KR101492351B1 - 함불소 카바메이트기를 가지는 아미노산 아미드 유도체의 제조방법, 그 제조 중간체, 및 에틸렌디아민 유도체의 제조방법 - Google Patents

함불소 카바메이트기를 가지는 아미노산 아미드 유도체의 제조방법, 그 제조 중간체, 및 에틸렌디아민 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

일반식(1)로 표시되는 화합물을, 암모니아와 반응시키는 것에 의해 일반식(2)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
Figure 112013027802423-pct00152

Description

함불소 카바메이트기를 가지는 아미노산 아미드 유도체의 제조방법, 그 제조 중간체, 및 에틸렌디아민 유도체의 제조방법{METHOD FOR PRODUCING AMINO ACID AMIDE DERIVATIVE HAVING FLUORINE-CONTAINING CARBAMATE GROUP, PRODUCTION INTERMEDIATE THEREOF, AND METHOD FOR PRODUCING ETHYLENE DIAMINE DERIVATIVE}
본 발명은, 함불소 카바메이트기를 가지는 아미노산 아미드 유도체의 제조방법, 그 제조 중간체, 및 에틸렌디아민 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
함불소 카바메이트기를 가지는 아미노산 아미드 유도체는, 특허 문헌 1에 나타낸 바와 같이 살균제의 중간체로서 유용하다는 것이 알려져 있다. 이렇게 한 화합물군을 제조할 때에는, 입수 용이한 아미노산으로부터 효율 좋게 조제하는 것이 중요하다.
함불소 카바메이트기를 가지는 아미노산 아미드 유도체에 관해서, 종래의 제조 기술을 예시하면, 특허 문헌 1에 나타낸 바와 같은, 아미노산 아미드와 클로로포름산 함불소 알킬류를 반응시키는 방법을 들 수 있다. 여기에서, 클로로포름산 함불소 알킬류는 특허 문헌 2에 나타낸 바와 같은, 함불소 알코올과 포스겐을 반응시키는 방법으로 제조할 수 있다.
그러나, 상기의 방법은 고가이고 대량으로 입수 곤란한 아미노산 아미드를 사용하기 때문에, 경제적으로 불리하다. 또한, 아미노산으로부터 아미노산 아미드를 합성하는 반응은 일반적으로 장시간을 필요로 하고, 또한 저수율이다. 그 때문에, 아미노산으로부터 아미노산 아미드를 경유하지 않은 효율이 좋은 제조법의 개발이 필요하다.
이러한 배경으로부터, 함불소 카바메이트기를 가지는 아미노산 아미드 유도체를 효율적으로 제조하는 방법이 요구되고 있었다.
선행 기술 문헌
특허 문헌
특허 문헌 1 : 국제공개 제2007/111024호 팜플렛
특허 문헌 2 : 미국특허 제3742010호 명세서
비특허 문헌
비특허 문헌 1 : 테트라헤드론ㆍ레터즈(Tetrahedron Letters) No.20, pp.2021-2024(1972)
발명의 개요
본 발명은, 함불소 카바메이트기를 가지는 아미노산 아미드 유도체에 관하여, 그 공업적 생산에 유리한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 더욱이 본 발명은, 함불소 카바메이트기와 아실기를 가지는 에틸렌디아민 유도체에 관해서, 상기 아미노산 아미드 유도체의 제조 공정을 포함하는, 그 공업적 생산에 유리한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 열심히 검토를 행한 결과, 저렴하게 대량으로 입수 용이한 아미노산과 클로로포름산 함불소 알킬을 수 존재하 반응시켜 얻어지는 일반식(3)으로 표시되는 함불소 카바메이트기를 가지는 아미노산을, 염소화제에 의해 일반식(1)로 표시되는 화합물로 하고, 이어서 암모니아와 반응시키는 것이, 상기 과제의 유효한 해결책인 것을 발견하여, 폐기물이 적고, 수율 좋게 생산할 수 있고 또한 아미노산의 입체 구조가 유지되는 등의 이점을 가지는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하와 같다.
