）。

　一方、本発明で対象とする基質は高い光学純度を持った含フッ素シクロプロパンカルボン酸類であるが、一旦「含フッ素シクロプロパンカルボン酸類のラセミ体」を製造し、それを光学分割により製造することも可能である。しかしながら、実際にそれを採用した場合、当該ラセミ体からの再結晶による光学分割は効率が悪く収率も低下する。それに対し、本発明は光学活性体を予め原料として用いることで、光学分割の工程が削減できることから、効率的な製造が可能である。

　本発明で採用した含フッ素シクロプロパンカルボン酸類の製造方法は、各製造工程における問題点を解決でき、工業的にも優位性は高い。

　すなわち本発明は以下の［発明１］－［発明１６］に記載する含フッ素シクロプロパンカルボン酸類の製造方法を提供する。

　［発明１］
　一般式［１］で表される含フッ素ジオール化合物を、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、及びアルカリ土類金属炭酸水素塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの塩基性化合物の存在下、フッ化スルフリルと反応させることで一般式［２］で表される含フッ素環状硫酸エステルを製造する方法。

［式中、Ｒ_fはフッ素原子をひとつ以上有する炭素数１～６の直鎖状もしくは分岐鎖状のフルオロアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す。］

［式中、Ｒ_fは式［１］と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表す。］

　［発明２］
　Ｒ_fがジフルオロメチル基（ＣＦ₂Ｈ）またはトリフルオロメチル基（ＣＦ₃）である、発明１に記載の方法。

　［発明３］
　フッ化スルフリルを反応させるときの温度が－５０～＋５０℃の範囲である、発明１または２に記載の方法。

　［発明４］
　フッ化スルフリルの使用量が０．７～４．０当量である発明１乃至３のいずれかに記載の方法。

　［発明５］
　発明１乃至４の何れかに記載の方法で含フッ素環状硫酸エステルを製造し、次いで、該エステルを無機塩基の存在下、一般式［３］で表されるマロン酸ジエステルと反応させることで、一般式［５］で表される含フッ素シクロプロパンジエステルを製造する方法。

［式中、Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立に炭素数１から１８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状（炭素数３以上の場合）のアルキル基、置換アルキル基、炭素数６から１８の芳香環基または置換芳香環基を表す。］

［式中、Ｒ_fは発明１における一般式［１］におけるＲ_fと同じ。Ｒ¹、Ｒ²は式［３］におけるＲ¹、Ｒ²と同じ。＊は不斉炭素を表す。］

　［発明６］
　無機塩基がアルカリ金属、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物である、発明５に記載の方法。

　［発明７］
　一般式［２］で表される含フッ素環状硫酸エステルと一般式［３］で表されるマロン酸ジエステルを、無機塩基を含む溶媒中に添加することを特徴とする、発明５または発明６に記載の方法。

　［発明８］
　発明５乃至７の何れかに記載の方法で含フッ素シクロプロパンジエステルを製造し、次いで、該ジエステルにアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩または一般式［６］で表される水酸化四級アンモニウムの存在下、加水分解を行うことで一般式［７］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルを製造する方法。

［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は、それぞれ独立に、炭素数１から１８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状（炭素数３以上の場合）のアルキル基、置換アルキル基、炭素数６から１８の芳香環基または置換芳香環基を表す。また、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶の内、二つ以上が互いに同一の脂肪族環もしくは脂肪族芳香環の一部を形成するものであっても良い。］

［式中、Ｒ_fは発明１における一般式［１］と同じ置換基を表し、Ｒ²は発明５における一般式［３］と同じ置換基を表す。＊は不斉炭素を表す。］

　［発明９］
　加水分解反応における温度が－３０～＋４０℃である、発明８に記載の方法。

　［発明１０］
　一般式［７］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルに、一般式［８］で表されるアミンを加えて、一般式［９］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンとの塩を形成し、再結晶精製を行う工程を更に含む、発明８または９に記載の方法。

［式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１～１８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状（炭素数３以上の場合）のアルキル基、置換アルキル基、炭素数６～１８の芳香環基または置換芳香環基を表す。］

［式中、Ｒ_fは一般式［１］と同じ置換基を表し、Ｒ²は発明５における一般式［３］と同じ置換基を表し、Ｒ⁷，Ｒ⁸、Ｒ⁹は一般式［８］と同じ置換基を表す。］

　［発明１１］
　一般式［８］で表されるアミンが、一般式［１０］で表されるアミンである、発明１０に記載の方法。

［式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～１８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状（炭素数３以上の場合）のアルキル基、置換アルキル基または炭素数６～１８の芳香環基、置換芳香環基を表し、Ａｒ¹は炭素数６～１４の芳香環基または置換芳香環基を表す。また、Ｒ¹⁰のうち、炭素数１～１８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状（炭素数３以上の場合）のアルキル基、置換アルキル基または炭素数６～１８の芳香環基、置換芳香環基の場合、＊は不斉炭素を表す。］

　［発明１２］
　以下の工程を含む、一般式［１１］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルと１－フェニルエチルアミンとの塩の製造方法。

［式中、Ｒ²は発明５における一般式［３］と同じ置換基を表す。＊は不斉炭素を表す。］
　［環状硫酸エステル化工程］
　式［１２］で表される含フッ素ジオール化合物に、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩とフッ化スルフリルを反応させて式［１３］に記載の含フッ素環状硫酸エステルを得る工程。

［式中、＊は不斉炭素を表す。］
　［シクロプロパン化工程］
　前記環状硫酸エステル化工程で得られた含フッ素環状硫酸エステルに、アルカリ金属又はアルカリ金属水素化物の存在下、一般式［３］で表されるマロン酸ジエステルを反応させることで、一般式［１５］で表される含フッ素シクロプロパンジエステルを得る工程。

［式中、Ｒ¹、Ｒ²は、それぞれ独立に、炭素数１から１８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状（炭素数３以上の場合）のアルキル基、置換アルキル基、炭素数６から１８の芳香環基または置換芳香環基を表す。］

［式中、Ｒ¹、Ｒ²は発明５における一般式［３］と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表す。］
　［加水分解工程］
　前記シクロプロパン化工程で得た含フッ素シクロプロパンジエステルにアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩または一般式［６］で表される水酸化四級アンモニウムの存在下、加水分解を行うことで一般式［１６］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルを得る工程。

［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は、それぞれ独立に、炭素数１から１８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状（炭素数３以上の場合）のアルキル基、該アルキル基の任意の炭素に置換基を有する置換アルキル基、炭素数６から１８の芳香環基または該芳香環基の任意の炭素に置換基を有する置換芳香環基を表す。またＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶の内、二つ以上が互いに同一の脂肪族環もしくは脂肪族芳香環の一部を形成するものであっても良い。］

［式中、Ｒ²は発明５における一般式［３］と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表す。］
　［再結晶工程］
　前記加水分解工程で得られた含フッ素シクロプロパンモノエステルに光学活性１－フェニルエチルアミンを加え、式［１１］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルと１－フェニルエチルアミンとの塩を形成し、再結晶精製操作を行う工程。

［式中、Ｒ²は一般式［３］におけるＲ²と同じ。］

　［発明１３］
　式［１３］で表される含フッ素環状硫酸エステル。

［式中、＊は不斉炭素を表す。］

　［発明１４］
　式［１７］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンとの塩。

［式中、Ｒ¹¹は炭素数１～６の直鎖状もしくは分岐鎖上のアルキル基を表し、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を表し、Ａｒ²は炭素数６～１０の芳香環基または置換芳香環基を表す。また、Ｒ¹⁴のうち、炭素数１～６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基の場合、アミンにおける＊は不斉炭素を表す。］

　［発明１５］
　式［１８］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルと１－フェニルエチルアミンとの塩。

［式中、Ｅｔはエチル基を表す。］

　［発明１６］
　式［１９］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルと１－フェニルエチルアミンとの塩。

［式中、Ｅｔはエチル基を表す。］

　本発明は、工業的に実施可能な形態で含フッ素シクロプロパンモノエステル塩等の含フッ素シクロプロパンカルボン酸類を製造できるという効果を奏する。

　以下、本発明を詳細に説明する。以下、本発明の実施態様について説明するが、本発明は以下の実施の態様に限定されるものではなく、本発明の趣旨を損なわない範囲で、当業者の通常の知識に基づいて、適宜実施することができる。

　本発明は含フッ素シクロプロパンカルボン酸類の製造方法であって、一般式［１］で表される含フッ素ジオール化合物とフッ化スルフリルを用いて一般式［２］で表される含フッ素環状硫酸エステルを得る製造方法（環状硫酸エステル化工程）、前記の方法で得られた含フッ素環状硫酸エステルとマロン酸ジエステルを反応させて一般式［５］で表される含フッ素シクロプロパンジエステルを得る製造方法（シクロプロパン化工程）、前記の方法で得られた含フッ素シクロプロパンジエステルを加水分解して一般式［７］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルを得る製造方法（加水分解工程）である。

　更に、前記の方法で得られた含フッ素シクロプロパンモノエステルにアミンを反応させて一般式［９］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステル塩を形成し、再結晶精製を行う工程（再結晶工程）を更に含んでもよい。

　［環状硫酸エステル化工程］
　まず、環状硫酸エステル化工程について説明する。本工程は一般式［１］で表される含フッ素ジオール化合物、塩基性化合物とフッ化スルフリルを用いて一般式［２］で表される含フッ素環状硫酸エステルを合成する工程である。

　一般式［１］で示される含フッ素ジオール化合物のＲ_fは、フッ素原子をひとつ以上有する炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖のフルオロアルキル基である。具体的な化合物としては、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、ジフルオロメチル基、１，１－ジフルオロエチル基、２，２－ジフルオロエチル基、１，１－ジフルオロプロピル基、２，２－ジフルオロプロピル基、３，３－ジフルオロプロピル基、１，１－ジフルオロブチル基、２，２－ジフルオロブチル基、３，３－ジフルオロブチル基、４，４－ジフルオロブチル基、モノフルオロメチル基、１－モノフルオロエチル基、２－モノフルオロエチル基、１－モノフルオロプロピル基、２－モノフルオロプロピル基、３－モノフルオロプロピル基、１－モノフルオロブチル基、２－モノフルオロブチル基、３－モノフルオロブチル基、４－モノフルオロブチル基が挙げられるが、その中でもトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、ジフルオロメチル基が好ましく、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基が特に好ましい。一般式［１］で表される含フッ素ジオール化合物は、例えば後述の参考例２、参考例７及び参考例１１に記載した方法で製造することが出来る。

　一般式［２］で表される含フッ素環状硫酸エステルを製造するのに用いられる塩基性化合物としては、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩又はアルカリ土類金属炭酸水素塩が挙げられ、この中で、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩が好ましく、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩が特に好ましい。具体的には水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化ルビジウム、水素化セシウム、水素化マグネシウム、水素化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ルビジウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウムが挙げられ、中でも水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ルビジウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウムが好ましく、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウムが特に好ましい。

　本工程における、含フッ素ジオール化合物を塩基性化合物の存在下、フッ化スルフリルと反応させる際の試剤の仕込み順については特に制限はないが、例えば、後述の実施例で示すように、最初に含フッ素ジオール化合物と塩基性化合物、そして反応溶媒を反応容器に仕込んで攪拌させて反応液を調製した後、フッ化スルフリルを導入すると良い。ここで言う含フッ素ジオール化合物と塩基性化合物とを含む反応液を調製する際の反応温度については特に制限はないが、－７０～５０℃であればよく、－５０～４０℃が好ましく、－３０～３０℃が特に好ましい。反応温度が－７０℃より低すぎると反応速度が遅くなり、工業的に採用し難い。

　含フッ素ジオール化合物と塩基性化合物とを含む反応液を調整する際の反応時間としては、特に制限はないが、通常、二つの原料を反応させた後、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の手段により、含フッ素ジオール化合物が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。

　本反応で使用する溶媒としては極性を有する非プロトン性溶媒が挙げられ、エーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、エステル系溶媒、硫黄含有溶媒が好ましく、ニトリル系溶媒が特に好ましい。具体的にはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ｔ－ブチル、ジメチルスルホキシド、スルホランが挙げられ、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジメチルスルホキシドが好ましく、アセトニトリルが特に好ましい。これらの溶媒を単独若しくは組み合わせて使用しても良い。

　含フッ素ジオール化合物と塩基性化合物とを含む反応液にフッ化スルフリルを加えて反応させる温度は－５０～＋５０℃であれば良く、－４０～＋４０℃が好ましく、－３０～＋３０℃が特に好ましい。温度が－５０℃より低すぎると反応速度が遅くなり、工業的に採用し難い。一方、温度が５０℃より高すぎると副反応によって不純物が増えることから好ましくない。

　フッ化スルフリルを加えて反応させる際の圧力条件としては０．００１～２．０ＭＰａの範囲で実施すれば良く、０．００１～１．５ＭＰａが好ましく、０．００１～１．０ＭＰａが特に好ましい。圧力が低すぎると反応速度が遅くなり、工業的に採用し難い。なお、ここで言う圧力は絶対圧のことを表す。フッ化スルフリルの使用量について、含フッ素ジオール化合物に対して０．７～４．０当量であれば良く、１～３．０当量が好ましく、１～２．０当量が特に好ましい。０．７当量より少ない場合、収率に悪影響を及ぼし、４．０当量より多い場合、反応の選択性に悪影響を及ぼすことがある。

　フッ化スルフリルを導入する形態としては反応液中にディップ管でフッ化スルフリルを吹き込む形式でも、密閉できるオートクレイブ反応器に導入する形式でも良い。

　フッ化スルフリルを加えて反応させる際の反応時間としては、特に制限はないが、通常、フッ化スルフリルの導入が終了した後、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の手段により、生成物の量に変化がなくなった時点を終点とすることが好ましい。

　反応に使われる反応容器としては、ステンレス鋼、モネル^TM、ハステロイ^TM、ニッケル、又はこれらの金属やポリテトラフルオロエチレン、パーフルオロポリエーテル樹脂などのフッ素樹脂でライニングされた反応容器などが挙げられる。

　後処理は有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［２］で示される含フッ素環状硫酸エステルを得ることが出来る。粗生成物は必要に応じて活性炭処理、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等により高い純度に精製することが出来る。

　また含フッ素環状硫酸エステルを製造した後に、目的物を単離しても良いが、後述の実施例のように反応直後の溶液を次のシクロプロパン化工程に使用することも出来る。この方法を採用することは、操作性の点で有利であり、好ましい形態の一つとして挙げられる。

