CN107709309A - 含氟环丙烷羧酸类的制造方法 - Google Patents

含氟环丙烷羧酸类的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供作为药物/农药中间体有用的含氟环丙烷羧酸类的工业上可以实施的制造方法。使用含氟二醇化合物和硫酰氟，制造含氟环状硫酸酯(环状硫酸酯化工序)，使所得到的含氟环状硫酸酯与丙二酸二酯反应而得到含氟环丙烷二酯(环丙烷化工序)，将所到的含氟环丙烷二酯水解(水解工序)，从而得到含氟环丙烷单酯。进而将所得到的含氟环丙烷单酯与胺混合，形成含氟环丙烷单酯与胺的盐，进行重结晶纯化(重结晶工序)，从而可以制造具有高化学纯度和光学纯度的含氟环丙烷单酯或者其盐等含氟环丙烷羧酸类。

Description

含氟环丙烷羧酸类的制造方法
技术领域
本发明涉及含氟环丙烷羧酸类的制造方法。
背景技术
作为含氟环丙烷羧酸类的周边技术，在非专利文献1中，作为不具有氟原子的环丙烷二酯类的制造方法，报告了将在分子内具有两个脱离基团的化合物用作原料的方法(下述方案)。
此外，非专利文献2中作为含氟环丙烷二酯类的制造方法报告了经由锍盐的制造方法(下述方案)。
此外，非专利文献3中作为含氟环丙烷单酯类的合成法报告了使用溴代三氟丙烯的方法，此外，专利文献1中报告了使用了二氟乙醛乙基半缩醛的盐的制造方法(下述方案)。
[非专利文献3]
作为环丙烷二酯类的制造方法，非专利文献4中报告了合成环状硫酸酯与丙二酸二酯的方法(下述方案)。
需要说明的是，还未知对于由下式表示的含氟环丙烷二酯
以及由下式表示的含氟环丙烷单酯的制造例子。
另一方面，在含氟环丙烷羧酸类的制造时，与作为其起始原料的含氟环状硫酸酯的制造方法相关的现有技术，在专利文献2中已知咪唑存在下使1,1,1-三氟-2,3-丙二醇与硫酰氯反应而得到的方法(下述方案)。
此外，专利文献3中已知通过使用硫酰氯、三乙基胺与二醇化合物，从而得到含氟环状硫酸酯的方法(下述方案)。
此外，对于由下式表示的含氟环状硫酸酯的制造例还不为人知。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:美国申请公开第2015-0175626号公报
专利文献2:日本特开2006-328011号公报
专利文献3:日本特开2008-230970号公报
非专利文献
非专利文献1:J.Med.Chem.,2004年,47号,p.2511-2522
非专利文献2:Synthesis,2012年,44号,p.3489-3495
非专利文献3:Chem.Commun.,2003年,p.536-537
非专利文献4:J.Am.Chem.Soc.,1988年,110号,p.7538-7539
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供含氟环丙烷羧酸类的工业上的制造方法。
作为环丙烷二酯的制造方法记载在非专利文献1中，参照该方法，首先，研究了使用在分子内具有二个脱离基团的化合物来制造含氟环丙烷二羧酸类，但未得到目标化合物(后述的比较例4、比较例6以及比较例8)。
非专利文献2中记载的方法的收率良好，乍一看认为是优选的方法，但使用昂贵的碘鎓盐，因此难以在工业上实施。
此外，非专利文献3中记载的方法的收率良好，乍一看认为是优选的方法，但所得到的含氟环丙烷单酯类为外消旋混合物，因此目标物为光学活性体时，分离目标的光学异构体时，收率为一半以下。因此，作为工业上的制造方法而采用的情况多少有些困难。
非专利文献4中记载的使用丙二酸二酯与环状硫酸酯的方法乍一看认为是优选方法，但合成环状硫酸酯时，反应为两个阶段，使用昂贵的过渡金属催化剂、使用毒性高的四氯化碳，因此在工业上难以实施。
如此，含氟环丙烷羧酸类的制造方法作为工业规模其自身难以充分满足。本发明中，以提供作为药品的重要中间体的含氟环丙烷羧酸类的、工业上可以实施的制造方法为课题。
用于解决问题的方案
因此，发明人等鉴于上述问题，进行深入研究，结果发现下述方案所示的制造方法，完成工业上可以实施的含氟环丙烷单酯盐的制造方法。即，发现经由：使用含氟二醇化合物与硫酰氟合成含氟环状硫酸酯的“环状硫酸酯化工序”；使在前述工序中所得到的含氟环状硫酸酯与丙二酸二酯反应而得到含氟环丙烷二酯的“环丙烷化工序”；将由前述工序所得到的含氟环丙烷二酯水解而得到含氟环丙烷单酯的“水解工序”，从而与现有技术相比以可以在工业上容易采用的条件制造该单酯，进而，经由将由前述工序所得到的含氟环丙烷单酯与胺混合，形成含氟环丙烷单酯与胺的盐，进行重结晶纯化的“重结晶工序”，从而可以制造具有高化学纯度和光学纯度的含氟环丙烷单酯盐等含氟环丙烷羧酸类，至此完成本发明。
[化10]
需要说明的是，将本发明中采用的各工序与专利文献2、专利文献3对照时，存在几个问题。
例如，专利文献2的方法可以以高收率得到含氟环状硫酸酯，因此作为乍一看的优选方法而列举出。但是，本方法使用毒性高的二氯甲烷作为溶剂而且将三氟甲基置换为部分氟化的二氟甲基即、置换为在本发明中作为对象的基质时，不能得到目标化合物(本申请的比较例1)。
此外，专利文献3的方法也可以以高收率得到含氟环状硫酸酯，因此作为乍一看的优选方法而列举出。然而，将三氟甲基置换为二氟甲基时，不能得到目标化合物(比较例10)。
另一方面，在本发明中作为对象的基质为具有高光学纯度的含氟环丙烷羧酸类，可以先制造“含氟环丙烷羧酸类的外消旋体”，然后通过对其光学分离来制造。然而，实际采用其的情况下，由于自该外消旋体的重结晶的光学分离效率差、收率也降低。与之相对，本发明预先将光学活性体用作原料，从而可以削减光学分离工序，因此可以高效地制造。
本发明中采用的含氟环丙烷羧酸类的制造方法可以解决各制造工序中的问题点，在工业上优越性高。
即，本发明提供以下的[发明1]-[发明16]中记载的含氟环丙烷羧酸类的制造方法。
[发明1]
使由通式[1]表示的含氟二醇化合物在碱性化合物的存在下与硫酰氟反应从而制造由通式[2]表示的含氟环状硫酸酯的方法，所述碱性化合物选自由碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐以及碱土金属碳酸氢盐组成的组中的至少一种。
[式[1]中，Rf表示具有一个以上氟原子的碳数1～6的直链状或者支链状的氟代烷基，*表示不对称碳。]
[式[2]中，Rf表示与式[1]相同的取代基，*表示不对称碳。]
[发明2]
根据发明1所述的方法，其中，Rf为二氟甲基(CF2H)或者三氟甲基(CF3)。
[发明3]
根据发明1或者发明2所述的方法，其中，使硫酰氟反应时的温度为-50～+50℃的范围。
[发明4]
根据发明1～3中任一项所述的方法，其中，硫酰氟的使用量为0.7～4.0当量。
[发明5]
一种制造由通式[5]表示的含氟环丙烷二酯的方法，其为用发明1～4中任一项所述的方法制造含氟环状硫酸酯，接着，使该酯在无机碱的存在下与由通式[3]表示的丙二酸二酯反应从而制造由通式[5]表示的含氟环丙烷二酯的方法。
[式[3]中，R1、R2分别独立地表示碳数1～18的直链状、支链状或者环状(碳数3以上的情况下)的烷基、取代烷基、碳数6～18的芳香环基或者取代芳香环基。]
[式[5]中，Rf与发明1中的通式[1]中的Rf相同。R1、R2与式[3]中的R1、R2相同。*表示不对称碳。]
[发明6]
根据发明5所述的方法，其中，无机碱为碱金属、碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属氢氧化物或者碱土金属氢氧化物。
[发明7]
根据发明5或者发明6所述的方法，其特征在于，将由通式[2]表示的含氟环状硫酸酯和由通式[3]表示的丙二酸二酯添加到包含无机碱的溶剂中。
[发明8]
一种制造由通式[7]表示的含氟环丙烷单酯的方法，其为用发明5～7中任一项所述的方法制造含氟环丙烷二酯，接着，在碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐或者由通式[6]表示的氢氧化季铵的存在下对该二酯进行水解，从而制造由通式[7]表示的含氟环丙烷单酯的方法。
[式[6]中，R3、R4、R5、R6分别独立地表示碳数1～18的直链状、支链状或者环状(碳数3以上的情况)的烷基、取代烷基、碳数6～18的芳香环基或者取代芳香环基。此外，R3、R4、R5、R6中的两个以上任选彼此形成同一个脂肪族环或者脂肪族芳香环的一部分。]
[式[7]中，Rf表示与发明1中的通式[1]相同的取代基，R2表示与发明5中的通式[3]相同的取代基。*表示不对称碳。]
[发明9]
根据发明8所述的方法，其中，水解反应中的温度为-30～+40℃。
[发明10]
根据发明8或者发明9所述的方法，其还包括：在由通式[7]表示的含氟环丙烷单酯中添加由通式[8]表示的胺，形成由通式[9]表示的含氟环丙烷单酯与胺的盐，进行重结晶纯化的工序。
[式[8]中，R7、R8、R9分别独立地表示氢原子、碳数1～18的直链状、支链状或者环状(碳数3以上的情况下)的烷基、取代烷基、碳数6～18的芳香环基或者取代芳香环基。]
[式[9]中，Rf表示与通式[1]相同的取代基，R2表示与发明5中的通式[3]相同的取代基，R7、R8、R9表示与通式[8]相同的取代基。]
[发明11]
根据发明10所述的方法，其中，由通式[8]表示的胺为由通式[10]表示的胺。
[式[10]中，R7、R8、R10分别独立地表示氢原子、碳数1～18的直链状、支链状或者环状(碳数3以上的情况下)的烷基、取代烷基或者碳数6～18的芳香环基、取代芳香环基，Ar1表示碳数6～14的芳香环基或者取代芳香环基。此外，R10之中，碳数1～18的直链状、支链状或者环状(碳数3以上的情况下)的烷基、取代烷基或者碳数6～18的芳香环基、取代芳香环基的情况，*表示不对称碳。]
[发明12]
一种由通式[11]表示的含氟环丙烷单酯与1-苯基乙基胺的盐的制造方法。
[式[11]中，R2表示与发明5中的通式[3]相同的取代基。*表示不对称碳。]
所述制造方法包括以下的工序：
[环状硫酸酯化工序]
使碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和硫酰氟与由式[12]表示的含氟二醇化合物反应，得到式[13]所述的含氟环状硫酸酯的工序，
[式中，*表示不对称碳。]
[环丙烷化工序]
使由通式[3]表示的丙二酸二酯在碱金属或碱金属氢化物的存在下与由所述环状硫酸酯化工序所得到的含氟环状硫酸酯反应，从而得到由通式[15]表示的含氟环丙烷二酯的工序。
[式[3]中，R1、R2分别独立地表示碳数1～18的直链状、支链状或者环状(碳数3以上的情况下)的烷基、取代烷基、碳数6～18的芳香环基或者取代芳香环基。]
[式[15]中，R1、R2表示与发明5中的通式[3]相同的取代基，*表示不对称碳。]
[水解工序]
对由所述环丙烷化工序得到的含氟环丙烷二酯在碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或者由通式[6]表示的氢氧化季铵的存在下进行水解从而得到由通式[16]表示的含氟环丙烷单酯的工序，
[式[6]中，R3、R4、R5、R6分别独立地表示碳数1～18的直链状、支链状或者环状(碳数3以上的情况下)的烷基、该烷基的任意的碳上具有取代基的取代烷基、碳数6～18的芳香环基或者该芳香环基的任意的碳上具有取代基的取代芳香环基。此外，R3、R4、R5、R6中的两个以上任选彼此形成同一个脂肪族环或者脂肪族芳香环的一部分。]
[式[16]中，R2表示与发明5中的通式[3]相同的取代基，*表示不对称碳。]
[重结晶工序]
在由所述水解工序所得到的含氟环丙烷单酯中加入光学活性1-苯基乙基胺，形成由式[11]表示的含氟环丙烷单酯与1-苯基乙基胺的盐，进行重结晶纯化操作的工序。
[式[11]中，R2与通式[3]中的R2相同。]
[发明13]
一种由式[13]表示的含氟环状硫酸酯。
[式[13]中，*表示不对称碳。]
[发明14]
一种由式[17]表示的含氟环丙烷单酯与胺的盐。
[式[17]中，R11表示碳数1～6的直链状或者支链状的烷基，R12、R13、R14分别独立地表示氢原子、碳数1～6的直链状或者支链状的烷基，Ar2表示碳数6～10的芳香环基或者取代芳香环基。此外，R14之中、碳数1～6的直链状或者支链状的烷基的情况下，胺中的*表示不对称碳。]
[发明15]
一种由式[18]表示的含氟环丙烷单酯与1-苯基乙基胺的盐。
[式[18]中，Et表示乙基。]
[发明16]
一种由式[19]表示的含氟环丙烷单酯与1-苯基乙基胺的盐。
[式[19]中，Et表示乙基。]
本发明实现可以以能够在工业上实施的形态制造含氟环丙烷单酯盐等含氟环丙烷羧酸类的效果。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明。以下，对于本发明的实施方式进行说明，但本发明并不限于以下的实施方式，在不损害本发明的主旨的范围，基于本领域技术人员的通常的知识可以进行适宜实施。
本发明为含氟环丙烷羧酸类的制造方法，其包括：使用由通式[1]表示的含氟二醇化合物与硫酰氟得到由通式[2]表示的含氟环状硫酸酯的制造方法(环状硫酸酯化工序)；使由前述的方法所得到的含氟环状硫酸酯与丙二酸二酯反应而得到由通式[5]表示的含氟环丙烷二酯的制造方法(环丙烷化工序)；对由前述方法所得到的含氟环丙烷二酯进行水解得到由通式[7]表示的含氟环丙烷单酯的制造方法(水解工序)。
进而，还可以包括：使胺与由前述的方法所得到的含氟环丙烷单酯反应而形成由通式[9]表示的含氟环丙烷单酯盐，进行重结晶纯化的工序(重结晶工序)。
[环状硫酸酯化工序]
首先，对环状硫酸酯化工序进行说明。本工序为使用由通式[1]表示的含氟二醇化合物、碱性化合物与硫酰氟合成由通式[2]表示的含氟环状硫酸酯的工序。
由通式[1]表示的含氟二醇化合物的Rf为具有一个以上氟原子的碳数1～6的直链或者支链的氟代烷基。作为具体的化合物，可以列举出：三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、1,1-二氟丁基、2,2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、4,4-二氟丁基、单氟甲基、1-单氟乙基、2-单氟乙基、1-单氟丙基、2-单氟丙基、3-单氟丙基、1-单氟丁基、2-单氟丁基、3-单氟丁基、4-单氟丁基，其中，优选三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、二氟甲基，特别优选三氟甲基、二氟甲基。由通式[1]表示的含氟二醇化合物可以由例如后述的参考例2、参考例7以及参考例11中所述的方法来制造。
