JPWO2017002712A1 - 含フッ素シクロプロパンカルボン酸類の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
一般式[1]で表される含フッ素ジオール化合物を、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、及びアルカリ土類金属炭酸水素塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの塩基性化合物の存在下、フッ化スルフリルと反応させることで一般式[2]で表される含フッ素環状硫酸エステルを製造する方法。
Rfがジフルオロメチル基(CF2H)またはトリフルオロメチル基(CF3)である、発明1に記載の方法。
フッ化スルフリルを反応させるときの温度が−50〜+50℃の範囲である、発明1または2に記載の方法。
フッ化スルフリルの使用量が0.7〜4.0当量である発明1乃至3のいずれかに記載の方法。
発明1乃至4の何れかに記載の方法で含フッ素環状硫酸エステルを製造し、次いで、該エステルを無機塩基の存在下、一般式[3]で表されるマロン酸ジエステルと反応させることで、一般式[5]で表される含フッ素シクロプロパンジエステルを製造する方法。
無機塩基がアルカリ金属、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物である、発明5に記載の方法。
一般式[2]で表される含フッ素環状硫酸エステルと一般式[3]で表されるマロン酸ジエステルを、無機塩基を含む溶媒中に添加することを特徴とする、発明5または発明6に記載の方法。
発明5乃至7の何れかに記載の方法で含フッ素シクロプロパンジエステルを製造し、次いで、該ジエステルにアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩または一般式[6]で表される水酸化四級アンモニウムの存在下、加水分解を行うことで一般式[7]で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルを製造する方法。
加水分解反応における温度が−30〜+40℃である、発明8に記載の方法。
一般式[7]で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルに、一般式[8]で表されるアミンを加えて、一般式[9]で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンとの塩を形成し、再結晶精製を行う工程を更に含む、発明8または9に記載の方法。
一般式[8]で表されるアミンが、一般式[10]で表されるアミンである、発明10に記載の方法。
以下の工程を含む、一般式[11]で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルと1−フェニルエチルアミンとの塩の製造方法。
[環状硫酸エステル化工程]
式[12]で表される含フッ素ジオール化合物に、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩とフッ化スルフリルを反応させて式[13]に記載の含フッ素環状硫酸エステルを得る工程。
[シクロプロパン化工程]
前記環状硫酸エステル化工程で得られた含フッ素環状硫酸エステルに、アルカリ金属又はアルカリ金属水素化物の存在下、一般式[3]で表されるマロン酸ジエステルを反応させることで、一般式[15]で表される含フッ素シクロプロパンジエステルを得る工程。
[加水分解工程]
前記シクロプロパン化工程で得た含フッ素シクロプロパンジエステルにアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩または一般式[6]で表される水酸化四級アンモニウムの存在下、加水分解を行うことで一般式[16]で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルを得る工程。
[再結晶工程]
前記加水分解工程で得られた含フッ素シクロプロパンモノエステルに光学活性1−フェニルエチルアミンを加え、式[11]で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルと1−フェニルエチルアミンとの塩を形成し、再結晶精製操作を行う工程。
式[17]で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンとの塩。
まず、環状硫酸エステル化工程について説明する。本工程は一般式[1]で表される含フッ素ジオール化合物、塩基性化合物とフッ化スルフリルを用いて一般式[2]で表される含フッ素環状硫酸エステルを合成する工程である。
