KR20050054951A - 튜불린 억제제의 합성에 유용한 중간체의 합성방법 - Google Patents

튜불린 억제제의 합성에 유용한 중간체의 합성방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 R1, R2, R3, R4 및 R5가 명세서에서 정의된 바와 같고, 암의 치료에 유용한 튜불린 억제제의 제조에 유용한 중간체인 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법이다.
화학식 Ⅰ

Description

튜불린 억제제의 합성에 유용한 중간체의 합성방법{Process for the synthesis of intermediates useful for the synthesis of tubulin inhibitors}
기술분야
본 발명은 암을 치료하는 데 유용한 튜불린 억제제의 제조에 유용한, 라세미체 및 비대칭성 중간체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
배경기술
WO 제9932509호에 공지되어 있는 바와 같은, 치환기를 갖는 헤미아스터를린 동족체 1은 카복실산 2를 중간체 아민 3과 커플링시킴으로써 합성된다.
키랄 옥사졸리딘 경로를 사용하는 3-메틸-3-페닐부타노산으로부터의 N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌의 비대칭 합성방법은 공지되어 있다(WO 제9932509호). 특히, 당해 경로는 소규모 합성으로 제한되는데, 그 이유는 트리실 아지드가 시약으로서의 안전성에 문제가 있고 이로부터 생성된 아지드 중간체가 당해 경로를 대규모 공정에 적합하지 않게 만들기 때문이다. 이 외에도, 각각의 단계에서 크로마토그래피 정제가 필요하고, 게다가, 최종 합성 단계에서의 일부 라세미화는 이 경로를 대규모 공정에 적합하지 않게 한다.
또한, 비대칭 스트렉커 방법[참조: Chakraborty, T.K.et.al, Tetrahedron Letters, 1991, 32, 7597-7600]을 이용한 N,N-디(3급-부톡시카보닐)-(2S)-2-[(벤조티아졸-2-설포닐)메틸아미노]-3-메틸-(1-메틸인돌-3-일)부티르아미드 4의 제조방법도 공지되어 있다[참조: Vedejs, E et. al J.Org.Chem, 2001, 66, 7355-7364]. 그러나, 기술된 합성 방법은 트리부틸틴 시아나이드의 사용과 컬럼 크로마토그래피에 의한 중간체의 필수적인 정제 때문에 산 2의 대규모 합성에 효과적으로 사용될 수 없다.
따라서, 당해 분야에서는 아지드 중간체의 문제점을 극복하고 또한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제의 필요성을 극복한 카복실산 2를 제조하는 방법이 요구된다.
또한, 헤미아스터를린 동족체 1의 제조에 사용되는 카복실산 2, 특히 (S)를 합성하는 것이 요구된다.
특히, 암의 치료에 유용한 N,β,β-트리메틸페닐알라닐-N1-[(1S,2E)-3-카복시-1-이소프로필부트-2-에닐]-N1,3-디메틸-L-발린아미드 튜불린 억제제를 제조하는데 사용되는 (S) 산 2의 제조방법이 요구된다.
발명의 간단한 설명
본 발명은,
화학식 의 니트릴을 환원제로 처리한 다음 산 가수분해시켜 화학식 의 알데히드를 수득하는 단계(a),
알데히드(단계 a)를 화학식 R5NH2의 알킬아민의 존재하에 알칼리 금속 시아나이드와 반응시켜 화학식 의 니트릴을 수득하는 단계(b),
니트릴(단계 b)을 알칼리 금속 하이드록사이로 가수분해시켜 화학식 의 아미드를 수득하는 단계(c),
아미드(단계 c)를 화학식 O[CO2R4]2의 유기 카보네이트와 반응시켜 화학식의 임의로 분리된, 차단된 아민을 수득하는 단계(d),
임의로 분리된, 차단된 아민(단계 d)를 디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 화학식 O[CO2R4]2의 유기 카보네이트(여기서, R4는 각각 독립적으로 취해진다)와 반응시켜 의 삼차단된 아미드를 수득하는 단계(e),
삼차단된 아미드(단계 e)를 알칼리 금속 염기로 가수분해시켜 화학식 의 라세믹 차단된 아민을 수득하는 단계(f),
라세믹 차단된 아민(단계 f)을 분할 염기(NH2-분할 염기)와 반응시켜 화학식 의 분할된, 차단된 아민 염을 수득하는 단계(g) 및
분할된, 차단된 아민 염(단계 g)을 알칼리 금속 하이드록사이드 수용액으로 처리한 다음 산으로 산성화시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계(h)를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법을 제공한다.
위의 화학식 Ⅰ에서,
R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고,
R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이고,
R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 4의 측쇄 알킬이고,
R5는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이다.
본 발명의 추가의 양태는,
화학식 의 니트릴을 환원제로 처리한 다음 산 가수분해시켜 화학식 의 알데히드를 수득하는 단계(a),
알데히드(단계 a)를 화학식 R5NH2의 알킬아민의 존재하에 알칼리 금속 시아나이드와 반응시켜 화학식 의 니트릴을 수득하는 단계(b),
니트릴(단계 b)을 알칼리 금속 하이드록사이로 가수분해시켜 화학식 의 아미드를 수득하는 단계(c),
아미드(단계 c)를 디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 화학식 O[CO2R4]2의 유기 카보네이트와 반응시켜 화학식 의 삼차단된 아미드를 수득하는 단계(d),
삼차단된 아미드(단계 d)를 알칼리 금속 염기로 가수분해시켜 화학식 의 라세믹 차단된 아민을 수득하는 단계(e),
라세믹 차단된 아민(단계 e)을 분할 염기(NH2-분할 염기)와 반응시켜 화학식 의 분할된, 차단된 아민 염을 수득하는 단계(f) 및
분할된, 차단된 아민 염(단계 f)을 알칼리 금속 하이드록사이드 수용액으로 처리한 다음 산으로 산성화시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계(g)를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 Ⅰ
위의 화학식 Ⅰ에서,
R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고,
R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이고,
R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 4의 측쇄 알킬이고,
R5는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이다.
본 발명의 추가의 양태는,
화학식 의 라세믹 차단된 아민을 분할 염기(NH2-분할 염기)와 반응시켜 화학식 의 분할된, 차단된 아민 염을 수득하는 단계(a) 및
b) 분할된, 차단된 아민 염을 알칼리 금속 하이드록사이드 수용액으로 처리한 다음 산으로 산성화시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 Ⅰ
위의 화학식 Ⅰ에서,
R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고,
R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이고,
R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 4의 측쇄 알킬이고,
R5는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이다.
본 발명의 추가의 양태는,
화학식 의 치환된 아민을 산으로 탈블록킹시켜 화학식 의 니트릴을 수득하는 단계(a),
니트릴(단계 a)을 알칼리 금속 하이드록사이드의 존재하에 가수분해시켜 화학식 의 아미드를 수득하는 단계(b),
아미드(단계 b)를 O[CO2R4]2의 유기 카보네이트와 반응시켜 화학식 의 차단된 아민을 수득한 다음 임의로 분리하고 화학식 O[CO2R4]2의 유기 카보네이트(여기서, R4가 독립적으로 취해진다)와 디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 추가로 반응시켜 화학식 의 삼차단된 아미드를 수득하는 단계(c) 및
삼차단된 아미드(단계 c)를 알칼리 금속 하이드록사이드로 가수분해시킨 다음 산으로 산성화시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계(d)를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 Ⅰ
위의 화학식 Ⅰ에서,
R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고,
R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이고,
R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 4의 측쇄 알킬이고,
R5는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이다.