　本工程に記載の発明を実施することにより、式［１３］で示される含フッ素環状硫酸エステルを製造できる（なお、該エステルはジフルオロメチル基を有する各種化合物へ変換可能であり、有用な化合物である）。

　［シクロプロパン化工程］
　次にシクロプロパン化工程について説明する。本工程は前工程（環状硫酸エステル化工程）で得られた含フッ素環状硫酸エステルを、無機塩基の存在下、一般式［３］で表されるマロン酸ジエステルを反応させて、一般式［５］で表される含フッ素シクロプロパンジエステルを製造する工程である。本工程の詳細な反応を下記スキームに示す。

　なお、本工程は、上記スキーム中に示す中間物質（マロン酸エステル付加体）を経由し、反応系内で該付加体の環化反応が進行し、結果として含フッ素シクロプロパンジエステルが得られる。本工程を詳細に説明する為、本工程を「第一段階」「第二段階」とし、「無機塩基」を「無機塩基１」「無機塩基２」として説明する。なお、このように段階的に反応を行った場合でも本工程における実施態様の一つであり、この態様は、当然、本工程の発明に含まれる。

　一般式［３］で表されるマロン酸ジエステルのＲ¹、Ｒ²はそれぞれ独立に炭素数１から１８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状（炭素数３以上の場合）のアルキル基、置換アルキル基、炭素数６から１８の芳香環基または置換芳香環基を表す。置換アルキル基は、前記アルキル基の任意の炭素上にハロゲン原子、芳香環基等の置換基を有するアルキル基であり、置換芳香環基は前記芳香環基の任意の炭素上にハロゲン原子、芳香環基、ニトロ基、炭素数１～６のアルコキシ基等の置換基を有する芳香環基である。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－１－ブチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、ネオペンチル基、１－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチル－１－ペンチル基、３－メチル－１－ペンチル基、４－メチル－１－ペンチル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２，２－ジメチル－１－ブチル基、２，３－ジメチル－１－ブチル基、３，３－ジメチル－１－ブチル基、２，３－ジメチル－２－ブチル基、３，３－ジメチル－２－ブチル基、２－エチル－１－ブチル基、１－ヘプチル基、１－オクチル基、１－ノニル基、１－デシル基、１－ウンデシル基、１－ドデシル基、１－トリデシル基、１－テトラデシル基、１－ペンタデシル基、１－ヘキサデシル基、１－ヘプタデシル基、１－オクタデシル基、１－シクロプロピル基、１－シクロペンチル基、１－シクロヘキシル基、ベンジル基、２－クロロベンジル基、３－クロロベンジル基、４－クロロベンジル基、２－フルオロベンジル基、３－フルオロベンジル基、４－フルオロベンジル基、２－ブロモベンジル基、３－ブロモベンジル基、４－ブロモベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２－ブロモフェニル基、３－ブロモフェニル基、４－ブロモフェニル基、２－ニトロフェニル基、３－ニトロフェニル基、４－ニトロフェニル基、２－メトキシフェニル基、３－メトキシフェニル基、４－メトキシフェニル基が挙げられ、この中でもメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－ペンチル基、１－ヘキシル基、１－ヘプチル基、１－オクチル基、１－ノニル基、１－デシル基、１－シクロヘキシル基、ベンジル基、フェニル基、ナフチル基が好ましく、この中でもメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－シクロヘキシル基、ベンジル基、フェニル基が特に好ましい。

　一般式［３］で表されるマロン酸ジエステルの具体的な化合物としてはマロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸ジイソプロピル、マロン酸ジブチル、マロン酸ジ－２－ブチル、マロン酸ジイソブチル、マロン酸ジｔｅｒｔ－ブチル基、マロン酸ジペンチル、マロン酸ジヘキシル、マロン酸ジヘプチル、マロン酸ジオクチル、マロン酸ジノニル、マロン酸ジデシル、マロン酸ジシクロヘキシル、マロン酸ジベンジル、マロン酸ジフェニル、マロン酸ジナフチルが好ましく、その中でもマロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸ジイソプロピル、マロン酸ジブチル、マロン酸ジイソブチル、マロン酸ジｔｅｒｔ－ブチル、マロン酸ジシクロヘキシル、マロン酸ジベンジル、マロン酸ジフェニルが特に好ましい。

　一般式［３］で表されるマロン酸ジエステルの当量としては含フッ素環状硫酸エステルに対して１～５当量であれば良く、１～３当量が好ましく、１～１．５当量がとくに好ましい。１当量より少ないと収率が低下し、５当量を超える量を用いると不純物としてマロン酸ジエステルが残存してしまい、化学純度が低下してしまうことがある。

　本工程で用いる無機塩基（上記スキームで言う「無機塩基１」、および「無機塩基２」に対応する）としては、アルカリ金属、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物を用いる。この中でアルカリ金属、アルカリ金属水素化物が好ましい。具体的にはリチウム、ナトリウム、カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化ルビジウム、水素化セシウム、水素化マグネシウム、水素化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムが挙げられ、中でもリチウム、ナトリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムが好ましく、ナトリウム、水素化ナトリウムが特に好ましい。なお、無機塩基は、それぞれ同じでも異なっていても良い。

　無機塩基の当量は一般式［３］で表されるマロン酸ジエステルに対して２当量以上であれば良い。２当量より少ないと収率が低下する場合がある。なお、上記スキームのように段階的に無機塩基を加える場合は、「第一段階」で無機塩基１を添加し、「第二段階」で無機塩基２を添加し、合計２当量以上となるように加えても良い。

　本工程における反応溶媒としてはエーテル系溶媒、アミド系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒などが挙げられる。具体的にはジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－ノナン、ｎ－オクタン、トルエン、キシレンが挙げられ、その中でもジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、トルエン、キシレンが好ましく、ジイソプロピルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ｎ－ヘプタン、トルエンが特に好ましい。なお、本工程を、上記スキームのように第一段階、第二段階として反応させる場合もこれらの反応溶媒が適用できる。また、これらの溶媒は単独又は二つ以上の溶媒を組み合わせて使用しても良い。

　本工程の好ましい形態は、含フッ素環状硫酸エステルを、無機塩基の存在下、マロン酸ジエステルと反応させて行うことであるが、実施態様に特に制限はなく、例えば、ガスクロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により、反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了させることが好ましい。また、上記スキームのように段階的に反応を進める場合、第一段階で無機塩基１を加えた後、ガスクロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により、反応の進行状況を追跡し、中間体であるマロン酸エステル付加体の生成を確認でき、原料である含フッ素環状硫酸エステルがほぼ消失した時点、または該エステルの変換率に変化が見られない時点で、反応系内に無機塩基２及び／または反応溶媒を加えて反応させることが可能である。

　なお、第一段階で無機塩基１を過剰に添加し、未反応分を無機塩基２として利用することもできる。この場合、無機塩基２の使用量は無機塩基１の過剰分を差し引いた当量が目安になるが、必要に応じて無機塩基を別途追加することもできる。

　本工程における好ましい反応温度について説明する。反応温度については通常、－８０℃～１７０℃であり、好ましくは－５０℃～１２０℃、より好ましくは－３０～１００℃の温度範囲で反応が進行するが、例えば上記スキームに示すように、本工程を段階的に反応させる場合、好ましい態様を以下、明記する。

　まず、第一段階の反応を行う時の温度は－７０℃以上であれば良いが、－５０℃～４０℃、好ましくは－３０℃～３０℃で行えば良い。反応の終点はガスクロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により、反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点又は、反応の進行が止まった時点で第二段階の反応を進めると良い。なお、第一段階の反応を実施すると固体が大量に析出するため、反応液の濃度を０．１から２Ｍとなるように調整することが好ましく、０．２から１．５Ｍが特に好ましい。濃度が２Ｍより高いと攪拌が困難になり、０．１Ｍより低いと生産性が大きく低下してしまう。次に、反応液の温度を上げて第二段階の反応を行う。第二段階の反応温度は４０～１５０℃程度、好ましくは４０～１２０℃、より好ましくは５０～１００℃で行えば良い。４０℃より低い温度では、環化反応が進行しにくく、反応に長い時間が必要になることがある。一方、１５０℃を超える温度では、反応自体は進行するが、生成物等が分解し、副反応が生じる恐れがある。第二段階の反応が進行すると徐々に固体が消失して攪拌されやすくなっていく。

　本工程の反応における仕込み方法については特に制限はないが、例えば後述の実施例で示すように、最初に、反応系内に反応溶媒と無機塩基とを投入して混合液とした後に、該混合液に原料のマロン酸ジエステルと含フッ素環状硫酸エステルとを加えることが好ましい。この際、マロン酸ジエステルと含フッ素環状硫酸エステルとを混合させて混合物とした後に、先に調製した混合液に加えることも可能であり、また、マロン酸ジエステルと含フッ素環状硫酸エステルとを混合させずに、それぞれ別々に加えても良い。また、マロン酸ジエステル及び／又は含フッ素環状硫酸エステルに対し、必要に応じて反応溶媒を加えた後、先に調製した混合液に滴下しても良く、当業者が適宜調整できる。

　ここで、マロン酸ジエステルと含フッ素環状硫酸エステルとを混合させて混合物としたときの、マロン酸ジエステルと含フッ素環状硫酸エステルを反応系内への導入時間は３０分以上４８時間以下であれば良く、４０分以上２４時間以下が好ましく、１時間以上１２時間以下が特に好ましい。３０分未満では固体が大量に析出してしまうことがあり、一方、４８時間を越える時間では生産性が悪くなることがある。

　［加水分解工程］
　次に加水分解工程について説明する。本工程は前記工程で得られた含フッ素シクロプロパンジエステルを加水分解して一般式［７］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルを得る工程である。

　一般式［５］で示される含フッ素シクロプロパンジエステルの加水分解に用いる塩基としてはアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩または一般式［６］で表される水酸化四級アンモニウムが挙げられる（なお、本工程では、これらの化合物を単に「塩基」と言うことがある）。

式［６］中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶はそれぞれ独立に炭素数１から１８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状（炭素数３以上の場合）のアルキル基、置換アルキル基、炭素数６から１８の芳香環基または置換芳香環基である。置換アルキル基は、前記アルキル基の任意の炭素上にハロゲン原子、芳香環基、水酸基等の置換基を有するアルキル基であり、置換芳香環基は前記芳香環基の任意の炭素上にハロゲン原子、芳香環基、ニトロ基、炭素数１～６のアルコキシ基等の置換基を有する芳香環基である。またＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶の内、二つ以上が互いに同一の脂肪族環もしくは脂肪族芳香環の一部を形成するものであっても良い。

　この中でアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、水酸化四級アンモニウムが好ましく、アルカリ金属水酸化物、水酸化四級アンモニウムが特に好ましい。具体的には水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ルビジウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素カルシウム、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラプロピルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラペンチルアンモニウムヒドロキシド、テトラヘキシルアンモニウムヒドロキシド、テトラへプチルアンモニウムヒドロキシド、ジメチルジオクチルアンモニウムヒドロキシド、トリオクチルメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラオクチルアンモニウムヒドロキシド、デシルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、ドデシルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、ジラウリルジメチルアンモニウムヒドロキシド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリプロピルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリヘプチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリヘキシルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリヘプチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリオクチルアンモニウムヒドロキシド、トリメチルフェニルアンモニウムヒドロキシド、トリエチルフェニルアンモニウムヒドロキシド、トリプロピルフェニルアンモニウムヒドロキシド、トリブチルフェニルアンモニウムヒドロキシド、トリペンチルフェニルアンモニウムヒドロキシド、トリヘキシルフェニルアンモニウムヒドロキシド、トリヘプチルフェニルアンモニウムヒドロキシド、トリオクチルフェニルアンモニウムヒドロキシド、ジメチルピペリジニウムヒドロキシド、エチル－メチルピペリジニウムヒドロキシド、メチル－プロピルピペリジニウムヒドロキシド、ブチル－メチルピペリジニウムヒドロキシド、ジエチルピペリジニウムヒドロキシド、エチル－プロピルピペリジニウムヒドロキシド、ブチル－エチルピペリジニウムヒドロキシド、ジプロピルピペリジニウムヒドロキシド、ブチル－プロピルピペリジニウムヒドロキシド、ジブチルピペリジニウムヒドロキシド、２－ヒドロキシエチルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、トリス(２－ヒドロキシエチル)メチルアンモニウムヒドロキシドが挙げられ、中でも水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ルビジウム、炭酸水素セシウム、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、テトラヘキシルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、トリメチルフェニルアンモニウムヒドロキシド、トリエチルフェニルアンモニウムヒドロキシド、ブチル－メチルピペリジニウムヒドロキシド、２－ヒドロキシエチルトリメチルアンモニウムヒドロキシドが好ましく、水酸化ナトリム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、２－ヒドロキシエチルトリメチルアンモニウムヒドロキシドが特に好ましい。

　加水分解の反応温度は－３０～＋４０℃であれば良く、－２０～＋３０℃が好ましく、－１０～＋２０℃が特に好ましい。－３０℃より低い温度では加水分解反応が遅くなることがあり、一方、４０℃を超える温度では、副反応が生じやすくなる。

　塩基の当量は１～５当量であれば良く、１～３当量が好ましく、１～２当量が特に好ましい。１当量よりも少ない場合は収率が低下してしまう恐れがあり、一方、５当量を超える塩基の量は、含フッ素シクロプロパンジエステルの、エステル部位２つが加水分解される等の副反応が生じることがある。

　反応溶媒としては水、アルコール系溶媒などが採用できる。具体的には水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールが挙げられ、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールが好ましく、水、メタノール、エタノールが特に好ましい。これらの溶媒は単独または二つ以上を組み合わせて使用しても良い。

　含フッ素シクロプロパンジエステルに対する加水分解は、該エステルが持つ二つのエステル部位のうち、Ｒ_f基から立体的に遠い、片方のエステル（トランスの位置を採るエステル）が優先的に加水分解される。例えば、Org. Process Res. Dev., 2011年, 15号, p.1207-1211で類似化合物の選択的な加水分解が報告されているが、このように、当該エステルが選択的に加水分解されることで一般式［７］で示される含フッ素シクロプロパンモノエステルは二つの不斉炭素を有する化合物となる。この時Ｒ_f基のα位の炭素の立体配置がＳの場合、もうひとつの不斉中心のそれはＳ又はＲとなり、Ｒ_f基のα位の炭素が立体配置がＲの場合、もうひとつの不斉中心のそれはＲ又はＳとなる。