次にシクロプロパン化工程について説明する。本工程は前工程(環状硫酸エステル化工程)で得られた含フッ素環状硫酸エステルを、無機塩基の存在下、一般式[3]で表されるマロン酸ジエステルを反応させて、一般式[5]で表される含フッ素シクロプロパンジエステルを製造する工程である。本工程の詳細な反応を下記スキームに示す。
次に加水分解工程について説明する。本工程は前記工程で得られた含フッ素シクロプロパンジエステルを加水分解して一般式[7]で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルを得る工程である。
最後に再結晶工程について説明する。本工程は、一般式[7]で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルに、一般式[8]で表されるアミンを加えて一般式[9]で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルとアミンとの塩を形成し、再結晶精製する工程である。
200mlのステンレス製オートクレイブ反応器にアセトニトリル(100ml)、下記式で示される3,3−ジフルオロ−1,2−プロパンジオール(ラセミ混合物、純度:96.6wt%、11.6g、100mmol)と炭酸カリウム(15.2g、110mmol)を入れて室温で一時間攪拌した。
温度計保護管、ジムロート冷却管、セプタムを備え付けた内部を窒素で置換した200mlの三口フラスコにジメトキシエタン(31.2ml)と水素化ナトリウム(3.93g、98.3mmol)を入れて氷水で冷却した。次にマロン酸ジエチル(7.49g、46.8mmol)とジメトキシエタン(31.2ml)の混合物を10分掛けてゆっくり加えた。この時内温は2〜14℃であった。滴下が終了したら氷水で冷やしたままで30分間攪拌した。次に下記式で示される含フッ素環状硫酸エステル(8.48g、41.3mmol)とジメトキシエタン(31.2ml)と内部標準物質であるベンゾトリフルオリド(1.50g、10.27mmol)の混合物を5分間かけてゆっくり加えた。
50mlのステンレス製オートクレイブ反応器にTHF(17ml)と水素化ナトリウム(0.89g、22.3mmol)を入れて氷水で冷却し、次に下記式で表される3,3−ジフルオロ−1,2−プロパンジオール(ラセミ混合物、1.0g、8.9mmol)を少量ずつ添加した。
温度計保護管、ジムロート冷却管とセプタムを備えた50mlの三口フラスコにマロン酸ジエチル(0.80g、5.0mmol)とTHF(13ml)を投入して氷水で冷却した。次に水素化ナトリウム(0.45g、11.3mmol)を少量ずつ投入した。この時内温は8〜9℃であった。投入が終了したら反応器に滴下ロートを取り付け、実施例3で得られた下記式で表される含フッ素環状硫酸エステルを含む反応液を滴下ロートでゆっくり滴下した。
200mlのステンレス製オートクレイブ反応器にアセトニトリル(100ml)、下記式で示される(S)−3,3−ジフルオロ−1,2−プロパンジオール(化学純度:91.6wt%、光学純度:82.0%ee、12.2g、100mmol)と炭酸カリウム(16.6g、120mmol)を入れて室温で一時間攪拌した。
温度計保護管、ジムロート冷却管、セプタムを備え付けた内部を窒素で置換した200mlの三口フラスコにTHF(25ml)と水素化ナトリウム(2.25g、56.2mmol)を入れて氷水で冷却した。次にマロン酸ジエチル(4.09g、25.6mmol)とTHF(17ml)の混合物を30分掛けてゆっくり加えた。この時内温は3〜5℃であった。滴下が終了したら氷水で冷やしたままで30分間攪拌した。次に実施例5で得られた下記式で示される含フッ素環状硫酸エステル(5.0g、25.6mmol)とTHF(9ml)と内部標準物質であるベンゾトリフルオリド(1.47g、10mmol)の混合物を30分かけてゆっくり加えた。
温度計保護管、ジムロート冷却管、セプタムを備え付けた内部を窒素で置換した200mlの三口フラスコにTHF(17ml)と水素化ナトリウム(2.87g、71.8mmol)を入れて氷水で冷却した。次にマロン酸ジプロピル(6.49g、34.5mmol)とTHF(19ml)の混合物を40分掛けてゆっくり加えた。この時の内温は4〜5℃であった。滴下が終了したら氷水で冷やしたままで30分間攪拌した。次に実施例5で合成した下記式で示される含フッ素環状硫酸エステル(5.0g、28.7mmol)とTHF(19ml)と内部標準物質であるベンゾトリフルオリド(1.46g、10mmol)の混合物を30分かけてゆっくり加えた。