作为制造由通式[2]表示的含氟环状硫酸酯时所使用的碱性化合物，可以列举出：碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱土金属碳酸氢盐，其中，优选碱金属氢化物，碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐，特别优选碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐。具体而言，可以列举出氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化铷、氢化铯、氢化镁、氢化钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铷、碳酸氢铯、碳酸氢镁、碳酸氢钙，其中，优选氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铷、碳酸氢铯、碳酸氢镁、碳酸氢钙，特别优选氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢铯。
对于在本工序中的、使含氟二醇化合物在碱性化合物存在下与硫酰氟反应时的试剂的投入顺序没有特别限制，例如，可以如后述的实施例所示，最初将含氟二醇化合物和碱性化合物、以及反应溶剂投入到反应容器中搅拌而调制反应液之后，导入硫酰氟。在此，对于调制所谓包含含氟二醇化合物与碱性化合物的反应液时的反应温度没有特别限制，若为-70～50℃即可，优选-50～40℃，特别优选-30～30℃。反应温度过低低于-70℃时，反应速度变慢，工业上难以采用。
作为调制包含含氟二醇化合物和碱性化合物的反应液时的反应时间，没有特别限制，通常优选使两种原料反应之后，利用气相色谱法、液相色谱法、NMR等手段，将含氟二醇化合物几乎全部消失的时间点作为终点。
作为在本反应中使用的溶剂，可以列举出具有极性的非质子性溶剂，优选醚系溶剂，腈系溶剂，酰胺系溶剂，酯系溶剂，含硫溶剂，特别优选腈系溶剂。具体而言，可以列举出二乙醚、二异丙醚、二丁醚、叔丁基甲醚、环戊基甲醚、四氢呋喃、乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸叔丁酯、二甲基亚砜、环丁砜，优选二异丙醚、二丁醚、甲基叔丁醚、环戊基甲醚、四氢呋喃、乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、醋酸乙酯、二甲基亚砜，特别优选乙腈。这些溶剂可以单独或组合使用。
在包含含氟二醇化合物和碱性化合物的反应液中加入硫酰氟使其反应的温度若为-50～+50℃即可，优选-40～+40℃，特别优选-30～+30℃。温度过低低于-50℃时，反应速度变慢，工业上难以采用。另一方面，温度过高高于50℃时，由于副反应而使杂质增加，因此不优选。
作为添加硫酰氟使其反应时的压力条件，若在0.001～2.0MPa的范围实施即可，优选0.001～1.5MPa，特别优选0.001～1.0MPa。压力过低时，反应速度变慢，工业上难以采用。需要说明的是，在此，所谓压力表示绝对压力。对于硫酰氟的使用量，相对于含氟二醇化合物若为0.7～4.0当量即可，优选1～3.0当量，特别优选1～2.0当量。少于0.7当量时，对收率产生坏影响，多于4.0当量时，有时对反应的选择性产生坏影响。
作为导入硫酰氟的形态，可以以用汲取管向反应液中吹入硫酰氟的形式，也可以以导入至能够密闭的高压釜反应器中的形式。
作为添加硫酰氟使其反应时的反应时间，没有特别限制，通常硫酰氟的导入结束之后，优选利用气相色谱法、液相色谱法、NMR等手段，将产物的量不再发生变化的时间点作为终点。
作为反应中所使用的反应容器，可以列举出以不锈钢、蒙乃尔合金TM、哈斯特洛依合金TM、镍、或这些金属、聚四氟乙烯、全氟聚醚树脂等氟树脂进行内衬而成的反应容器等。
后处理采用有机合成中的通常操作，从而可以得出由通式[2]所示的含氟环状硫酸酯。粗产物根据需要利用活性碳处理、分馏、柱层析等而可以纯化为高纯度。
此外，可以在制造含氟环状硫酸酯之后分离目标物，但如后述的实施例那样，也可以直接将刚反应之后的溶液用于接下来的环丙烷化工序。采用该方法，在操作性这一点上是有利的，作为优选形态之一可以列举出。
实施本工序中记载的发明，从而可以制造由式[13]所示的含氟环状硫酸酯(需要说明的是，该酯可以转化为具有二氟甲基的各种化合物，为有用的化合物)。
[环丙烷化工序]
接着对于环丙烷化工序进行说明。本工序是使由前工序(环状硫酸酯化工序)所得到的含氟环状硫酸酯在无机碱的存在下与由通式[3]表示的丙二酸二酯反应，从而制造由通式[5]表示的含氟环丙烷二酯的工序。将本工序的详细反应示出于下述方案。
[化33]
需要说明的是，本工序经由上述方案中示出的中间物质(丙二酸酯加成物)，在反应体系内进行该加成物的环化反应，结果得到含氟环丙烷二酯。为了详细地说明本工序，将本工序设为“第一阶段”、“第二阶段”，将“无机碱”设为“无机碱1”“无机碱2”来说明。需要说明的是，如此阶段性地进行反应的情况也为本工序的一种实施方式，该方式自然包含在本工序的技术方案中。
由通式[3]表示的丙二酸二酯的R1、R2分别独立地表示碳数1～18的直链状、支链状或者环状(碳数3以上的情况下)的烷基、取代烷基、碳数6～18的芳香环基或者取代芳香环基。取代烷基为在前述烷基的任意碳上具有卤原子、芳香环基等取代基的烷基，取代芳香环基为在前述芳香环基的任意碳上具有卤原子、芳香环基、硝基、碳数1～6的烷氧基等取代基的芳香环基。具体而言，可以列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、2-乙基-1-丁基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基、1-十一烷基、1-十二烷基、1-十三烷基、1-十四烷基、1-十五烷基、1-十六烷基、1-十七烷基、1-十八烷基、1-环丙基、1-环戊基、1-环己基、苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、苯基、萘基、蒽基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基，其中，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基、1-己基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基、1-环己基、苄基、苯基、萘基，其中特别优选甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、叔丁基、1-环己基、苄基、苯基。
作为由通式[3]表示的丙二酸二酯的具体的化合物，优选丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二丁酯、丙二酸二-2-丁酯、丙二酸二异丁酯、丙二酸二叔丁酯、丙二酸二戊酯、丙二酸二己酯、丙二酸二庚酯、丙二酸二辛酯、丙二酸二壬酯、丙二酸二癸酯、丙二酸二环己酯、丙二酸二苄酯、丙二酸二苯酯、丙二酸二萘酯，其中，特别优选丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二丁酯、丙二酸二异丁酯、丙二酸二叔丁酯、丙二酸二环己酯、丙二酸二苄酯、丙二酸二苯酯。
作为由通式[3]表示的丙二酸二酯的当量，若相对于含氟环状硫酸酯为1～5当量即可，优选1～3当量，特别优选1～1.5当量。少于1当量时，收率降低，使用超过5当量的量时，有时丙二酸二酯作为杂质残存、化学纯度降低。
作为本工序中使用的无机碱(与上述方案中的“无机碱1”、以及“无机碱2”对应)，使用碱金属、碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物。其中，优选碱金属、碱金属氢化物。具体而言，可以列举出锂、钠、钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化铷、氢化铯、氢化镁、氢化钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙，其中，优选锂、钠、氢化锂、氢化钠、氢化钾，特别优选钠、氢化钠。需要说明的是，无机碱可以彼此相同也可以彼此不同。
无机碱的当量相对于由通式[3]表示的丙二酸二酯若为2当量以上即可。少于2当量时，有时收率降低。需要说明的是，如上述方案那样阶段性地添加无机碱时，以在“第一阶段”中添加无机碱1、在“第二阶段”中添加无机碱2、总计2当量以上的方式添加即可。
作为本工序中的反应溶剂，可以列举出醚系溶剂、酰胺系溶剂、脂肪族烃系溶剂、芳香族烃系溶剂等。具体而言，可以列举出：二乙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正己烷、环己烷、正庚烷、正壬烷、正辛烷、甲苯、二甲苯，其中，优选二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、环戊基甲醚、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、正己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯，特别优选二异丙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、正庚烷、甲苯。需要说明的是，使本工序如上述方案那样以第一阶段、第二阶段的方式反应时也可以应用这些反应溶剂。此外，这些溶剂可以单独或组合两种以上的溶剂来使用。
对于本工序的优选方式，使含氟环状硫酸酯在无机碱的存在下与丙二酸二酯反应来进行，实施方式中没有特别限制，例如，优选利用气相色谱法、NMR等分析手段，追踪反应的进行状况，在原料大致消失的时间点结束反应。此外，如上述方案那样，阶段性地进行反应时，在第一阶段添加无机碱1之后，利用气相色谱法、NMR等分析手段追踪反应的进行状况，可以确认作为中间体的丙二酸酯加成物的生成，在作为原料的含氟环状硫酸酯大致消失的时间点、或者在该酯的转化率方面未发现变化的时间点，可以在反应体系内加入无机碱2和/或反应溶剂使其反应。
需要说明的是，在第一阶段过量地添加无机碱1，可以将未反应部分用作无机碱2。此时，无机碱2的使用量为减去了无机碱1的过量部分后的当量成为基准，也可以根据需要另行添加无机碱。
对于本工序中的优选反应温度进行说明。对于反应温度，通常在-80℃～170℃、优选为-50℃～120℃、更优选为-30～100℃的温度范围进行反应，例如如上述方案所示，使本工序阶段性地反应时，如下明确记载优选方式。
首先，进行第一阶段的反应时的温度若为-70℃以上即可，在-50℃～40℃、优选-30℃～30℃下进行即可。反应的终点利用气相色谱法、NMR等分析手段追踪反应的进行状况，在原料大致消失的时间点或在反应的进行停止的时间点进行第二阶段的反应即可。需要说明的是，实施第一阶段的反应时，固体大量析出，因此优选以使反应液的浓度成为0.1～2M的方式进行调整，特别优选0.2～1.5M。浓度高于2M时，搅拌变得困难，低于0.1M时，生产率大幅降低。接着，提高反应液的温度，进行第二阶段的反应。第二阶段的反应温度在40～150℃左右，优选为40～120℃，更优选为50～100℃下进行即可。在低于40℃的温度下，有时难以进行环化反应，反应需要长时间。另一方面，在超过150℃的温度下，反应自身进行，但担心产物等分解，产生副反应。第二阶段的反应进行时，固体缓慢地消失变得容易搅拌。
对于本工序的反应中的投入方法没有特别限制，例如，如后述的实施例所示，优选最初在反应体系内投入反应溶剂和无机碱制成混合液之后，在该混合液中添加原料的丙二酸二酯和含氟环状硫酸酯。此时，优选混合丙二酸二酯和含氟环状硫酸酯制成混合物之后，向事先调制的混合液中添加，此外，也可以不混合丙二酸二酯和含氟环状硫酸酯而分别添加。此外，相对于丙二酸二酯和/或含氟环状硫酸酯，可以根据需要在添加反应溶剂之后，向事先调制的混合液中滴加，本领域技术人员可以适宜调整。
在此，将混合丙二酸二酯和含氟环状硫酸酯制成混合物时的、丙二酸二酯与含氟环状硫酸酯向反应体系内的导入时间若为30分钟以上且48小时以下即可，优选40分钟以上且24小时以下，特别优选1小时以上且12小时以下。不足30分钟时，有时固体大量析出，另一方面，在超过48小时的时间下生产率变差。
[水解工序]
接着对于水解工序进行说明。本工序为对在前述工序中所得到的含氟环丙烷二酯进行水解而得到由通式[7]表示的含氟环丙烷单酯的工序。
作为用于由通式[5]所示的含氟环丙烷二酯的水解的碱，可以列举出碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐或者由通式[6]表示的氢氧化季铵(需要说明的是，在本工序中，将这些化合物简称为“碱”)。
式[6]中，R3、R4、R5、R6分别独立地为碳数1～18的直链状、支链状或者环状(碳数3以上的情况下)的烷基、取代烷基、碳数6～18的芳香环基或者取代芳香环基。取代烷基为在前述烷基的任意的碳上具有卤原子、芳香环基、羟基等取代基的烷基，取代芳香环基为在前述芳香环基的任意碳上具有卤原子、芳香环基、硝基、碳数1～6的烷氧基等取代基的芳香环基。此外，R3、R4、R5、R6中的两个以上可以彼此形成同一个脂肪族环或者脂肪族芳香环的一部分。