본 발명의 추가의 양태는,
화학식 의 치환된 아민을 산으로 탈블록킹시켜 화학식 의 니트릴을 수득하는 단계(a),
니트릴(단계 a)을 알칼리 금속 하이드록사이드의 존재하에 가수분해시켜 화학식 의 아미드를 수득하는 단계(b),
아미드(단계 b)를 디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 화학식 O[CO2R4]2의 유기 카보네이트와 반응시켜 화학식 의 삼차단된 아미드를 수득하는 단계(c) 및
삼차단된 아미드(단계 c)를 알칼리 금속 하이드록사이드로 가수분해시킨 다음 산으로 산성화시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계(d)를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 Ⅰ
위의 화학식 Ⅰ에서,
R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고,
R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이고,
R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 4의 측쇄 알킬이고,
R5는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이다.
본 발명의 추가의 양태는,
화학식 의 치환된 옥시란을 트리스(펜타플루오로페닐)보란과 반응시켜 화학식 의 알데히드(여기서, R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이다)의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는,
화학식 , 및 으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식의 아미노산을 커플링제 및 유기 염기의 존재하에 화학식 의 에스테르(여기서, R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 4의 측쇄 알킬이다)와 커플링시켜 화학식 의 에스테르를 수득하는 단계(a) 및
단계 (a)의 에스테르를 알칼리 금속 하이드록사이드로 가수분해시킨 다음, 산으로 산성화시켜 화학식 의 카복실산을 수득하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 의 카복실산(여기서, A는 , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이고, R5는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이다)의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는,
화학식 의 아미노산을 커플링제와 유기 염기의 존재하에 화학식 의 에스테르와 커플링시켜 화학식 의 에스테르를 수득하는 단계(a) 및
단계 (a)의 에스테르를 알칼리 금속 하이드록사이드로 가수분해시킨 다음, 산으로 산성화시켜 화학식 의 카복실산을 수득하는 단계(b)를 포함하는, 화학식의 카복실산(여기서, R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이고, R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 4의 측쇄 알킬이고, R5는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 알킬이다)의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는,
화학식 의 아미노산을 커플링제와 유기 염기의 존재하에 화학식 의 에스테르와 커플링시켜 화학식 의 에스테르를 수득하는 단계(a) 및
단계 (a)의 에스테르를 알칼리 금속 하이드록사이드로 가수분해시킨 다음 산으로 산성화시켜 화학식 의 카복실산을 수득하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 의 카복실산(여기서, R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이고, R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 4의 측쇄 알킬이고, R5는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 알킬이다)의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는,
화학식 의 벤질니트릴을 강염기의 존재하에 화학식 R3LG의 알킬화제(여기서 R3은 상기에서 기술된 바와 같고 LG는 이탈 그룹이다)로 알킬화시켜 화학식 의 니트릴을 수득하는 단계(a) 및
단계 (a)의 니트릴을 환원제로 환원시켜 화학식 의 알데히드를 수득하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 의 알데히드(여기서, R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이고, R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 4의 측쇄 알킬이고, R5는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이다)의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는,
화학식 의 라세믹 차단된 아민을 분할 염기(NH2-분할 염기)와 반응시켜 화학식의 분할된, 차단된 아민 염을 수득하는 단계(a) 및
분할된, 차단된 아민 염을 알칼리 금속 하이드록사이드 수용액으로 처리한 다음, 산으로 산성화시켜 화학식 의 화합물을 수득하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 의 화합물(여기서, R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이고, R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 4의 측쇄 알킬이고, R5는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이다)의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화합물을 제공한다:
3-메틸-2-(메틸아미노)-3-페닐부탄니트릴,
N,β,β-트리메틸페닐알라닌아미드,
N,β,β-트리메틸페닐알라닌,
N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸페닐알라닌아미드,
N,N,N-트리스(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메닐페닐알라닌아미드,
N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸페닐알라닌,
(S)-N-(2-메틸-2-페닐-프로필리덴)-p-톨루엔-설핀아미드,
(SS,2S)-N-(p-톨루엔설피닐)-2-아미노-3-메틸-3-페닐부티로니트릴 및
(SS,2R)-N-(p-톨루엔설피닐)-2-아미노-3-메틸-3-페닐부티로니트릴,
(SS,2S)-N-(p-톨루엔설핀아미도-메틸)-3-메틸-3-페닐부탄니트릴,
(2S)-3-메틸-2-(메틸아미노)-3-페닐부탄니트릴,
N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌아미드,
N-(3급-부톡시카보닐-N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌아미드,
N,N,N-트리스(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌아미드,
(S)-(-)-α-메틸벤질아민(SAMBA)와 N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌의 염 및
(R)-(+)-α-메틸벤질아민(RAMBA)와 N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸-D-페닐알라닌의 염.
다음의 실험에 관한 상세한 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로, 하기 청구의 범위에 기술된 본 발명을 어떤 방식으로도 제한하는 것을 의도하지 않으며, 제한하여 해석되어서도 안된다.
발명의 상세한 설명
용어 및 정의
본원에서 사용되는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본원에서 사용되는 알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄를 의미한다. 예를 들어, 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 직쇄 알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄를 의미한다. 예를 들어, 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 측쇄 알킬은 탄소수 3 내지 4의 측쇄를 의미한다. 예를 들어, 측쇄 알킬 그룹은 이소프로필 및 3급 부틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 알콕시는 알킬 그룹이 상기에서 기술된 바와 같은 알킬-O-그룹을 의미한다. 예를 들어, 알콕시 그룹은, 이에 제한되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다.
본원에서 사용되는 강염기는 3급-부톡시알칼리 금속 염기를 의미한다. 이외에도, 강염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨 및 리튬 디이소프로필아미드를 포함한다. 강염기는 바람직하게는 칼륨 3급-부톡사이드(tBuOK), 나트륨 3급-부톡사이드(tBuONa), 또는 리튬 3급-부톡사이드(tBuOLi)를 포함하고, 더욱 바람직하게는 칼륨 3급-부톡사이드(tBuOK)이다.
본원에서 사용되는 알칼리 금속 시아나이드는 알칼리 금속 시아나이드 염을 의미한다. 바람직하게는 시안화나트륨, 시안화칼륨 및 시안화리튬이고, 더욱 바람직하게는 시안화칼륨이다.
알칼리 금속 하이드록사이드는 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬을 의미하고, 더욱 바람직하게는 수산화리튬을 의미한다.
본원에서 사용되는 환원제는 하이드라이드를 첨가하고, 염화주석/염산, 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)를 포함하는 제제를 의미한다.
본원에서 사용되는 산화제는 과산화수소와 같은 O-O 결합을 갖는 제제를 의미한다.
본원에서 사용되는 유기 카보네이트는 R4가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 O[CO2R4]2의 화합물을 의미한다. t가 3급을 의미하는 t-부틸 디카보네이트가 바람직하다.
본원에서 사용되는 유기 염기는 트리에틸아민, N,N-디에틸메틸아민, N,N-디에틸아닐린, N,N-에틸에틸렌디아민, 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함하는 알킬아민 염기를 의미한다. 이외에도, 유기 염기는 디이소프로필에틸아민(DIEA)을 갖는 디메틸아미노피리딘(DMAP), N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, 2,6-디-3급부틸-4-메틸피리딘 또는 피리딘을 포함한다.