200mlのステンレス製オートクレイブ反応器にアセトニトリル(100ml)、下記式で示される(R)−3,3−ジフルオロ−1,2−プロパンジオール(化学純度:89.5wt%、光学純度78.2%ee、12.5g、100mmol)と炭酸カリウム(16.6g、120mmol)を入れて室温で一時間攪拌した。
ステンレス製オートクレイブ反応器にアセトニトリル(850ml)、下記式で示される(R)−3,3−ジフルオロ−1,2−プロパンジオール(化学純度:95.2wt%、光学純度89.7%ee、100.1g、850mmol)と炭酸カリウム(141g、1020mmol)を入れて室温で一時間攪拌した。
温度計保護管、ジムロート冷却管、セプタムを備え付けた内部を窒素で置換した300mlの三口フラスコにTHF(55ml)と水素化ナトリウム(4.4g、110mmol)を入れて氷水で冷却した。次にマロン酸ジエチル(8.0g、50mmol)とTHF(56ml)の混合物を40分掛けてゆっくり加えた。この時内温は3〜5℃であった。滴下が終了したら氷水で冷やしたままで30分間攪拌した。次に実施例8で得られた下記式で示される含フッ素環状硫酸エステル(9.9g、50mmol)とTHF(56ml)と内部標準物質であるベンゾトリフルオリド(2.92g、20mmol)を30分かけてゆっくり加えた。
温度計保護管、ジムロート冷却管、セプタム、メカニカルスターラーを備え付けた内部を窒素で置換した500mlの四口フラスコにジメトキシエタン(80ml)と水素化ナトリウム(10.08g、252mmol)を入れて氷水で冷却した。次にマロン酸ジエチル(8.0g、50mmol)とジメトキシエタン(80ml)の混合物を25分掛けてゆっくり加えた。この時内温は3〜5℃であった。滴下が終了したら氷水で冷やしたままで30分間攪拌した。次に下記式で示される含フッ素環状硫酸エステル(化学純度:90.77wt%、光学純度:77.3%ee、23.02g、120mmol)とジメトキシエタン(80ml)と内部標準物質であるベンゾトリフルオリド(5.84g、40mmol)の混合物を50分かけてゆっくり加えた。
温度計保護管、ジムロート冷却管、セプタム、メカニカルスターラーを備え付けた内部を窒素で置換した200mlの四口フラスコにTHF(50ml)とn−ヘプタン(10ml)と水素化ナトリウム(2.17g、54.2mmol)を入れて80℃のオイルバスで加熱した。内温が68℃になったところで、この内温を保ちながらマロン酸ジエチル(4.34g、27.1mmol)と下記式で示される含フッ素環状硫酸エステル(化学純度:94.3wt%、5.00g、27.1mmol)の混合物を5時間かけて滴下を行った。
温度計保護管、セプタム、ジムロート冷却管、メカニカルスターラーを備え付けた内部を窒素で置換した200mlの四口フラスコにTHF(45ml)とマロン酸ジエチル(3.31g、20.7mmol)を入れて氷水で冷却した。次に金属ナトリウム(0.58g、25.3mmol)を入れ、内温6〜9℃で2時間攪拌し、次に室温下で2時間攪拌した。その後、反応液を氷水で冷却したら下記式で示される含フッ素環状硫酸エステル(化学純度:86wt%、光学純度:78.2%ee、3.01g、14.9mmol)とTHF(7ml)と内部標準物質であるベンゾトリフルオリド(1.49g、10.2mmol)の混合物を10分かけてゆっくり加えた。
温度計保護管と活栓を備え付けた300mlの三つ口フラスコに実施例6で合成した下記式で表される含フッ素シクロプロパンジエステル(純度:90wt%、4.5g、17.1mmol)、エタノール(8.6ml)と水(8.6ml)を加えて氷水で冷却した。
温度計保護管と活栓を備えた20mlの二つ口フラスコに実施例14で得られた下記式で示される含フッ素シクロプロパンモノエステル1.47g(5.67mmol)にイソプロパノール1.5ml、(S)−1−フェニルエチルアミン(0.76g、6.23mmol)を加え温度50℃のオイルバスで加熱した。
光学純度の測定:実施例15で得られた結晶(100mg、0.304mmol)に3M HCl水溶液(5ml、13.9mmol)、メチル−tert−ブチルエーテル(10ml)を加え、結晶が全て溶解するまで混合し、二層分離した。得られた有機層に硫酸(0.1g、1.0mmol)、オルトギ酸トリエチル(3.4g、22.7mmol)、エタノール(15ml)を加え、70℃で12時間攪拌した。反応後、溶液を濃縮し、得られた残渣に水1mlとメチル−tert−ブチルエーテル5mlを加え、分液・二層分離した。得られた有機層を再度濃縮し、得られた残渣をHPLCで分析した結果、99.1%eeだった。HPLCの分析条件はカラム:CHIRALCEL OZ-3、溶離液:n−ヘプタン/イソプロパノール=99.5/0.5、流速:1ml/min、検出器:UV 210nm、カラム温度:25℃、保持時間:(S)−体:8.4min、(R)−体:9.6min。