[1] 일반식(1)
[화학식 1]
Figure 112013027802423-pct00001
(식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기, 혹은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기를 나타내고, R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 또한, R3과 R4가 탄소 원자수 2~5로 결합한 환구조를 형성해도 되고, 혹은 R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 된다.)로 표시되는 화합물을, 암모니아와 반응시키는 것에 의해 일반식(2)
[화학식 2]
Figure 112013027802423-pct00002
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물을 제조
하는 방법.
[2] 상기 일반식(1)에 있어서 식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소, 혹은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 아릴알킬기를 나타내고, 또한, R3과 R4 중 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 되는, [1]에 기재된 제조방법.
[3] 일반식(3)
[화학식 3]
Figure 112013027802423-pct00003
(식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기, 혹은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기를 나타내고, R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 또한, R3과 R4가 탄소 원자수 2~5로 결합한 환구조를 형성해도 되고, 혹은 R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 된다.)로 표시되는 화합물을 염소화제와 반응시키는 것에 의해, 일반식(1)
[화학식 4]
Figure 112013027802423-pct00004
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 암모니아와 반응시키는 것에 의해 일반식(2)
[화학식 5]
Figure 112013027802423-pct00005
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물을 제조
하는 방법.
[4] 상기 일반식(3)에 있어서 식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소, 혹은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 아릴알킬기를 나타내고, 또한, R3과 R4 중 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 되는, [3]에 기재된 제조방법.
[5] 일반식(4)
[화학식 6]
Figure 112013027802423-pct00006
(식 중, R2는 수소, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기를 나타내고, R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 또한, R3과 R4가 탄소 원자수 2~5로 결합한 환구조를 형성해도 되고, 혹은 R3 또는 R4 중 어느 하나와 R2가 탄소원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 된다.)로 표시되는 화합물과
일반식(5)
[화학식 7]
Figure 112013027802423-pct00007
(식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기, 혹은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타낸다.)로 표시되는 불소 치환된 클로로포름산알킬을 반응시키는 것에 의해, 일반식(3)
[화학식 8]
Figure 112013027802423-pct00008
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 염소화제와 반응시키는 것에 의해 일반식(1)
[화학식 9]
Figure 112013027802423-pct00009
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 암모니아와 반응시키는 것에 의해 일반식(2)
[화학식 10]
Figure 112013027802423-pct00010
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기와 같다.)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
[6] 상기 일반식(3)에 있어서 식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소, 혹은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 아릴알킬기를 나타내고, 또한, R3과 R4 중 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 되는,
[5]에 기재된 제조방법.
[7] 일반식(1)
[화학식 11]
Figure 112013027802423-pct00011
(식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기, 혹은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기를 나타내고, R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 또한, R3과 R4가 탄소 원자수 2~5로 결합한 환구조를 형성해도 되고, 혹은 R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 된다.)로 표시되는 화합물.
[8] 상기 일반식(1)에 있어서 식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소, 혹은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 아릴알킬기를 나타내고, 또한, R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 되는, [7]에 기재된 화합물.
[9] 일반식(3')
[화학식 12]
Figure 112013027802423-pct00012
(식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기, 혹은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기를 나타내고, R3과 R4는 동시에 수소인 경우를 제외하고, 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 또한, R3과 R4가 탄소 원자수 2~5로 결합한 환구조를 형성해도 되고, 혹은 R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 된다.)로 표시되는 화합물.
[10] 상기 일반식(3')에 있어서 식 중, R1은 적어도 1개의 불소원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소, 혹은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R3과 R4는 동시에 수소인 경우를 제외하고, 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 아릴알킬기를 나타내고, 또한, R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 되는, [9]에 기재된 화합물.
[11] 상기 일반식(3')에 있어서 식 중, R1은 트리플루오로에틸기를 나타내고, R2는 수소, 혹은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R3과 R4는 동시에 수소인 경우를 제외하고, 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환은 무치환의 아릴알킬기를 나타내고, 또한, R3 또는 R4의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 되는, [9]에 기재된 화합물.