본원에서 사용되는 분할 염기는 라세믹 카복실산과 한께 한 쌍(R과 S)의 염을 형성할 수 있는 키랄 아민(R과 S)를 의미한다. 한 쌍의 염은 결정화 또는 고압 액체 크로마토그래피에 의해 서로 분리될 수 있다. 예를 들어 분할 염기는 (S)-(-)-α-메틸벤질아민, (S)-(-)-α-메틸-4-니트로-벤질아민, (1R,2S)-(-)-노르에페드린, (1S,2R)-(+)-노르에페드린 및 (R)-(+)-α-메틸벤질아민을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 합성은 반응식 Ⅰ 및 Ⅱ에 도시되어 있다. 반응식 Ⅰ에 기재된 바와 같이, 시판되거나 공지되고 쉽게 이용할 수 있는 시약으로부터 용이하게 제조될 수 있는 벤질니트릴(5)(여기서, R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다)은 강염기의 존재하에 R3LG에 의해 디알킬화된다. 강염기는 바람직하게는 칼륨 3급-부톡사이드(tBuOK), 나트륨 3급-부톡사이드(tBuONa), 또는 리튬 3급-부톡사이드(tBuOLi)를 포함하고, 더욱 바람직하게는 칼륨 3급-부톡사이드(tBuOK)이고, 알킬화제 R3LG에서 R3은 상기에서 정의된 바와 같고 LG는 염소, 브롬, p-톨루엔설포닐 및 메탈설포닐을 포함하는 이탈 그룹이지만 이로써 제한되지는 않는다. 바람직한 알킬화제는, 테트라하이드로푸란(THF), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리디논, 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF)를 포함하는 용매속에서, 나트륨 요오다이드 또는 테트라부틸 암모늄 요오다이드의 존재하에 메틸 요오다이드 또는 메틸 브로마이드, 더욱 바람직하게는 요오도메탄(메틸 요오다이드)(CH3I) 또는 메틸 브로마이드를 포함하여 니트릴(6)을 수득한 다음, 염화주석/HCl, 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H), 바람직하게는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)를 포함하는 환원제에 의해 환원시켜 알데히드(7)를 수득한다.
알데히드(7)는 정량 수율로, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 2-프로판올을 포함하는 알콜 수용액, 바람직하게는 메탄올 수용액속에서 알칼리 금속 시아나이드, 바람직하게는 시안화칼륨(KCN) 또는 시안화나트륨(NaCN) 또는 임의로 (디알킬)암모늄 시아나이드 또는 (트리알킬)실릴 시아나이드 및 알킬아민(R5NH3)와 함께, 임의로 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드를 포함하는 염으로서, 스트렉커 반응에 의하여 니트릴(8)로 전환된다. 니트릴(8)은 임의로 과산화수소(H2O2)와 같은 산화제의 존재하에 수산화리튬(LiOH), 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알칼리 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화리튬으로 처리함으로써 아미드(9)로 가수분해된다. 가수분해를 위한 아미드의 활성화 뿐만 아니라 아미드(9)의 아민 그룹의 보호는 아세토니트릴과 같은 용매속에서 화학식 O[CO2R4]2의 유기 카보네이트(여기서, R4는 상기에서 기술한 바와 같고 각각의 R4는 독립적으로 취해진다)와의 반응에 의해 달성되어 차단된 아민(10)을 수득한다. 3급-부톡시카보닐(Boc) 그룹에 의한 보호가 바람직하다. 차단된 아민(10)을 아세토니트릴과 같은 용매속에서 디메틸아미노피리딘(DMAP)(약 10mol%)의 존재하에, 임의로 추가의 유기 염기, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민(DIEA)의 존재하에, 화학식 O[CO2R4]2의 유기 카보네이트, 바람직하게는 디-3급-부틸 디카보네이트와 추가로 반응시키면 임의로 분리되고 삼차단된 아미드(11)를 생성한다. 삼차단된 아미드(11)를 알칼리 금속 하이드록사이드, 바람직하게는 수산화나트륨 수용액으로 가수분해시켜 라세믹 차단된 아민(12)를 생성한다. 라세믹 차단된 아민(12)을, (S)-(-)-α-메틸벤질아민, (S)-(-)-α-메틸-4-니트로-벤질아민, (1R,2S)-(-)-노르에페드린 및 (1S,2R)-(+)-노르에페드린을 포함하지만 이로써 제한되지는 않는 분할 염기(NH2-분할 염기)(13)와 반응시켜 분할된, 차단된 아민 염(14)을 수득한다. 바람직하게, 분할 염기 (S)-(-)-α-메틸벤질아민(SAMBA)은 N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌과 반응하여 (S)-(-)-α-메틸벤질아민(SAMBA)과 N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌과의 염(14a)을 수득한다. 분할된, 차단된 아민 염(14)은 추가로 탄산나트륨을 포함하는 알칼리 금속 하이드록사이드, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 탄산나트륨 수용액으로 처리하고 화학식 Ⅰ의 생성물을 분리하기 전에 산과 추가로 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다. 통상적으로 사용되는 산은 염산 및 황산, 바람직하게는 시트르산이 포함된다. 바람직하게는, (S)-(-)-α-메틸벤질아민(SAMBA)와 N-(3급-부톡시카보닐)-N, β,β-트리메틸-L-페닐알라닌과의 염(14a)을 알칼리 금속 하이드록사이드, 바람직하게는 수산화나트륨(NaOH) 수용액 또는 탄산나트륨으로 처리한 다음 시트르산에 의해 pH 6 이하, 바람직하게는 pH 3-6, 더욱 바람직하게는 pH 4-6, 가장 바람직하게는 pH 5-6으로 산성화시켜 화학식 Ⅰ의 N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌을 제공한다. 임의로 반응식 Ⅰ에서 기재된 바와 같은 조건을 사용하여, 라세믹 차단된 아민(12)을 (R)-(+)-α-메틸벤질아민을 포함하는 분할 염기(NH2-분할 염기)(13)와 반응시켜 이를 반응식 Ⅰ에 기재된 바와 같은 조건하에 알칼리 금속 하이드록사이드로 처리하여 (R) 분할된, 차단된 아민 염을 수득하고, (R) 유리 카복실산을 수득한다.