其中，优选碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐、氢氧化季铵，特别优选碱金属氢氧化物、氢氧化季铵。具体而言，可以列举出：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铷、碳酸氢铯、碳酸氢镁、碳酸氢钙、四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、四戊基氢氧化铵、四己基氢氧化铵、四庚基氢氧化铵、二甲基二辛基氢氧化铵、三辛基甲基氢氧化铵、四辛基氢氧化铵、癸基三甲基氢氧化铵、十二烷基三甲基氢氧化铵、二月桂基二甲基氢氧化铵、二甲基双十八烷基氢氧化铵、苄基三甲基氢氧化铵、苄基三乙基氢氧化铵、苄基三丙基氢氧化铵、苄基三丁基氢氧化铵，苄基三庚基氢氧化铵，苄基三己基氢氧化铵，苄基三庚基氢氧化铵、苄基三辛基氢氧化铵、三甲基苯基氢氧化铵、三乙基苯基氢氧化铵、三丙基苯基氢氧化铵、三丁基苯基氢氧化铵、三戊基苯基氢氧化铵、三己基苯基氢氧化铵、三庚基苯基氢氧化铵、三辛基苯基氢氧化铵、二甲基哌啶鎓氢氧化物、乙基甲基哌啶鎓氢氧化物、甲基丙基哌啶鎓氢氧化物、丁基甲基哌啶鎓氢氧化物、二乙基哌啶鎓氢氧化物、乙基丙基哌啶鎓氢氧化物、丁基乙基哌啶鎓氢氧化物、二丙基哌啶鎓氢氧化物、丁基丙基哌啶鎓氢氧化物、二丁基哌啶鎓氢氧化物、2-羟基乙基三甲基氢氧化铵、三(2-羟基乙基)甲基氢氧化铵，其中，优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铷、碳酸氢铯、四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、四己基氢氧化铵、苄基三甲基氢氧化铵、苄基三乙基氢氧化铵、三甲基苯基氢氧化铵、三乙基苯基氢氧化铵、丁基甲基哌啶鎓氢氧化物、2-羟基乙基三甲基氢氧化铵，特别优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、2-羟基乙基三甲基氢氧化铵。
水解的反应温度若为-30～+40℃即可，优选-20～+30℃，特别优选-10～+20℃。低于-30℃的温度时，水解反应变慢，另一方面，超过40℃温度时，容易产生副反应。
碱的当量若为1～5当量即可，优选1～3当量，特别优选1～2当量。少于1当量时，担心收率降低，另一方面，超过5当量的碱的量，有时产生含氟环丙烷二酯的、2个酯部位被水解等副反应。
作为反应溶剂，可以采用水、醇系溶剂等。具体而言，可以列举出水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，优选水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，特别优选水、甲醇、乙醇。这些溶剂可以单独或组合两个以上来使用。
对于含氟环丙烷二酯的水解，在该酯具备的二个酯部位之中，距Rf基在立体上远的单侧的酯(采取反式的位置的酯)被优先水解。例如，Org.Process Res.Dev.,2011年,15号,p.1207-1211中报告了类似化合物的选择性水解，如此，该酯被选择性水解，从而由通式[7]所示的含氟环丙烷单酯成为具有二个不对称碳的化合物。此时Rf基的α位的碳的立体构型为S时，另一个不对称中心的立体构型为S或R，Rf基的α位的碳的立体构型为R时，另一个不对称中心的立体构型为R或S。
反应后的后处理在添加酸将反应液制成酸性之后，采用萃取等通常的有机化合物合成中的通常的操作，从而可以得到由通式[7]所示的含氟环丙烷单酯。粗产物可以根据需要利用活性碳处理、分馏、柱层析等而纯化为高纯度。进行萃取操作时，为了将溶液制成酸性，需要添加酸，添加的酸没有特别限制，可以列举出硼酸、磷酸、氯化氢、溴化氢、硝酸、硫酸等无机酸，甲酸、醋酸、草酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸等。
[重结晶工序]
最后对于重结晶工序进行说明。本工序为在由通式[7]表示的含氟环丙烷单酯中加入由通式[8]表示的胺形成由通式[9]表示的含氟环丙烷单酯与胺的盐，进行重结晶纯化的工序。
由通式[8]所示的胺的R7、R8、R9分别独立地表示氢原子、碳数1～18的直链状、支链状或者环状(碳数3以上的情况下)的烷基、取代烷基、碳数6～18的芳香环基或者取代芳香环基。取代烷基为在前述烷基的任意碳上具有卤原子、氨基、羟基、芳香环基等取代基的烷基。取代芳香环基为在前述芳香环基的任意的碳上具有卤原子、硝基、碳数1～6的烷基、碳数1～6的烷氧基等取代基的芳香环基。具体而言，可以列举出氢原子，甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、2-乙基-1-丁基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基、1-十一烷基、1-十二烷基、1-十三烷基、1-十四烷基、1-十五烷基、1-十六烷基、1-十七烷基、1-十八烷基、1-环丙基、1-环戊基、1-环己基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-氯乙基、苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基，其中，表示氢、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、1-戊基、1-己基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基、1-环己基、苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、苯基、萘基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基，其中，特别优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、1-环己基、苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、苯基、1-(1-萘基)乙基。
对由通式[9]所示的含氟环丙烷单酯与胺的盐进行重结晶纯化，从而可以提高光学纯度。例如，根据国际公开2010/041739号公报，报告了使用手性胺进行重结晶纯化，从而提高类似化合物的光学纯度。
在由通式[8]所示的胺的R7、R8、R9中存在不对称中心时，使用光学活性的胺容易在重结晶中提高光学纯度，因此是优选方式。即，在通式[8]中，具体而言，特别优选为由通式[10]所示的胺。该胺中的R7、R8、R10表示氢原子、碳数1～18的直链状、支链状或者环状(碳数3以上的情况下)的烷基、取代烷基或者碳数6～18的芳香环基或者取代芳香环基。具体而言，可以列举出氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、2-乙基-1-丁基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基、1-十一烷基、1-十二烷基、1-十三烷基、1-十四烷基、1-十五烷基、1-十六烷基、1-十七烷基、1-十八烷基、1-环丙基、1-环戊基、1-环己基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-氯乙基、苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基，其中，优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基，特别优选氢、甲基、乙基。
需要说明的是，对于R10，为除氢原子以外的基团、即碳数1～18的直链状、支链状或者环状(碳数3以上的情况下)的烷基、取代烷基或者碳数6～18的芳香环基的情况下，由通式[10]所示的胺具备不对称中心，作为光学活性胺形成含氟环丙烷单酯与胺的盐。
Ar1表示碳数6～14的芳香环基或者取代芳香环基。对于取代芳香环基中的取代基，该芳香环基的任意的碳上具有卤原子、硝基、碳数1～6的烷基、碳数1～6的烷氧基等。具体而言，可以列举出苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基，其中，优选苯基、1-萘基、2-萘基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基，特别优选苯基、1-萘基、2-萘基。
对于由通式[8]所示的胺，具体而言，可以列举出：1-苯基乙基胺、1-苯基丙基胺、4-苯基-2-丁基胺、2-甲基-1-苯基丙基胺、1-(2-甲基苯基)乙基胺、1-(3-甲基苯基)乙基胺、1-(4-甲基苯基)乙基胺、1-(4-乙基苯基)乙基胺、N-甲基-1-苯基乙基胺、N-甲基-1-苯基丙基胺、N-甲基-1-(4-甲基苯基)乙基胺、1-(2-萘基)乙基胺、1-(2-萘基)丙基胺、N-甲基-1-(2-萘基)乙基胺、N-甲基-1-(2-萘基)丙基胺、1-(1-萘基)乙基胺，其中，特别优选1-苯基乙基胺、1-苯基丙基胺、1-(4-甲基苯基)乙基胺、1-(4-乙基苯基)乙基胺、N-甲基-1-苯乙基胺、1-(2-萘基)乙基胺、1-(2-萘基)丙基胺、1-(1-萘基)乙基胺。
由通式[10]所示的胺的*表示不对称碳，对于由通式[7]所示含氟环丙烷单酯，作为立体构型可以采取R或S的任意种。
作为重结晶纯化中使用的溶剂，可以列举出：脂肪族烃系溶剂、芳香族烃系溶剂、卤化烃系溶剂、醚系溶剂、酮系溶剂、酯系溶剂、腈系溶剂、醇系溶剂、水等。它们之中，优选脂肪族烃系溶剂、卤化烃系溶剂、醚系溶剂、酮系溶剂、酯系溶剂、腈系溶剂、醇系溶剂、水，特别优选脂肪族烃系溶剂、酮系溶剂、腈系溶剂、醇系溶剂、水。具体而言，可以列举出正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、甲基环己烷、苯、甲苯、乙基苯、二甲苯、均三甲基苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁醚、环戊基甲醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、醋酸乙酯、醋酸正丁酯、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等。其中，优选正己烷、甲基环己烷、正庚烷、二氯甲烷、二异丙醚、四氢呋喃、甲基叔丁醚、丙酮、甲基乙基酮、醋酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇以及水，特别是更优选正己烷、甲基环己烷、正庚烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二异丙醚以及水。这些重结晶溶剂可以单独或组合使用。
作为重结晶纯化中使用的溶剂的使用量，若相对于由通式[9]表示的含氟环丙烷单酯与胺的盐的粗晶体1g，通常使用1ml以上即可，优选1～100ml，特别是更优选1～50ml。
在本重结晶纯化中，添加晶种,从而可以顺利且效率良好地使晶体析出。作为晶种的使用量，若相对于由通式[9]表示的含氟环丙烷单酯与胺的盐的粗晶体1g，通常使用0.0001g以上即可，优选0.0001～0.1g，特别是更优选0.001～0.05g。
作为温度条件，可以根据使用的重结晶溶剂的沸点以及凝固点而适宜决定，通常在约30℃～重结晶溶剂的沸点附近的温度下溶解纯化前的粗晶体，静置下或者搅拌下，边缓慢地降温边使晶体析出，最终冷却至-20℃～室温(25℃)。
在本重结晶纯化中，为了提高析出的晶体的化学纯度以及光学纯度，通过过滤等回收析出的晶体，从而可以得到高化学纯度和光学纯度的由通式[9]表示的含氟环丙烷单酯与胺的盐。此外，通过重复本重结晶操作，进而，可以得到高化学纯度以及光学纯度的物质。此外，纯化前的粗晶体被溶解于重结晶溶剂，进行活性碳处理，从而可以进行脱色。
作为纯化时间，通常为0.1～120小时，但根据纯化条件而不同，因此监视分析析出的晶体的化学纯度、光学纯度以及晶体的析出量，优选将可以高化学纯度和光学纯度且收率良好地回收的时间点作为终点。
对所得到的晶体利用旋转蒸发仪、振动干燥器、锥形干燥机、柜式干燥机等去除附于晶体的溶剂等，可以得到化学纯度更高的物质。作为干燥的条件，通常可以在30～100℃附近的温度、减压度为0.0001MPa～大气压(0.1MPa)的条件下使其干燥。
作为实施重结晶纯化的次数若为1～7次即可，优选1～5次，特别优选1～3次。实施重结晶纯化的次数少时，光学纯度未充分地上升，实施的次数过多时，收率降低，不优选。
对于重结晶纯化的原料的光学纯度，无论为何种纯度均可以通过重结晶进行纯化，越高纯化效率越高。自外消旋混合物的重结晶纯化的效率差，因此原料的光学纯度优选30％ee以上，特别优选70％ee。
由通式[17]表示的含氟环丙烷单酯与胺的盐之中，R11表示碳数1～6的直链状或者支链状的烷基。具体而言，表示甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、1-庚基、1-己基，其中，优选甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基，特别优选甲基、乙基。
此外，R12、R13、R14分别独立地表示氢原子、碳数1～6的直链状或者支链状的烷基。具体而言，表示氢、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、1-庚基、1-己基，其中，优选氢、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基，特别优选氢、甲基、乙基。
此外，Ar2表示碳数6～10的芳香环基或者取代芳香环基。对于取代芳香环基中的取代基，该芳香环基的任意的碳上具有卤原子、硝基、碳数1～6的烷基、碳数1～6的烷氧基等取代基。具体而言，可以列举出：苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基，其中，优选苯基、1-萘基、2-萘基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基，特别优选苯基、1-萘基、2-萘基。
需要说明的是，对于R14的定义，为碳数1～6的直链状或者支链状的烷基的情况下，胺具有不对称中心，作为光学活性胺形成含氟环丙烷单酯与胺的盐。