　反応後の後処理は酸を添加して反応液を酸性とした後に、抽出など通常の有機化合物合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［７］で示される含フッ素シクロプロパンモノエステルを得ることが出来る。粗生成物は必要に応じて活性炭処理、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等により高い純度に精製することが出来る。抽出操作をする際、溶液を酸性にするために酸を加える必要があるが、加える酸は特に制限はなく、ホウ酸、リン酸、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸などが挙げられる。

　［再結晶工程］
　最後に再結晶工程について説明する。本工程は、一般式［７］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルに、一般式［８］で表されるアミンを加えて一般式［９］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンとの塩を形成し、再結晶精製する工程である。

　一般式［８］で示されるアミンのＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１～１８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状（炭素数３以上の場合）のアルキル基、置換アルキル基、炭素数６から１８の芳香環基または置換芳香環基を表す。置換アルキル基は、前記アルキル基の任意の炭素上にハロゲン原子、アミノ基、ヒドロキシ基、芳香環基等の置換基を有するアルキル基である。置換芳香環基は、前記芳香環基の任意の炭素上にハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基等の置換基を有する芳香環基である。具体的には水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－１－ブチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、ネオペンチル基、１－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチル－１－ペンチル基、３－メチル－１－ペンチル基、４－メチル－１－ペンチル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２，２－ジメチル－１－ブチル基、２，３－ジメチル－１－ブチル基、３，３－ジメチル－１－ブチル基、２，３－ジメチル－２－ブチル基、３，３－ジメチル－２－ブチル基、２－エチル－１－ブチル基、１－ヘプチル基、１－オクチル基、１－ノニル基、１－デシル基、１－ウンデシル基、１－ドデシル基、１－トリデシル基、１－テトラデシル基、１－ペンタデシル基、１－ヘキサデシル基、１－ヘプタデシル基、１－オクタデシル基、１－シクロプロピル基、１－シクロペンチル基、１－シクロヘキシル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、シアノメチル基、２－ヒドロキシエチル基、２－アミノエチル基、２－クロロエチル基、ベンジル基、２－クロロベンジル基、３－クロロベンジル基、４－クロロベンジル基、２－フルオロベンジル基、３－フルオロベンジル基、４－フルオロベンジル基、２－ブロモベンジル基、３－ブロモベンジル基、４－ブロモベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、１－アントラセニル基、２－アントラセニル基、９－アントラセニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２－ブロモフェニル基、３－ブロモフェニル基、４－ブロモフェニル基、２－ニトロフェニル基、３－ニトロフェニル基、４－ニトロフェニル基、２－メチルフェニル基、３－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、２－メトキシフェニル基、３－メトキシフェニル基、４－メトキシフェニル基が挙げられ、その中でも水素、メチル基、エチル基、１－プロピル基、イソプロピル基、１－ブチル基、１－ペンチル基、１－ヘキシル基、１－ヘプチル基、１－オクチル基、１－ノニル基、１－デシル基、１－シクロヘキシル基、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、フェニル基、ナフチル基、１－（１－ナフチル）エチル基、１－（２－ナフチル）エチル基、２－（１－ナフチル）エチル基、２－（２－ナフチル）エチル基を表し、その中でも水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－ブチル基、１－シクロヘキシル基、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、フェニル基、１－（１－ナフチル）エチル基が特に好ましい。

　一般式［９］で示される含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンとの塩を、再結晶精製を行うことで光学純度を向上させることが可能である。例えば、国際公開２０１０／０４１７３９号公報によれば、キラルアミンを用いて再結晶精製を行うことで、類似化合物の光学純度が向上することが報告されている。

　一般式［８］で示されるアミンのＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹に不斉中心がある場合、光学活性なアミンを用いることは再結晶で光学純度の向上を容易にすることから好ましい態様である。すなわち、一般式［８］の中でも、具体的には一般式［１０］で示されるアミンが特に好ましい。当該アミンにおけるＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰は水素原子、炭素数１から１８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状（炭素数３以上の場合）のアルキル基、置換アルキル基または炭素数６～１８の芳香環基または置換芳香環基を表す。具体的には水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、２－メチル－１－ブチル基、２－メチル－２－ブチル基、３－メチル－１－ブチル基、３－メチル－２－ブチル基、ネオペンチル基、１－ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基、２－メチル－１－ペンチル基、３－メチル－１－ペンチル基、４－メチル－１－ペンチル基、２－メチル－２－ペンチル基、３－メチル－２－ペンチル基、４－メチル－２－ペンチル基、２－メチル－３－ペンチル基、３－メチル－３－ペンチル基、２，２－ジメチル－１－ブチル基、２，３－ジメチル－１－ブチル基、３，３－ジメチル－１－ブチル基、２，３－ジメチル－２－ブチル基、３，３－ジメチル－２－ブチル基、２－エチル－１－ブチル基、１－ヘプチル基、１－オクチル基、１－ノニル基、１－デシル基、１－ウンデシル基、１－ドデシル基、１－トリデシル基、１－テトラデシル基、１－ペンタデシル基、１－ヘキサデシル基、１－ヘプタデシル基、１－オクタデシル基、１－シクロプロピル基、１－シクロペンチル基、１－シクロヘキシル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、シアノメチル基、２－ヒドロキシエチル基、２－アミノエチル基、２－クロロエチル基、ベンジル基、２－クロロベンジル基、３－クロロベンジル基、４－クロロベンジル基、２－フルオロベンジル基、３－フルオロベンジル基、４－フルオロベンジル基、２－ブロモベンジル基、３－ブロモベンジル基、４－ブロモベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、１－アントラセニル基、２－アントラセニル基、９－アントラセニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２－ブロモフェニル基、３－ブロモフェニル基、４－ブロモフェニル基、２－ニトロフェニル基、３－ニトロフェニル基、４－ニトロフェニル基、２－メチルフェニル基、３－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、２－メトキシフェニル基、３－メトキシフェニル基、４－メトキシフェニル基が挙げられ、その中でも水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基が好ましく、水素、メチル基、エチル基が特に好ましい。

　なお、Ｒ¹⁰については、水素原子以外の基、すなわち、炭素数１～１８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状（炭素数３以上の場合）のアルキル基、置換アルキル基または炭素数６～１８の芳香環基の場合、一般式［１０］で示されるアミンは不斉中心を持ち、光学活性アミンとして含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンとの塩を形成する。

　Ａｒ¹は炭素数６～１４の芳香環基または置換芳香環基を表す。置換芳香環基における置換基は、該芳香環基の任意の炭素にハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基等を有する。具体的にはフェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、１－アントラセニル基、２－アントラセニル基、９－アントラセニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２－ブロモフェニル基、３－ブロモフェニル基、４－ブロモフェニル基、２－ニトロフェニル基、３－ニトロフェニル基、４－ニトロフェニル基、２－メチルフェニル基、３－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、２－メトキシフェニル基、３－メトキシフェニル基、４－メトキシフェニル基が挙げられ、その中でもフェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、２－ニトロフェニル基、３－ニトロフェニル基、４－ニトロフェニル基、２－メトキシフェニル基、３－メトキシフェニル基、４－メトキシフェニル基が好ましく、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基が特に好ましい。

　一般式［８］で示されるアミンは具体的には、１－フェニルエチルアミン、１－フェニルプロピルアミン、４－フェニル－２－ブチルアミン、２－メチル－１－フェニルプロピルアミン、１－（２－メチルフェニル）エチルアミン、１－（３－メチルフェニル）エチルアミン、１－（４－メチルフェニル）エチルアミン、１－（４－エチルフェニル）エチルアミン、Ｎ－メチル－１－フェニルエチルアミン、Ｎ－メチル－１－フェニルプロピルアミン、Ｎ－メチル－１－（４－メチルフェニル）エチルアミン、１－（２－ナフチル）エチルアミン、１－（２－ナフチル）プロピルアミン、Ｎ－メチル－１－（２－ナフチル）エチルアミン、Ｎ－メチル－１－（２－ナフチル）プロピルアミン、１－（１－ナフチル）エチルアミンが挙げられ、中でも１－フェニルエチルアミン、１－フェニルプロピルアミン、１－（４－メチルフェニル）エチルアミン、１－（４－エチルフェニル）エチルアミン、Ｎ－メチル－１－フェネチルアミン、１－（２－ナフチル）エチルアミン、１－（２－ナフチル）プロピルアミン、１－（１－ナフチル）エチルアミンが特に好ましい。

　一般式［１０］で示されるアミンの＊は不斉炭素を表し、一般式［７］で示される含フッ素シクロプロパンモノエステルに対して、立体配置としてＲ又はＳのどちらをとっても良い。

　再結晶精製に用いる溶媒としては、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒、アルコール系溶媒、水等が挙げられる。これらのうち、脂肪族炭化水素系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒、アルコール系溶媒、水が好ましく、脂肪族炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、ニトリル系溶媒、アルコール系溶媒、水が特に好ましい。具体的にはｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｉ－ブチルケトン、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール等が挙げられる。その中でもｎ－ヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノールおよび水が好ましく、特にｎ－ヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｎ－ヘプタン、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテルおよび水がより好ましい。これらの再結晶溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。

　再結晶精製に用いる溶媒の使用量としては、一般式［９］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンとの塩の粗結晶１ｇに対して、通常１ｍｌ以上使用すればよく、１～１００ｍｌが好ましく、特に１～５０ｍｌがより好ましい。

　本再結晶精製においては、種結晶を加えることにより円滑に且つ効率良く結晶を析出させることができる。種結晶の使用量としては、一般式［９］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンとの塩の粗結晶１ｇに対して通常０．０００１ｇ以上使用すればよく、０．０００１～０．１ｇが好ましく、特に０．００１～０．０５ｇがより好ましい。

　温度条件としては、使用する再結晶溶媒の沸点および凝固点により適宜決めることができ、通常は約３０℃から再結晶溶媒の沸点付近の温度で精製前の粗結晶を溶解し、静置下または撹拌下、徐々に降温しながら結晶を析出させ、最終的には－２０℃～室温（２５℃）まで冷却する。

　本再結晶精製においては、析出した結晶の化学純度及び光学純度が向上するため、析出した結晶を濾過等で回収することにより、高い化学純度及び光学純度の一般式［９］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンとの塩を得ることができる。また本再結晶操作を繰り返すことにより、さらに高い化学純度及び、光学純度のものを得ることができる。また精製前の粗結晶は再結晶溶媒に溶解させて活性炭処理することにより脱色することもできる。

　精製時間としては、通常０．１～１２０時間であるが、精製条件により異なるため、析出した結晶の化学純度、光学純度および結晶の析出量をモニター分析して高い化学純度と光学純度で収率良く回収できた時点を終点とすることが好ましい。

　得られた結晶はロータリーエバポレーター、振動乾燥器、コニカルドライヤー、棚段乾燥機などにより結晶に付着した溶媒などを除去してより化学純度が高いものを得ることが出来る。乾燥の条件としては通常は３０～１００℃付近の温度で減圧度は０．０００１ＭＰａから大気圧（０．１ＭＰａ）の条件で乾燥させることが出来る。

　再結晶精製を実施する回数としては１～７回であれば良く、１～５回が好ましく、１～３回が特に好ましい。再結晶精製を実施する回数が少ないと光学純度が十分に上がらず、実施する回数が多すぎると収率が低下して好ましくない。

　再結晶精製の原料の光学純度については、どのような純度からでも再結晶により精製を行うことが出来るが、高ければ高いほど精製効率が高い。ラセミ混合物からの再結晶精製は効率が悪いために、原料の光学純度は３０％ｅｅ以上が好ましく、７０％ｅｅが特に好ましい。

　一般式［１７］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンとの塩のうち、Ｒ¹¹は炭素数１～６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を表す。具体的にはメチル基、エチル基、１－プロピル基、２－プロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－ヘプチル基、１－ヘキシル基を表し、その中でもメチル基、エチル基、１－プロピル基、２－プロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基が好ましく、メチル基、エチル基が特に好ましい。

　また、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１～６の直鎖状もしくは分岐鎖上のアルキル基を表す。具体的には水素、メチル基、エチル基、１－プロピル基、２－プロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、１－ヘプチル基、１－ヘキシル基を表し、その中でも水素、メチル基、エチル基、１－プロピル基、２－プロピル基、１－ブチル基、２－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基が好ましく、水素、メチル基、エチル基が特に好ましい。

　また、Ａｒ²は炭素数６～１０の芳香環基または置換芳香環基を表す。置換芳香環基における置換基は、該芳香環基の任意の炭素上にハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基等の置換基を有する。具体的にはフェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、１－アントラセニル基、２－アントラセニル基、９－アントラセニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、２－フルオロフェニル基、３－フルオロフェニル基、４－フルオロフェニル基、２－ニトロフェニル基、３－ニトロフェニル基、４－ニトロフェニル基、２－メチルフェニル基、３－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、２－メトキシフェニル基、３－メトキシフェニル基、４－メトキシフェニル基が挙げられ、その中でもフェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、２－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、２－ニトロフェニル基、４－ニトロフェニル基、２－メトキシフェニル基、４－メトキシフェニル基が好ましく、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基が特に好ましい。

　なお、Ｒ¹⁴の定義について、炭素数１～６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基の場合、アミンは不斉中心を持ち、光学活性アミンとして含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンとの塩を形成する。

　得られる一般式［９］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンとの塩は、例えば、医薬品中間体として有用な化合物である。例えば参考例１２に示すようにシクロプロパンモノエステル塩はアンモニウム塩を除去後、クルチウス転移反応及び加水分解反応によって含フッ素シクロプロパンアミノ酸類に変換できる。この化合物は例えば国際公開２００９／１３４９８７号報で報告されているＣ型肝炎治療薬の中間体である。

　以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。ここで、分析値の「％」とは、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）またはガスクロマトグラフ質量分析計によって測定して得られた組成の「面積％」を表す。

　［実施例１］
　２００ｍｌのステンレス製オートクレイブ反応器にアセトニトリル（１００ｍｌ）、下記式で示される３，３－ジフルオロ－１，２－プロパンジオール（ラセミ混合物、純度：９６．６ｗｔ％、１１．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１５．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を入れて室温で一時間攪拌した。