반응식 Ⅱ에 기재되어 있는 바와 같이, 화학식 Ⅰ은 에난티오퓨어 설핀이민을 사용한 비대칭 스트렉커 방법에 의해 인식된다. R1 및 R2가 상기에서 기술된 바와 같은 치환된 벤즈알데히드(15a)는 문헌[참조: Corey, E.J. et al Tetrahedron Lett. 1967, 2325]에 기술되어 있는 낮은 온도 조건을 사용하여 디페닐설포늄 이소프로필라이드로 처리하면 치환된 옥시란(16)으로 전환된다. 치환된 옥시란(16)은 선택적으로 재배치(>98% 페닐이동)시켜 알데히드(7)을 수득하고, 이를 벤젠에서 트리스(펜타플루오로페닐)보란 [(C6F5)3B]의 촉매량(5mol%)으로 처리[참조: Yamamoto, H. et al Synlett 1995, 721]한 다음 (S)-(+)-p-톨루엔설핀아미드(17)와 티타늄 에톡사이드 [Ti(OEt)4]의 후속적인 처리[참조: Davis et al, J.Org.Chem. 1999, 64, 1403]하면 (S)-치환된-p-톨루엔설핀아미드(18)이 수득된다. 디알킬 알루미늄 시아나이드, 바람직하게는 디에틸 알루미늄 시아나이드(Et2AlCN)과 이소프로판올(IPA)로부터 유도된 동일반응계에서 제조된 제제로 (S)-치환된-p-톨루엔설핀아미드(18)를 하이드로시안화시키면 니트릴(19)의 부분입체이성체 혼합물을 생성한다. 알데히드(7)가 2-메틸-2-페닐프로판알인 경우, 부분입체이성체의 (SS,2S)-N-(p-톨루엔설피닐)-2-아미노-3-메틸-3-페닐부티로니트릴과 (SS,2R)-N-(p-톨루엔설피닐)-2-아미노-3-메틸-3-페닐부티로니트릴의 88:12 혼합물(19)[참조: Davis, et al J. Org. Chem. 1996, 61, 440]이 생성된다. 니트릴(19)를 THF와 같은 용매속에서 수산화칼륨(KOH), 테트라부틸알루미늄 브로마이드(TBAB) 및 R5LG(여기서, R5가 상기에서 정의된 바와 같다)로 질소 알킬화[참조: Semko, C. M. et al J. Org. Chem. 1993, 58, 696]시키면 치환된 아민(20)이 수득된다. 특히, 니트릴(19)이 (SS,2S)-N-(p-톨루엔설피닐)-2-아미노-3-메틸-3-페닐부티로니트릴과 (SS,2R)-N-(p-톨루엔설피닐)-2-아미노-3-메틸-3-페닐부티로니트릴의 혼합물인 경우, THF속에서 알칼리 금속 하이드록사이드, 바람직하게는 수산화칼륨(KOH), 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBAB) 및 R5LG, 바람직하게는 요오도메탄(CH3I)과 추가로 반응시키면 C-2에서 관측되는 에피머화없이 상응하는 (SS,2S)-N-(p-톨루엔설핀아미도-메틸)-3-메틸-3-페닐부탄니트릴(20)을 생성한다. (SS,2S)-N-(p-톨루엔설핀아미도-메틸)-3-메틸-3-페닐부탄니트릴(20)은 섬광 크로마토그래피 또는 결정화를 통해서 용이하게 분리될 수 있다. 추가로, p-톨루엔설피닐 그룹을 제거하기 위해 치환된 아민(20)을 메탄올성 HCl에서 탈블록킹시키면 아민 21이 생성된다. 아민(21)을 임의로 과산화수소와 같은 산화제의 존재하에 알칼리 금속 하이드록사이드, 바람직하게는 수산화리튬과 반응시키면 아미드(22)가 생성된다. 아미드(22)의 아민 그룹을 아세토니트릴과 같은 용매속에서 화학식 O[CO2R4]2의 유기 카보네이트(여기서, R4가 상기에서 정의된 바와 같다)와 반응시켜 보호하면 임의로 분리된, 차단된 아민(23)을 수득한다. 3급-부톡시카보닐(Boc) 그룹에 의한 보호가 바람직하다. 아세토니트릴과 같은 용매속에서 디메틸아미노피리딘(DMAP)(약 10mol%)의 존재하에 및 임의로 디이소프로필에틸아민(DIEA)를 포함하는 유기 염기의 존재하에, 차단된 아민(23)과 화학식 O[CO2R4]2의 유기 카보네이트, 바람직하게는 디-3급-부틸 디카보네이트와 추가로 반응시키면 삼차단된 아미드(24)를 생성한다. 삼차단된 아미드(24)를 알칼리 금속 하이드록사이드, 바람직하게는 수산화나트륨 수용액으로 가수분해시킨 다음 염산 및 황산을 포함하는 통상의 산, 바람직하게는 시트르산을 사용하여 pH 6 이하, 바람직하게는 pH 3-6, 더욱 바람직하게는 pH 4-6, 가장 바람직하게는 pH 5-6으로 산성화를 시키면 화학식 Ⅰ의 화합물이 수득된다.
반응식 Ⅲ에 기재된 바와 같이, 카복실산(25)은 농축 염산속에서 환류에 의해 니트릴(8)을 가수분해시킴으로서 제조된다. 커플링제와 유기 염기의 존재하에 카복실산(25)과 아민(26)을 커플링시켜 에스테르(28)을 수득한 다음 알칼리 금속 하이드록사이드, 바람직하게는 수산화리튬으로 가수분해시키면 카복실산(29)이 수득된다.
바람직한 커플링제는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하의, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드와 1-하이드록시벤조트리아졸, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP-제제), N,N'비스[2-옥소-3-옥사졸리디닐]포스포로디아미드산 클로라이드(BOB Cl), 디페닐포스피닐 클로라이드(DPP-Cl), 디에톡시포스포릴 시아나이드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 페닐디클로로포스페이트와 이미다졸, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄헥사플루오로포스페이트 및 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 커플링제는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(27)와 메틸렌 클로라이드 중의 유기 염기 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 바람직한 유기 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디-3급-부틸-4-메틸피리딘 및 피리딘을 포함한다.
또한, 반응식 Ⅳ에 기재된 바와 같이, 반응식 Ⅲ에서 기술된 조건하에 카복실산(25)을 카복실산(30)으로 대체하여 아민(26)과 반응시킴으로써 에스테르(31)을 수득한 다음, 이를 알칼리 금속 하이드록사이드, 바람직하게는 수산화리튬으로 가수분해시키면 카복실산(32)이 수득된다.
또한, 반응식 Ⅴ에 기재된 바와 같이 반응식 Ⅲ에서 기술된 조건하에 카복실산(30)을 카복실산(33)으로 대체하여 아민(26)과 반응시킴으로써 에스테르(34)를 수득한 다음, 이를 알칼리 금속 하이드록사이드, 바람직하게는 수산화리튬에 의해 가수분해시키면 카복실산(35)이 수득된다. 카복실산(33)은 화학식 Ⅰ의 화합물을 산 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 산은 트리플루오로아세트산이다.
하기 실시예들은 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
실시예 1
2-메틸-2-페닐프로판니트릴
테트라하이드로푸란(1000mL)중의 메틸 요오다이드(270mL, 5.35mol)과 페닐아세토니트릴(209g, 1.78mol) 용액을 -30℃에서 1시간에 걸쳐 질소하에 테트라하이드로푸란(2500mL)중의 칼륨 3급-부톡사이드(500g, 4.46mol)의 용액에 가한다. 냉각 욕를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 2시간 동안 교반한다. 그 후, 물(1000mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭(quenching)시키고, 진공하에서 테트라하이드로푸란을 제거한다. 유기 층을 분리하고 잔류하는 수성 상을 EtOAc(3x200mL)으로 추출한다. 혼합된 유기 층을 물(300mL)과 염수(300mL)로 세척하고 Na2SO4으로 건조시킨다. 유기 추출물을 여과하고 진공하에 농축시키면 오일로서 2-메틸-2-페닐프로피오니트릴(253g, 수율 98%, HPLC 영역에서 99.4%)이 수득된다.
실시예 2
2-메틸-2-페닐프로판알
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)(헥산내의 2600mL, 1M)를 0℃에서 80분에 걸쳐 질소하에 헥산(2000mL)중의 2-메틸-2-페닐프로판니트릴(290g, 2.00mol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 6℃ 내지 14℃에서 15분 동안 교반하고, 그 후 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 H2O(50mL)를 1시간 동안 천천히 가한다. 그 후 HCl 수용액(900mL, 15%)을 온화한 환류를 유지하면서 천천히 가한다. 반응 혼합물을 17시간 동안 교반하고 유기 상을 분리한다. 수성 층은 에틸 아세테이트(400mL)로 추출하고 혼합된 유기 상을 물(300mL)과 염수(300mL)로 세척하고 Na2SO4으로 건조시킨다. 유기 추출물을 여과하고 농축시키면 오일로서 2-메틸-2-페닐프로판알(275g, 수율 92.8%, HPLC 영역에서 98.2%)이 수득된다.
실시예 3
3-메틸-2-(메틸아미노)-3-페닐부탄니트릴
물(1000ml)중의 시안화칼륨(103g, 1.56mol)과 메틸아민 하이드로클로라이드(106g, 1.56mol)의 용액에 메탄올(1000mL)중의 2-메틸-2-페닐프로판알(222g, 1.50mol) 용액을 30분에 걸쳐서 가한다. 빙수욕을 사용하여 반응 온도를 20℃ 내지 25℃로 유지시킨다. 혼합물을 25시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후 물(2000mL)을 가하고 반응 혼합물을 CH2Cl2(3x800mL)로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 염수(500mL)로 세척하고, Na2SO4으로 건조시킨다. 유기 추출물을 여과하고 농축시키면 오일로서 3-메틸-2-(메틸아미노)-3-페닐부탄니트릴[274g, 수율 95%, HPLC 영역에서 76.6%, NMR(>95%)]이 수득된다. HPLC/GC 컬럼에서의 분해 자료가 첨부된다.