[12] 일반식(1)
[화학식 13]
Figure 112013027802423-pct00013
(식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기, 혹은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기를 나타내고, R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 또한, R3과 R4가 탄소 원자수 2~5로 결합한 환구조를 형성해도 되고, 혹은 R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 된다.)로 표시되는 화합물을, 암모니아와 반응시키는 것에 의해 일반식(2)
[화학식 14]
Figure 112013027802423-pct00014
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 일반식(2)로 표시되는 화합물을 탈산소제와 반응시키는 것에 의해 일반식(6)
[화학식 15]
Figure 112013027802423-pct00015
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 산의 존재하에서 접촉 수소화 반응을 실시하는 것에 의해, 일반식(7)
[화학식 16]
Figure 112013027802423-pct00016
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 일반식(7)로 표시되는 화합물을 일반식(8)
[화학식 17]
Figure 112013027802423-pct00017
(식 중, R5는 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, X는 이탈기를 나타낸다)로 표시되는 화합물과 반응시키는 것에 의해, 일반식(9)
[화학식 18]
Figure 112013027802423-pct00018
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
[13] 일반식(3)
[화학식 19]
Figure 112013027802423-pct00019
(식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기, 혹은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기를 나타내고, R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 또한, R3과 R4가 탄소 원자수 2~5로 결합한 환구조를 형성해도 되고, 혹은 R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 된다.)로 표시되는 화합물을 염소화제와 반응시키는 것에 의해, 일반식(1)
[화학식 20]
Figure 112013027802423-pct00020
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 일반식(1)로 표시되는 화합물을, 암모니아와 반응시키는 것에 의해 일반식(2)
[화학식 21]
Figure 112013027802423-pct00021
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 일반식(2)로 표시되는 화합물을 탈산소제와 반응시키는 것에 의해 일반식(6)
[화학식 22]
Figure 112013027802423-pct00022
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 산의 존재하에서 접촉 수소화 반응을 실시하는 것에 의해, 일반식(7)
[화학식 23]
Figure 112013027802423-pct00023
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 일반식(7)로 표시되는 화합물을 일반식(8)
[화학식 24]
Figure 112013027802423-pct00024
(식 중, R5는 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, X는 이탈기를 나타낸다)로 표시되는 화합물과 반응시키는 것에 의해, 일반식(9)
[화학식 25]
Figure 112013027802423-pct00025
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
[14] 일반식(4)
[화학식 26]
Figure 112013027802423-pct00026
(식 중, R2는 수소, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기를 나타내고, R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 또한 R3과 R4가 탄소원자수 2~5로 결합한 환구조를 형성하여도 되고, 혹은 R3 또는 R4 중 어느 하나와 R2가 탄소원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성하여도 된다.)로 표시되는 화합물과
일반식(5)
[화학식 27]
Figure 112013027802423-pct00027
(식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기, 혹은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타낸다.)로 표시되는 불소 치환된 클로로포름산알킬을 반응시키는 것에 의해, 일반식(3)
[화학식 28]
Figure 112013027802423-pct00028
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 염소화제와 반응시키는 것에 의해, 일반식(1)
[화학식 29]
Figure 112013027802423-pct00029
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 일반식(1)로 표시되는 화합물을, 암모니아와 반응시키는 것에 의해 일반식(2)
[화학식 30]
Figure 112013027802423-pct00030
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 일반식(2)로 표시되는 화합물을 탈산소제와 반응시키는 것에 일반식(6)
[화학식 31]
Figure 112013027802423-pct00031
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 산의 존재하에서 접촉 수소화 반응을 실시하는 것에 의해, 일반식(7)
[화학식 32]
Figure 112013027802423-pct00032
(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 일반식(7)로 표시되는 화합물을 일반식(8)
[화학식 33]
Figure 112013027802423-pct00033
(식 중, R5는 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, X는 이탈기를 나타낸다)로 표시되는 화합물과 반응시키는 것에 의해, 일반식(9)
[화학식 34]
Figure 112013027802423-pct00034
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
본 발명에 의하면, 함불소 카바메이트기를 가지는 아미노산 아미드 유도체의 신규한 제조방법, 및 신규한 제조 중간체, 또한, 본 발명의 아미노산 아미드 유도체의 신규한 제조방법을 공정의 일부로서 포함하는, 함불소 카바메이트기와 아실기를 가지는 에틸렌디아민 유도체의 신규한 제조방법을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명은 아미노산의 입체 구조가 유지되는 것, 산업상의 폐기물이 적은 것, 및 수율 좋게 생산할 수 있는 등의 이점을 가진다. 그 때문에, 본 발명은, 환경 적응성, 경제성, 안전성, 및 생산성이 뛰어난 것이고, 공업적 제조방법으로서 유용하다.