次に反応器を－１０℃で冷却したらフッ化スルフリル（１６．６ｇ、１６３ｍｍｏｌ）をゆっくり導入した。この時の内温は－５～２℃であった。フッ化スルフリルの導入が終了したら内温－５～０℃で２．５時間攪拌した。その後、３０分かけて室温まで昇温した。得られた反応液を¹⁹Ｆ―ＮＭＲで分析した結果、目的の含フッ素環状硫酸エステルが収率６９．４％、６９．４５ｍｍｏｌ得られた。得られた反応液は吸引濾過することで析出していた固体を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付すことで下記式で示される目的の含フッ素環状硫酸エステルが収率５８．２％、５８．３ｍｍｏｌ得られた。

目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：ＣＤ₃ＣＮ、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：４．８９（ｄｑ、２Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄｔ、１Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：ＣＤ₃ＣＮ、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１３１．９（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１３０．６（ｄｄｄ、１Ｆ）。

　［実施例２］
　温度計保護管、ジムロート冷却管、セプタムを備え付けた内部を窒素で置換した２００ｍｌの三口フラスコにジメトキシエタン（３１．２ｍｌ）と水素化ナトリウム（３．９３ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）を入れて氷水で冷却した。次にマロン酸ジエチル（７．４９ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）とジメトキシエタン（３１．２ｍｌ）の混合物を１０分掛けてゆっくり加えた。この時内温は２～１４℃であった。滴下が終了したら氷水で冷やしたままで３０分間攪拌した。次に下記式で示される含フッ素環状硫酸エステル（８．４８ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）とジメトキシエタン（３１．２ｍｌ）と内部標準物質であるベンゾトリフルオリド（１．５０ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を５分間かけてゆっくり加えた。

この時内温は３～１７℃であった。滴下が終了したら氷水で冷やしながら３０分間攪拌した。次にオイルバスで内温８０℃付近に加熱して２．５時間攪拌した。加熱が終了したら室温まで冷却した。次にこの溶液をロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、溶液の重量が２９．３ｇになるまで濃縮を実施した。得られた濃縮液にジイソプロピルエーテル９３．６ｍｌを加えて希釈し、次にこの溶液を冷却した硫酸（０．７３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）と水（１１９ｍｌ）の混合液にゆっくり加えた。この時の内温は５～７℃であった。次にこの溶液を二層分離し、水層はジイソプロピルエーテルで抽出した（７８ｍｌ×２）。得られた全ての有機層をひとつにまとめ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。濃縮して得られた残渣はカラムクロマトグラフィーに付すことで、下記式で表される目的の含フッ素シクロプロパンジエステルを８．８５ｇ、（含量２２．０ｍｍｏｌ）、収率５３％で得た。

目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：１．２９（ｔｄ、６Ｈ）、１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、４Ｈ）、５．７２（ｔｄ、１Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１１７．８（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１１１．６（ｄｄｄ、１Ｆ）。

　［実施例３］
　５０ｍｌのステンレス製オートクレイブ反応器にＴＨＦ（１７ｍｌ）と水素化ナトリウム（０．８９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を入れて氷水で冷却し、次に下記式で表される３，３－ジフルオロ－１，２－プロパンジオール（ラセミ混合物、１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。

添加が終了したら反応器に蓋をして氷水で冷やしながら２０分間攪拌した。次に反応器をドライアイスとアセトニトリルの混合物(－４５℃)で冷却したら反応器内部を真空ポンプで約０．００１ＭＰａまで脱気した。その後、フッ化スルフリル（１．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を一時間ほどかけてゆっくり導入した。圧力は０．２ＭＰａまで上昇した。導入が完了したら冷却しながら2時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。得られた反応液を¹⁹Ｆ―ＮＭＲで分析した結果、下記式で表される目的の含フッ素環状硫酸エステルが収率：５０．７％、４．５ｍｍｏｌ得られた。

　［実施例４］
　温度計保護管、ジムロート冷却管とセプタムを備えた５０ｍｌの三口フラスコにマロン酸ジエチル（０．８０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１３ｍｌ）を投入して氷水で冷却した。次に水素化ナトリウム（０．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ投入した。この時内温は８～９℃であった。投入が終了したら反応器に滴下ロートを取り付け、実施例３で得られた下記式で表される含フッ素環状硫酸エステルを含む反応液を滴下ロートでゆっくり滴下した。

この時内温は３～７℃であった。そのまま氷水で冷やしたまま二時間攪拌した。次に反応液をオイルバスで加熱して内温６８．８℃付近（還流状態）で一時間反応させた。得られた反応液を濾過後、析出した固体をジイソプロピルエーテル１５ｍｌで洗浄した。濾液と洗液を合わせてロータリーエバポレーターで濃縮した。その結果、下記式で表される目的の含フッ素シクロプロパンジエステルの粗体を５．３ｇ、（含量２．４ｍｍｏｌ）、収率５４％で得た。

　［実施例５］
　２００ｍｌのステンレス製オートクレイブ反応器にアセトニトリル（１００ｍｌ）、下記式で示される（Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１，２－プロパンジオール（化学純度：９１．６ｗｔ％、光学純度：８２．０％ｅｅ、１２．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を入れて室温で一時間攪拌した。

次に反応器を内温－５℃まで冷却したら、フッ化スルフリル（１４．９ｇ、１４６ｍｍｏｌ）をゆっくり導入した。この時の内温は－５～４℃であった。フッ化スルフリルの導入が終了したら内温－５～０℃で３時間攪拌した。その後、１５分かけて室温まで昇温した。得られた反応液を¹⁹Ｆ―ＮＭＲで分析した結果、下記式で示される目的の含フッ素環状硫酸エステルが収率：７７．１％、７７．１ｍｍｏｌ得られた。

得られた反応液は吸引濾過することで析出していた固体を除去し、濾過物はトルエン３０ｍｌで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせてロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣にトルエン６５ｍｌと水３９ｍｌを添加して抽出、二層分離をした。水層は再度トルエン２６ｍｌで抽出した。抽出溶液を合わせて濃縮・共沸脱水を実施した結果、目的の含フッ素環状硫酸エステルを１２．８ｇ、収率６５．４％、６５．４ｍｍｏｌ得た。目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：ＣＤ₃ＣＮ、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：４．８９（ｄｑ、２Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄｔ、１Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：ＣＤ₃ＣＮ、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１３１．９（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１３０．６（ｄｄｄ、１Ｆ）。

　［実施例６］
　温度計保護管、ジムロート冷却管、セプタムを備え付けた内部を窒素で置換した２００ｍｌの三口フラスコにＴＨＦ（２５ｍｌ）と水素化ナトリウム（２．２５ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を入れて氷水で冷却した。次にマロン酸ジエチル（４．０９ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１７ｍｌ）の混合物を３０分掛けてゆっくり加えた。この時内温は３～５℃であった。滴下が終了したら氷水で冷やしたままで３０分間攪拌した。次に実施例５で得られた下記式で示される含フッ素環状硫酸エステル（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（９ｍｌ）と内部標準物質であるベンゾトリフルオリド（１．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を３０分かけてゆっくり加えた。

この時内温は３～４℃であった。滴下が終了したら氷水で冷やしながら３．５時間攪拌した。次にＴＨＦ（３４ｍｌ）を加え、オイルバスで内温７０℃付近に加熱して３時間攪拌した。加熱が終了したら室温まで冷却し、この溶液を冷却した硫酸（０．４０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）と水（８５ｍｌ）の混合液にゆっくり加えた。この時の内温は３～５℃であった。次にこの溶液を二層分離し、水層はジイソプロピルエーテルで抽出した(１００ｍｌで二回、５０ｍｌで一回)。得られた全ての有機層をひとつにまとめ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。濃縮して得られた残渣はカラムクロマトグラフィーに付すことで、下記式で示される目的の含フッ素シクロプロパンジエステルを収量４．５ｇ、含量１７．１ｍｍｏｌ、収率６７％で得た。

　［実施例７］
　温度計保護管、ジムロート冷却管、セプタムを備え付けた内部を窒素で置換した２００ｍｌの三口フラスコにＴＨＦ（１７ｍｌ）と水素化ナトリウム（２．８７ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を入れて氷水で冷却した。次にマロン酸ジプロピル（６．４９ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１９ｍｌ）の混合物を４０分掛けてゆっくり加えた。この時の内温は４～５℃であった。滴下が終了したら氷水で冷やしたままで３０分間攪拌した。次に実施例５で合成した下記式で示される含フッ素環状硫酸エステル（５．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１９ｍｌ）と内部標準物質であるベンゾトリフルオリド（１．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を３０分かけてゆっくり加えた。

この時内温は３～４℃であった。滴下が終了したら氷水で冷やしながら１．５時間攪拌した。次にオイルバスで内温６５℃付近に加熱して１．５時間攪拌した。加熱が終了したら室温まで冷却し、この溶液を冷却した硫酸（０．８９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）と水（５７ｍｌ）の混合液にゆっくり加えた。この時の内温は３～５℃であった。次にこの溶液を二層分離し、水層に水２０ｍｌを加え、ジイソプロピルエーテル１００ｍｌで抽出した。得られた全ての有機層をひとつにまとめ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。濃縮して得られた残渣はカラムクロマトグラフィーに付すことで、下記式で示される目的の含フッ素シクロプロパンジエステルを収量６．５２ｇ、含量１１．９ｍｍｏｌ、収率４３％で得た。

目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：０．９６（ｔ、６Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、５Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、４Ｈ）、５．７１（ｔｄ、１Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１１７．７（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１１１．５（ｄｄｄ、１Ｆ）。

　［実施例８］
　２００ｍｌのステンレス製オートクレイブ反応器にアセトニトリル（１００ｍｌ）、下記式で示される（Ｒ）－３，３－ジフルオロ－１，２－プロパンジオール（化学純度：８９．５ｗｔ％、光学純度７８．２％ｅｅ、１２．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を入れて室温で一時間攪拌した。

次に反応器を－１０℃の冷媒で冷却したら、フッ化スルフリル（１４．２ｇ、１３９ｍｍｏｌ）をゆっくり導入した。この時の内温は－１０～５℃であった。フッ化スルフリルの導入が終了したら内温－５～０℃で３時間攪拌した。その後、３０分かけて室温まで昇温した。得られた反応液を¹⁹Ｆ―ＮＭＲで分析した結果、下記式で示される目的の含フッ素環状硫酸エステルが収率７４．２％、７４．２ｍｍｏｌ得られた。

反応液は０℃に冷却し、吸引濾過で析出していた固体を除去した。濾過物はトルエン３０ｍｌで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせてロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣にトルエン１００ｍｌと水５０ｍｌを添加して抽出、二層分離をした。水層は再度トルエン２０ｍｌで抽出した。抽出溶液を合わせて濃縮・共沸脱水を実施した結果、含フッ素環状硫酸エステルの粗体を１３．０ｇ、含量８７．８ｗｔ％、６５．５ｍｍｏｌ、収率６５．５％で得た。目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：ＣＤ₃ＣＮ、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：４．８９（ｄｑ、２Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｄｔ、１Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：ＣＤ₃ＣＮ、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１３１．９（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１３０．６（ｄｄｄ、１Ｆ）。

　［実施例９］
　ステンレス製オートクレイブ反応器にアセトニトリル（８５０ｍｌ）、下記式で示される（Ｒ）－３，３－ジフルオロ－１，２－プロパンジオール（化学純度：９５．２ｗｔ％、光学純度８９．７％ｅｅ、１００．１ｇ、８５０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１４１ｇ、１０２０ｍｍｏｌ）を入れて室温で一時間攪拌した。

次に反応器を－１０℃の冷媒で冷却したら、フッ化スルフリル（１０４．１ｇ、１０２０ｍｍｏｌ）をゆっくり導入した。この時の内温は－７～－１℃であった。フッ化スルフリルの導入が終了したら内温－５～０℃で３時間攪拌した。その後、１時間かけて室温まで昇温した。得られた反応液を¹⁹Ｆ―ＮＭＲで分析した結果、下記式で示される目的の含フッ素環状硫酸エステルが収率：７５．１％、６３８．４ｍｍｏｌ得られた。

得られた反応液は０℃に冷却し、吸引濾過で析出していた固体を除去した。濾過物はトルエン２５０ｍｌで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせてロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残渣にトルエン４８０ｍｌと水２４０ｍｌを添加して抽出、二層分離をした。水層は再度トルエン１２０ｍｌで抽出した。抽出溶液を合わせて濃縮し、トルエン６０ｍｌを加えて残存している水分を共沸脱水により除去した結果、目的の含フッ素環状硫酸エステルの粗体を１２１．０ｇ、含量：９４．９ｗｔ％、６５９．３ｍｍｏｌ、収率７７．６％で得た。

　［実施例１０］
　温度計保護管、ジムロート冷却管、セプタムを備え付けた内部を窒素で置換した３００ｍｌの三口フラスコにＴＨＦ（５５ｍｌ）と水素化ナトリウム（４．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を入れて氷水で冷却した。次にマロン酸ジエチル（８．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５６ｍｌ）の混合物を４０分掛けてゆっくり加えた。この時内温は３～５℃であった。滴下が終了したら氷水で冷やしたままで３０分間攪拌した。次に実施例８で得られた下記式で示される含フッ素環状硫酸エステル（９．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５６ｍｌ）と内部標準物質であるベンゾトリフルオリド（２．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくり加えた。

この時内温は３～５℃であった。滴下が終了したら氷水で冷やしながら１時間攪拌した。次にオイルバスで内温６６℃付近まで加熱して２．５時間攪拌した。加熱が終了したら室温まで冷却し、室温下で終夜攪拌した。得られた反応液を冷却した硫酸（０．７７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）と水（１６７ｍｌ）の混合液にゆっくり加えた。この時の内温は３～５℃であった。次にこの溶液を二層分離し、得られた水層はジイソプロピルエーテルで抽出した(１７０ｍｌで二回)。得られた全ての有機層をひとつにまとめ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付すことで、下記式で示される目的の含フッ素シクロプロパンジエステルを収量９．７ｇ、含量３０．３ｍｍｏｌ、収率６２％で得た。

　［実施例１１］
　温度計保護管、ジムロート冷却管、セプタム、メカニカルスターラーを備え付けた内部を窒素で置換した５００ｍｌの四口フラスコにジメトキシエタン（８０ｍｌ）と水素化ナトリウム（１０．０８ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を入れて氷水で冷却した。次にマロン酸ジエチル（８．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）とジメトキシエタン（８０ｍｌ）の混合物を２５分掛けてゆっくり加えた。この時内温は３～５℃であった。滴下が終了したら氷水で冷やしたままで３０分間攪拌した。次に下記式で示される含フッ素環状硫酸エステル（化学純度：９０．７７ｗｔ％、光学純度：７７．３％ｅｅ、２３．０２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）とジメトキシエタン（８０ｍｌ）と内部標準物質であるベンゾトリフルオリド（５．８４ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を５０分かけてゆっくり加えた。