실시예 4
N,β,β-트리메틸페닐알라닌아미드
빙수 욕을 사용하여 16℃로 냉각시킨, 3-메틸-2-(메틸아미노)-3-페닐부탄니트릴(78.0g, 0.414mol, 1당량)과 수산화리튬(1N, 1660mL, 4당량)의 혼합물에 H2O2(30%, 171mL, 4당량)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 24시간 동안 교반한다. 그 후, 반응 혼합물을 빙수 욕을 사용하여 10℃로 냉각시키고 Na2SO3 수용액(2.5N, 662mL, 4당량)을 10분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 그 후 에틸 아세테이트(3x800mL)로 추출한다. 혼합된 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조시킨다. 유기 추출물을 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 목적하는 생성물(69.8g, 82%)이 수득된다.
실시예 5
N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸페닐알라닌아미드
주위 온도에서 아세토니트릴(6.0mL)중의 N,β,β-트리메틸페닐알라닌아미드(2.0g, 9.7mmol) 용액에 아세토니트릴(6.0mL)중의 디-3급-부틸 디카보네이트(2.33g, 10.6mmol) 용액을 가한다. 24시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고 생성물은 아세토니트릴(3mLx2)로 세척하면 백색 고체로서 N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸페닐알라닌아미드가 수득된다.
실시예 6
N,N,N-트리스(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸페닐알라닌아미드
및
N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸페닐알라닌
아세토니트릴(500mL)중의 N,β,β-트리메틸페닐알라닌아미드(83.0g, 0.402mol, HPLC 영역에서 80%)의 용액에 Boc2O(316g, 1.45mol)을 가한다. 생성된 용액을 48시간 동안 교반한다. 그 후, N,N-디메틸아미노피리딘(4.90g, 0.0401mol)과 디이소프로필에틸아민(77.0mL, 0.442mol)을 가한다. 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 물(1000mL)을 가한다. 혼합물을 헵탄(3x500mL)으로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 물(3x500mL)와 염수(500mL)로 세척한다. 유기 추출물을 여과하고 진공하에 농축시키면 N,N,N-트리스(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸페닐알라닌아미드(202g)가 수득된다. 추가의 정제과정 없이, N,N,N-트리스(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸페닐알라닌아미드를 테트라하이드로푸란(402mL)에 용해시키고 NaOH 수용액(5N, 402mol)을 격렬히 교반하며 가한다. 4시간 동안 교반한 후, 물(400mL)을 가한다. 고체를 여과하고 NaOH(0.5N, 3x200mL)로 세척한다. 모액을 진공하에 농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거한다. 생성된 수용액을 헵탄(3x500mL)으로 추출하고 시트르산을 사용하여 pH 5 내지 6으로 산성화한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3x500mL)로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4으로 건조시킨다. 유기 추출물을 여과하고 농축시켜 오일로서 N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸페닐알라닌(81.0g, 수율 82%, HPLC 영역에서 99.9%)이 수득된다.
실시예 7
(S)-(α)-메틸벤질아민(SAMBA)과 N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌과의 염
무수 에테르(225mL)중의 N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸페닐알라닌(47.4g, 0.154mol)의 용액에 N2 하에 (S)-(-)-α-메틸벤질아민(10.9mL, 0.0849mol)을 가한다. 생성된 용액을 15분 동안 교반한 후, (S)-(-)-α-메틸벤질아민과 N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸페닐알라닌의 염의 결정으로 시드(seed)시킨다. 22시간 동안 교반한 후에, 헵탄(110mL)을 가한다. 그 후 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 0℃로 냉각하고 추가로 1시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하고 헵탄(3x50mL)로 세척하고 진공하에 건조시키면 백색 고체로서 목적 생성물(23.0g, 70%, 97.5% ee)이 수득된다.
실시예 7의 조건을 사용하여 하기 화합물들이 제조된다:
분할 염기 R/S-에피머 HPLC(%) 총 수율(%)
SAMBA 2.7/97.3 97.8 42
SAMBA 1.3/97.6 96.3 62
(1R,2R)-(-)슈도에페드린 결정 없음
(1S,2R)-(+)-메틸에페드린 결정 없음
(1R,2S)-(-)-노르에페드린 2.7/97.3 98.3 56
(1S,2R)-(+)-노르에페드린 95.7/4.3 96.6 100
R-(+)-α-메틸-4-니트로-벤질아민 결정 없음
S-(-)-α-메틸-4-니트로-벤질아민 2.9/97.1 99.5 74
RAMBA 99.4/0.6 99.3 78
실시예 8
N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌
(S)-(-)-α-메틸벤질아민(SAMBA)와 N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌의 염(37.9g, 88.5mmol)을 0.5N NaOH(265mL, 133mmol)에 용해시킨다. 생성된 용액을 10분 동안 교반한다. 투명한 용액은 헵탄(4x200mL)으로 추출하고 시트르산을 사용하여 pH 5 내지 6으로 중성화시킨다. 생성된 혼탁한 용액을 에틸 아세테이트(3x300mL)로 추출하고 Na2SO4으로 건조한다. 유기 추출물을 여과하고 진공하에 농축시키면 백색 고체로서 N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌(24.5g, 수율 90%, HPLC 영역에서 99.6%, 97.4% ee)이 수득된다.
실시예 9
(S)-N-(2-메틸-2-페닐프로필리덴)-p-톨루엔설핀아미드
무수 벤젠 85mL중의 2,2-디메틸-3-페닐옥시란(16mmol) 2.5g의 교반된 용액에 트리스(펜타플루오로페닐)보란 0.415g(0.362mmol, 5mol%)을 가한다. 담황색 용액을 19시간 동안 25℃에서 교반한다. 그 후 2-메틸-2페닐프로판알을 함유하는 반응 혼합물을 (S)-p-톨루엔설핀아미드로 처리한 다음, 벤젠 155mL중의 티타늄 에톡사이드(73mmol) 16mL의 용액으로 처리한다. 황색 용액을 24시간 동안 25℃에서 교반한 후 5℃ 내지 10℃로 냉각하고 물 245mL를 사용하여 켄칭시킨다. 혼합물을 규조토로 여과하고 여과 케이크를 메틸렌 클로라이드(4x50mL)로 세척한다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(1x25mL)로 세척한다. 감압하에 배합된 유기 층을 건조하고 농축시켜 백색 고체로서 목적되는 생성물 3.74g(81%)이 수득된다. 생성물은 추가의 정제과정 없이 다음 단계에서 사용된다.
실시예 10
(SS,2S)-N-(p-톨루엔설피닐)-2-아미노-3-메틸-3-페닐부티로니트릴
및
(SS,2R)-N-(p-톨루엔설피닐)-2-아미노-3-메틸-3-페닐부티로니트릴
테트라하이드로푸란 70mL속에서 톨루엔(알드리히, 6.8mmol)중의 디에틸 알루미늄 시아나이드의 1M 용액 6.8mL의 교반된, 빙냉 용액에 2-프로판올 0.94mL(12.3mmol)를 적가한다. 10분 후, 이 용액을 78℃로 예비 냉각된 THF 70mL중의 (S)-N-(2-메틸-2-페닐프로필리덴)-p-톨루엔설핀아미드(3.4g, 11.7mmol)에 가한다. 반응혼합물을 -78℃에서 20분 동안 유지한 후, 25℃로 가온하고 1시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 -78℃로 재냉각하고 포화 염화암모늄(86mL)으로 켄칭시킨다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(120mL)로 희석하고 규조토로 여과한다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(40mL)로 세척하고, 유기 층은 건조하고(MgS04) 감압하에 농축시키면 탄 오일(tan oil)로서 목적 생성물(3.9g, 105%)이 수득되고, 이는 다음 단계에서 추가의 정제과정 없이 사용된다. 1H NMR에 의한 분석에서 SS,S:SS,R 부분입체이성질체의 비율이 88: 12로 나타났다.