温度計保護管と活栓を備え付けた300mlの二つ口フラスコに実施例10で合成した下記式で示される含フッ素シクロプロパンジエステル(純度:73.6wt%、9.7g、30.3mmol)、エタノール(15ml)と水(15ml)を加えて内温2℃付近まで冷却した。
温度計保護管と活栓を備え付けた300mlの三つ口フラスコに下記式で示される(R)−含フッ素シクロプロパンジエステル(純度:78.5wt%、5.58g、18.5mmol)とエタノール(9.2ml)と水(9.2ml)を加えて内温4〜5℃付近まで冷却した。
温度計保護管と活栓を備えた100mlの三口フラスコに実施例17で得られた下記式で示される含フッ素シクロプロパンモノエステル8.6gにイソプロパノール8.6mlとn−ヘプタン43mlを加えた。
温度計保護管と活栓を備え付けた300mlの二つ口フラスコに実施例2で合成した下記式で示される含フッ素シクロプロパンジエステル(ラセミ混合物、純度:58.8wt%、8.85g、22.0mmol)、エタノール(11ml)と水(11ml)を加えて内温2℃付近まで冷却した。
ジムロート冷却管、温度計保護管と活栓を備えた100mlの三口フラスコに実施例20で得られた下記式で示される含フッ素シクロプロパンモノエステル6.35g、ジイソプロピルエーテル6.4mlとn−ヘキサン12.8mlを入れた。
温度計保護管と活栓を備え付けた500mlの三つ口フラスコに下記式で示される(R)−含フッ素シクロプロパンジエステル(純度:63.2wt%、128.5g、343.8mmol)とエタノール(69ml)を加えて内温を−5℃まで冷却した。
温度計保護管と活栓を備えた500mlの三口フラスコに実施例22で得られた下記式で示される含フッ素シクロプロパンモノエステル50.2gにイソプロパノール27gとメチルシクロヘキサン133gを加えた。
温度計保護管と活栓を備えた500mlの三口フラスコに実施例22で得られた下記式で示される含フッ素シクロプロパンモノエステル25.1gにジイソプロピルエーテル31mLを加えた。溶液を氷水で冷却し、次に(S)−1−フェニルエチルアミン(10.9g、90.3mmol)を加えた。
温度計保護管と活栓を備え付けた三つ口フラスコに下記式で示される(R)−含フッ素シクロプロパンジエステル(純度:73.8wt%、3.2g、10.0mmol)とエタノール(2ml)を加えて内温を−5℃まで冷却した。
温度計保護管、ジムロート冷却管、セプタム、メカニカルスターラーを備え付けた内部を窒素で置換した300mlの四口フラスコにTHF(131ml)とn−ヘプタン(26ml)と60wt%水素化ナトリウム(7.5g、188mmol)を入れて80℃のオイルバスで加熱した。内温が66℃になったところで、この内温を保ちながらマロン酸ジメチル(12.4g、93.9mmol)と下記式で示される含フッ素環状硫酸エステル(化学純度:94.6wt%、17.3g、93.9mmol)の混合物を5時間かけて滴下を行った。
温度計保護管と活栓を備え付けた三つ口フラスコに実施例26で得た下記式で示される(R)−含フッ素シクロプロパンジエステル(純度:66.6wt%、9.5g、含量として6.3g、30.5mmol)とメタノール(6ml)を加えて内温を−8℃まで冷却した。
国際公開2014−078220号公報を参考にして3,3−ジフルオロ乳酸アミドを調製した。水190mL(1.2mL/mmol)に、3,3−ジフルオロ乳酸アミド20g(160mmol、1.0eq)と硫酸78g(800mmol、5.0eq)を加えて100℃で20時間攪拌した。反応終了液を2−メチルテトラヒドロフランで抽出し、回収した有機層を減圧濃縮することにより、3,3−ジフルオロ乳酸16g(130mmol)を得た。収率は81%であった。エタノール5.5g(120mmol、1.5eq)に、3,3−ジフルオロ乳酸10g(79mmol、1.0eq)、オルトギ酸トリエチル17.8g(120mmol、1.5eq)と硫酸1.2g(12mmol、0.15eq)を加えて室温で終夜攪拌した。反応終了液の単蒸留(ジャケット:50〜110℃、減圧度:5〜50torr)により、3,3−ジフルオロ乳酸エチル10.6g(69mmol)を得た。収率は87%であった。3,3−ジフルオロ乳酸エチルの1H−NMRと19F−NMRを以下に示す。1H−NMR(基準物質;テトラメチルシラン、溶媒;重クロロホルム)、δ ppm;1.34(t、3H)、4.29〜4.43(m、3H)、5.97(dt、1H)、ヒドロキシル基のプロトンは帰属できず。19F−NMR(基準物質;ヘキサフルオロベンゼンを−162.2ppmと設定、溶媒;重クロロホルム)、δ ppm;−131.0(ddd、1F)、−129.6(ddd、1F)。