この時内温は３～５℃であった。滴下が終了したら氷水で冷やしながら１時間攪拌した。次にオイルバスで内温８０℃付近まで加熱して２時間攪拌した。加熱が終了したら室温まで冷却し、室温下で終夜攪拌した。得られた反応液をロータリーエバポレーターで濃縮し、溶媒を約１７０ｍｌ除去した。次にジイソプロピルエーテル２４０ｍｌを加えた。この溶液を冷却した硫酸（２．３５ｇ、２４ｍｍｏｌ）と水（３００ｍｌ）の混合液にゆっくり加えた。この時の内温は３～５℃であった。次にこの溶液を二層分離し、得られた水層はジイソプロピルエーテルで抽出した(２００ｍｌで二回)。得られた全ての有機層をひとつにまとめ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに付すことで、下記式で示される目的の含フッ素シクロプロパンジエステルを収量２５．６８ｇ、含量８５．８３ｍｍｏｌ、収率７２％で得た。

　［実施例１２］
　温度計保護管、ジムロート冷却管、セプタム、メカニカルスターラーを備え付けた内部を窒素で置換した２００ｍｌの四口フラスコにＴＨＦ（５０ｍｌ）とｎ－ヘプタン（１０ｍｌ）と水素化ナトリウム（２．１７ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を入れて８０℃のオイルバスで加熱した。内温が６８℃になったところで、この内温を保ちながらマロン酸ジエチル（４．３４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）と下記式で示される含フッ素環状硫酸エステル（化学純度：９４．３ｗｔ％、５．００ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の混合物を５時間かけて滴下を行った。

滴下終了後、内温を６８℃のまま１時間半撹拌した。室温に戻した後に、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル５８ｇを加え、この溶液を１ｗｔ％硫酸水２９ｇに滴下した。次にこの溶液を二層分離し、有機層を¹⁹Ｆ―ＮＭＲで分析した結果、下記式で示される目的の含フッ素シクロプロパンジエステルが８５．８３ｍｍｏｌ（４．７２ｇ）含まれていることが分かった。収率７４％であった。

　［実施例１３］
　温度計保護管、セプタム、ジムロート冷却管、メカニカルスターラーを備え付けた内部を窒素で置換した２００ｍｌの四口フラスコにＴＨＦ（４５ｍｌ）とマロン酸ジエチル（３．３１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を入れて氷水で冷却した。次に金属ナトリウム（０．５８ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を入れ、内温６～９℃で２時間攪拌し、次に室温下で２時間攪拌した。その後、反応液を氷水で冷却したら下記式で示される含フッ素環状硫酸エステル（化学純度：８６ｗｔ％、光学純度：７８．２％ｅｅ、３．０１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（７ｍｌ）と内部標準物質であるベンゾトリフルオリド（１．４９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を１０分かけてゆっくり加えた。

この時内温は約６℃であった。滴下が終了したら氷水で冷やしながら１時間攪拌し、その後、室温まで温度を上げた。次に金属ナトリウム（０．４７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を入れて、室温下で２０分攪拌した後に、オイルバスで内温６７℃付近まで加熱して１．５時間攪拌した。加熱が終了したら室温まで冷却し、室温下で終夜静置した。静置後、反応液を分析した結果、下記式で示される目的の含フッ素シクロプロパンジエステルが１２．１ｍｍｏｌ、収率８１％で生成していることを確認した。

静置後、得られた反応液を冷却した硫酸（０．７６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）と水（５７ｍｌ）の混合液にゆっくり加えた。次にこの溶液を二層分離し、得られた水層はジイソプロピルエーテルで抽出した(３０ｍｌで三回)。得られた全ての有機層をひとつにまとめ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。濃縮することで、目的の含フッ素シクロプロパンジエステルを収量４．０ｇ、含量６．７１ｍｍｏｌ、収率４５％で得た。

　［実施例１４］
　温度計保護管と活栓を備え付けた３００ｍｌの三つ口フラスコに実施例６で合成した下記式で表される含フッ素シクロプロパンジエステル（純度：９０ｗｔ％、４．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、エタノール（８．６ｍｌ）と水（８．６ｍｌ）を加えて氷水で冷却した。

次にテトラメチルアンモニウムヒドロキシド２５％水溶液（９．４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この時内温は２～５℃だった。添加終了後、氷水で冷やしながら３０分間攪拌した。次に反応液の温度を１５℃付近まで上げたら酢酸エチル５０ｍｌと３Ｍ塩酸水１０ｍｌを加えて混合・二層分離を実施した。水層は酢酸エチルで抽出した（２０ｍｌ×３）。得られた有機層をひとつにまとめ、１０ｍｌの水で洗浄した。洗浄後、有機層は硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮することで下記式で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルの粗体を３．４ｇ得た。

得られた粗体のジアステレオマー過剰率は５６％ｄｅであり、ジアステレオマーが合計１３．７ｍｍｏｌ含まれていた。目的物の¹Ｈ－ＮＭＲ（重溶媒：重メタノール、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：１．２７（ｔ、３Ｈ）、１．７０（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．５２（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、５．７７（ｔｄ、１Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重メタノール、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）－１１５．４（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１１０．０（ｄｄｄ、１Ｆ）。

　［実施例１５］
　温度計保護管と活栓を備えた２０ｍｌの二つ口フラスコに実施例１４で得られた下記式で示される含フッ素シクロプロパンモノエステル１．４７ｇ（５．６７ｍｍｏｌ）にイソプロパノール１．５ｍｌ、（Ｓ）－１－フェニルエチルアミン（０．７６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を加え温度５０℃のオイルバスで加熱した。

次にｎ－ヘプタン９ｍｌを加えて攪拌しながら室温下でゆっくり冷却した。内温が室温付近まで下がったら析出した結晶をろ過した。得られた結晶はロータリーエバポレーターで結晶の重量が変化しなくなるまで乾燥することで目的のアミン塩を１．０４ｇ得た。得られた結晶０．９ｇにイソプロパノール０．９ｍｌを加え、温度５０℃のオイルバスで加熱した。次にｎ－ヘプタン５．４ｍｌを加えて拡販しながら室温下でゆっくり室温付近の温度まで冷却した。その後、氷水で冷却し、ろ過した。得られた結晶はロータリーエバポレーターで結晶の重量が変化しなくなるまで乾燥することで下記式で示される目的物を０．３８ｇ得た。

目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重メタノール、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：１．２５（ｔ、３Ｈ）、１．３１（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．４２（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、１Ｈ）、５．６６（ｔｄ、１Ｈ）、７．３６～７．４９（ｍ、５Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重メタノール、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１１４．７（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１０８．６（ｄｄｄ、１Ｆ）。ジアステレオマー過剰率は９９％ｄｅ以上だった。

　［実施例１６］
　光学純度の測定：実施例１５で得られた結晶（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）に３ＭＨＣｌ水溶液（５ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍｌ）を加え、結晶が全て溶解するまで混合し、二層分離した。得られた有機層に硫酸（０．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３．４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍｌ）を加え、７０℃で１２時間攪拌した。反応後、溶液を濃縮し、得られた残渣に水１ｍｌとメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル５ｍｌを加え、分液・二層分離した。得られた有機層を再度濃縮し、得られた残渣をＨＰＬＣで分析した結果、９９．１％ｅｅだった。ＨＰＬＣの分析条件はカラム：CHIRALCEL OZ-3、溶離液：ｎ－ヘプタン／イソプロパノール＝９９．５／０．５、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、カラム温度：２５℃、保持時間：（Ｓ）－体：８．４ｍｉｎ、（Ｒ）－体：９．６ｍｉｎ。

　［実施例１７］
　温度計保護管と活栓を備え付けた３００ｍｌの二つ口フラスコに実施例１０で合成した下記式で示される含フッ素シクロプロパンジエステル（純度：７３．６ｗｔ％、９．７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）を加えて内温２℃付近まで冷却した。

次にテトラメチルアンモニウムヒドロキシド２５％水溶液（１６．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この時内温は２～１５℃であった。添加終了後、氷水で冷やしながら３０分間攪拌した。次に反応液の温度を１５℃付近まで上げたら酢酸エチル１００ｍｌと３Ｍ塩酸水２０ｍｌを加えて混合・二層分離を実施した。水層は酢酸エチルで抽出した（４０ｍｌ×３）。得られた全ての有機層をひとつにまとめ、２０ｍｌの水で洗浄した。洗浄後、有機層は硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。得られたろ液に活性炭０．６ｇを加えて室温で１時間を攪拌した後、ろ過した。得られたろ液をロータリーエバポレーターで濃縮することで下記式に示される目的物の粗体を８．６ｇ得た。

ジアステレオマー過剰率は５６％ｄｅであり、ジアステレオマーの合計の収率はほぼ定量的であった。目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重メタノール、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：１．２７（ｔ、３Ｈ）、１．７０（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．５２（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、５．７７（ｔｄ、１Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重メタノール、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１１５．４（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１１０．０（ｄｄｄ、１Ｆ）。

　［実施例１８］
　温度計保護管と活栓を備え付けた３００ｍｌの三つ口フラスコに下記式で示される（Ｒ）－含フッ素シクロプロパンジエステル（純度：７８．５ｗｔ％、５．５８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）とエタノール（９．２ｍｌ）と水（９．２ｍｌ）を加えて内温４～５℃付近まで冷却した。

次に４０％水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この時内温は４～８℃であった。氷水で冷やしながら１時間攪拌した後、酢酸エチル５０ｍｌと３Ｍ塩酸水１０ｍｌを加えて混合・二層分離を実施した。水層は酢酸エチルで抽出した（２０ｍｌ×３）。得られた全ての有機層をひとつにまとめ、２０ｍｌの水で洗浄した。洗浄後、有機層は硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。得られたろ液に活性炭０．２ｇを加えて室温で３０分を攪拌した後、ろ過した。得られたろ液をロータリーエバポレーターで濃縮し、濃縮残渣にトルエンを加えて共沸脱水を行った。最後にすべての有機溶媒を除去することで下記式で示される目的物の粗体を４．６８ｇ得た。

得られた粗体のジアステレオマー過剰率は７２％ｄｅであり、ジアステレオマーが合計１３．６ｍｍｏｌ含まれていた。

　［実施例１９］
　温度計保護管と活栓を備えた１００ｍｌの三口フラスコに実施例１７で得られた下記式で示される含フッ素シクロプロパンモノエステル８．６ｇにイソプロパノール８．６ｍｌとｎ－ヘプタン４３ｍｌを加えた。

溶液を氷水で冷却し、次に（Ｒ）－１－フェニルエチルアミン（４．４ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、室温付近の温度で３０分攪拌した。次に攪拌子で攪拌しながら内温６７℃付近までオイルバスで加熱して溶液が均一になるのを確認した。次にオイルバスを取外し、攪拌しながら室温下で溶液の冷却を開始した。内温が５３℃になったら種晶１０ｍｇを加えた。内温が４０～５０℃で結晶が析出し始めた。溶液の温度が２８℃になったら氷水で冷却を行い、内温０～５℃まで冷却し、ろ過した。ろ過した結晶はイソプロパノールとｎ－ヘプタンを１：１０で混合した溶液２６ｍｌで洗浄した。洗浄した結晶はロータリーエバポレーターで結晶の重量に変化がなくなるまで乾燥させることで目的の含フッ素シクロプロパンモノエステル塩を６．３７ｇ得た。得られた結晶６．２７ｇにイソプロパノール６．３ｍｌを加えて攪拌子で攪拌しながら内温７０℃付近までオイルバスで加熱した。結晶は溶解し、均一になることを確認した。次にｎ－ヘプタンを１９ｍｌ加えた。その結果、結晶が析出した。更にｎ－ヘプタンを１９ｍｌ加えたらオイルバスを取り外して攪拌しながら冷却を開始した。内温が４３℃付近になったらｎ－ヘプタン１３ｍｌを加えた。溶液の温度が２８℃になったら氷水で冷却を行い、内温０～５℃まで冷却し、ろ過した。得られた結晶はロータリーエバポレーターで結晶の重量に変化がなくなるまで乾燥させることで下記式で示される目的物を５．６６ｇ得た。

目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重メタノール、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：１．２５（ｔ、３Ｈ）、１．３１（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．４１（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、１Ｈ）、５．６６（ｔｄ、１Ｈ）、７．３７～７．４７（ｍ、５Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重メタノール、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１１４．６（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１０８．７（ｄｄｄ、１Ｆ）、ジアステレオマー過剰率は９９％ｄｅ以上だった。実施例１６を参考に光学純度を測定した結果、９９．３％ｅｅだった。

　［実施例２０］
　温度計保護管と活栓を備え付けた３００ｍｌの二つ口フラスコに実施例２で合成した下記式で示される含フッ素シクロプロパンジエステル（ラセミ混合物、純度：５８．８ｗｔ％、８．８５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、エタノール（１１ｍｌ）と水（１１ｍｌ）を加えて内温２℃付近まで冷却した。

次にテトラメチルアンモニウムヒドロキシド２５％水溶液（１７．１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この時内温は２～１０℃であった。氷水で冷やしながら１時間攪拌した後、酢酸エチル５０ｍｌと３Ｍ塩酸水１０ｍｌを加えて混合・二層分離を実施した。水層は酢酸エチルで抽出した（２０ｍｌ×３）。得られた全ての有機層をひとつにまとめ、２０ｍｌの水で洗浄した。洗浄後、有機層は硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。得られたろ液に活性炭０．２ｇを加えて室温で２時間を攪拌した後、ろ過した。得られたろ液をロータリーエバポレーターで濃縮することで下記式に示される目的物の粗体を６．３５ｇ得た。

ジアステレオマー過剰率は８６％ｄｅであり、ジアステレオマーの合計の収率はほぼ定量的であった。目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重メタノール、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：１．２７（ｔ、３Ｈ）、１．７０（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．５２（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、２Ｈ）、５．７７（ｔｄ、１Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重メタノール、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１１５．４（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１１０．０（ｄｄｄ、１Ｆ）。

　［実施例２１］
　ジムロート冷却管、温度計保護管と活栓を備えた１００ｍｌの三口フラスコに実施例２０で得られた下記式で示される含フッ素シクロプロパンモノエステル６．３５ｇ、ジイソプロピルエーテル６．４ｍｌとｎ－ヘキサン１２．８ｍｌを入れた。