실시예 11
(SS,2S)-N-(p-톨루엔설핀아미도-메틸)-3-메틸-3-페닐부탄니트릴
KOH(85%, 0.10g, 1.8mmol) 0.12g, 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.11g(0.35mmol) 및 THF(8mL)의 빙냉되고 교반된 현탁액에 THF(4mL)중의 (SS,2S)-N-(p-톨루엔설피닐)-2-아미노-3-메틸-3-페닐부티로니트릴 및 (SS,2R)-N-(p-톨루엔설피닐)-2-아미노-3-메틸-3-페닐부티로니트릴 0.5g(1.6mmol) 및 메틸 요오다이드(0.50mL, 8.0mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 50분 동안 유지한 후, 디에틸 에테르(80mL)와 물(8mL)을 함유하는 분리 깔때기로 옮긴다. 유기 층을 물(2x8mL)과 염수(1x4mL)로 세척한 후, 건조하고(MgS04), 감압하에 농축시켜 황색 오일 0.45g을 수득한다. 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피(플래시일루트TM 40M 카트리지, 78: 22 헥산: 에틸 아세테이트, 60x8mL 분획)로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물 91mg(18%)(1H NMR에 의해 >95% de)을 수득한다. 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 재결정화시키면 길고 투명한 막대로서 목적 생성물이 수득되고, 이는 1H NMR에 의해 >99% 순수 부분입체이성질체인 것으로 판단된다. 입체화학적 과제는 X 레이 결정학에 의해 입증된다.
실시예 12
(2S)-3-메틸-2-(메틸아미노)-3-페닐부탄니트릴
(SS,2S)-N-(p-톨루엔설핀아미도-메틸)-3-메틸-3-페닐부탄니트릴(0.956g, 2.89mmol)을 메탄올중의 1N HCl(아세틸 클로라이드 13.6mL를 메탄올 195mL에 첨가함으로서 수득된다)에 가한다. 반응 혼합물을 밤새 유지한 후 농축시키면 백색 고체 1.06g이 수득된다. 고체를 20분 동안 에테르 40ml로 슬러리시키고 여과한 후 에테르(80mL)로 세척한다. 하이드로클로라이드 염의 수율은 638mg(97%)이다. 염을 에테르(30mL)에 현탁시키고 트리에틸아민 0.4mL(2.9mmol)를 가한다. 혼합물을 20분 동안 교반하고 여과한다. 여과액을 감압하에 농축시켜 무색 오일로서 목적 생성물 0.48g(90%)을 수득한다.
실시예 13
N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌아미드,
N,N,N-트리스(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌아미드,
및
N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌
1N 수산화리튬 10mL중의 (2S)-3-메틸-2-(메틸아미노)-3-페닐부탄니트릴(0.48g, 2.5mmol)의 교반된 현탁액에 30% H202 1.0mL를 가한다. 반응 혼합물을 40시간 동안 25℃에서 격렬히 교반하고, 그 후 2.5 N Na2SO3 4mL로 켄칭시킨다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 건조(Na2SO4)하고 감압하에 농축하여 무색 고체로서 N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌아미드 0.47g(89%)을 수득한다.
아세토니트릴 2.8mL중의 N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌아미드(0.47g, 2.24mmol)의 교반된 용액에 Boc20 1.75g(8.00mmol)을 가한다. 반응 혼합물은 48시간 동안 교반한 후, 디메틸아미노피리딘 27mg(0.22mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 0.43mL(2.5mmol)를 가한다. 24시간 후, 물 6mL를 가하고, 반응 혼합물을 헵탄(3x3mL)으로 세척한다. 유기 층을 물(3x3mL)과 염수(1x3mL)로 세척하고 감압하에 농축시켜 진한 오일로서 N,N,N-트리스(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌아미드 1.13g를 수득한다. 오일인 N,N,N-트리스(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌아미드를 테트라하이드로푸란(2mL)에 흡수시키고 5N NaOH(2mL)로 처리한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 물(4mL)을 가한다. 반응 혼합물을 여과하고 헵탄(3x3mL)으로 세척한 후 시트르산으로 산성화시킨다. 에틸 아세테이트에 의해 추출한 다음 농축하여 N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌(0.33g, 41%)을 수득한다.
실시예 14
N,β,β-트리메틸페닐알라닌
3-메틸-2-(메틸아미노)-3-페닐부탄니트릴(3.31g, 4.85mmol)과 농축 HCl(12M, 100mL)의 혼합물을 65시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 수성 상을 무수상태로 증발시킨다. 잔여물을 1N NaOH(30mL)에 용해시키고 다시 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성 상은 농축 HCl에 의해 pH 4 내지 5로 중성화시킨 다음 무수상태로 증발시킨다. 고체를 물로 세척하고 건조시켜 백색 고체로서 목적 생성물(2.2g, 66%, HPLC 영역에서 96.4%)을 수득한다.
실시예 15
N,β,β-트리메틸페닐알라닐-N1-[(1S,2E)-3-카보에톡시-1-이소프로필부트-2-에닐]-N1,3-디메틸-L-발린아미드
N,β,β-트리메틸페닐알라닌(0.511g, 2.47mmol)을, 메틸렌 클로라이드(7mL)에 현탁시킨 다음 N,N-디이소프로필에틸아민(0.87mL; 5.00mmol)과 메틸렌 클로라이드(3mL)중의 에틸 (2E,4S)-2,5-디메틸-4-[메틸(3-메틸-L-발릴)아미노]헥스-2-에노에이트(2.63mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 3.5℃로 냉각하고 커플링제(벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트; 1.24g; 2.39mmol)를 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 질소하에 밤새 교반한다. HPLC는 N,β,β-트리메틸페닐알라닐-N1-[(1S,2E)-3-카보에톡시-1-이소프로필부트-2-에닐]-N1,3-디메틸-L-발린아미드의 SSS와 RSS 에피머의 1: 1 혼합물, 소량의 N,β,β-트리메틸페닐알라닌 및 미량의 에틸(2E,4S)-2,5-디메틸-4-[메틸(3-메틸-L-발릴)아미노]헥스-2-에노에이트를 나타냈다. 헵탄(10mL)을 가하고 현탁액을 여과한다. 여과액을 오일로 증발시키고 더 많은 양의 헵탄으로 처리한다. 헵탄 처리-경사분리를 4회 반복한다. 모든 헵탄 추출물을 혼합하고 증발시킨 후, 3:1 헥산-에틸 아세테이트에 용해시키고 짧은 실리카겔 패드에 통과시킨다. 용액을 증발시켜 오일[1.02g, 수율 82%, 95.1% 고압액체크로마토그래피(HPLC) 영역, 생성물 에피머의 참조 샘플과 동일한 보존시간(RT)]을 수득한다.
실시예 16
N,β,β-트리메틸페닐알라닐-N1-[(1S,2E)-3-카복시-1-이소프로필부트-2-에닐]-N1,3-디메틸-L-발린아미드
N,β,β-트리메틸페닐알라닐-N1-[(1S,2E)-3-카보에톡시-1-이소프로필부트-2-에닐]-N1,3-디메틸-L-발린아미드(실시예 15)를 염기의 존재하에 가수분해하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17
N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닐-N1-[(1S,2E)-3-카보에톡시-1-이소프로필-부트-2-에닐-N1,3-디메틸-L-발린아미드
실시예 15의 조건과 N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌을 사용하여 표제 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 18
N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닐-N1-[(1S,2E)-3-카복시-1-이소프로필부트-2-에닐]-N1,3-디메틸-L-발린아미드
실시예 16의 조건과 실시예 17의 생성물을 사용하여, 표제 화합물을 수득할 수 있다.