발명을 실시하기 위한 형태
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
<아미노산 아미드 유도체의 제조방법>
본 발명에 관한, 함불소 카바메이트기를 가지는 아미노산 아미드 유도체(일반식(2)의 화합물)의 제조방법은, 하기 반응식(1)에 나타낸 바와 같이, 신규한 제조 중간체인 일반식(1)로 표시되는 화합물을, 암모니아와 반응시키는 것이다.
[화학식 35]
Figure 112013027802423-pct00035
일반식(1)로 표시되는 화합물에 있어서, R1은 적어도 1개의 불소원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기, 혹은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타낸다.
일반식(1) 중의 R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기에 있어서의 탄소수 1~6의 알킬기란, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기 등의 직쇄상의 것이나, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기 등의 분지한 것을 나타낸다. 이들의 알킬기의 수소 원자의 적어도 1개가 불소 원자로 치환되고 있으면 된다.
일반식(1) 중의 R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 3~6의 시클로알킬기에 있어서의 탄소수 3~6의 시클로알킬기란, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 나타낸다.
일반식(1)로 표시되는 화합물에 있어서, R2는 수소, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기를 나타낸다.
일반식(1) 중의 R2에 있어서의 탄소수 1~6의 알킬기란, 일반식(1) 중의 R1로 기재한 것과 동의이다.
일반식(1) 중의 R2에 있어서의 탄소수 3~6의 시클로알킬기란, 일반식(1) 중의 R1로 기재한 것과 동의이다.
일반식(1) 중의 R2에 있어서의 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기 중의 치환기란, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 등의 알킬기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 브로모디플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 등의 불소 치환 알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기 등의 알콕시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로에톡시기 등의 불소 치환 알콕시기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 메탄설포닐기, 에탄설포닐기, 프로판설포닐기, 부탄설포닐기 등의 알킬설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기, 디플루오로메탄설포닐기, 트리플루오로에탄설포닐기 등의 불소 치환 알킬설포닐기, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, 프로필카르보닐기, 이소프로필카르보닐기 등의 알킬카르보닐기, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기 등의 시클로알킬카르보닐기, 벤조일기 등의 아릴카르보닐기, 메틸카르보닐옥시기, 에틸카르보닐옥시기, 프로필카르보닐옥시기, 이소프로필카르보닐옥시기 등의 알킬카르보닐옥시기, 시클로프로필카르보닐옥시기, 시클로부틸카르보닐옥시기, 시클로펜틸카르보닐옥시기, 시클로헥실카르보닐옥시기 등의 시클로알킬카르보닐옥시기, 벤조일옥시기 등의 아릴카르보닐옥시기가 예시된다. 아릴기 혹은 헤테로아릴기 상의 치환기수는 한정되는 것은 없다. 또한, 2개소 이상 아릴기 혹은 헤테로아릴기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 되고, 한정되는 것은 없다.
일반식(1) 중의 R2에 있어서의 아릴기란, 페닐기, 나프틸기, 엔트라닐기, 페난스릴기 등을 나타낸다.