次に（Ｒ）－１－フェニルエチルアミン（３．２６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を加え、オイルバスで内温６９℃付近まで加熱した。次にオイルバスを取外し、攪拌しながら室温下で溶液の冷却を開始した。内温６９℃付近で種晶として下記式で示される化合物の結晶を約２０ｍｇ加えた。

内温３５℃付近で再度種晶を約２０ｍｇ加えた。室温付近まで温度が低下したら氷水で冷却を行った。内温８℃付近で種晶を約２０ｍｇ加えた。その後、０℃に設定したマグネチックスターラー付低温恒温水槽（東京理科機器株式会社ＰＳＬ型）で終夜攪拌した。次に溶液を０～５℃に冷やした状態で析出した結晶をろ過し、ロータリーエバポレーターで結晶の重量に変化がなくなるまで乾燥させた。次に得られた結晶にジイソプロピルエーテル１２．８ｍｌを加え、オイルバスで内温６７℃付近まで加熱した。結晶が溶解していることを確認したらオイルバスを取外し、室温下でゆっくり冷却した。内温が６７℃付近のときに種晶を約１０ｍｇ加えた。その後、内温２０℃付近で種晶を約１０ｍｇ加えて暫く攪拌した結果、結晶が析出した。溶液を氷水で冷却してろ過した。得られた結晶はロータリーエバポレーターで結晶の重量に変化がなくなるまで乾燥させることで下記式で示される目的物を０．９９ｇ、収率１９％で得た。

ジアステレオマー過剰率は９６．９％ｄｅだった。実施例１６を参考に光学純度を測定した結果、２５．６％ｅｅだった。

　［実施例２２］
　温度計保護管と活栓を備え付けた５００ｍｌの三つ口フラスコに下記式で示される（Ｒ）－含フッ素シクロプロパンジエステル（純度：６３．２ｗｔ％、１２８．５ｇ、３４３．８ｍｍｏｌ）とエタノール（６９ｍｌ）を加えて内温を－５℃まで冷却した。

次に２－ヒドロキシエチルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの４８％水溶液（１３０．２ｇ、５１５．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この時内温は－５～－２℃であった。内温を－２℃のまま８時間攪拌した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル２５８ｇと３．２Ｍ塩酸水２６１ｇを加えて混合し二層分離を実施した。分離した水層はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出した（１０３ｇ×２）。得られた全ての有機層をひとつにまとめ、１３８ｍｌの水で洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、濃縮残渣にトルエンを加えて共沸脱水を行った（１２０ｇ×２）。最後にすべての有機溶媒を除去することで下記式で示される目的物の粗体を１００．３ｇ得た。得られた粗体のジアステレオマー過剰率は６５．３％ｄｅであった。

　［実施例２３］
　温度計保護管と活栓を備えた５００ｍｌの三口フラスコに実施例２２で得られた下記式で示される含フッ素シクロプロパンモノエステル５０．２ｇにイソプロパノール２７ｇとメチルシクロヘキサン１３３ｇを加えた。

溶液を氷水で冷却し、次に（Ｒ）－１－フェニルエチルアミン（２２．０ｇ、１８１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に攪拌しながら内温７０℃までオイルバスで加熱して溶液が均一になるのを確認した。次にオイルバスを取外し、攪拌しながら室温下で溶液の冷却を開始した。内温が２０℃になってからさらに１時間撹拌を続けた後にろ過を行った。ろ過した結晶はイソプロパノール５ｇとメチルシクロヘキサン２７ｇの混合液で洗浄した。洗浄した結晶はロータリーエバポレーターで結晶の重量に変化がなくなるまで乾燥させることで目的の含フッ素シクロプロパンモノエステル塩を３６．７ｇ、収率６５％で得た。得られた結晶全量にイソプロパノール２７ｇとシクロメチルヘキサン１３２ｇを加えて攪拌しながら内温７０℃付近までオイルバスで加熱した。結晶は溶解し均一になることを確認した後に、オイルバスを取り外して攪拌しながら冷却を開始した。内温が４４℃付近で結晶が析出し、内温２０℃でさらに１時間撹拌を行った後にろ過を行った。得られた結晶はロータリーエバポレーターで結晶の重量に変化がなくなるまで乾燥させることで下記式で示される目的物を２９．５ｇ、収率５１％で得た。

目的物のジアステレオマー過剰率は９９％ｄｅ以上だった。実施例１６を参考に光学純度を測定した結果、９９．７％ｅｅだった。

　［実施例２４］
　温度計保護管と活栓を備えた５００ｍｌの三口フラスコに実施例２２で得られた下記式で示される含フッ素シクロプロパンモノエステル２５．１ｇにジイソプロピルエーテル３１ｍLを加えた。溶液を氷水で冷却し、次に（Ｓ）－１－フェニルエチルアミン（１０．９ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を加えた。

次に攪拌しながら内温６５℃までオイルバスで加熱して溶液が均一になるのを確認した。次にオイルバスを取外し、攪拌しながら室温下で溶液の冷却を開始した。内温が２０℃になってからさらに１時間撹拌を続けた後にろ過を行ったところ、下記式で示される目的の含フッ素シクロプロパンモノエステル塩を１５．１ｇ、収率５３％で得た。

目的物のジアステレオマー過剰率は９５．０％ｄｅだった。実施例１６を参考に光学純度を測定した結果、９３．２％ｅｅだった。目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重メタノール、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：１．２３（ｔ、３Ｈ）、１．３０（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．４０（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、１Ｈ）、５．６６（ｔｄ、１Ｈ）、７．３０～７．４６（ｍ、５Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重メタノール、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１１４．７（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１０８．６（ｄｄｄ、１Ｆ）。

　［実施例２５］
　温度計保護管と活栓を備え付けた三つ口フラスコに下記式で示される（Ｒ）－含フッ素シクロプロパンジエステル（純度：７３．８ｗｔ％、３．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とエタノール（２ｍｌ）を加えて内温を－５℃まで冷却した。

次に２－ヒドロキシエチルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの４８％水溶液（５．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この時内温は－８～－１０℃であった。内温を－４℃のまま４時間攪拌した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル７．５ｇと３．２Ｍ塩酸水７．５ｇを加えて混合し二層分離を実施した。分離した水層はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出した（３．０ｇ×２）。得られた全ての有機層をひとつにまとめ、４．０ｍｌの水で洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、濃縮残渣にトルエンを加えて共沸脱水を行った（３．５ｇ×２）。得られた粗体にイソプロパノール１．６ｇとメチルシクロヘキサン７．７ｇを加えた。溶液を氷水で冷却し、次に（Ｒ）－１－（１－ナフチル）エチルアミン（１．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に攪拌しながら内温７０℃までオイルバスで加熱して溶液が均一になるのを確認した。次にオイルバスを取外し、攪拌しながら室温下で溶液の冷却を開始した。内温が３℃になってからさらに１時間撹拌を続けた後にろ過を行った。得られた結晶はイソプロパノール０．３ｇとメチルシクロヘキサン１．５ｇの混合液で洗浄した。得られた結晶全量にイソプロパノール１．６ｇとメチルシクロヘキサン７．７ｇを加えて攪拌しながら内温７０℃までオイルバスで加熱した。結晶は溶解し均一になることを確認した後に、オイルバスを取り外して攪拌しながら冷却を開始した。内温－５度で１時間撹拌を行った後にろ過を行った。得られた結晶はロータリーエバポレーターで結晶の重量に変化がなくなるまで乾燥させることで下記式で示される目的の含フッ素シクロプロパンモノエステル塩を０．６１ｇ、収率１６％で得た。

目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重メタノール、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：１．２５（ｔ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｄｄ、１Ｈ）、１．７５（ｄ、３Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｑ、１Ｈ）、５．６７（ｔｄ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．９６（ｔ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重メタノール、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１１７．０（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１１１．０（ｄｄｄ、１Ｆ）。ジアステレオマー過剰率は９８．６％ｄｅだった。実施例１６を参考に光学純度を測定した結果、９２．３％ｅｅだった。

　［実施例２６］
　温度計保護管、ジムロート冷却管、セプタム、メカニカルスターラーを備え付けた内部を窒素で置換した３００ｍｌの四口フラスコにＴＨＦ（１３１ｍｌ）とｎ－ヘプタン（２６ｍｌ）と６０ｗｔ％水素化ナトリウム（７．５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を入れて８０℃のオイルバスで加熱した。内温が６６℃になったところで、この内温を保ちながらマロン酸ジメチル（１２．４ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）と下記式で示される含フッ素環状硫酸エステル（化学純度：９４．６ｗｔ％、１７．３ｇ、９３．９ｍｍｏｌ）の混合物を５時間かけて滴下を行った。

滴下終了後、内温を６６℃のまま３時間撹拌した。室温に戻した後に、酢酸（５．６ｇ）を加えた後にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル１４０ｍLを加えた。次にこの溶液を二層分離し、有機層を取り出し濃縮を行い、¹⁹Ｆ―ＮＭＲで分析した結果、下記式で示される目的の含フッ素シクロプロパンジエステルを粗重量９．５ｇ、含量として６．３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、収率３２％で得た。

目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、５．７４（ｔｄ、１Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１１８．０（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１１２．０（ｄｄｄ、１Ｆ）。

　［実施例２７］
　温度計保護管と活栓を備え付けた三つ口フラスコに実施例２６で得た下記式で示される（Ｒ）－含フッ素シクロプロパンジエステル（純度：６６．６ｗｔ％、９．５ｇ、含量として６．３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）とメタノール（６ｍｌ）を加えて内温を－８℃まで冷却した。

次に２－ヒドロキシエチルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの４８％水溶液（１１．５ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この時内温は－８～－１℃であった。内温をこのまま２時間攪拌した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル３０ｇと２．８Ｍ塩酸水２２．３ｇを加えて混合し二層分離を実施した。分離した水層はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出した（１５ｇ×２）。得られた全ての有機層をひとつにまとめ、１２ｍｌの水で洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、濃縮残渣にトルエンを加えて共沸脱水を行った（１５ｇ×２）。最後にすべての有機溶媒を除去することで下記式で示される目的物の粗体を８．８４ｇ得た。

この粗体全量にイソプロパノール１０．６ｍLとメチルシクロヘキサン３０．５ｍLを加えた。次に（Ｒ）－１－フェニルエチルアミン（４．１ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に攪拌しながら内温７４℃までオイルバスで加熱して溶液が均一になるのを確認した。次にオイルバスを取外し、攪拌しながら室温下で溶液の冷却を開始した。内温が２６℃になってからさらに１時間撹拌を続けた後にろ過を行った。結晶はロータリーエバポレーターで結晶の重量に変化がなくなるまで乾燥させることで目的の含フッ素シクロプロパンモノエステル塩を６．５ｇ得た。得られた結晶全量にイソプロパノール１１．６ｍLとメチルシクロヘキサン３０．５ｍLを加えて攪拌しながら内温７５℃までオイルバスで加熱した。結晶は溶解し均一になることを確認した後に、オイルバスを取り外して攪拌しながら冷却を開始した。内温が６０℃付近で結晶が析出し、内温２４℃でさらに１時間撹拌を行った後にろ過を行った。得られた結晶はロータリーエバポレーターで結晶の重量に変化がなくなるまで乾燥させることで下記式で示される目的物を４．７ｇ、収率４９％で得た。

目的物のジアステレオマー過剰率は８３％ｄｅだった。実施例１６に記載の方法を参考にオルトギ酸トリメチル及びメタノールを加えてメチルエステル化を行い、光学純度を測定した結果、９９％ｅｅだった。¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重メタノール、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、４．４３（ｑ、１Ｈ）、５．６５（ｔｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、５Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重メタノール、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１１４．９（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１０８．９（ｄｄｄ、１Ｆ）。

　［参考例１］
　国際公開２０１４－０７８２２０号公報を参考にして３，３－ジフルオロ乳酸アミドを調製した。水１９０ｍＬ（１．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、３，３－ジフルオロ乳酸アミド２０ｇ（１６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と硫酸７８ｇ（８００ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えて１００℃で２０時間攪拌した。反応終了液を２－メチルテトラヒドロフランで抽出し、回収した有機層を減圧濃縮することにより、３，３－ジフルオロ乳酸１６ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を得た。収率は８１％であった。エタノール５．５ｇ（１２０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）に、３，３－ジフルオロ乳酸１０ｇ（７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、オルトギ酸トリエチル１７．８ｇ（１２０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）と硫酸１．２ｇ（１２ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応終了液の単蒸留（ジャケット：５０～１１０℃、減圧度：５～５０ｔｏｒｒ）により、３，３－ジフルオロ乳酸エチル１０．６ｇ（６９ｍｍｏｌ）を得た。収率は８７％であった。３，３－ジフルオロ乳酸エチルの¹Ｈ－ＮＭＲと¹⁹Ｆ－ＮＭＲを以下に示す。¹Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；テトラメチルシラン、溶媒；重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；１．３４（ｔ、３Ｈ）、４．２９～４．４３（ｍ、３Ｈ）、５．９７（ｄｔ、１Ｈ）、ヒドロキシル基のプロトンは帰属できず。¹⁹Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定、溶媒；重クロロホルム）、δ ｐｐｍ；－１３１．０（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１２９．６（ｄｄｄ、１Ｆ）。

　［参考例２］
　ジムロート冷却管、温度計保護管、活栓、メカニカルスターラーを備え付けた５Ｌの四つ口フラスコに３，３－ジフルオロ乳酸エチル６０６g（３．９３ｍｏｌ）とエタノール３．６Ｌをいれて内温１０℃程度まで冷却する。つぎに水素化ホウ素ナトリウム２２３ｇ（５．９０ｍｏｌ）を４時間かけてゆっくりと投入する。この時内温は１０～３０℃であった。投入が終了したら内温は２０～３０℃で２時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、原料の消失を確認した。次にロータリーエバポレーターを用いて反応液を濃縮した。濃縮残分の重量が１６８１ｇになるまで濃縮したら残分に４ＮＨＣｌ水溶液を１５１５ｍｌ加えた。この時発熱して内温は５８℃まで上昇した。その後、室温で終夜攪拌した。次に溶液を氷水で冷却して析出物をろ過した。濾液を¹⁹Ｆ―ＮＭＲで分析した結果、目的の１，１－ジフルオロ－２，３－プロパンジオールがほぼ定量的に存在していることを確認した。この濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。濃縮残渣の重量が２０５０ｇになったら濃縮を一度止め、濾過を実施した。濾過物はトルエン６００ｍｌで洗浄した。得られた濾液と洗浄液を合わせてロータリーエバポレーターで濃縮した。濃縮残渣の重量が６７３．５ｇになったら再度ろ過した。濾過物はトルエン１００ｍｌで洗浄した。得られた濾液と洗浄液を合わせてロータリーエバポレーターで再び濃縮した。濃縮残渣の重量が５１５．６ｇになったら蒸留装置でフラッシュ蒸留を実施した。ジャケット６０～１２０℃、圧力を０．００１ＭＰａで蒸留を実施した結果、下記式で示される３，３－ジフルオロ－１，２－プロパンジオールを３９４．９ｇ、純度：８３．７ｗｔ％、目的物を３．００２ｍｏｌ、収率７６．４％で得た。