Claims (101)

  1. 화학식 의 니트릴을 환원제로 처리한 다음, 산 가수분해시켜 화학식 의 알데히드를 수득하는 단계(a),
    알데히드(단계 a)를 화학식 R5NH2의 알킬아민의 존재하에 알칼리 금속 시아나이드와 반응시켜 화학식 의 니트릴을 수득하는 단계(b),
    니트릴(단계 b)을 알칼리 금속 하이드록사이드로 가수분해시켜 화학식 의 아미드를 수득하는 단계(c),
    아미드(단계 c)를 디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 화학식 O[CO2R4]2의 유기 카보네이트(여기서, R4는 각각 독립적으로 취해진다)와 반응시켜 화학식 의 삼차단된 아미드를 수득하는 단계(d),
    삼차단된 아미드(단계 d)를 알칼리 금속 하이드록사이드로 가수분해시켜 화학식 의 라세믹 차단된 아민을 수득하는 단계(e),
    라세믹 차단된 아민(단계 e)을 분할 염기(NH2-분할 염기)와 반응시켜 화학식 의 분할된, 차단된 아민 염을 수득하는 단계(f) 및
    분할된, 차단된 아민 염을 알칼리 금속 하이드록사이드 수용액으로 처리한 다음, 산으로 산성화시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계(g)를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ⅰ
    위의 화학식 Ⅰ에서,
    R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고,
    R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이고,
    R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 4의 측쇄 알킬이고,
    R5는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계(a)에서 환원제가 염화주석/염산, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 환원제가 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)에서 알칼리 금속 시아나이드가 시안화나트륨, 시안화칼륨 또는 시안화리튬인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 알칼리 금속 시아나이드가 시안화칼륨인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 알킬아민이 메틸아민인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(c)에서 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화리튬인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(c)에서 산화제 과산화수소를 임의로 포함하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(d)에서 유기 카보네이트가 t-부틸 디카보네이트인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(d)에서 유기 염기인 N,N-디이소프로필에틸아민을 임의로 포함하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(e)에서 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화나트륨인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(f)에서 분할 염기는 (S)-(-)-α-메틸벤질아민, (S)-(-)-α-메틸-4-니트로-벤질아민,(1R,2S)-(-)-노르에페드린 또는 (1S,2R)-(+)-노르에페드린인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 분할 염기가 (S)-(α)-메틸벤질아민 또는 (S)-(-)-메틸-4-니트로-벤질아민인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 분할 염기가 (S)-(-)-α-메틸벤질아민인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(g)에서 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 탄산나트륨인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화나트륨인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 염산, 황산 또는 시트르산이 단계(g)에서 사용되어 pH 6 이하로 조절되는 방법.
  20. 제19항에 있어서, pH가 3 내지 6으로 조절되는 방법.
  21. 제20항에 있어서, pH가 4 내지 6으로 조절되는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 시트르산을 사용하여 pH가 5 내지 6으로 조절되는 방법.
  23. 화학식 의 라세믹 차단된 아민을 분할 염기(NH2-분할 염기)와 반응시켜 화학식 의 분할된, 차단된 아민 염을 수득하는 단계(a) 및
    분할된, 차단된 아민 염을 알칼리 금속 하이드록사이드 수용액으로 처리한 다음, 산으로 산성화시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ⅰ
    위의 화학식 Ⅰ에서,
    R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고,
    R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이고,
    R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 4의 측쇄 알킬이고,
    R5는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이다.
  24. 제23항에 있어서, 단계(a)에서 분할 염기가 (S)-(-)-α-메틸벤질아민, (S)-(-)-α-메틸-4-니트로-벤질아민, (1R,2S)-(-)-노르에페드린 또는 (1S,2R)-(+)-노르에페드린인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 분할 염기가 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 또는 (S)-(-)-α-메틸-4-니트로-벤질아민인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 분할 염기가 (S)-(-)-α-메틸벤질아민인 방법.
  27. 제23항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)에서 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 탄산나트륨인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화나트륨인 방법.
  29. 제23항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 염산, 황산 또는 시트르산이 단계(b)에서 사용되어 pH 6 이하로 조절되는 방법.
  30. 제29항에 있어서, pH가 3 내지 6으로 조절되는 방법.
  31. 제30항에 있어서, pH가 4 내지 6으로 조절되는 방법.
  32. 제31항에 있어서, pH가 시트르산으로 5 내지 6으로 조절되는 방법.
  33. 화학식 의 치환된 아민을 산으로 탈블록킹시켜 화학식 의 니트릴을 수득하는 단계(a),
    니트릴(단계 a)를 알칼리 금속 하이드록사이드의 존재하에 가수분해시켜 화학식 의 아미드를 수득하는 단계(b),
    아미드(단계 b)를 디메틸아미노피리딘(DMAP)의 존재하에 화학식 O[CO2R4]2의 유기 카보네이트(여기서, R4는 독립적으로 취해진다)와 반응시켜 화학식 의 삼차단된 아미드를 수득하는 단계(c) 및
    삼차단된 아미드(단계 c)를 알칼리 금속 하이드록사이드로 가수분해시킨 다음, 산으로 산성화시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계(d)를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ⅰ
    위의 화학식 Ⅰ에서,
    R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고,
    R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이고,
    R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 4의 측쇄 알킬이고,
    R5는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이다.
  34. 제33항에 있어서, 단계(a)에서 산이 메탄올성 HCl인 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 단계(b)에서 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화리튬인 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)에서 과산화수소인 임의로 부가된 산화제를 포함하는 방법.
  38. 제33항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(c)에서 유기 카보네이트가 t-부틸 디카보네이트인 방법.
  39. 제33항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(c)에서 N,N-디이소프로필에틸아민인 유기 염기를 임의로 포함하는 방법.
  40. 제33항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(d)에서 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화나트륨인 방법.
  42. 제33항 내지 제41항 중의 어느 한 항에 있어서, 염산, 황산 또는 시트르산이 단계(d)에서 사용되어 pH 6 이하로 조절되는 방법.
  43. 제42항에 있어서, pH가 3 내지 6으로 조절되는 방법.
  44. 제43항에 있어서, pH가 4 내지 6으로 조절되는 방법.
  45. 제44항에 있어서, pH가 시트르산으로 5 내지 6으로 조절되는 방법.
  46. 화학식 의 치환된 옥시란을 트리스(펜타플루오로페닐)보란과 반응시켜 화학식 의 알데히드(여기서, R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이다)를 제조하는 방법.
  47. 화학식 , 및 으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식의 아미노산을 커플링제 및 유기 염기의 존재하에 화학식 의 에스테르(여기서, R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 4의 측쇄 알킬이다)와 커플링시켜 화학식 의 에스테르(여기서, A 및 R4는 아래에 정의한 바와 같다)를 수득하는 단계(a) 및
    단계(a)의 에스테르를 알칼리 금속 하이드록사이드로 가수분해시킨 다음, 산으로 산성화시켜 화학식 의 카복실산을 수득하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 의 카복실산(여기서, A는 화학식 , 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이고, R5는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이다)의 제조방법.
  48. 제47항에 있어서, 커플링제가 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드와 1-하이드록시벤조트리아졸, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP-시약), N,N'비스[2-옥소-3-옥사졸리디닐]포스포로디아미드산 클로라이드(BOB Cl), 디페닐포스피닐 클로라이드(DPP-Cl), 디에톡시포스포릴 시아나이드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 페닐디클로로포스페이트와 이미다졸, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄헥사플루오로포스페이트 및 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 커플링제가 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트인 방법.
  50. 제47항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, 유기 염기가 N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디-3급-부틸-4-메틸피리딘 또는 피리딘인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 유기 염기가 N,N-디이소프로필에틸아민인 방법.
  52. 제47항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, 아미노산이 인 방법.
  53. 제47항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, 아미노산이 인 방법.