일반식(1) 중의 R2에 있어서의 헤테로아릴기란, 피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 이미다졸릴기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 퀴녹살릴기, 벤즈이미다졸릴기 등의 함질소 헤테로환기, 테트라히드로푸라닐기, 푸라닐기, 피라닐기, 디옥사닐기, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐기, 벤조옥사졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기 등의 2종 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로환기를 들 수 있다.
일반식(1)로 표시되는 화합물에 있어서, R3 및 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타낸다. 또한, R3과 R4가 탄소 원자수 2~5로 결합한 환구조를 형성해도 되고, 혹은, R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성하여도 된다. 또한, 이 탄소 원자수에는, R3 및 R4가 결합하고 있는 탄소원자를 포함하지 않는다.
일반식(1) 중의 R3 및 R4에 있어서의 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기에 있어서의 치환기란, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 등의 알킬기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 브로모디플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 등의 불소 치환 알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기 등의 알콕시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로에톡시기 등의 불소 치환 알콕시기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 메탄설포닐기, 에탄설포닐기, 프로판설포닐기, 부탄설포닐기 등의 알킬설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기, 디플루오로메탄설포닐기, 트리플루오로에탄설포닐기 등의 불소 치환 알킬설포닐기, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐기, 프로필카르보닐기, 이소프로필카르보닐기 등의 알킬카르보닐기, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기 등의 시클로알킬카르보닐기, 벤조일기 등의 아릴카르보닐기, 메틸카르보닐옥시기, 에틸카르보닐옥시기, 프로필카르보닐옥시기, 이소프로필카르보닐옥시기 등의 알킬카르보닐옥시기, 시클로프로필카르보닐옥시기, 시클로부틸카르보닐옥시기, 시클로펜틸카르보닐옥시기, 시클로헥실카르보닐옥시기 등의 시클로알킬카르보닐옥시기, 벤조일옥시기 등의 아릴카르보닐옥시기, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자등이 예시된다. 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴기, 혹은 헤테로아릴알킬기에 대해서, 치환기가 2개소 이상인 경우, 동일 혹은 2종류 이상의 치환기로 구성되어도 되고, 한정되는 것은 아니다.
일반식(1) 중의 R3 혹은 R4에 있어서의 탄소수 1~6의 알킬기란, 일반식(1) 중의 R1로 기재한 것과 동의이다.
일반식(1) 중의 R3 혹은 R4에 있어서의 탄소수 3~6의 시클로알킬기란, 일반식(1) 중의 R1로 기재한 것과 동의이다.
일반식(1) 중의 R3 혹은 R4에 있어서의 아릴기란, 일반식(1) 중의 R1로 기재한 것과 동의이다.
일반식(1) 중의 R3 혹은 R4에 있어서의 아릴알킬기에 관해서는, 아릴 부위는 일반식(1) 중의 R2로 기재한 아릴기와 동의이며, 알킬 부위는 탄소수 1~4의 것을 나타낸다.
일반식(1) 중의 R3 혹은 R4에 있어서의 헤테로아릴기란, 일반식(1) 중의 R2로 기재한 것과 동의이다.
일반식(1) 중의 R3 혹은 R4에 있어서의 헤테로아릴알킬기란, 헤테로아릴 부위는 일반식(1) 중의 R2로 기재한 헤테로아릴기와 동의이며, 알킬 부위는 탄소수 1~4의 것을 나타낸다.
일반식(1)에 있어서, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되고 있는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소, 혹은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 아릴알킬기를 나타내는 것이 바람직하다. 또한, R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 된다.
일반식(1)로 표시되는 화합물이 부제점(不齊点)을 가지는 경우에는, 광학 활성체, 또는 라세미체를 사용할 수 있다.
일반식(2)로 표시되는 화합물에 있어서의, R1, R2, R3 및 R4는 일반식(1)에서 기재한 것과 동의이다.
상기와 같은 일반식(1)로 표시되는 화합물과 암모니아를 반응시키는 것에 의해, 일반식(2)로 표시되는 화합물로 변환할 수 있다.
암모니아의 사용량은, 일반식(1)로 표시되는 화합물에 대하여 당량 이상이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 경제적 관점에서 1당량 이상 15 당량 이하가 바람직하다.