ジムロート冷却管、温度計保護管、活栓、メカニカルスターラーを備え付けた5Lの四つ口フラスコに3,3−ジフルオロ乳酸エチル606g(3.93mol)とエタノール3.6Lをいれて内温10℃程度まで冷却する。つぎに水素化ホウ素ナトリウム223g(5.90mol)を4時間かけてゆっくりと投入する。この時内温は10〜30℃であった。投入が終了したら内温は20〜30℃で2時間攪拌し、室温で終夜攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、原料の消失を確認した。次にロータリーエバポレーターを用いて反応液を濃縮した。濃縮残分の重量が1681gになるまで濃縮したら残分に4N HCl水溶液を1515ml加えた。この時発熱して内温は58℃まで上昇した。その後、室温で終夜攪拌した。次に溶液を氷水で冷却して析出物をろ過した。濾液を19F―NMRで分析した結果、目的の1,1−ジフルオロ−2,3−プロパンジオールがほぼ定量的に存在していることを確認した。この濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。濃縮残渣の重量が2050gになったら濃縮を一度止め、濾過を実施した。濾過物はトルエン600mlで洗浄した。得られた濾液と洗浄液を合わせてロータリーエバポレーターで濃縮した。濃縮残渣の重量が673.5gになったら再度ろ過した。濾過物はトルエン100mlで洗浄した。得られた濾液と洗浄液を合わせてロータリーエバポレーターで再び濃縮した。濃縮残渣の重量が515.6gになったら蒸留装置でフラッシュ蒸留を実施した。ジャケット60〜120℃、圧力を0.001MPaで蒸留を実施した結果、下記式で示される3,3−ジフルオロ−1,2−プロパンジオールを394.9g、純度:83.7wt%、目的物を3.002mol、収率76.4%で得た。
参考例2で得られた3,3−ジフルオロ−1,2−プロパンジオールには水分が16.3wt%含まれているのでトルエンによる脱水を実施した。ディーンスターク装置、温度計保護管、活栓を取り付けた300mlの三口フラスコに得られた参考例2で得られた留分30gとトルエン100mlを入れてジャケット125〜130℃で共沸脱水を実施した。水分の共沸が確認できなくなったら終了した。フラスコに残った残液を二層分離することで収量21.9g、収率87%で得た。水分をカールフィッシャー水分計で測定した結果、水分量は0.47wt%であった。
前培養の培地として、蒸留水1000ml、ポリペプトン10g、酵母エキス5g、塩化ナトリウム10gの組成からなる液体培地を調製し、試験管(φ1.6cm×15cm)に5mlずつ分注し、121℃で15分間の蒸気滅菌を行った。この液体培地に、株式会社ダイセルのChiralscreen (登録商標) OH E039のアルコール脱水素酵素を大量発現する遺伝子組換え大腸菌を白金時で無菌的に接種し、30℃、160spmで一晩培養を行い、波長600nmでの光学濃度(OD600)8.2の前培養液を得た。本培養の培地として、蒸留水2500mlに酵母エキス、グルタミン酸ナトリウム、グルコース、ラクトース、無機塩類、消泡剤からなる液体培地を調製し、容量5Lの培養槽((株)丸菱バイオエンジ製、MDN型5L(S))に張り込み、121℃で30分間の蒸気滅菌を行った。この培養槽に前培養液を無菌的に5ml接種し、30℃、通気0.5vvm、攪拌しながら40時間培養し、光学濃度(OD600)24の懸濁液を調製した。培養時のpHは20%炭酸ナトリウム水溶液、42.5%リン酸水溶液を用いてpH7.0付近に調整した。培養終了後、通気を0vvmに変更し、培養液に対して80%wt/wtの3−クロロ−1,1−ジフルオロ−2−プロパノン水和体を6.25%wt/v(156.25g)添加し、ギ酸脱水素酵素により補酵素の再生を行いながら20℃、pH6.2で還元反応を24時間行った。反応後の変換率は96%、光学純度は83.0%ee(R)であった。反応後の培養液から減圧蒸留(内圧19.2kPa、蒸気温度57〜61℃)により80gの(R)−1−クロロ−3,3−ジフルオロイソプロピルアルコールの水溶液を443g回収した。目的物の1H―NMR(重溶媒:重クロロホルム、基準物質:テトラメチルシラン)、δppm:3.72(m、2H)、4.03(m、1H)、5.86(td、1H)、19F―NMR(重溶媒:重クロロホルム、基準物質:ヘキサフルオロベンゼンを−162.2ppmと設定)、−132.2(ddd、1F)、−130.6(ddd、1F)