所得到的由通式[9]表示的含氟环丙烷单酯与胺的盐，例如，为作为药品中间体有用的化合物。例如，如参考例12所示，环丙烷单酯盐去除铵盐之后，可以通过库尔蒂斯重排反应(Curtius rearrangement)以及水解反应转变为含氟环丙烷氨基酸类。对于该化合物，为例如在国际公开2009/134987号公报中所报告的丙型肝炎治疗药物的中间体。
实施例
以下，利用实施例详细地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。在此，分析值的“％”表示利用核磁共振谱(NMR)或者气相色谱质谱分析仪进行测定而得到的组成的“面积％”。
[实施例1]
在200ml的不锈钢制高压釜反应器中投入乙腈(100ml)、由下式表示的3,3-二氟-1,2-丙二醇(外消旋混合物、纯度：96.6wt％、11.6g、100mmol)与碳酸钾(15.2g、110mmol)在室温下进行一小时搅拌。
接着，在-10℃下冷却反应器之后缓慢地导入硫酰氟(16.6g、163mmol)。此时的内温为-5～2℃。硫酰氟的导入结束之后，在内温-5～0℃下进行2.5小时搅拌。之后，经过30分钟，升温至室温。用19F-NMR分析所得到的反应液，结果得到目标含氟环状硫酸酯的收率69.4％、69.45mmol。所得到的反应液通过抽滤去除析出的固体，用旋转蒸发仪浓缩滤液。通过使所得到的残渣供于柱层析，从而以收率58.2％得到由下式所示的目标含氟环状硫酸酯58.3mmol。
目标物的1H-NMR(氘代溶剂：CD3CN，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：4.89(dq，2H)，5.25(m，1H)，6.19(dt，1H)，19F-NMR(氘代溶剂：CD3CN，基准物质：将六氟苯设定为-162.2ppm)，-131.9(ddd，1F)，-130.6(ddd，1F)。
[实施例2]
在具备温度计保护管、蛇形冷却管、隔垫的内部经氮气置换的200ml三口烧瓶中投入二甲氧基乙烷(31.2ml)和氢化钠(3.93g，98.3mmol)，用冰水进行冷却。接着，经过10分钟缓慢地填加丙二酸二乙酯(7.49g，46.8mmol)和二甲氧基乙烷(31.2ml)的混合物。此时内温为2～14℃。滴加结束之后至保持用冰水冷却为止的状态进行30分钟搅拌。接着，经过5分钟缓慢地添加由下式所示的含氟环状硫酸酯(8.48g，41.3mmol)、二甲氧基乙烷(31.2ml)和作为内标物的三氯甲苯(1.50g，10.27mmol)的混合物。
此时内温为3～17℃。滴加结束之后边用冰水冷却边进行30分钟搅拌。接着，用油浴加热至内温80℃附近，进行2.5小时搅拌。加热结束之后冷却至室温。接着，对该溶液用旋转蒸发仪去除溶剂，实施浓缩至溶液的重量为29.3g为止。在所得到的浓缩液中添加二异丙醚93.6ml，进行稀释，接着将该溶液缓慢地添加到冷却了的硫酸(0.73g，7.4mmol)与水(119ml)的混合液中。此时的内温为5～7℃。接着，将该溶液分离为二层，水层用二异丙醚萃取(78ml×2)。将所得到的全部有机层合并为一体，用旋转蒸发仪浓缩。通过使浓缩而得到的残渣供于柱层析，从而以8.85g、(含量22.0mmol)、收率53％得到由下式表示的目标的含氟环丙烷二酯。
目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：1.29(td，6H)，1.54(m，1H)，1.75(m，1H)，2.35(m，1H)，4.23(m，4H)，5.72(td，1H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：将六氟苯设定为-162.2ppm)，-117.8(ddd，1F)，-111.6(ddd，1F)。
[实施例3]
在50ml的不锈钢制高压釜反应器中投入THF(17ml)和氢化钠(0.89g，22.3mmol)，用冰水冷却，接着，每次少量地添加由下式表示的3,3-二氟-1,2-丙二醇(外消旋混合物，1.0g，8.9mmol)。
添加结束之后，盖上反应器，边用冰水进行冷却边进行20分钟搅拌。接着，用干冰与乙腈的混合物(-45℃)冷却反应器之后用真空泵对反应器内部进行脱气至约0.001MPa为止。之后，经过一小时左右缓慢地导入硫酰氟(1.1g，10.8mmol)。压力上升至0.2MPa。导入完了之后边进行冷却边进行2小时搅拌，在室温下进行一夜搅拌。用19F-NMR分析所得到的反应液，结果得到由下式表示的目标含氟环状硫酸酯，收率：50.7％，4.5mmol。
[实施例4]
在具备温度计保护管、蛇形冷却管和隔垫的50ml的三口烧瓶中投入丙二酸二乙酯(0.80g，5.0mmol)和THF(13ml)，用冰水进行冷却。接着，每次少量地投入氢化钠(0.45g，11.3mmol)。此时内温为8～9℃。投入结束之后，在反应器上安装滴液漏斗，用滴液漏斗缓慢地滴加由实施例3所得到的包含由下式表示的含氟环状硫酸酯的反应液。
此时内温为3～7℃。原样地在用冰水冷却的状态下进行两小时搅拌。接着，用油浴加热反应液在内温68.8℃附近(回流状态)下使其反应一小时。过滤所得到的反应液后，用二异丙醚15ml清洗析出的固体。将滤液和洗液合并用旋转蒸发仪进行浓缩。其结果，以5.3g、(含量2.4mmol)、收率54％得到由下式表示的目标含氟环丙烷二酯的粗产物。
[实施例5]
在200ml的不锈钢制高压釜反应器中投入乙腈(100ml)、由下式所示的(S)-3,3-二氟-1,2-丙二醇(化学纯度：91.6wt％，光学纯度：82.0％ee，12.2g，100mmol)和碳酸钾(16.6g，120mmol)在室温下进行一小时搅拌。
接着，将反应器冷却至内温-5℃为止之后，缓慢地导入硫酰氟(14.9g，146mmol)。此时的内温为-5～4℃。硫酰氟的导入结束之后，在内温-5～0℃下进行3小时搅拌。之后，经过15分钟升温至室温。用19F-NMR分析所得到的反应液，结果得到由下式所示的目标含氟环状硫酸酯为收率：77.1％，77.1mmol。
对所得到的反应液进行抽滤，从而去除析出的固体，过滤物用甲苯30ml进行清洗。将滤液和清洗液合并，用旋转蒸发仪进行浓缩。在所得到的残渣中添加甲苯65ml和水39ml进行萃取、二层分离。水层再次用甲苯26ml进行萃取。合并萃取溶液实施浓缩·共沸脱水，结果，得到12.8g，收率65.4％，65.4mmol的目标含氟环状硫酸酯。目标物的1H-NMR(氘代溶剂：CD3CN，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：4.89(dq，2H)，5.25(m，1H)，6.19(dt，1H)，19F-NMR(氘代溶剂：CD3CN，基准物质：将六氟苯设定为-162.2ppm)，-131.9(ddd，1F)，-130.6(ddd，1F)。
[实施例6]
在具备温度计保护管、蛇形冷却管、隔垫的内部经氮气置换的200ml的三口烧瓶中投入THF(25ml)和氢化钠(2.25g，56.2mmol)用冰水进行冷却。接着，经过30分钟缓慢地添加丙二酸二乙酯(4.09g，25.6mmol)和THF(17ml)的混合物。此时内温为3～5℃。滴加结束之后至保持用冰水冷却为止的状态进行30分钟搅拌。接着，经过30分钟缓慢地添加由实施例5所得到的由下式所示的含氟环状硫酸酯(5.0g，25.6mmol)、THF(9ml)和作为内标物的三氯甲苯(1.47g，10mmol)的混合物。
此时内温为3～4℃。滴加结束之后，边用冰水进行冷却边进行3.5小时搅拌。接着，添加THF(34ml)，用油浴加热至内温70℃附近进行3小时搅拌。加热结束之后冷却至室温为止，将该溶液缓慢地添加到冷却了的硫酸(0.40g，4.1mmol)和水(85ml)的混合液中。此时的内温为3～5℃。接着，对该溶液分离为两层，水层用二异丙醚进行萃取(用100ml进行二次，用50ml进行一次)。将所得到的全部有机层合并为一体，用旋转蒸发仪浓缩。通过使浓缩而得到的残渣供于柱层析，从而用收量4.5g、含量17.1mmol、收率67％得到由下式所示的目标含氟环丙烷二酯。
目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：1.29(td，6H)，1.54(m，1H)，1.75(m，1H)，2.35(m，1H)，4.23(m，4H)，5.72(td，1H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：将六氟苯设定为-162.2ppm)，-117.8(ddd，1F)，-111.6(ddd，1F)。
[实施例7]
在具备温度计保护管、蛇形冷却管、隔垫的内部经氮气置换的200ml的三口烧瓶中投入THF(17ml)和氢化钠(2.87g，71.8mmol)用冰水进行冷却。接着，经过40分钟缓慢地添加丙二酸二丙酯(6.49g，34.5mmol)和THF(19ml)的混合物。此时的内温为4～5℃。滴加结束之后至保持用冰水冷却为止的状态进行30分钟搅拌。接着，经过30分钟缓慢地添加由实施例5合成的由下式所示的含氟环状硫酸酯(5.0g，28.7mmol)、THF(19ml)和作为内标物的三氯甲苯(1.46g，10mmol)的混合物。
此时内温为3～4℃。滴加结束之后，边用冰水进行冷却边进行1.5小时搅拌。接着，用油浴加热至内温65℃附近进行1.5小时搅拌。加热结束之后冷却至室温为止，将该溶液缓慢地添加到冷却了的硫酸(0.89g，9.1mmol)和水(57ml)的混合液中。此时的内温为3～5℃。接着，将该溶液分离为两层，在水层中添加水20ml，用二异丙醚100ml进行萃取。将所得到的全部有机层合并为一体，用旋转蒸发仪浓缩。通过使浓缩而得到的残渣供于柱层析，从而以收量6.52g、含量11.9mmol、收率43％得到由下式所示的目标含氟环丙烷二酯。
目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：0.96(t，6H)，1.55(m，1H)，1.69(m，5H)，2.35(m，1H)，4.13(q，4H)，5.71(td，1H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：将六氟苯设定-162.2ppm)，-117.7(ddd，1F)，-111.5(ddd，1F)。
[实施例8]
在200ml的不锈钢制高压釜反应器中投入乙腈(100ml)、由下式所示的(R)-3,3-二氟-1,2-丙二醇(化学纯度：89.5wt％，光学纯度78.2％ee，12.5g，100mmol)和碳酸钾(16.6g，120mmol)在室温下进行一小时搅拌。
接着，用-10℃的制冷剂冷却反应器，之后缓慢地导入硫酰氟(14.2g，139mmol)。此时的内温为-10～5℃。硫酰氟的导入结束之后，在内温-5～0℃下进行3小时搅拌。之后，经过30分钟，升温至室温。用19F-NMR分析所得到的反应液，结果，得到由下式所示的目标含氟环状硫酸酯为收率74.2％，74.2mmol。
反应液冷却至0℃，用抽滤去除析出的固体。过滤物用甲苯30ml进行清洗。将滤液和清洗液合并，用旋转蒸发仪进行浓缩。在所得到的残渣中添加甲苯100ml和水50ml进行萃取、二层分离。水层再次用甲苯20ml萃取。合并萃取溶液实施浓缩·共沸脱水，结果以13.0g、含量87.8wt％、65.5mmol、收率65.5％得到含氟环状硫酸酯的粗产物。目标物的1H-NMR(氘代溶剂：CD3CN，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：4.89(dq，2H)，5.25(m，1H)，6.19(dt，1H)，19F-NMR(氘代溶剂：CD3CN，基准物质：将六氟苯设定为-162.2ppm)，-131.9(ddd，1F)，-130.6(ddd，1F)。
[实施例9]
在不锈钢制高压釜反应器中投入乙腈(850ml)，由下式所示的(R)-3,3-二氟-1,2-丙二醇(化学纯度：95.2wt％，光学纯度89.7％ee，100.1g，850mmol)和碳酸钾(141g，1020mmol)在室温下进行一小时搅拌。
接着，用-10℃的制冷剂冷却反应器，之后缓慢地导入硫酰氟(104.1g，1020mmol)。此时的内温为-7～-1℃。硫酰氟的导入结束之后，在内温-5～0℃下进行3小时搅拌。之后，经过1小时升温至室温。用19F-NMR分析所得到的反应液，结果得到由下式所示的目标含氟环状硫酸酯为收率：75.1％，638.4mmol。
所得到的反应液冷却至0℃，用抽滤去除析出的固体。过滤物用甲苯250ml进行清洗。将滤液和清洗液合并，用旋转蒸发仪进行浓缩。在所得到的残渣中添加甲苯480ml和水240ml进行萃取、二层分离。水层再次用甲苯120ml萃取。合并萃取溶液进行浓缩，添加甲苯60ml利用共沸脱水去除残存的水分，结果以121.0g、含量：94.9wt％，659.3mmol、收率77.6％得到目标含氟环状硫酸酯的粗产物。
[实施例10]
在具备温度计保护管、蛇形冷却管、隔垫的内部经氮气置换的300ml的三口烧瓶中投入THF(55ml)和氢化钠(4.4g，110mmol)用冰水进行冷却。接着，经过40分钟缓慢地添加丙二酸二乙酯(8.0g，50mmol)和THF(56ml)的混合物。此时内温为3～5℃。滴加结束之后至保持用冰水冷却为止的状态进行30分钟搅拌。接着，经过30分钟缓慢地添加由实施例8所得到的由下式所示的含氟环状硫酸酯(9.9g，50mmol)、THF(56ml)和作为内标物的三氯甲苯(2.92g，20mmol)。
此时内温为3～5℃。滴加结束之后，边用冰水进行冷却边进行1小时搅拌。接着，用油浴加热至内温66℃附近为止进行2.5小时搅拌。加热结束之后冷却至室温为止，在室温下进行彻夜搅拌。将所得到的反应液缓慢地添加到冷却了的硫酸(0.77g，7.9mmol)与水(167ml)的混合液中。此时的内温为3～5℃。接着，将该溶液分离为两层，所得到的水层用二异丙醚萃取(用170ml进行二次)。将所得到的全部有机层合并为一体，用旋转蒸发仪浓缩。通过将浓缩而得到的残渣供于柱层析，从而以收量9.7g、含量30.3mmol、收率62％得到由下式所示的目标含氟环丙烷二酯。