일반식(1)로 표시되는 화합물과 암모니아를 반응시킬 때에는, 염기를 사용할 수 있다.
사용하는 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기나, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[5, 4, 0]-운데세-7-엔, 1,4-디아자비시클로[2, 2, 0]옥탄 등의 유기 염기가 예시된다. 단독으로 사용할 수도 있고, 2종류 이상을 임의의 비율로 혼합하는 것도 가능하다.
염기의 사용량은, 전혀 사용하지 않거나, 혹은 일반식(1)로 표시되는 화합물에 대하여 1당량 이상 사용할 수 있다. 그 상한은, 경제적 관점에서 10당량 이하가 바람직하다.
일반식(1)로 표시되는 화합물과 암모니아를 반응시킬 때에 사용하는 용매는, 일반식(2)로 표시되는 화합물이 생성하는 것이면 특별히 제한되는 것은 없다. 용매의 구체예로서, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족계 용매, 헥산, 헵탄 등의 탄화수소계 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드계 용매, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 등의 우레아계 용매, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르계 용매 및 물을 들 수 있다. 이들의 용매는, 단독으로 사용하는 것도, 2종류 이상을 임의의 비율로 혼합하는 것도 가능하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상, 일반식(1)로 표시되는 화합물에 대하여 2배 중량 이상 40배 중량 이하이다.
일반식(1)로 표시되는 화합물과 암모니아를 반응시킬 때의 반응 온도에 관해서는, 일반식(1) 및 (2)로 표시되는 화합물이 분해하지 않도록 설정하면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상, -10℃ 이상 80℃ 이하 혹은 용매의 비점 이하이다. 다만, 일반식(1) 및 (2)로 표시되는 화합물이 부제점을 가지는 경우에는, 과잉한 암모니아 존재하에서 가열하면 라세미화하기 때문에, 40℃ 이하가 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서는, 하기 반응식(2)에 나타낸 바와 같이, 신규한 제조 중간체인 일반식(3)으로 표시되는 화합물을, 염소화제와 반응시키는 것에 의해 일반식(1)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 암모니아와 반응시키는 것에 의해 일반식(2)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 36]
Figure 112013027802423-pct00036
일반식(3)으로 표시되는 화합물에 있어서의, R1, R2, R3 및 R4는 일반식(1)에서 기재한 것과 동의이다.
사용하는 염소화제는, 일반식(3) 혹은 일반식(1)로 표시되는 화합물을 분해하지 않는 것이면 제한되지 않지만, 예를 들면, 염화티오닐, 염화옥살릴, 옥시염화 인, 5염화인, 포스겐, 빌스마이어(Vilsmeier) 시약 등을 사용할 수 있다.
염소화제의 사용량은, 목적으로 하는 반응이 진행하도록 설정하면 제한되는 것은 없지만, 일반식(3)의 화합물에 대해 통상 1당량 이상 20당량 이하이다.
일반식(1)로 표시되는 화합물을 얻는 반응을 실시할 때에 사용하는 용매는, 반응이 진행하는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니다. 구체예로서, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족계 용매, 헥산, 헵탄 등의 탄화수소계 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드계 용매, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르계 용매를 들 수 있다. 이들의 용매는, 단독으로 사용하는 것도, 2 종류 이상을 임의의 비율로 혼합하는 것도 가능하다.
용매의 사용량에 관해서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상, 일반식(3)의 중량에 대해서 1~40배의 중량이 바람직하다.
반응 형태는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 일반식(3) 혹은 상기 용매로 희석한 일반식(3)에 염소화제를 첨가하는 것이 바람직하다.
반응 온도에 관해서는, 화합물이 분해하지 않도록 설정하면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상, -10℃ 이상 100℃ 이하 혹은 용매의 비점 이하이다.