参考例4で回収した(R)−1−クロロ−3,3−ジフルオロイソプロピルアルコール水溶液から該アルコールの含量が30gとなるように水溶液を一部取り出し、氷冷しながら、48%水酸化ナトリウム水溶液1.0当量を滴下した。滴下は内部の温度を確認しながら、0〜3℃を維持するように行った。滴下後、1℃で120分間攪拌し、閉環反応を実施した。反応後、蒸留により蒸気温度50〜70℃(大気圧)で、生成した(S)−2−ジフルオロメチルエチレンオキシドを17g回収し、後述の分析条件で光学純度を分析したところ83.1%eeであった。目的物の1H−NMR(重溶媒:重クロロホルム、基準物質:テトラメチルシラン)、δppm:2.8−2.9(m、2H)、3.27(m、1H)、5.56(td、1H)、19F―NMR(重溶媒:重クロロホルム、基準物質:ヘキサフルオロベンゼンを−162.2ppmと設定)、−125.2(ddd、1F)、−122.5(ddd、1F)
参考例5で得た2−ジフルオロメチルエチレンオキシドに対して、2−ナフタレンチオールを1.1当量、トリエチルアミンを1.1当量添加し、スルフィドに誘導し、分析試料とした。高速液体クロマトグラフィーのカラムにはダイセル社製のCHIRALCEL OD-H(4.6mm×25cm、粒子径5μm)を用い、移動相はn−ヘキサン/IPA=95/5、流速0.7ml、カラム温度15℃、検出波長230nmで得られるピークの面積により光学純度を算出した。それぞれのエナンチオマーの保持時間は、R体が24.2min、S体が27.4minであった。
参考例5で得た(S)−2−ジフルオロメチルエチレンオキシド17gに20%硫酸水溶液を0.2当量添加し、50℃で8時間攪拌を行った。反応後は、水酸化ナトリウムで溶液のpHを5に調整を行い、ろ過により無機塩を取り除いた後に、減圧蒸留(内圧1.5kPa、蒸気温度80〜81℃)を行うことにより、17gの(S)−3,3−ジフルオロ−1,2−プロパンジオールを得た。また、後述の分析条件で光学純度を分析したところ83.1%eeであった。目的物の1H―NMR(重溶媒:重アセトニトリル、基準物質:テトラメチルシラン)、δppm:3.61(m、2H)、3.72(m、1H)、5.79(td、1H)、19F―NMR(重溶媒:重アセトニトリル、基準物質:ヘキサフルオロベンゼンを−162.2ppmと設定)、−130.9(ddd、1F)、−128.2(ddd、1F)
参考例7で得た(S)−3,3−ジフルオロ−1,2−プロパンジオールに対して、無水酢酸2.5当量、ピリジン2.5当量を反応させ、ジアセトキシ体に誘導し、分析試料とした。ガスクロマトグラフィーのカラムにはアジレント・テクノロジー社製のCyclosil-B(0.25mm×30m×0.25μm)を用い、キャリアガスは窒素、圧力は163kPa、カラム温度は50℃(5min)、50〜150℃(5℃/min)、150℃(15min)、気化室・検出器(FID)温度は230℃の分析条件で得られるピークの面積により光学純度を算出した。それぞれのエナンチオマーの保持時間は、R体が16.3min、S体が17.2minであった。立体配置は公知の情報を元に決定した。
前培養の培地として、蒸留水1000ml、ポリペプトン10g、酵母エキス5g、塩化ナトリウム10gの組成からなる液体培地を調製し、試験管(φ1.6cm×15cm)に5mlずつ分注し、121℃で15分間の蒸気滅菌を行った。この液体培地に、株式会社ダイセルのChiralscreen (登録商標) OH E094のアルコール脱水素酵素を大量発現する遺伝子組換え大腸菌を白金時で無菌的に接種し、30℃、160spmで一晩培養を行い、波長600nmでの光学濃度(OD600)6.4の前培養液を得た。本培養の培地として、蒸留水2500mlに酵母エキス、グルタミン酸ナトリウム、グルコース、ラクトース、無機塩類、消泡剤からなる液体培地を調製し、容量5Lの培養槽((株)丸菱バイオエンジ製、MDN型5L(S))に張り込み、121℃で30分間の蒸気滅菌を行った。この培養槽に前培養液を無菌的に5ml接種し、30℃、通気0.5vvm、攪拌しながら40時間培養し、光学濃度(OD600)22の懸濁液を調製した。培養時のpHは20%炭酸ナトリウム水溶液、42.5%リン酸水溶液を用いてpH7.0付近に調整した。培養終了後、通気を0vvmに変更し、培養液に対して90%wt/wtの3−クロロ−1,1−ジフルオロ−2−プロパノン水和体を6.25%wt/v(156.25g)添加し、グルコース脱水素酵素により補酵素の再生を行いながら30℃、pH6.0で還元反応を24時間行った。反応後の変換率99%光学純度は89.2%ee(S)であった。反応後の培養液から減圧蒸留(内圧19.2kPa、蒸気温度57〜61℃)により85gの(S)−1−クロロ−3,3−ジフルオロイソプロピルアルコールの水溶液を526g回収した。目的物の1H―NMR(重溶媒:重クロロホルム、基準物質:テトラメチルシラン)、δppm:3.72(m、2H)、4.03(m、1H)、5.86(td、1H)、19F―NMR(重溶媒:重クロロホルム、基準物質:ヘキサフルオロベンゼンを−162.2ppmと設定)、−132.2(ddd、1F)、−130.6(ddd、1F)