  54. 제47항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, 아미노산이 인 방법.
  55. 제47항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 있어서, 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화리튬인 방법.
  57. 제47항 내지 제56항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)에서 산이 황산, 염산 및 시트르산으로부터 선택되는 방법.
  58. 화학식 의 아미노산을 커플링제와 유기 염기의 존재하에 화학식 의 에스테르와 커플링시켜 화학식 의 에스테르를 수득하는 단계(a) 및
    단계(a)의 에스테르를 알칼리 금속 하이드록사이드로 가수분해시킨 다음, 산으로 산성화시켜 화학식 의 카복실산을 수득하는 단계(b)를 포함하는, 화학식의 카복실산(여기서, R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이고, R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 4의 측쇄 알킬이고, R5는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 알킬이다)의 제조방법.
  59. 제58항에 있어서, 커플링제가 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드와 1-하이드록시벤조트리아졸, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP-제제), N,N'비스[2-옥소-3-옥사졸리디닐]포스포로디아미드산 클로라이드(BOB Cl), 디페닐포스피닐 클로라이드(DPP-Cl), 디에톡시포스포릴 시아나이드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 페닐디클로로포스페이트와 이미다졸, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄헥사플루오로포스페이트 및 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 커플링제가 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트인 방법.
  61. 제58항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, 유기 염기가 N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디-3급-부틸-4-메틸피리딘 또는 피리딘인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 유기 염기가 N,N-디이소프로필에틸아민인 방법.
  63. 제58항 내지 제62항 중의 어느 한 항에 있어서, 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬인 방법.
  64. 제63항에 있어서, 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화리튬인 방법.
  65. 화학식 의 벤질니트릴을 강염기의 존재하에 화학식 R3LG의 알킬화제(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같고, LG는 이탈 그룹이다)로 알킬화시켜 화학식 의 니트릴을 수득하는 단계(a) 및
    단계(a)의 니트릴을 환원제로 환원시켜 화학식 의 알데히드를 수득하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 의 알데히드(여기서, R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이고, R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 4의 측쇄 알킬이고, R5는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이다)의 제조방법.
  66. 제65항에 있어서, 단계(a)의 강염기가 칼륨 3급-부톡사이드(tBuOK), 나트륨 3급-부톡사이드(tBuONa), 리튬 3급-부톡사이드(tBuOLi), 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 강염기가 칼륨 3급-부톡사이드(tBuOK)인 방법.
  68. 제65항 내지 제67항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(a)에서 사용되는 알킬화제 R3LG가 메틸 요오다이드, 메틸 브로마이드 또는 임의로 나트륨 요오다이드 또는 테트라부틸 암모늄 요오다이드의 존재하의 메틸 브로마이드인 방법.
  69. 제65항 내지 제67항 중의 어느 한 항에 있어서, 단계(b)에서 사용되는 환원제가 염화주석/염산, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 환원제가 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)인 방법.
  71. 3-메틸-2-(메틸아미노)-3-페닐부탄니트릴 화합물.
  72. N,β,β-트리메틸페닐알라닌아미드 화합물.
  73. N,β,β-트리메틸페닐알라닌 화합물.
  74. N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸페닐알라닌아미드 화합물.
  75. N,N,N-트리스(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메닐페닐알라닌아미드 화합물.
  76. N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸페닐알라닌 화합물.
  77. (S)-N-(2-메틸-2-페닐-프로필리덴)-p-톨루엔-설핀아미드 화합물.
  78. (SS,2S)-N-(p-톨루엔설피닐)-2-아미노-3-메틸-3-페닐부티로니트릴 화합물.
  79. (SS,2R)-N-(p-톨루엔설피닐)-2-아미노-3-메틸-3-페닐부티로니트릴 화합물.
  80. (SS,2S)-N-(p-톨루엔설핀아미도-메틸)-3-메틸-3-페닐부탄니트릴 화합물.
  81. (2S)-3-메틸-2-(메틸아미노)-3-페닐부탄니트릴, N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌아미드 화합물.
  82. N-(3급-부톡시카보닐-N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌아미드 화합물.
  83. N,N,N-트리스(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌아미드 화합물.
  84. (S)-(-)-α-메틸벤질아민(SAMBA)과 N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸-L-페닐알라닌의 염 화합물.
  85. (R)-(+)-α-메틸벤질아민(RAMBA)과 N-(3급-부톡시카보닐)-N,β,β-트리메틸-D-페닐알라닌의 염 화합물.
  86. 화학식 Ⅰ의 화합물을 산과 반응시켜 화학식 의 아미노산을 수득하는 단계(a),
    단계(a)의 아미노산을 커플링제와 유기 염기의 존재하에 화학식 의 에스테르와 커플링시켜 화학식 의 에스테르를 수득하는 단계(b) 및
    단계(b)의 에스테르를 알칼리 금속 하이드록사이드로 가수분해시킨 다음, 산으로 산성화시켜 화학식 의 카복실산을 수득하는 단계(c)를 포함하는, 화학식 의 카복실산(여기서, R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이고, R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 4의 측쇄 알킬이고, R5는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 알킬이다)의 제조방법.
  87. 제86항에 있어서, 커플링제가 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드와 1-하이드록시벤조트리아졸, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP-제제), N,N'비스[2-옥소-3-옥사졸리디닐]포스포로디아미드산 클로라이드(BOB Cl), 디페닐포스피닐 클로라이드(DPP-Cl), 디에톡시포스포릴 시아나이드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 페닐디클로로포스페이트와 이미다졸, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄헥사플루오로포스페이트 및 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  88. 제87항에 있어서, 커플링제가 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트인 방법.
  89. 제86항 내지 제88항 중의 어느 한 항에 있어서, 유기 염기가 N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디-3급-부틸-4-메틸피리딘 또는 피리딘인 방법.
  90. 제89항에 있어서, 유기 염기가 N,N-디이소프로필에틸아민인 방법.
  91. 제86항 내지 제90항 중의 어느 한 항에 있어서, 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬인 방법.
  92. 제91항에 있어서, 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화리튬인 방법.
  93. 제86항에 있어서, 단계(a)에서 산이 트리플루오로아세트산인 방법.
  94. 화학식 Ⅰ의 화합물을 커플링제와 유기 염기의 존재하에 화학식 의 에스테르와 커플링시켜 화학식 의 에스테르를 수득하는 단계(a) 및
    단계(a)의 에스테르를 알칼리 금속 하이드록사이드로 가수분해시킨 다음, 산으로 처리하여 화학식 의 카복실산을 수득하는 단계(b)를 포함하는, 화학식 의 카복실산(여기서, R1 및 R2는 H, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, R3은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬이고, R4는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 탄소수 3 내지 4의 측쇄 알킬이고, R5는 탄소수 1 내지 3의 직쇄 알킬이다)의 제조방법.
  95. 제94항에 있어서, 커플링제가 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드와 1-하이드록시벤조트리아졸, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP-제제), N,N'비스[2-옥소-3-옥사졸리디닐]포스포로디아미드산 클로라이드(BOB Cl), 디페닐포스피닐 클로라이드(DPP-Cl), 디에톡시포스포릴 시아나이드, 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 페닐디클로로포스페이트와 이미다졸, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  96. 제95항에 있어서, 커플링제가 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트인 방법.
  97. 제94항 내지 제96항 중의 어느 한 항에 있어서, 유기 염기가 N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디-3급-부틸-4-메틸피리딘 및 피리딘인 방법.
  98. 제97항에 있어서, 유기 염기가 N,N-디이소프로필에틸아민인 방법.
  99. 제94항 내지 제98항 중의 어느 한 항에 있어서, 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬인 방법.
  100. 제99항에 있어서, 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화리튬인 방법.
  101. 제94항에 있어서, 단계(b)에서 산이 트리플루오로아세트산인 방법.
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