目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：1.29(td，6H)，1.54(m，1H)，1.75(m，1H)，2.35(m，1H)，4.23(m，4H)，5.72(td，1H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：将六氟苯设定为-162.2ppm)，-117.8(ddd，1F)，-111.6(ddd，1F)。
[实施例11]
在具备温度计保护管、蛇形冷却管、隔垫、机械搅拌器的内部经氮气置换的500ml的四口烧瓶中投入二甲氧基乙烷(80ml)和氢化钠(10.08g，252mmol)用冰水进行冷却。接着，经过25分钟缓慢地添加丙二酸二乙酯(8.0g，50mmol)和二甲氧基乙烷(80ml)的混合物。此时内温为3～5℃。滴加结束之后至保持用冰水冷却为止的状态进行30分钟搅拌。接着，经过50分钟缓慢地添加由下式所示的含氟环状硫酸酯(化学纯度：90.77wt％，光学纯度：77.3％ee，23.02g，120mmol)、二甲氧基乙烷(80ml)和作为内标物的三氯甲苯(5.84g，40mmol)的混合物。
此时内温为3～5℃。滴加结束之后，边用冰水进行冷却边进行1小时搅拌。接着，用油浴加热至内温80℃附近为止进行2小时搅拌。加热结束之后冷却至室温为止，在室温下进行彻夜搅拌。用旋转蒸发仪浓缩所得到的反应液，去除约170ml的溶剂。接着，添加二异丙醚240ml。将该溶液缓慢地添加到冷却了的硫酸(2.35g，24mmol)与水(300ml)的混合液中。此时的内温为3～5℃。接着，将该溶液分离为两层，所得到的水层用二异丙醚进行萃取(用200ml进行二次)。将所得到的全部有机层合并为一体，用旋转蒸发仪浓缩。通过将浓缩而得到的残渣供于柱层析，从而以收量25.68g、含量85.83mmol、收率72％得到由下式所示的目标含氟环丙烷二酯。
[实施例12]
在具备温度计保护管、蛇形冷却管、隔垫、机械搅拌器的内部经氮气置换的200ml的四口烧瓶中投入THF(50ml)、正庚烷(10ml)和氢化钠(2.17g，54.2mmol)用80℃的油浴进行加热。内温为68℃，结果边保持该内温边经过5小时滴加丙二酸二乙酯(4.34g，27.1mmol)和由下式所示的含氟环状硫酸酯(化学纯度：94.3wt％，5.00g，27.1mmol)的混合物。
滴加结束后，在内温为68℃的状态下进行1个半小时搅拌。在恢复到室温之后，添加甲基叔丁醚58g，将该溶液滴加到1wt％硫酸水29g中。接着，将该溶液分离为两层，用19F-NMR分析有机层，结果可知包含85.83mmol(4.72g)的由下式所示的目标含氟环丙烷二酯。收率为74％。
[实施例13]
在具备温度计保护管、隔垫、蛇形冷却管、机械搅拌器的内部经氮气置换的200ml的四口烧瓶中投入THF(45ml)和丙二酸二乙酯(3.31g，20.7mmol)，用冰水进行冷却。接着，投入金属钠(0.58g，25.3mmol)，在内温6～9℃下进行2小时搅拌，接着，在室温下进行2小时搅拌。之后，用冰水冷却反应液之后，经过10分钟缓慢地添加由下式所示的含氟环状硫酸酯(化学纯度：86wt％，光学纯度：78.2％ee，3.01g，14.9mmol)、THF(7ml)和作为内标物的三氯甲苯(1.49g，10.2mmol)的混合物。
此时内温约为6℃。滴加结束之后，边用冰水进行冷却边进行1小时搅拌，之后，将温度提高到室温为止。接着，投入金属钠(0.47g，20.3mmol)，在室温下进行20分钟搅拌，之后，用油浴加热至内温67℃附近为止进行1.5小时搅拌。加热结束之后，冷却至室温为止，在室温下进行彻夜静置。静置后，分析反应液，结果确认到以由下式所示的目标含氟环丙烷二酯为12.1mmol、收率81％生成。
静置后，将所得到的反应液缓慢地添加到冷却了的硫酸(0.76g，7.8mmol)与水(57ml)的混合液中。接着，将该溶液分离为两层，所得到的水层用二异丙醚进行萃取(用30ml进行三次)。将所得到的全部有机层合并为一体，用旋转蒸发仪浓缩。通过浓缩，从而以收量4.0g、含量6.71mmol、收率45％得到目标含氟环丙烷二酯。
[实施例14]
在安装有温度计保护管和活塞的300ml的三口烧瓶中投入由实施例6合成的由下式表示的含氟环丙烷二酯(纯度：90wt％，4.5g，17.1mmol)、乙醇(8.6ml)和水(8.6ml)用冰水进行冷却。
接着，缓慢地添加四甲基氢氧化铵25％水溶液(9.4g，25.7mmol)。此时内温为2～5℃。添加结束后，边用冰水进行冷却边进行30分钟搅拌。接着，将反应液的温度提高到15℃附近，之后添加醋酸乙酯50ml和3M盐酸水10ml实施混合·二层分离。水层用醋酸乙酯进行萃取(20ml×3)。将所得到的有机层合并为一体，用10ml水进行清洗。清洗后，有机层用硫酸钠进行脱水、过滤。用旋转蒸发仪对滤液进行浓缩，从而得到3.4g的由下式表示的含氟环丙烷单酯的粗产物。
所得到的粗产物的非对映异构体过量率为56％de，非对映异构体总计含有13.7mmol。目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代甲醇，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：1.27(t，3H)，1.70(ddd，1H)，1.52(ddd，1H)，2.29(m，1H)，4.21(q，2H)，5.77(td，1H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代甲醇，基准物质：将六氟苯设定为-162.2ppm)-115.4(ddd，1F)，-110.0(ddd，1F)。
[实施例15]
在具备温度计保护管和活塞的20ml二口烧瓶中，在由实施例14所得到的由下式所示的含氟环丙烷单酯1.47g(5.67mmol)中加入异丙醇1.5ml、(S)-1-苯基乙基胺(0.76g，6.23mmol)用温度50℃的油浴进行加热。
接着，添加正庚烷9ml边进行搅拌边在室温下进行缓慢地冷却。内温下降至室温附近为止之后过滤析出的晶体。所得到的晶体用旋转蒸发仪干燥直至晶体的重量不发生变化为止，从而得到1.04g的目标胺盐。在所得到晶体0.9g中加入异丙醇0.9ml，用温度50℃的油浴进行加热。接着，添加正庚烷5.4ml，边进行搅拌边在室温下缓慢地冷却至室温附近的温度为止。之后，用冰水进行冷却、过滤。所得到的晶体用旋转蒸发仪干燥至晶体的重量不变化为止，从而得到0.38g由下式所示的目标物。
目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代甲醇，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：1.25(t，3H)，1.31(ddd，1H)，1.42(ddd，1H)，1.62(d，3H)，2.13(m，1H)，4.17(m，2H)，4.44(q，1H)，5.66(td，1H)，7.36～7.49(m，5H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代甲醇，基准物质：将六氟苯设定为-162.2ppm)，-114.7(ddd，1F)，-108.6(ddd，1F)。非对映异构体过量率为99％de以上。
[实施例16]
光学纯度的测定：在由实施例15所得到的晶体(100mg，0.304mmol)中添加3M HCl水溶液(5ml，13.9mmol)、甲基叔丁醚(10ml)，混合至晶体全部溶解为止，分离为两层。在所得到的有机层中添加硫酸(0.1g，1.0mmol)、原甲酸三乙酯(3.4g，22.7mmol)、乙醇(15ml)，在70℃下进行12小时搅拌。反应后，对溶液进行浓缩，在所得到的残渣中添加水1ml和甲基叔丁醚5ml，进行分液·二层分离。对所得到的有机层进行再次浓缩，用HPLC分析所得到的残渣，结果为99.1％ee。HPLC的分析条件为色谱柱：CHIRALCEL OZ-3，洗脱液：正庚烷/异丙醇＝99.5/0.5，流速：1ml/分钟，检测器：UV210nm，色谱柱温度：25℃，保留时间：(S)-体：8.4分钟，(R)-体：9.6分钟。
[实施例17]
在安装有温度计保护管和活塞的300ml的二口烧瓶中添加由实施例10合成的由下式所示的含氟环丙烷二酯(纯度：73.6wt％，9.7g，30.3mmol)、乙醇(15ml)和水(15ml)，冷却至内温2℃附近为止。
接着，缓慢地添加四甲基氢氧化铵25％水溶液(16.6g，45.5mmol)。此时内温为2～15℃。添加结束后，边用冰水进行冷却边进行30分钟搅拌。接着，将反应液的温度提高到15℃附近为止，之后添加醋酸乙酯100ml和3M盐酸水20ml，实施混合·分离为两层。水层用醋酸乙酯进行萃取(40ml×3)。将所得到的全部有机层合并为一体，用20ml的水进行清洗。清洗后，有机层用硫酸钠进行脱水、过滤。在所得到的滤液中添加活性碳0.6g，在室温下搅拌1小时之后进行过滤。用旋转蒸发仪对所得到的滤液进行浓缩，从而得到8.6g下式所示的目标物的粗产物。
非对映异构体过量率为56％de，非对映异构体的总计收率大致是定量的。目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代甲醇，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：1.27(t，3H)，1.70(ddd，1H)，1.52(ddd，1H)，2.29(m，1H)，4.21(q，2H)，5.77(td，1H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代甲醇，基准物质：将六氟苯设定-162.2ppm)，-115.4(ddd，1F)，-110.0(ddd，1F)。
[实施例18]
在安装有温度计保护管和活塞的300ml的三口烧瓶中添加由下式所示的(R)-含氟环丙烷二酯(纯度：78.5wt％，5.58g，18.5mmol)、乙醇(9.2ml)和水(9.2ml)，冷却至内温4～5℃附近为止。
接着，缓慢地添加40％氢氧化钠水溶液(3.5g，35.2mmol)。此时内温为4～8℃。边用冰水进行冷却边进行1小时搅拌之后，添加醋酸乙酯50ml和3M盐酸水10ml，实施混合·二层分离。水层用醋酸乙酯进行萃取(20ml×3)。将所得到的全部有机层合并为一体，用20ml的水进行清洗。清洗后，有机层用硫酸钠进行脱水、过滤。在所得到的滤液中添加活性碳0.2g在室温下搅拌30分钟之后，进行过滤。用旋转蒸发仪对所得到的滤液进行浓缩，在浓缩残渣中添加甲苯进行共沸脱水。最后去除全部的有机溶剂，从而得到4.68g由下式所示的目标物的粗产物。
所得到的粗产物的非对映异构体过量率为72％de，非对映异构体总计含有13.6mmol。
[实施例19]
在具备温度计保护管和活塞的100ml三口烧瓶中，在由实施例17所得到的由下式所示的含氟环丙烷单酯8.6g中添加异丙醇8.6ml和正庚烷43ml。
用冰水冷却溶液，接着，添加(R)-1-苯基乙基胺(4.4g，34.6mmol)。之后，在室温附近的温度下进行30分钟搅拌。接着，边用搅拌子进行搅拌边用油浴加热至内温67℃附近为止，确认到溶液均匀。接着，卸去油浴，边进行搅拌边在室温下开始溶液的冷却。内温为53℃之后添加晶种10mg。内温为40～50℃且晶体开始析出。溶液的温度为28℃之后用冰水进行冷却，冷却至内温0～5℃为止，进行过滤。过滤的晶体用以1：10混合异丙醇和正庚烷的溶液26ml进行清洗。清洗过的晶体用旋转蒸发仪干燥直至晶体的重量不再发生变化为止，从而得到6.37g目标含氟环丙烷单酯盐。在所得到的晶体6.27g中添加异丙醇6.3ml边用搅拌子进行搅拌边用油浴加热至内温70℃附近为止。确认到晶体溶解、成为均匀。接着，添加19ml正庚烷。其结果，晶体析出。进而，添加19ml正庚烷之后卸去油浴，边进行搅拌边开始冷却。内温成为43℃附近之后添加13ml正庚烷。溶液的温度为28℃之后用冰水进行冷却，冷却至内温0～5℃为止，进行过滤。对所得到的晶体用旋转蒸发仪干燥至晶体的重量不再发生变化为止，从而得到5.66g由下式所示的目标物。
目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代甲醇，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：1.25(t，3H)，1.31(ddd，1H)，1.41(ddd，1H)，1.62(d，3H)，2.12(m，1H)，4.15(q，2H)，4.44(q，1H)，5.66(td，1H)，7.37～7.47(m，5H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代甲醇，基准物质：将六氟苯设定-162.2ppm)，-114.6(ddd，1F)，-108.7(ddd，1F)，非对映异构体过量率为99％de以上。参考实施例16测定光学纯度的结果为99.3％ee。
[实施例20]
在安装有温度计保护管和活塞的300ml的二口烧瓶中添加由实施例2合成的由下式所示的含氟环丙烷二酯(外消旋混合物，纯度：58.8wt％，8.85g，22.0mmol)，乙醇(11ml)和水(11ml)，冷却至内温2℃附近为止。
接着，缓慢地添加四甲基氢氧化铵25％水溶液(17.1g，26.4mmol)。此时内温为2～10℃。边用冰水进行冷却边进行1小时搅拌之后，添加醋酸乙酯50ml和3M盐酸水10ml，实施混合·二层分离。水层用醋酸乙酯进行萃取(20ml×3)。将所得到的全部有机层合并为一体，用20ml的水进行清洗。清洗后，有机层用硫酸钠进行脱水、过滤。在所得到的滤液中添加活性碳0.2g，在室温下进行2小时搅拌之后进行过滤。用旋转蒸发仪对所得到的滤液进行浓缩，从而得到6.35g在下式中所示的目标物的粗产物。