参考例9で回収した85gの(S)−1−クロロ−3,3−ジフルオロイソプロピルアルコール水溶液を氷冷しながら、48%水酸化ナトリウム水溶液1.0当量を滴下した。滴下は内部の温度を確認しながら、0〜3℃を維持するように行った。滴下後、1℃で120分間攪拌し、閉環反応を実施した。反応後、蒸留により蒸気温度50〜70℃(大気圧)で、生成した(R)−2−ジフルオロメチルエチレンオキシドを49g回収し、参考例6の分析条件で光学純度を分析したところ89.1%eeであった。目的物の1H―NMR(重溶媒:重クロロホルム、基準物質:テトラメチルシラン)、δppm:2.8−2.9(m、2H)、3.27(m、1H)、5.56(td、1H)、19F―NMR(重溶媒:重クロロホルム、基準物質:ヘキサフルオロベンゼンを−162.2ppmと設定)、−125.2(ddd、1F)、−122.5(ddd、1F)
参考例10で調製した49gの(R)−2−ジフルオロメチルエチレンオキシドが含まれる水溶液に20%硫酸水溶液を0.2当量添加し、60℃で7時間攪拌を行った。反応後は、水酸化ナトリウムで溶液のpHを5に調整を行い、ろ過により無機塩を取り除いた後に、減圧蒸留(内圧1.5kPa、蒸気温度80〜81℃)を行うことにより、46gの(R)−3,3−ジフルオロ−1,2−プロパンジオールを得た。また、参考例8の分析条件で光学純度を分析したところ89.2%eeであった。目的物の1H―NMR(重溶媒:重アセトニトリル、基準物質:テトラメチルシラン)、δppm:3.61(m、2H)、3.72(m、1H)、5.79(td、1H)、19F―NMR(重溶媒:重アセトニトリル、基準物質:ヘキサフルオロベンゼンを−162.2ppmと設定)、−130.9(ddd、1F)、−128.2(ddd、1F)
実施例19で調製した下記式で示される化合物5.66g(17.2mmol)を、室温でイソプロピルエーテル(78ml)を加えて撹拌を行い、そこに1Mリン酸水溶液(43ml)を滴下した。
温度計保護管、三方コックと滴下ロートを備えた100ml三口ガラス反応器にジクロロメタン(14ml)、下記式で示される3,3−ジフルオロ−1,2−プロパンジオール((水分量:0.47%)、1.0g、8.9mmol、)、イミダゾール(1.5g、22.3mmol)を加えて室温で20分間攪拌した。
温度計保護管と活栓を備え付けた20mlの二つ口フラスコに下記式で示されるジフルオロプロペンオキシド(ラセミ混合物、純度:44%、8.97g、42.2mmol)を入れ、氷水で内温1℃付近まで冷却した。
50mlのナスフラスコに比較例2で得られた下記式で示されるブロモヒドリン体(純度:80wt%、4.3g、20mmol)、パラトルエンスルホニルクロリド(5.7g、30mmol)、メチル−tert−ブチルエーテル(20ml)を加えて氷水で冷却した。
温度計保護管、セプタム、三方コックを備え付けた50mlの三口フラスコに水素化ナトリウム(0.2g、5mmol)を入れて内部を窒素で置換した。次にDMF(20ml)を入れて氷水で内温2℃付近まで冷却した。次にマロン酸ジエチル(0.8g、5mmol)をゆっくり加えた。この時内温は2〜4℃であった。次に比較例3で得られた下記式で示される化合物の粗体1.8g(5mmol)をゆっくり加えた。
温度計保護管と活栓を備え付けた30ml二つ口フラスコに下記式で示されるクロロヒドリン(ラセミ混合物、純度:75wt%、3.5g、20mmol)、メチル−tert−ブチルエーテル(20ml)とパラトルエンスルホニルクロリド(4.2g、22mmol)を加えて氷水で内温2℃付近まで冷却した。
温度計保護管、セプタム、三方コックを備え付けた50mlの三口フラスコに水素化ナトリウム(0.2g、5mmol)を入れて内部を窒素で置換した。次にDMF(20ml)を入れて氷水で内温2℃付近まで冷却した。次にマロン酸ジエチル(0.83g、5.2mmol)をゆっくり加えた。この時内温は2〜7℃であった。次に比較例5で得られた下記式で示される化合物(1.4g、5mmol)をゆっくり加えた。