상기 반응에서 얻어진 일반식(1)로 표시되는 화합물에 관해서, 다음 공정에 있어서의 사용 형태는 특별히 제한되는 것은 아니다. 일반식(1)로 표시되는 화합물을 함유하는 반응 용액에 대해서, 용매 증류 제거 등의 통상의 후처리 조작을 실시한 후에 단리 정제 없이 다음 공정에 사용하는 것이나, 반응 용액인 그대로 다음 공정에 사용하는 것이 가능하다.
이하, 일반식(3)으로 표시되는 화합물의 조제 방법에 대해 서술한다.
일반식(3)으로 표시되는 화합물은, 비특허 문헌 1과 마찬가지로 아미노산과 불소 치환된 클로로포름산알킬을 수(水) 존재하에서 반응시켜 얻을 수 있다. 불소 치환된 클로로포름산알킬은, 시판품 혹은 특허 문헌 2의 방법 등으로 합성한 것을 사용할 수 있다.
일반식(3)으로 표시되는 화합물의 조제 방법으로서는, 아미노산을 물에 용해시켜, 반응액의 pH를 11~13으로 유지하면서 불소 치환된 클로로포름산알킬을 적하하여 반응시키는 것에 의해, 효율 좋게 얻을 수 있다.
일반식(3)으로 표시되는 화합물의 일례로서 일반식(3')로 표시되는 화합물을 사용할 수 있다.
[화학식 37]
Figure 112013027802423-pct00037
(식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기, 혹은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기를 나타내고, R3과 R4는 동시에 수소인 경우를 제외하고, 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 또한, R3과 R4가 탄소원자수 2~5로 결합한 환구조를 형성해도 되고, 혹은 R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 된다.)
상기 일반식(3')에 있어서, 식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소, 혹은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R3과 R4는 동시에 수소인 경우를 제외하고, 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 아릴알킬기를 나타내고, 또한, R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 되는, 화합물인 것이 바람직하다.
또한, 상기 일반식(3')에 있어서 식 중, R1은 트리플루오로에틸기를 나타내고, R2는 수소, 혹은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R3과 R4는 동시에 수소인 경우를 제외하고, 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 아릴알킬기를 나타내고, 또한, R3 또는 R4 중 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 되는, 화합물인 것이 더욱 바람직하다.
아미노산으로서 일반식(4)로 표시되는 화합물을 사용한 경우, 목적 화합물인 일반식(2)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 구체적으로는, 하기 반응식(3)에 나타낸 바와 같이, 일반식(4)로 표시되는 화합물과 일반식(5)로 표시되는 불소 치환된 클로로포름산알킬을 반응시키는 것에 의해 신규한 제조 중간체인 일반식(3)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 그리고, 일반식(3)으로 표시되는 화합물과 염소화제와 반응시키는 것에 의해 일반식(1)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 암모니아와 반응시키는 것에 의해 일반식(2)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 38]
Figure 112013027802423-pct00038
일반식(4)로 표시되는 화합물에 있어서의 R2, R3 및 R4는 일반식(1)에서 기재한 것과 동의이며, 일반식(5)로 표시되는 화합물에 있어서의 R1은 일반식(1)에서 기재한 것과 동의이다. 또한, 염소화제는, 상기의 것을 이용할 수 있다.
일반식(4)로 표시되는 화합물을 물에 용해시켜, 반응액의 pH를 11~13으로 유지하면서 일반식(5)로 표시되는 불소 치환된 클로로포름산알킬을 적하시켜 반응시킬 수 있다. 또한, 일반식(4)로 표시되는 화합물로부터 일반식(2)로 표시되는 화합물까지 단리 정제 하는 일 없이 제조하는 것도 가능하다.
이상과 같이 하여, 일반식(2)로 표시되는 화합물, 즉 함불소 카바마이트기를 가지는 아미노산 아미드 유도체를 효율적으로 제조할 수 있는 것이 가능하게 되었다.