非对映异构体过量率为86％de，非对映异构体总计收率大致是定量的。目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代甲醇，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：1.27(t，3H)，1.70(ddd，1H)，1.52(ddd，1H)，2.29(m，1H)，4.21(q，2H)，5.77(td，1H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代甲醇，基准物质：将六氟苯设定为-162.2ppm)，-115.4(ddd，1F)，-110.0(ddd，1F)。
[实施例21]
在具备蛇形冷却管、温度计保护管和活塞的100ml的三口烧瓶中投入由实施例20所得到的由下式所示的含氟环丙烷单酯6.35g、二异丙醚6.4ml和正己烷12.8ml。
接着，添加(R)-1-苯基乙基胺(3.26g，26.9mmol)，用油浴加热至内温69℃附近为止。接着，卸去油浴，边进行搅拌边在室温下开始溶液的冷却。在内温69℃附近作为晶种添加约20mg由下式所示的化合物的晶体。
在内温35℃附近再次添加约20mg晶种。温度降低至室温附近时用冰水进行冷却。在内温8℃附近添加约20mg晶种。之后，用设定为0℃的带磁力搅拌器的低温恒温水槽(东京理科机器株式会社PSL型)进行彻夜搅拌。接着，过滤在将溶液冷却至0～5℃的状态下析出的晶体，用旋转蒸发仪干燥至晶体的重量不再发生变化为止。接着，在所得到的晶体中添加二异丙醚12.8ml，用油浴加热至内温67℃附近为止。确认晶体溶解，之后卸去油浴，在室温下进行缓慢地冷却。内温为67℃附近时，添加约10mg晶种。之后，在内温20℃附近添加约10mg晶种，搅拌一会儿，结果晶体析出。用冰水冷却溶液，进行过滤。所得到的晶体用旋转蒸发仪干燥至晶体的重量不再发生变化为止，从而以收率19％得到0.99g由下式所示的目标物。
非对映异构体过量率为96.9％de。参照实施例16测定光学纯度，结果为25.6％ee。
[实施例22]
在安装有温度计保护管和活塞的500ml三口烧瓶中添加由下式所示的(R)-含氟环丙烷二酯(纯度：63.2wt％，128.5g，343.8mmol)和乙醇(69ml)，将内温冷却至-5℃为止。
接着，缓慢地添加2-羟基乙基三甲基氢氧化铵的48％水溶液(130.2g，515.7mmol)。此时内温为-5～-2℃。在内温为-2℃的状态下进行8小时搅拌，然后添加甲基叔丁醚258g和3.2M盐酸水261g，进行混合，实施二层分离。分离的水层用甲基叔丁醚萃取(103g×2)。将所得到的全部有机层合并为一体，用138ml的水进行清洗，用旋转蒸发仪进行浓缩，在浓缩残渣中添加甲苯，进行共沸脱水(120g×2)。最后去除全部有机溶剂，从而得到100.3g由下式所示的目标物的粗产物。所得到的粗产物的非对映异构体过量率为65.3％de。
[实施例23]
在具备温度计保护管和活塞的500ml三口烧瓶中，在由实施例22所得到的由下式所示的含氟环丙烷单酯50.2g中添加异丙醇27g和甲基环己烷133g。
用冰水冷却溶液，接着，添加(R)-1-苯基乙基胺(22.0g，181.5mmol)。接着，边进行搅拌边用油浴加热至内温70℃为止，确认到溶液均匀。接着，卸去油浴，边进行搅拌边在室温下开始溶液的冷却。内温成为20℃之后，进而持续1小时搅拌，然后进行过滤。过滤了的晶体用异丙醇5g和甲基环己烷27g的混合液进行清洗。清洗过的晶体用旋转蒸发仪干燥至晶体的重量不再发生变化为止，从而以收率65％得到36.7g目标含氟环丙烷单酯盐。在所得到的晶体总量中添加异丙醇27g和环甲基己烷132g，边进行搅拌边用油浴加热至内温70℃附近为止。在确认到晶体溶解、均匀之后，卸去油浴边进行搅拌边开始冷却。在内温为44℃附近晶体析出，在内温20℃下进一步进行1小时搅拌，然后进行过滤。所得到的晶体用旋转蒸发仪干燥至晶体的重量不再发生变化为止，从而以收率51％得到29.5g的由下式所示的目标物。
目标物的非对映异构体过量率为99％de以上。参考实施例16测定光学纯度，结果为99.7％ee。
[实施例24]
在具备温度计保护管和活塞的500ml的三口烧瓶中，在由实施例22所得到的由下式所示的含氟环丙烷单酯25.1g中添加二异丙醚31mL。用冰水冷却溶液，接着，添加(S)-1-苯基乙基胺(10.9g，90.3mmol)。
接着，边搅拌边用油浴加热至内温65℃为止，确认到溶液均匀。接着，卸去油浴，边进行搅拌边在室温下开始溶液的冷却。内温成为20℃之后，进一步在持续1小时搅拌之后进行过滤，结果以收率53％得到15.1g由下式所示的目标的含氟环丙烷单酯盐。
目标物的非对映异构体过量率为95.0％de。参考实施例16，测定光学纯度，结果为93.2％ee。目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代甲醇，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：1.23(t，3H)，1.30(ddd，1H)，1.40(ddd，1H)，1.61(d，3H)，2.11(m，1H)，4.15(m，2H)，4.42(q，1H)，5.66(td，1H)，7.30～7.46(m，5H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代甲醇，基准物质：将六氟苯设定为-162.2ppm)，-114.7(ddd，1F)，-108.6(ddd，1F)。
[实施例25]
在安装有温度计保护管和活塞的三口烧瓶中添加由下式所示的(R)-含氟环丙烷二酯(纯度：73.8wt％，3.2g，10.0mmol)和乙醇(2ml)，将内温冷却至-5℃。
接着，缓慢地添加2-羟基乙基三甲基氢氧化铵的48％水溶液(5.1g，20.0mmol)。此时内温为-8～-10℃。在内温为-4℃的状态下进行4小时搅拌，然后添加甲基叔丁醚7.5g和3.2M盐酸水7.5g，进行混合，实施二层分离。分离了的水层用甲基叔丁醚萃取(3.0g×2)。将所得到的全部有机层合并为一体，用4.0ml水清洗，用旋转蒸发仪浓缩，在浓缩残渣中添加甲苯，进行共沸脱水(3.5g×2)。在所得到的粗产物中添加异丙醇1.6g和甲基环己烷7.7g。用冰水冷却溶液，接着添加(R)-1-(1-萘基)乙基胺(1.8g，10.5mmol)。接着，边进行搅拌边用油浴加热至内温70℃为止，确认到溶液均匀。接着，卸去油浴，边进行搅拌边在室温下开始溶液的冷却。内温成为3℃之后，进一步持续1小时搅拌之后，进行过滤。所得到的晶体用异丙醇0.3g和甲基环己烷1.5g的混合液进行清洗。在所得到的晶体总量中添加异丙醇1.6g和甲基环己烷7.7g，边进行搅拌边用油浴加热至内温70℃为止。在确认到晶体溶解、均匀之后，卸去油浴边进行搅拌边开始冷却。在内温-5度下进行1小时搅拌之后进行过滤。所得到的晶体用旋转蒸发仪干燥至晶体的重量不再发生变化为止，从而以收率16％得到0.61g由下式所示的目标含氟环丙烷单酯盐。
目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代甲醇，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：1.25(t，3H)，1.32(m，1H)，1.42(dd，1H)，1.75(d，3H)，2.14(m，1H)，4.18(m，2H)，5.38(q，1H)，5.67(td，1H)，7.62(m，4H)，7.96(t，2H)，8.15(d，1H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代甲醇，基准物质：将六氟苯设定为-162.2ppm)，-117.0(ddd，1F)，-111.0(ddd，1F)。非对映异构体过量率为98.6％de。参考实施例16，测定光学纯度，结果为92.3％ee。
[实施例26]
在安装有温度计保护管、蛇形冷却管、隔垫、机械搅拌器的内部经氮气置换的300ml的四口烧瓶中投入THF(131ml)、正庚烷(26ml)和60wt％氢化钠(7.5g，188mmol)，用80℃的油浴进行加热。内温成为66℃，结果边保持该内温边经过5小时对丙二酸二甲酯(12.4g，93.9mmol)和由下式所示的含氟环状硫酸酯(化学纯度：94.6wt％，17.3g，93.9mmol)的混合物进行滴加。
滴加结束后，在内温为66℃的状态下进行3小时搅拌。恢复至室温之后，在添加醋酸(5.6g)之后添加甲基叔丁醚140mL。接着，将该溶液分离为两层，取出有机层，进行浓缩，用19F-NMR分析，结果，以粗重量9.5g，作为含量为6.3g，30.5mmol，收率32％得到由下式所示的目标含氟环丙烷二酯。
目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：1.58(m，1H)，1.78(m，1H)，2.37(m，1H)，3.77(s，3H)，3.79(s，3H)，5.74(td，1H)，；19F-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：将六氟苯设定-162.2ppm)，-118.0(ddd，1F)，-112.0(ddd，1F)。
[实施例27]
在安装有温度计保护管和活塞的三口烧瓶中添加由实施例26得到的由下式所示的(R)-含氟环丙烷二酯(纯度：66.6wt％，9.5g，以含量计6.3g，30.5mmol)和甲醇(6ml)将内温冷却至-8℃为止。
接着，缓慢地添加2-羟基乙基三甲基氢氧化铵的48％水溶液(11.5g，45.7mmol)。此时内温为-8～-1℃。在内温保持原样的状态下进行2小时搅拌，然后添加甲基叔丁醚30g和2.8M盐酸水22.3g，进行混合，实施二层分离。分离的水层用甲基叔丁醚萃取(15g×2)。将所得到的全部有机层合并为一体，用12ml水清洗，用旋转蒸发仪浓缩，在浓缩残渣中添加甲苯，进行共沸脱水(15g×2)。最后去除全部的有机溶剂，从而得到8.84g由下式所示的目标物的粗产物。
在该粗产物总量中添加异丙醇10.6mL和甲基环己烷30.5mL。接着，添加(R)-1-苯基乙基胺(4.1g，33.5mmol)。接着，边进行搅拌边用油浴加热到内温74℃为止，确认到溶液均匀。接着，卸去油浴，边进行搅拌边在室温下开始溶液的冷却。内温成为26℃之后，进一步持续1小时搅拌之后，进行过滤。晶体用旋转蒸发仪干燥直至晶体的重量不再发生变化为止，从而得到6.5g目标含氟环丙烷单酯盐。在所得到的晶体总量中添加异丙醇11.6mL和甲基环己烷30.5mL，边进行搅拌边用油浴加热至内温75℃为止。在确认到晶体溶解、均匀之后，卸去油浴边进行搅拌边开始冷却。在内温为60℃附近晶体析出，在内温24℃下进一步进行1小时搅拌，然后进行过滤。所得到的晶体用旋转蒸发仪干燥至晶体的重量不再发生变化为止，从而以收率49％得到4.7g的由下式所示的目标物。
目标物的非对映异构体过量率为83％de。参考实施例16中记载的方法，添加原甲酸三甲酯以及甲醇，进行甲基酯化，测定光学纯度，结果为99％ee。1H-NMR(氘代溶剂：氘代甲醇，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：1.31(m，1H)，1.42(m，1H)，1.62(d，3H)，2.11(m，1H)，3.70(s，3H)，4.43(q，1H)，5.65(td，1H)，7.42(m，5H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代甲醇，基准物质：将六氟苯设定-162.2ppm)，-114.9(ddd，1F)，-108.9(ddd，1F)。
[参考例1]
参考国际公开2014-078220号公报，调制3,3-二氟乳酰胺。在水190mL(1.2mL/mmol)中添加3,3-二氟乳酰胺20g(160mmol，1.0eq)和硫酸78g(800mmol，5.0eq)，在100℃下进行20小时搅拌。用2-甲基四氢呋喃萃取反应结束液，对回收的有机层进行减压浓缩，从而得到3,3-二氟乳酸16g(130mmol)。收率为81％。在乙醇5.5g(120mmol，1.5eq)中添加3,3-二氟乳酸10g(79mmol，1.0eq)、原甲酸三乙酯17.8g(120mmol，1.5eq)和硫酸1.2g(12mmol，0.15eq)，在室温下进行彻夜搅拌。通过反应结束液的单蒸馏(套管：50～110℃，减压度：5～50torr)，得到3,3-二氟乳酸乙酯10.6g(69mmol)。收率为87％。在以下示出3,3-二氟乳酸乙酯的1H-NMR和19F-NMR。1H-NMR(基准物质；四甲基硅烷，溶剂；氘代氯仿)，δppm；1.34(t，3H)，4.29～4.43(m，3H)，5.97(dt，1H)，羟基的质子不能进行归属。19F-NMR(基准物质；将六氟苯设定-162.2ppm，溶剂：氘代氯仿)，δppm；-131.0(ddd，1F)，-129.6(ddd，1F)。
[参考例2]
在安装有蛇形冷却管、温度计保护管、活塞、机械搅拌器的5L四口烧瓶中投入3,3-二氟乳酸乙酯606g(3.93mol)和乙醇3.6L，冷却至内温为10℃左右为止。接着，经过4小时缓慢地投入硼氢化钠223g(5.90mol)。此时内温为10～30℃。投入结束之后，在内温为20～30℃下进行2小时搅拌，在室温下进行彻夜搅拌。用气相色谱法分析反应液的结果确认原料的消失。接着，使用旋转蒸发仪对反应液进行浓缩。浓缩至浓缩残留部分的重量为1681g时，在残留部分中添加1515ml的4N HCl水溶液。此时发热，内温上升至58℃为止。之后，在室温下进行彻夜搅拌。接着，用冰水冷却溶液过滤析出物。用19F-NMR分析滤液，结果确认目标1,1-二氟-2,3-丙二醇大致定量地存在。用旋转蒸发仪浓缩该滤液。浓缩残渣的重量成为2050g之后暂时停止浓缩，实施过滤。过滤物用甲苯600ml清洗。合并所得到的滤液和清洗液用旋转蒸发仪进行浓缩。浓缩残渣的重量成为673.5g，之后再次进行过滤。过滤物用甲苯100ml清洗。合并所得到的滤液和清洗液用旋转蒸发仪再次进行浓缩。浓缩残渣的重量成为515.6g之后，用蒸馏装置实施闪蒸。以套管60～120℃、压力0.001MPa实施蒸馏，结果，得到394.9g的由下式所示的3,3-二氟-1,2-丙二醇，以3.002mol、收率76.4％得到纯度：83.7wt％的目标物。