目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重アセトニトリル、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、５．７９（ｔｄ、１Ｈ）、¹⁹Ｆ－ＮＭＲ（重溶媒：重アセトニトリル、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１３０．９（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１２８．２（ｄｄｄ、１Ｆ）

　［参考例３］
　参考例２で得られた３，３－ジフルオロ－１，２－プロパンジオールには水分が１６．３ｗｔ％含まれているのでトルエンによる脱水を実施した。ディーンスターク装置、温度計保護管、活栓を取り付けた３００ｍｌの三口フラスコに得られた参考例２で得られた留分３０ｇとトルエン１００ｍｌを入れてジャケット１２５～１３０℃で共沸脱水を実施した。水分の共沸が確認できなくなったら終了した。フラスコに残った残液を二層分離することで収量２１．９ｇ、収率８７％で得た。水分をカールフィッシャー水分計で測定した結果、水分量は０．４７ｗｔ％であった。

　［参考例４］
　前培養の培地として、蒸留水１０００ｍｌ、ポリペプトン１０ｇ、酵母エキス５ｇ、塩化ナトリウム１０ｇの組成からなる液体培地を調製し、試験管（φ１．６ｃｍ×１５ｃｍ）に５ｍｌずつ分注し、１２１℃で１５分間の蒸気滅菌を行った。この液体培地に、株式会社ダイセルのChiralscreen (登録商標) OH E039のアルコール脱水素酵素を大量発現する遺伝子組換え大腸菌を白金時で無菌的に接種し、３０℃、１６０ｓｐｍで一晩培養を行い、波長６００ｎｍでの光学濃度（ＯＤ６００）８．２の前培養液を得た。本培養の培地として、蒸留水２５００ｍｌに酵母エキス、グルタミン酸ナトリウム、グルコース、ラクトース、無機塩類、消泡剤からなる液体培地を調製し、容量５Ｌの培養槽（（株）丸菱バイオエンジ製、ＭＤＮ型５Ｌ（Ｓ））に張り込み、１２１℃で３０分間の蒸気滅菌を行った。この培養槽に前培養液を無菌的に５ｍｌ接種し、３０℃、通気０．５ｖｖｍ、攪拌しながら４０時間培養し、光学濃度（ＯＤ６００）２４の懸濁液を調製した。培養時のｐＨは２０％炭酸ナトリウム水溶液、４２．５％リン酸水溶液を用いてｐＨ７．０付近に調整した。培養終了後、通気を０ｖｖｍに変更し、培養液に対して８０％ｗｔ／ｗｔの３－クロロ－１，１－ジフルオロ－２－プロパノン水和体を６．２５％ｗｔ／ｖ（１５６．２５ｇ）添加し、ギ酸脱水素酵素により補酵素の再生を行いながら２０℃、ｐＨ６．２で還元反応を２４時間行った。反応後の変換率は９６％、光学純度は８３．０％ｅｅ（Ｒ）であった。反応後の培養液から減圧蒸留（内圧１９．２ｋＰａ、蒸気温度５７～６１℃）により８０ｇの（Ｒ）－１－クロロ－３，３－ジフルオロイソプロピルアルコールの水溶液を４４３ｇ回収した。目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、５．８６（ｔｄ、１Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１３２．２（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１３０．６（ｄｄｄ、１Ｆ）

　［参考例５］
　参考例４で回収した（Ｒ）－１－クロロ－３，３－ジフルオロイソプロピルアルコール水溶液から該アルコールの含量が３０ｇとなるように水溶液を一部取り出し、氷冷しながら、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．０当量を滴下した。滴下は内部の温度を確認しながら、０～３℃を維持するように行った。滴下後、１℃で１２０分間攪拌し、閉環反応を実施した。反応後、蒸留により蒸気温度５０～７０℃（大気圧）で、生成した（Ｓ）－２－ジフルオロメチルエチレンオキシドを１７ｇ回収し、後述の分析条件で光学純度を分析したところ８３．１％ｅｅであった。目的物の¹Ｈ－ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：２．８－２．９（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、５．５６（ｔｄ、１Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１２５．２（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１２２．５（ｄｄｄ、１Ｆ）

　［参考例６］
　参考例５で得た２－ジフルオロメチルエチレンオキシドに対して、２－ナフタレンチオールを１．１当量、トリエチルアミンを１．１当量添加し、スルフィドに誘導し、分析試料とした。高速液体クロマトグラフィーのカラムにはダイセル社製のCHIRALCEL OD-H（４．６ｍｍ×２５ｃｍ、粒子径５μｍ）を用い、移動相はｎ－ヘキサン／ＩＰＡ＝９５／５、流速０．７ｍｌ、カラム温度１５℃、検出波長２３０ｎｍで得られるピークの面積により光学純度を算出した。それぞれのエナンチオマーの保持時間は、Ｒ体が２４．２ｍｉｎ、Ｓ体が２７．４ｍｉｎであった。

　［参考例７］
　参考例５で得た（Ｓ）－２－ジフルオロメチルエチレンオキシド１７ｇに２０％硫酸水溶液を０．２当量添加し、５０℃で８時間攪拌を行った。反応後は、水酸化ナトリウムで溶液のｐＨを５に調整を行い、ろ過により無機塩を取り除いた後に、減圧蒸留（内圧１．５ｋＰａ、蒸気温度８０～８１℃）を行うことにより、１７ｇの（Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１，２－プロパンジオールを得た。また、後述の分析条件で光学純度を分析したところ８３．１％ｅｅであった。目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重アセトニトリル、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、５．７９（ｔｄ、１Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重アセトニトリル、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１３０．９（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１２８．２（ｄｄｄ、１Ｆ）

　［参考例８］
　参考例７で得た（Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１，２－プロパンジオールに対して、無水酢酸２．５当量、ピリジン２．５当量を反応させ、ジアセトキシ体に誘導し、分析試料とした。ガスクロマトグラフィーのカラムにはアジレント・テクノロジー社製のCyclosil-B（０．２５ｍｍ×３０ｍ×０．２５μｍ）を用い、キャリアガスは窒素、圧力は１６３ｋＰａ、カラム温度は５０℃（５ｍｉｎ）、５０～１５０℃（５℃／ｍｉｎ）、１５０℃（１５ｍｉｎ）、気化室・検出器（ＦＩＤ）温度は２３０℃の分析条件で得られるピークの面積により光学純度を算出した。それぞれのエナンチオマーの保持時間は、Ｒ体が１６．３ｍｉｎ、Ｓ体が１７．２ｍｉｎであった。立体配置は公知の情報を元に決定した。

　［参考例９］
　前培養の培地として、蒸留水１０００ｍｌ、ポリペプトン１０ｇ、酵母エキス５ｇ、塩化ナトリウム１０ｇの組成からなる液体培地を調製し、試験管（φ１．６ｃｍ×１５ｃｍ）に５ｍｌずつ分注し、１２１℃で１５分間の蒸気滅菌を行った。この液体培地に、株式会社ダイセルのChiralscreen (登録商標) OH E094のアルコール脱水素酵素を大量発現する遺伝子組換え大腸菌を白金時で無菌的に接種し、３０℃、１６０ｓｐｍで一晩培養を行い、波長６００ｎｍでの光学濃度（ＯＤ６００）6.4の前培養液を得た。本培養の培地として、蒸留水２５００ｍｌに酵母エキス、グルタミン酸ナトリウム、グルコース、ラクトース、無機塩類、消泡剤からなる液体培地を調製し、容量５Ｌの培養槽（（株）丸菱バイオエンジ製、ＭＤＮ型５Ｌ（Ｓ））に張り込み、１２１℃で３０分間の蒸気滅菌を行った。この培養槽に前培養液を無菌的に５ｍｌ接種し、３０℃、通気０．５ｖｖｍ、攪拌しながら４０時間培養し、光学濃度（ＯＤ６００）２２の懸濁液を調製した。培養時のｐＨは２０％炭酸ナトリウム水溶液、４２．５％リン酸水溶液を用いてｐＨ７．０付近に調整した。培養終了後、通気を０ｖｖｍに変更し、培養液に対して９０％ｗｔ／ｗｔの３－クロロ－１，１－ジフルオロ－２－プロパノン水和体を６．２５％ｗｔ／ｖ（１５６．２５ｇ）添加し、グルコース脱水素酵素により補酵素の再生を行いながら３０℃、ｐＨ６．０で還元反応を２４時間行った。反応後の変換率９９％光学純度は８９．２％ｅｅ（Ｓ）であった。反応後の培養液から減圧蒸留（内圧１９．２ｋＰａ、蒸気温度５７～６１℃）により８５ｇの（Ｓ）－１－クロロ－３，３－ジフルオロイソプロピルアルコールの水溶液を５２６ｇ回収した。目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、５．８６（ｔｄ、１Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１３２．２（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１３０．６（ｄｄｄ、１Ｆ）

　［参考例１０］
　参考例９で回収した８５ｇの（Ｓ）－１－クロロ－３，３－ジフルオロイソプロピルアルコール水溶液を氷冷しながら、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．０当量を滴下した。滴下は内部の温度を確認しながら、０～３℃を維持するように行った。滴下後、１℃で１２０分間攪拌し、閉環反応を実施した。反応後、蒸留により蒸気温度５０～７０℃（大気圧）で、生成した（Ｒ）－２－ジフルオロメチルエチレンオキシドを４９ｇ回収し、参考例６の分析条件で光学純度を分析したところ８９．１％ｅｅであった。目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：２．８－２．９（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、５．５６（ｔｄ、１Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１２５．２（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１２２．５（ｄｄｄ、１Ｆ）

　［参考例１１］
　参考例１０で調製した４９ｇの（Ｒ）－２－ジフルオロメチルエチレンオキシドが含まれる水溶液に２０％硫酸水溶液を０．２当量添加し、６０℃で７時間攪拌を行った。反応後は、水酸化ナトリウムで溶液のｐＨを５に調整を行い、ろ過により無機塩を取り除いた後に、減圧蒸留（内圧１．５ｋＰａ、蒸気温度８０～８１℃）を行うことにより、４６ｇの（Ｒ）－３，３－ジフルオロ－１，２－プロパンジオールを得た。また、参考例８の分析条件で光学純度を分析したところ８９．２％ｅｅであった。目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重アセトニトリル、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、５．７９（ｔｄ、１Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重アセトニトリル、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１３０．９（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１２８．２（ｄｄｄ、１Ｆ）

　［参考例１２］
　実施例１９で調製した下記式で示される化合物５．６６ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）を、室温でイソプロピルエーテル（７８ｍｌ）を加えて撹拌を行い、そこに１Ｍリン酸水溶液（４３ｍｌ）を滴下した。

そのまま３０分撹拌を続け、２０分静置することにより２層分離を行った。水層を取り除き、水（５０ｍＬ）を加えて再び３０分撹拌し、２０分静置した。有機層を取り出し、ロータリーエバポレーターで濃縮を行うことにより下記式で示される化合物を３．２９ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）得た。

この化合物３．２９ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）に室温でトルエン（３２ｍｌ）、トリエチルアミン（３．２０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、ｔ－ブタノール（３．５１ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を７０℃に加熱を行い、そこにジフェニルリン酸アジド（６．５２ｇ、２３．７ｍｏｌ）をゆっくり滴下した。滴下後は内温を８０℃として、反応を１５時間行った。反応後は、ロータリーエバポレーターで溶媒の濃縮を行い、残渣にイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）と水を加えて撹拌し二層分離を行った。有機層を取り出して、水（３５ｍｌ）を加えて同様に撹拌、二層分離を行った。有機層を分離し、ロータリーエバポレーターで濃縮を行い、粗体を得た。水酸化カリウム（１．１４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、上記で得た粗体に室温で加えた。その溶液を４０℃で５時間反応させることにより加水分解が進行した。この溶液を氷浴で冷却し、１Ｍリン酸水溶液（２０ｍｌ）をゆっくりと加えた。さらにイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）を加えて、３０分室温で撹拌した後に二層分離を行った。有機層を取り出し、水（２０ｍｌ）を加えて再び３０分室温で撹拌した後に有機層を取り出し、ロータリーエバポレーターで濃縮を行うことにより、下記式で示される化合物を２．３７ｇ（９．４ｍｍｏｌ）得た。

［式中、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を表す。］

　［比較例１］
　温度計保護管、三方コックと滴下ロートを備えた１００ｍｌ三口ガラス反応器にジクロロメタン（１４ｍｌ）、下記式で示される３，３－ジフルオロ－１，２－プロパンジオール（（水分量：０．４７％）、１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ、）、イミダゾール（１．５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加えて室温で２０分間攪拌した。

次に反応液をドライアイスとアセトニトリルの混合物(－４５℃)で冷却し、滴下ロートを用いて塩化スルフリル（１．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３ｍｌ）の混合物を２時間３０分かけて滴下した。この時の反応液の温度は－３８～－３４．７℃であった。滴下が終了したら二時間内温－３５℃付近で攪拌した。その後、室温で一晩攪拌した。得られた反応液を¹⁹Ｆ―ＮＭＲで分析した結果、複雑な混合物を与え、下記式で示される目的物は得られなかった。

　［比較例２］
　温度計保護管と活栓を備え付けた２０ｍｌの二つ口フラスコに下記式で示されるジフルオロプロペンオキシド（ラセミ混合物、純度：４４％、８．９７ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を入れ、氷水で内温１℃付近まで冷却した。

次に４８％臭化水素酸水溶液（７．４７ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この時の温度は０～１０℃であった。滴下が終了したらゆっくり室温まで温度を上げ、終夜攪拌した。次に反応液にメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５ｍｌ）を加えて抽出及び二層分離を行った。得られた有機層をフラッシュ蒸留装置で濃縮した結果、濃縮残分として下記式で示される目的のブロモヒドリン体の粗体９．２ｇを得た。

粗体中の目的物含量は８０ｗｔ％、ほぼ定量的に得た。目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重アセトニトリル、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、５．７６（ｔｄ、１Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重アセトニトリル、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１３０．３（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１２７．６（ｄｄｄ、１Ｆ）