温度計保護管、ジムロート冷却管と活栓を備え付けた100ml三つ口フラスコに参考例2で合成した下記式で示される3,3−ジフルオロ−1,2−プロパンジオール(純度:83.7wt%、5.0g、38mmol)、メチル−tert−ブチルエーテル(38ml)とパラトルエンスルホニルクロリド(21.7g、114mmol)を加えて氷水で内温2℃付近まで冷却した。
温度計保護管、ジムロート冷却器、活栓を備え付けた50mlの三口フラスコに水素化ナトリウム(0.2g、5mmol)を入れて内部を窒素で置換した。次にDMF(20ml)を入れて氷水で内温3℃付近まで冷却した。次にマロン酸ジエチル(0.8g、5mmol)をゆっくり加えた。この時内温は3〜4℃であった。次に比較例7で得られた精製した下記式で示される化合物(2.56g、6mmol)とDMF5mlの混合物をゆっくり加えた。
温度計保護管、活栓とジムロート冷却管を備え付けた100ml三口フラスコにDBU(2.62g、17.2mmol)とTHF(29.7ml)を入れて氷水で冷却した。次にマロン酸ジエチル(2.76g、17.2mmol)を加えて氷水で冷やしたまま30分間攪拌した。その後、室温付近まで温度を上げたら下記式で示される含フッ素環状硫酸エステル(ラセミ混合物、3.0g、17.2mmol)、THF5.7mlと内部標準物質であるベンゾトリフルオリド(1.46g、10mmol)の混合物をゆっくり加えた。
温度計保護管、三方コックと滴下ロートを備えた100ml三口ガラス反応器にTHF(19ml)、下記式で示される3,3−ジフルオロ−1,2−プロパンジオール(水分量0.47%、5.6g、50mmol)、トリエチルアミン(13.7g、135mmol)を加えて室温で20分間攪拌した。
Claims (16)
- Rfがジフルオロメチル基(CF2H)またはトリフルオロメチル基(CF3)である、請求項1に記載の方法。
- フッ化スルフリルを反応させるときの温度が−50〜+50℃の範囲である、請求項1または2に記載の方法。
- フッ化スルフリルの使用量が0.7〜4.0当量である請求項1乃至3のいずれかに記載の方法。
- 無機塩基がアルカリ金属、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物である、請求項5に記載の方法。
- 一般式[2]で表される含フッ素環状硫酸エステルと一般式[3]で表されるマロン酸ジエステルを、無機塩基を含む溶媒中に添加することを特徴とする、請求項5または請求項6に記載の方法。
- 請求項5乃至7の何れかに記載の方法で含フッ素シクロプロパンジエステルを製造し、次いで、該ジエステルにアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩または一般式[6]で表される水酸化四級アンモニウムの存在下、加水分解を行うことで一般式[7]で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルを製造する方法。
- 加水分解反応における温度が−30〜+40℃である、請求項8に記載の方法。
- 以下の工程を含む、一般式[11]で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルと1−フェニルエチルアミンとの塩の製造方法。
[環状硫酸エステル化工程]
式[12]で表される含フッ素ジオール化合物に、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩とフッ化スルフリルを反応させて式[13]に記載の含フッ素環状硫酸エステルを得る工程。
[シクロプロパン化工程]
前記環状硫酸エステル化工程で得られた含フッ素環状硫酸エステルに、アルカリ金属又はアルカリ金属水素化物の存在下、一般式[3]で表されるマロン酸ジエステルを反応させることで、一般式[15]で表される含フッ素シクロプロパンジエステルを得る工程。
[加水分解工程]
前記シクロプロパン化工程で得た含フッ素シクロプロパンジエステルにアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩または一般式[6]で表される水酸化四級アンモニウムの存在下、加水分解を行うことで一般式[16]で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルを得る工程。
[再結晶工程]
前記加水分解工程で得られた含フッ素シクロプロパンモノエステルに光学活性1−フェニルエチルアミンを加え、式[11]で表される含フッ素シクロプロパンモノエステルと1−フェニルエチルアミンとの塩を形成し、再結晶精製操作を行う工程。
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