目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代乙腈，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：3.61(m，2H)，3.72(m，1H)，5.79(td，1H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代乙腈，基准物质：将六氟苯设定-162.2ppm)，-130.9(ddd，1F)，-128.2(ddd，1F)
[参考例3]
在由参考例2所得到的3,3-二氟-1,2-丙二醇中包含水分16.3wt％，因此利用甲苯实施脱水。在安装有迪安斯塔克装置、温度计保护管、活塞的300ml的三口烧瓶中投入所得到的由参考例2所得到的馏分30g和甲苯100ml，在套管125～130℃下实施共沸脱水。不能再确认到水分的共沸之后结束。对烧瓶中残留的残液分离为两层，从而以收率87％得到收量21.9g。用卡尔费休水分计测定水分，结果水分量为0.47wt％。
[参考例4]
作为前培养的培养基，调制包含蒸馏水1000ml、聚胨10g、酵母提取物5g、氯化钠10g的组成的液体培养基，在各试验管(φ1.6cm×15cm)中分别注入5ml，在121℃下进行15分钟的蒸汽灭菌。在该液体培养基中，用接种环(inoculation loop)无菌地接种能够大量表达醇脱氢酶的、Daicel Corporation制造的Chiralscreen(注册商标)OH E039转基因大肠杆菌，在30℃、160spm下进行一晩培养，得到波长600nm下的光学浓度(OD600)8.2的前培养液。作为主培养的培养基，调制在蒸馏水2500ml中包含酵母提取物、谷氨酸钠、葡萄糖、乳糖、无机盐类、消泡剂的液体培养基，引入到容量5L的培养槽(B.E.MARUBISHI CO.,LTD.制，MDN型5L(S))中，在121℃下进行30分钟的蒸汽灭菌。在该培养槽中无菌地接种5ml前培养液，在30℃、通气0.5vvm下边进行搅拌边进行40小时培养，调制光学浓度(OD600)24的悬浊液。培养时的pH使用20％碳酸钠水溶液、42.5％磷酸水溶液调整到pH7.0附近。培养结束后，将通气变更为0vvm，对于培养液，添加80％wt/wt的3-氯-1,1-二氟-2-丙酮水合物6.25％wt/v(156.25g)，边利用甲酸脱氢酶进行辅酶的再生边在20℃、pH6.2下进行24小时还原反应。反应后的转化率为96％、光学纯度为83.0％ee(R)。自反应后的培养液利用减压蒸馏(内压19.2kPa，蒸汽温度57～61℃)回收80g的(R)-1-氯-3,3-二氟异丙基醇的水溶液443g。目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：3.72(m，2H)，4.03(m，1H)，5.86(td，1H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：将六氟苯设定-162.2ppm)，-132.2(ddd，1F)，-130.6(ddd，1F)
[参考例5]
从由参考例4回收的(R)-1-氯-3,3-二氟异丙基醇水溶液以该醇的含量成为30g的方式将水溶液的一部分取出，边进行冰冷边滴加48％氢氧化钠水溶液1.0当量。滴加以边确认内部的温度变维持0～3℃的方式进行。滴加后，在1℃下进行120分钟搅拌，实施环化反应。反应后，利用蒸馏，在蒸汽温度50～70℃(大气压)下，回收17g生成的(S)-2-二氟甲基环氧乙烷，用后述的分析条件分析光学纯度，结果为83.1％ee。目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：2.8-2.9(m，2H)，3.27(m，1H)，5.56(td，1H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：将六氟苯设定-162.2ppm)，-125.2(ddd，1F)，-122.5(ddd，1F)
[参考例6]
相对于由参考例5得到的2-二氟甲基环氧乙烷，添加1.1当量2-萘硫醇、1.1当量三乙基胺，衍生为硫醚，制成分析试样。作为高效液相色谱的色谱柱使用DAICEL CORPORATION制的CHIRALCEL OD-H(4.6mm×25cm，粒径5μm)，由在流动相为正己烷/IPA＝95/5、流速0.7ml、色谱柱温度15℃、检测波长230nm下所得到的峰的面积算出光学纯度。对于各个对映体的保留时间，R体为24.2分钟，S体为27.4分钟。
[参考例7]
在由参考例5得到的(S)-2-二氟甲基环氧乙烷17g中添加0.2当量的20％硫酸水溶液，在50℃下进行8小时搅拌。反应后用氢氧化钠将溶液的pH调整为5，通过过滤去除无机盐，然后进行减压蒸馏(内压1.5kPa，蒸汽温度80～81℃)，从而得到17g的(S)-3,3-二氟-1,2-丙二醇。此外，在后述的分析条件下分析光学纯度，结果为83.1％ee。目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代乙腈，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：3.61(m，2H)，3.72(m，1H)，5.79(td，1H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代乙腈，基准物质：将六氟苯设定为-162.2ppm)，-130.9(ddd，1F)，-128.2(ddd，1F)
[参考例8]
对于由参考例7得到的(S)-3,3-二氟-1,2-丙二醇，使其与醋酸酐2.5当量、吡啶2.5当量反应，衍生为二乙酰氧体(diacetoxy compound)，制成分析试样。作为气相色谱法的色谱柱使用AGILENT TECHNOLOGIES,LTD.制的Cyclosil-B(0.25mm×30m×0.25μm)，由在载气为氮气、压力为163kPa、色谱柱温度为50℃(5分钟)、50～150℃(5℃/分钟)、150℃(15分钟)、气化室·检测器(FID)温度为230℃的分析条件下所得到的峰的面积算出光学纯度。对于各个对映体的保留时间，R体为16.3分钟，S体为17.2分钟。立体构型基于公知的信息而确定。
[参考例9]
作为前培养的培养基，调制包含蒸馏水1000ml、聚胨10g、酵母提取物5g、氯化钠10g的组成的液体培养基，在各试验管(φ1.6cm×15cm)中分别注入5ml，在121℃下进行15分钟的蒸汽灭菌。在该液体培养基上，用接种环(inoculation loop)无菌地接种大量表达醇脱氢酶的、Daicel Corporation制造的Chiralscreen(注册商标)OH E094转基因大肠杆菌，在30℃、160spm下进行一晩培养，得到波长600nm下的光学浓度(OD600)6.4的前培养液。作为主培养的培养基，调制在蒸馏水2500ml中包含酵母提取物、谷氨酸钠、葡萄糖、乳糖、无机盐类、消泡剂的液体培养基，引入到容量5L的培养槽(B.E.MARUBISHI CO.,LTD.制，MDN型5L(S))中，在121℃下进行30分钟的蒸汽灭菌。在该培养槽中无菌地接种5ml前培养液，在30℃、通气0.5vvm下边进行搅拌边进行40小时培养，调制光学浓度(OD600)22的悬浊液。培养时的pH使用20％碳酸钠水溶液、42.5％磷酸水溶液调整到pH7.0附近。培养结束后，将通气变更为0vvm，对于培养液，添加90％wt/wt的3-氯-1,1-二氟-2-丙酮水合物6.25％wt/v(156.25g)，边利用葡萄糖脱氢酶进行辅酶的再生边在30℃、pH6.0下进行24小时还原反应。反应后的转化率99％光学纯度为89.2％ee(S)。自反应后的培养液利用减压蒸馏(内压19.2kPa，蒸汽温度57～61℃)回收85g的(S)-1-氯-3,3-二氟异丙基醇的水溶液526g。目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：3.72(m，2H)，4.03(m，1H)，5.86(td，1H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：将六氟苯设定-162.2ppm)，-132.2(ddd，1F)，-130.6(ddd，1F)
[参考例10]
边对由参考例9回收的85g的(S)-1-氯-3,3-二氟异丙基醇水溶液进行冰冷边滴加48％氢氧化钠水溶液1.0当量。滴加以边确认内部的温度边维持0～3℃的方式进行。滴加后，在1℃下进行120分钟搅拌，实施环化反应。反应后，利用蒸馏，在蒸汽温度50～70℃(大气压)下，回收49g生成的(R)-2-二氟甲基环氧乙烷，用参考例6的分析条件分析光学纯度，结果为89.1％ee。目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：2.8-2.9(m，2H)，3.27(m，1H)，5.56(td，1H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：将六氟苯设定-162.2ppm)，-125.2(ddd，1F)，-122.5(ddd，1F)
[参考例11]
在包含由参考例10调制的49g的(R)-2-二氟甲基环氧乙烷的水溶液中添加0.2当量的20％硫酸水溶液，在60℃下进行7小时搅拌。反应后进行用氢氧化钠将溶液的pH调整为5，通过过滤去除无机盐，然后进行减压蒸馏(内压1.5kPa，蒸汽温度80～81℃)，从而得到46g的(R)-3,3-二氟-1,2-丙二醇。此外，在参考例8的分析条件分析光学纯度，结果为89.2％ee。目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代乙腈，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：3.61(m，2H)，3.72(m，1H)，5.79(td，1H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代乙腈，基准物质：将六氟苯设定-162.2ppm)，-130.9(ddd，1F)，-128.2(ddd，1F)
[参考例12]
对于由实施例19调制的由下式所示的化合物5.66g(17.2mmol)，在室温下添加异丙醚(78ml)进行搅拌，在其中滴加1M磷酸水溶液(43ml)。
原样地继续30分钟搅拌，进行20分钟静置，从而进行2层分离。去除水层，添加水(50mL)再进行30分钟搅拌，进行20分钟静置。取出有机层，用旋转蒸发仪进行浓缩，从而得到3.29g(15.8mmol)由下式所示的化合物。
在该化合物3.29g(15.8mmol)中在室温下添加甲苯(32ml)、三乙基胺(3.20g，31.6mmol)、叔丁醇(3.51g，47.4mmol)。对该溶液进行加热至70℃，在其中缓慢地滴加叠氮磷酸二苯酯(6.52g，23.7mol)。滴加后将内温设为80℃，进行15小时反应。反应后用旋转蒸发仪进行溶剂的浓缩，在残渣中加入异丙醚(50ml)和水，进行搅拌、二层分离。取出有机层，加入水(35ml)同样地进行搅拌、二层分离。分离有机层，用旋转蒸发仪进行浓缩，得到粗产物。使氢氧化钾(1.14g，20.4mmol)溶解于甲醇(10ml)中，在由上述得到的粗产物中在室温下添加。使该溶液在40℃下反应5小时，从而进行水解。用冰浴冷却该溶液，缓慢地地添加1M磷酸水溶液(20ml)。进而，加入异丙醚(50ml)，在30分钟室温下进行搅拌后分离为两层。取出有机层，加入水(20ml)再次在30分钟室温下进行搅拌，然后取出有机层，用旋转蒸发仪进行浓缩，从而得到2.37g(9.4mmol)由下式所示的化合物。
[式中，Boc表示叔丁氧羰基。]
[比较例1]
在具备温度计保护管、三通活塞和滴液漏斗的100ml三口玻璃反应器中加入二氯甲烷(14ml)、由下式所示的3,3-二氟-1,2-丙二醇((水分量：0.47％)，1.0g，8.9mmol，)、咪唑(1.5g，22.3mmol)，在室温下进行20分钟搅拌。
接着，用干冰与乙腈的混合物(-45℃)冷却反应液，使用滴液漏斗，经过2小时30分钟滴加硫酰氯(1.2g，8.9mmol)和二氯甲烷(3ml)的混合物。此时的反应液的温度为-38℃～-34.7℃。滴加结束之后，在内温-35℃附近搅拌两小时。之后，在室温下进行一夜搅拌。用19F-NMR分析所得到的反应液，结果得到复杂的混合物，不能得到由下式所示的目标物。
[比较例2]
在安装有温度计保护管和活塞的20ml的二口烧瓶中加入由下式所示的二氟环氧丙烷(外消旋混合物，纯度：44％，8.97g，42.2mmol)，用冰水冷却到内温1℃附近。
接着，缓慢地添加48％氢溴酸水溶液(7.47g，44.3mmol)。此时的温度为0～10℃。滴加结束之后，缓慢地将温度提高到室温为止，进行彻夜搅拌。接着，在反应液中加入甲基叔丁醚(15ml)进行萃取以及二层分离。用闪蒸装置浓缩所得到的有机层，结果作为浓缩残留部分得到由下式所示的目标溴醇化合物(bromohydrin compound)的粗产物9.2g。
粗产物中的目标物含量为80wt％，大致定量地的得到。目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代乙腈，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：3.05(m，2H)，3.60(m，1H)，5.76(td，1H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代乙腈，基准物质：将六氟苯设定-162.2ppm)，-130.3(ddd，1F)，-127.6(ddd，1F)
[比较例3]
在50ml的茄型烧瓶中加入由比较例2所得到的由下式所示的溴代醇体(纯度：80wt％，4.3g，20mmol)、对甲苯硫酰氯(5.7g，30mmol)、甲基叔丁醚(20ml)用冰水冷却。