　［比較例３］
　５０ｍｌのナスフラスコに比較例２で得られた下記式で示されるブロモヒドリン体（純度：８０ｗｔ％、４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホニルクロリド（５．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍｌ）を加えて氷水で冷却した。

次にトリエチルアミン（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えて３０分攪拌した。その後、ゆっくり室温まで温度を上げて終夜で攪拌した。反応液を水２０ｍｌで四回洗浄し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。次にトルエンを加えて水分を共沸脱水で除去し、水分を除去した溶液を再度硫酸ナトリウムで脱水したら固形分をろ過した。最後にロータリーエバポレーターでトルエンを除去したら下記式で示される目的物の粗体を１２．８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、収率８７％で得た。

目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｄｔ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１３２．４（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１３０．１（ｄｄｄ、１Ｆ）

　［比較例４］
　温度計保護管、セプタム、三方コックを備え付けた５０ｍｌの三口フラスコに水素化ナトリウム（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を入れて内部を窒素で置換した。次にＤＭＦ（２０ｍｌ）を入れて氷水で内温２℃付近まで冷却した。次にマロン酸ジエチル（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この時内温は２～４℃であった。次に比較例３で得られた下記式で示される化合物の粗体１．８ｇ（５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。

添加が終了したら反応液をゆっくり室温まで上げて終夜で攪拌した。その後、反応液を分析した結果、下記式で示される目的のマロン酸付加体は得られなかった。

　［比較例５］
　温度計保護管と活栓を備え付けた３０ｍｌ二つ口フラスコに下記式で示されるクロロヒドリン（ラセミ混合物、純度：７５ｗｔ％、３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍｌ）とパラトルエンスルホニルクロリド（４．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えて氷水で内温２℃付近まで冷却した。

次にトリエチルアミン（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この時内温は２～３℃であった。添加が終了したら室温までゆっくりと温度を上げて終夜攪拌した。得られた反応液を水２０ｍｌで四回洗浄し、二層分離して得られた有機層はロータリーエバポレーターで有機溶媒を除去した。濃縮液にトルエンを加えて水分を共沸除去した。水分を除去した溶液を濾過してロータリーエバポレーターで濃縮することで下記式で示される目的物を４．６ｇ、１５ｍｍｏｌ、収率７５％で得た。

目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｄｔ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１３２．３（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１３０．１（ｄｄｄ、１Ｆ）

　［比較例６］
　温度計保護管、セプタム、三方コックを備え付けた５０ｍｌの三口フラスコに水素化ナトリウム（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を入れて内部を窒素で置換した。次にＤＭＦ（２０ｍｌ）を入れて氷水で内温２℃付近まで冷却した。次にマロン酸ジエチル（０．８３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この時内温は２～７℃であった。次に比較例５で得られた下記式で示される化合物（１．４ｇ、５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。

添加が終了したら反応液をゆっくり室温まで上げて終夜で攪拌した。その後、反応液を分析した結果、下記式で示されるマロン酸付加体は得られなかった。

　［比較例７］
　温度計保護管、ジムロート冷却管と活栓を備え付けた１００ｍｌ三つ口フラスコに参考例２で合成した下記式で示される３，３－ジフルオロ－１，２－プロパンジオール（純度：８３．７ｗｔ％、５．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３８ｍｌ）とパラトルエンスルホニルクロリド（２１．７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加えて氷水で内温２℃付近まで冷却した。

次にトリエチルアミン（１５．４ｇ、１５２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加が終了したらオイルバスで内温４７℃付近まで２時間加熱して、その後室温で終夜攪拌した。得られた反応液に水２０ｍｌ加えて混合し、二層分離を実施した。得られた有機層に水１０ｍｌとメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル１０ｍｌを加えて混合し、再度二層分離した。得られた有機層を水１０ｍｌと飽和塩化ナトリウム水溶液５ｍｌ×２で洗浄して二層分離した。得られた有機層はロータリーエバポレーターで溶媒を濃縮し、次にトルエンを加えて共沸脱水を実施した。濃縮残渣中にパラトルエンスルホン酸が残存していたのでメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル５０ｍｌとトルエン３０ｍｌを加え、水１０ｍｌと炭酸水素ナトリウム３．２ｇ（３８ｍｍｏｌ）の混合液と水１０ｍｌで再度洗浄し二層分離した。得られた有機層をロータリーエバポレーターで溶媒を除去することで下記式で示される目的物の粗体を１６．９ｇ得た。

¹⁹Ｆ―ＮＭＲで分析した結果、目的物の含量は３８ｍｏｌでほぼ定量的に反応は進行した。得られた粗体３ｇをカラムクロマトグラフィーに付すことで精製した目的物を２．５６ｇ得た。目的物の¹Ｈ―ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：テトラメチルシラン）、δｐｐｍ：２．４７（ｓ、６Ｈ）、４．１７（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．２６（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｄｔ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、４Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、¹⁹Ｆ―ＮＭＲ（重溶媒：重クロロホルム、基準物質：ヘキサフルオロベンゼンを－１６２．２ｐｐｍと設定）、－１３２．２（ｄｄｄ、１Ｆ）、－１２８．７（ｄｄｄ、１Ｆ）

　［比較例８］
　温度計保護管、ジムロート冷却器、活栓を備え付けた５０ｍｌの三口フラスコに水素化ナトリウム（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を入れて内部を窒素で置換した。次にＤＭＦ（２０ｍｌ）を入れて氷水で内温３℃付近まで冷却した。次にマロン酸ジエチル（０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この時内温は３～４℃であった。次に比較例７で得られた精製した下記式で示される化合物（２．５６ｇ、６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ５ｍｌの混合物をゆっくり加えた。

この時内温は３～５℃であった。氷水で冷やしながら３０分攪拌した後にオイルバスで加熱して内温５０℃付近で４時間攪拌した。その後、室温下で終夜攪拌した。得られた反応液を分析した結果、下記式で示される目的のマロン酸付加体は得られなかった。

　［比較例９］
　温度計保護管、活栓とジムロート冷却管を備え付けた１００ｍｌ三口フラスコにＤＢＵ（２．６２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２９．７ｍｌ）を入れて氷水で冷却した。次にマロン酸ジエチル（２．７６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えて氷水で冷やしたまま３０分間攪拌した。その後、室温付近まで温度を上げたら下記式で示される含フッ素環状硫酸エステル（ラセミ混合物、３．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ５．７ｍｌと内部標準物質であるベンゾトリフルオリド（１．４６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくり加えた。

この時の内温は２２～３７℃であった。その後、室温下で二時間攪拌した。次にこの反応液にＤＢＵ（３．１４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加え、オイルバスで加熱して内温６５℃付近で１時間４５分加熱した。反応液を室温まで冷却し、ＮＭＲで分析した結果、下記式で示される目的のシクロプロパン類は確認できなかった。

　［比較例１０］
　温度計保護管、三方コックと滴下ロートを備えた１００ｍｌ三口ガラス反応器にＴＨＦ（１９ｍｌ）、下記式で示される３，３－ジフルオロ－１，２－プロパンジオール（水分量０．４７％、５．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３．７ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を加えて室温で２０分間攪拌した。

次に反応液を－５℃の冷媒で冷却し、内温を０℃とした。滴下ロートを用いて塩化スルフリル（８．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１１ｍｌ）の混合物を、内温を０℃で維持したまま１５分かけて滴下した。滴下が終了して、内温を２０℃まで昇温し、１時間攪拌を行うことにより変換率は１００％となった。得られた反応液を¹⁹Ｆ―ＮＭＲで分析した結果、複雑な混合物を与え、その中に下記式で示される目的物は得られなかった。

　本発明で対象とする含フッ素シクロプロパンカルボン酸類は、医薬、農薬の中間体として利用できる。

Claims

一般式［１］で表される含フッ素ジオール化合物を、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、及びアルカリ土類金属炭酸水素塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの塩基性化合物の存在下、フッ化スルフリルと反応させることで一般式［２］で表される含フッ素環状硫酸エステルを製造する方法。

［式中、Ｒ_fはフッ素原子をひとつ以上有する炭素数１～６の直鎖状もしくは分岐鎖状のフルオロアルキル基を表し、＊は不斉炭素を表す。］

［式中、Ｒ_fは式［１］と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表す。］
Ｒ_fがジフルオロメチル基（ＣＦ₂Ｈ）またはトリフルオロメチル基（ＣＦ₃）である、請求項１に記載の方法。
フッ化スルフリルを反応させるときの温度が－５０～＋５０℃の範囲である、請求項１または２に記載の方法。
フッ化スルフリルの使用量が０．７～４．０当量である請求項１乃至３のいずれかに記載の方法。
請求項１乃至４の何れかに記載の方法で含フッ素環状硫酸エステルを製造し、次いで、該エステルを無機塩基の存在下、一般式［３］で表されるマロン酸ジエステルと反応させることで、一般式［５］で表される含フッ素シクロプロパンジエステルを製造する方法。

［式中、Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ独立に炭素数１から１８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状（炭素数３以上の場合）のアルキル基、置換アルキル基、炭素数６から１８の芳香環基または置換芳香環基を表す。］

［式中、Ｒ_fは請求項１における一般式［１］におけるＲ_fと同じ。Ｒ¹、Ｒ²は式［３］におけるＲ¹、Ｒ²と同じ。＊は不斉炭素を表す。］
無機塩基がアルカリ金属、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物である、請求項５に記載の方法。
一般式［２］で表される含フッ素環状硫酸エステルと一般式［３］で表されるマロン酸ジエステルを、無機塩基を含む溶媒中に添加することを特徴とする、請求項５または請求項６に記載の方法。
請求項５乃至７の何れかに記載の方法で含フッ素シクロプロパンジエステルを製造し、次いで、該ジエステルにアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩または一般式［６］で表される水酸化四級アンモニウムの存在下、加水分解を行うことで一般式［７］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルを製造する方法。

［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は、それぞれ独立に、炭素数１から１８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状（炭素数３以上の場合）のアルキル基、置換アルキル基、炭素数６から１８の芳香環基または置換芳香環基を表す。また、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶の内、二つ以上が互いに同一の脂肪族環もしくは脂肪族芳香環の一部を形成するものであっても良い。］

［式中、Ｒ_fは請求項１における一般式［１］と同じ置換基を表し、Ｒ²は請求項５における一般式［３］と同じ置換基を表す。＊は不斉炭素を表す。］
加水分解反応における温度が－３０～＋４０℃である、請求項８に記載の方法。
一般式［７］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルに、一般式［８］で表されるアミンを加えて、一般式［９］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンとの塩を形成し、再結晶精製を行う工程を更に含む、請求項８または９に記載の方法。

［式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹はそれぞれ独立に水素原子、炭素数１～１８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状（炭素数３以上の場合）のアルキル基、置換アルキル基、炭素数６～１８の芳香環基または置換芳香環基を表す。］

［式中、Ｒ_fは一般式［１］と同じ置換基を表し、Ｒ²は請求項５における一般式［３］と同じ置換基を表し、Ｒ⁷，Ｒ⁸、Ｒ⁹は一般式［８］と同じ置換基を表す。］
一般式［８］で表されるアミンが、一般式［１０］で表されるアミンである、請求項１０に記載の方法。

［式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～１８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状（炭素数３以上の場合）のアルキル基、置換アルキル基または炭素数６～１８の芳香環基、置換芳香環基を表し、Ａｒ¹は炭素数６～１４の芳香環基または置換芳香環基を表す。また、Ｒ¹⁰のうち、炭素数１～１８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状（炭素数３以上の場合）のアルキル基、置換アルキル基または炭素数６～１８の芳香環基、置換芳香環基の場合、＊は不斉炭素を表す。］
以下の工程を含む、一般式［１１］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルと１－フェニルエチルアミンとの塩の製造方法。

［式中、Ｒ²は請求項５における一般式［３］と同じ置換基を表す。＊は不斉炭素を表す。］
　［環状硫酸エステル化工程］
　式［１２］で表される含フッ素ジオール化合物に、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩とフッ化スルフリルを反応させて式［１３］に記載の含フッ素環状硫酸エステルを得る工程。

［式中、＊は不斉炭素を表す。］
　［シクロプロパン化工程］
　前記環状硫酸エステル化工程で得られた含フッ素環状硫酸エステルに、アルカリ金属又はアルカリ金属水素化物の存在下、一般式［３］で表されるマロン酸ジエステルを反応させることで、一般式［１５］で表される含フッ素シクロプロパンジエステルを得る工程。

［式中、Ｒ¹、Ｒ²は、それぞれ独立に、炭素数１から１８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状（炭素数３以上の場合）のアルキル基、置換アルキル基、炭素数６から１８の芳香環基または置換芳香環基を表す。］

［式中、Ｒ¹、Ｒ²は請求項５における一般式［３］と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表す。］
　［加水分解工程］
　前記シクロプロパン化工程で得た含フッ素シクロプロパンジエステルにアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩または一般式［６］で表される水酸化四級アンモニウムの存在下、加水分解を行うことで一般式［１６］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルを得る工程。

［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶は、それぞれ独立に、炭素数１から１８の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状（炭素数３以上の場合）のアルキル基、該アルキル基の任意の炭素に置換基を有する置換アルキル基、炭素数６から１８の芳香環基または該芳香環基の任意の炭素に置換基を有する置換芳香環基を表す。またＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶の内、二つ以上が互いに同一の脂肪族環もしくは脂肪族芳香環の一部を形成するものであっても良い。］

［式中、Ｒ²は請求項５における一般式［３］と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表す。］
　［再結晶工程］
　前記加水分解工程で得られた含フッ素シクロプロパンモノエステルに光学活性１－フェニルエチルアミンを加え、式［１１］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルと１－フェニルエチルアミンとの塩を形成し、再結晶精製操作を行う工程。

［式中、Ｒ²は一般式［３］におけるＲ²と同じ。］
式［１３］で表される含フッ素環状硫酸エステル。

［式中、＊は不斉炭素を表す。］
式［１７］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンとの塩。

［式中、Ｒ¹¹は炭素数１～６の直鎖状もしくは分岐鎖上のアルキル基を表し、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１～６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基を表し、Ａｒ²は炭素数６～１０の芳香環基または置換芳香環基を表す。また、Ｒ¹⁴のうち、炭素数１～６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基の場合、アミンにおける＊は不斉炭素を表す。］
式［１８］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルと１－フェニルエチルアミンとの塩。

［式中、Ｅｔはエチル基を表す。］
式［１９］で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルと１－フェニルエチルアミンとの塩。

［式中、Ｅｔはエチル基を表す。］