接着，加入三乙基胺(3.0g，30mmol)进行30分钟搅拌。之后，缓慢地将温度提高到室温为止，彻夜进行搅拌。用水20ml对反应液进行四次清洗，用旋转蒸发仪去除溶剂。接着，加入甲苯用共沸脱水去除水分，再次用硫酸钠对去除了水分的溶液进行脱水之后过滤固体成分。最后用旋转蒸发仪去除甲苯，之后以12.8g、34.9mmol、收率87％得到由下式所示的目标物的粗产物。
目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：2.47(s，3H)，3.56(m，2H)，4.73(m，1H)，6.00(dt，1H)，7.37(d，2H)，7.83(d，2H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：将六氟苯设定-162.2ppm)，-132.4(ddd，1F)，-130.1(ddd，1F)
[比较例4]
在安装有温度计保护管、隔垫、三通活塞的50ml的三口烧瓶加入氢化钠(0.2g，5mmol)，用氮气对内部进行置换。接着，投入DMF(20ml)，用冰水冷却至内温2℃附近。接着，缓慢地添加丙二酸二乙酯(0.8g，5mmol)。此时内温为2～4℃。接着，缓慢地添加由比较例3所得到的由下式所示的化合物的粗产物1.8g(5mmol)。
添加结束之后，将反应液缓慢地升温至室温为止，彻夜进行搅拌。之后，分析反应液，结果不能得到由下式所示的目标丙二酸加成物。
[比较例5]
在安装有温度计保护管和活塞的30ml二口烧瓶中加入由下式所示的氯代醇(外消旋混合物，纯度：75wt％，3.5g，20mmol)、甲基叔丁醚(20ml)和对甲苯硫酰氯(4.2g，22mmol)，用冰水冷却至内温2℃附近为止。
接着，缓慢地添加三乙基胺(2.4g，24mmol)。此时内温为2～3℃。添加结束之后，缓慢地将温度提高到室温为止，进行彻夜搅拌。用水20ml对所得到的反应液进行四次清洗，分离为两层，所得到的有机层用旋转蒸发仪去除有机溶剂。在浓缩液中加入甲苯，对水分进行共沸去除。过滤去除了水分的溶液，用旋转蒸发仪进行浓缩，从而以4.6g、15mmol、收率75％得到由下式所示的目标物。
目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：2.45(s，3H)，3.75(m，2H)，4.73(m，1H)，5.99(dt，1H)，7.36(d，2H)，7.82(d，2H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：将六氟苯设定-162.2ppm)，-132.3(ddd，1F)，-130.1(ddd，1F)
[比较例6]
在安装有温度计保护管、隔垫、三通活塞的50ml的三口烧瓶加入氢化钠(0.2g，5mmol)，用氮气对内部进行置换。接着，投入DMF(20ml)，用冰水冷却至内温2℃附近。接着，缓慢地添加丙二酸二乙酯(0.83g，5.2mmol)。此时内温为2～7℃。接着，缓慢地添加由比较例5所得到的由下式所示的化合物(1.4g，5mmol)。
添加结束之后，将反应液提高到缓慢地室温为止，彻夜进行搅拌。之后，分析反应液，结果不能得到由下式所示的丙二酸加成物。
[比较例7]
在安装有温度计保护管、蛇形冷却管和活塞的100ml三口烧瓶中投入由参考例2合成的由下式所示的3,3-二氟-1,2-丙二醇(纯度：83.7wt％，5.0g，38mmol)、甲基叔丁醚(38ml)和对甲苯硫酰氯(21.7g，114mmol)，用冰水冷却至内温2℃附近为止。
接着，缓慢地添加三乙基胺(15.4g，152mmol)。添加结束之后，用油浴进行2小时加热至内温47℃附近为止，在之后室温下进行彻夜搅拌。在所得到的反应液中投入水20ml，实施混合、二层分离。在所得到的有机层中投入水10ml和甲基叔丁醚10ml，进行混合、再次二层分离。用水10ml和饱和氯化钠水溶液5ml×2对所得到的有机层进行清洗、二层分离。所得到的有机层用旋转蒸发仪浓缩溶剂，接着，加入甲苯实施共沸脱水。在浓缩残渣中残存对甲苯磺酸，因此加入甲基叔丁醚50ml和甲苯30ml，用水10ml和碳酸氢钠3.2g(38mmol)的混合液与水10ml再次进行清洗、二层分离。用旋转蒸发仪对所得到的有机层去除溶剂，从而得到16.9g由下式所示的目标物的粗产物。
用19F-NMR分析，结果目标物的含量为38mol且大致定量地进行反应。将所得到的粗产物3g供于柱层析，从而得到2.56g纯化的目标物。目标物的1H-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：四甲基硅烷)，δppm：2.47(s，6H)，4.17(ddd，1H)，4.26(ddd，1H)，4.69(m，1H)，5.90(dt，1H)，7.36(d，4H)，7.71(d，2H)，7.77(d，2H)，19F-NMR(氘代溶剂：氘代氯仿，基准物质：将六氟苯设定-162.2ppm)，-132.2(ddd，1F)，-128.7(ddd，1F)
[比较例8]
在安装有温度计保护管、蛇形冷却器、活塞的50ml的三口烧瓶中投入氢化钠(0.2g，5mmol)，用氮气对内部进行置换。接着，投入DMF(20ml)，用冰水冷却至内温3℃附近为止。接着，缓慢地添加丙二酸二乙酯(0.8g，5mmol)。此时内温为3～4℃。接着，缓慢地添加由比较例7所得到的纯化的由下式所示的化合物(2.56g，6mmol)与DMF5ml的混合物。
此时内温为3～5℃。边用冰水进行冷却边进行30分钟搅拌，然后用油浴进行加热，在内温50℃附近进行4小时搅拌。之后，在室温下进行彻夜搅拌。分析所得到的反应液，结果不能得到由下式所示的目标丙二酸加成物。
[比较例9]
在安装有温度计保护管、活塞和蛇形冷却管的100ml三口烧瓶中投入DBU(2.62g，17.2mmol)和THF(29.7ml)用冰水进行冷却。接着，加入丙二酸二乙酯(2.76g，17.2mmol)，用冰水进行冷却为止进行30分钟搅拌。之后，将温度提高到室温附近为止，之后缓慢地添加由下式所示的含氟环状硫酸酯(外消旋混合物，3.0g，17.2mmol)、THF5.7ml和作为内标物的三氯甲苯(1.46g，10mmol)的混合物。
此时的内温为22～37℃。之后，在室温下进行两小时搅拌。接着，在该反应液中投入DBU(3.14g，20.7mmol)，用油浴加热，在内温65℃附近进行1小时45分钟加热。将反应液冷却至室温为止，用NMR分析，结果不能确认由下式所示的目标环丙烷类。
[比较例10]
在具备温度计保护管、三通活塞和滴液漏斗的100ml三口玻璃反应器中投入THF(19ml)、由下式所示的3,3-二氟-1,2-丙二醇(水分量0.47％，5.6g，50mmol)、三乙基胺(13.7g，135mmol)在室温下进行20分钟搅拌。
接着，用-5℃的制冷剂冷却反应液，将内温设为0℃。使用滴液漏斗，在将内温维持在0℃的状态下经过15分钟滴加硫酰氯(8.1g，60mmol)与二氯甲烷(11ml)的混合物。滴加结束，将内温升温至20℃为止，进行1小时搅拌，从而转化率成为100％。用19F-NMR分析所得到的反应液，结果得到复杂的混合物，在其中未得到由下式所示的目标物。
产业上的可利用性
本发明中作为对象的含氟环丙烷羧酸类可以用作药物、农药的中间体。

Claims (16)

1.一种制造由通式[2]表示的含氟环状硫酸酯的方法，其为通过使由通式[1]表示的含氟二醇化合物在碱性化合物的存在下与硫酰氟反应从而制造由通式[2]表示的含氟环状硫酸酯的方法，所述碱性化合物为选自由碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐以及碱土金属碳酸氢盐组成的组中的至少一种,
式[1]中，Rf表示具有一个以上氟原子的碳数1～6的直链状或者支链状的氟代烷基，*表示不对称碳，
式[2]中，Rf表示与式[1]相同的取代基，*表示不对称碳。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，Rf为二氟甲基(CF2H)或者三氟甲基(CF3)。
3.根据权利要求1或者权利要求2所述的方法，其中，使硫酰氟反应时的温度为-50～+50℃的范围。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，硫酰氟的使用量为0.7～4.0当量。
5.一种制造由通式[5]表示的含氟环丙烷二酯的方法，其为用权利要求1～4中任一项所述的方法制造含氟环状硫酸酯，接着，使该酯在无机碱的存在下与由通式[3]表示的丙二酸二酯反应从而制造由通式[5]表示的含氟环丙烷二酯的方法，
式[3]中，R1、R2分别独立地表示碳数1～18的直链状、支链状或者环状(碳数3以上的情况下)的烷基、取代烷基、碳数6～18的芳香环基或者取代芳香环基，
式[5]中，Rf与权利要求1中的通式[1]中的Rf相同；R1、R2与式[3]中的R1、R2相同，*表示不对称碳。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，无机碱为碱金属、碱金属氢化物、碱土金属氢化物、碱金属氢氧化物或者碱土金属氢氧化物。
7.根据权利要求5或者权利要求6所述的方法，其特征在于，将由通式[2]表示的含氟环状硫酸酯与由通式[3]表示的丙二酸二酯添加到包含无机碱的溶剂中。
8.一种制造由通式[7]表示的含氟环丙烷单酯的方法，其为用权利要求5～7中任一项所述的方法制造含氟环丙烷二酯，接着，在碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸氢盐或者由通式[6]表示的氢氧化季铵的存在下对该二酯进行水解，从而制造由通式[7]表示的含氟环丙烷单酯的方法，
式[6]中，R3、R4、R5、R6分别独立地表示碳数1～18的直链状、支链状或者环状(碳数3以上的情况下)的烷基、取代烷基、碳数6～18的芳香环基或者取代芳香环基，此外，R3、R4、R5、R6中的两个以上任选彼此形成同一个脂肪族环或者脂肪族芳香环的一部分，
式[7]中，Rf表示与权利要求1中的通式[1]相同的取代基，R2表示与权利要求5中的通式[3]相同的取代基，*表示不对称碳。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，水解反应中的温度为-30～+40℃。
10.根据权利要求8或者权利要求9所述的方法，其还包括：在由通式[7]表示的含氟环丙烷单酯中添加由通式[8]表示的胺，形成由通式[9]表示的含氟环丙烷单酯与胺的盐，进行重结晶纯化的工序，
式[8]中，R7、R8、R9分别独立地表示氢原子、碳数1～18的直链状、支链状或者环状(碳数3以上的情况下)的烷基、取代烷基、碳数6～18的芳香环基或者取代芳香环基，
式[9]中，Rf表示与通式[1]相同的取代基，R2表示与权利要求5中的通式[3]相同的取代基，R7、R8、R9表示与通式[8]相同的取代基。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，由通式[8]表示的胺为由通式[10]表示的胺，
式[10]中，R7、R8、R10分别独立地表示氢原子、碳数1～18的直链状、支链状或者环状(碳数3以上的情况下)的烷基、取代烷基或者碳数6～18的芳香环基、取代芳香环基，Ar1表示碳数6～14的芳香环基或者取代芳香环基，此外，R10之中，碳数1～18的直链状、支链状或者环状(碳数3以上的情况下)的烷基、取代烷基或者碳数6～18的芳香环基、取代芳香环基的情况，*表示不对称碳。
12.一种由通式[11]表示的含氟环丙烷单酯与1-苯基乙基胺的盐的制造方法，
式[11]中，R2表示与权利要求5中的通式[3]相同的取代基，*表示不对称碳,
所述制造方法包括以下的工序：
环状硫酸酯化工序
使碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和硫酰氟与由式[12]表示的含氟二醇化合物反应，得到式[13]所述的含氟环状硫酸酯的工序，
式中，*表示不对称碳，
环丙烷化工序
使由通式[3]表示的丙二酸二酯在碱金属或碱金属氢化物的存在下与由所述环状硫酸酯化工序所得到的含氟环状硫酸酯反应，从而得到由通式[15]表示的含氟环丙烷二酯的工序，
式[3]中，R1、R2分别独立地表示碳数1～18的直链状、支链状或者环状(碳数3以上的情况下)的烷基、取代烷基、碳数6～18的芳香环基或者取代芳香环基，
式[15]中，R1、R2表示与权利要求5中的通式[3]相同的取代基，*表示不对称碳，
水解工序
对由所述环丙烷化工序得到的含氟环丙烷二酯在碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或者由通式[6]表示的氢氧化季铵的存在下进行水解从而得到由通式[16]表示的含氟环丙烷单酯的工序，
式[6]中，R3、R4、R5、R6分别独立地表示碳数1～18的直链状、支链状或者环状(碳数3以上的情况下)的烷基、该烷基的任意的碳上具有取代基的取代烷基、碳数6～18的芳香环基或者该芳香环基的任意的碳上具有取代基的取代芳香环基，此外，R3、R4、R5、R6中的两个以上任选彼此形成同一个脂肪族环或者脂肪族芳香环的一部分，
式[16]中，R2表示与权利要求5中的通式[3]相同的取代基，*表示不对称碳，
重结晶工序
在由所述水解工序所得到的含氟环丙烷单酯中加入光学活性1-苯基乙基胺，形成由式[11]表示的含氟环丙烷单酯与1-苯基乙基胺的盐，进行重结晶纯化操作的工序，
式[11]中，R2与通式[3]中的R2相同。
13.一种由式[13]表示的含氟环状硫酸酯，其中，
式[13]中，*表示不对称碳。
14.一种由式[17]表示的含氟环丙烷单酯与胺的盐，其中，
式[17]中，R11表示碳数1～6的直链状或者支链状的烷基，R12、R13、R14分别独立地表示氢原子、碳数1～6的直链状或者支链状的烷基，Ar2表示碳数6～10的芳香环基或者取代芳香环基，此外，R14之中、碳数1～6的直链状或者支链状的烷基的情况下，胺中的*表示不对称碳。
15.一种由式[18]表示的含氟环丙烷单酯与1-苯基乙基胺的盐，其中，
式[18]中，Et表示乙基。
16.一种由式[19]表示的含氟环丙烷单酯与1-苯基乙基胺的盐，其中，
式[19]中，Et表示乙基。
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