<에틸렌디아민 유도체의 신규한 제조방법>
본 발명에 관한, 함불소 카바메이트기와 아실기를 가지는 에틸렌디아민 유도체(일반식(9)의 화합물)의 제조방법은, 하기 반응식(4)로 표시된 바와 같이, 상술한 반응식(1) 내지 (3) 중 어느 방법에 의해 얻어진 함불소 카바메이트기를 가지는 아미노산 아미드 유도체(일반식(2)의 화합물)을 탈산소제와 반응시키는 것에 의해 일반식(6)으로 표시되는 화합물로 변환한다. 이어서, 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 산의 존재하에서 접촉수소화 반응을 실시하는 것에 의해, 일반식(7)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 일반식(7)로 표시되는 화합물을 일반식(8)로 표시되는 화합물과 반응시키는 것에 의해, 일반식(9)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 39]
Figure 112013027802423-pct00039
미리, 일반식(2)로 표시되는 화합물과 탈산소제와 반응시키는 것에 의해, 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 조제한다.
이하, 일반식(2)로 표시되는 화합물과 탈산소제와의 반응을 설명한다.
일반식(2)로 표시되는 화합물에 있어서의 R1, R2, R3 및 R4는 일반식(1)로 기재한 것과 동의이다.
탈산소제란, 염화티오닐, 옥살릴클로라이드, 포스겐, 옥시염화인, 3염화인, 5염화인, 브롬화티오닐, 3브롬화인, 염화메실, 염화토실 등의 할로겐화제, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등의 카르보디이미드 유도체, 무수 아세트산, 무수트리플루오로 아세트산 등의 무수물이나, 빌스마이어 시약 등이다.
빌스마이어 시약이란, 디메틸포름아미드 등의 포름아미드 유도체와 할로겐화제로부터 조제되는 일반식(10)
[화학식 40]
Figure 112013027802423-pct00040
(식 중, R6과 R7은 각각 독립하여, 탄소수 1~3의 알킬기를 나타내고, Y는 할로겐 원자를 나타낸다)로 나타내지는 화합물이다.
일반식(10)으로 표시되는 화합물은 할로겐화제 유래의 염도 포함한다.
일반식(10) 중의 R6 및 R7에 있어서의 탄소수 1~3의 알킬기란, 메틸기, 에틸기, 프로필기 등을 나타낸다.
일반식(10) 중의 Y에 있어서의 할로겐 원자란, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등이다.
탈산소제의 사용 형태는 특별히 제한되는 것이 아니고, 탈산소제를 기질에 가하는 방법이나, 기질을 탈산소제에 가하는 방법 중 어느 것이라도 된다.
탈산소제가 빌스마이어 시약인 경우의 사용 형태도, 특별히 제한되는 것은 아니다. 미리, 용매 중에서 빌스마이어 시약을 조제한 후에 일반식(2)로 표시되는 화합물을 가하는 방법이나, 일반식(2)로 표시되는 화합물과 포름아미드 유도체를 포함하는 용매 중에 할로겐화제를 장입하는 방법으로 실시할 수 있다.
탈산소제의 사용량은, 일반식(2)로 표시되는 화합물에 대하여 1당량 이상이면 특별히 제한될 것은 없지만, 통상, 1당량 이상 10당량 이하이다.
탈산소제가 빌스마이어 시약인 경우의 사용량은, 할로겐화제가 일반식(2)로 표시되는 화합물에 대하여 1당량 이상, 포름아미드 유도체는 촉매량 이상이면 특별히 제한되는 것은 아니다. 통상, 할로겐화제는 1당량 이상 10당량 이하이며, 포름아미드 유도체는 일반식(2)로 표시되는 화합물에 대하여 0.1당량 이상 10당량 이하이다. 또한, 포름아미드 유도체는 용매로서 사용하는 것도 가능하다.
일반식(2)로 표시되는 화합물로부터 일반식(6)으로 표시되는 화합물로 변환할 때에 사용하는 용매는, 비프로톤성 용매이면 특별히 한정되는 것은 없다. 구체적으로는, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족계 용매, 헥산, 헵탄 등의 탄화 수소계 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드계 용매, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 등의 우레아계 용매, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르계 용매 등이다. 단독으로 사용하는 것도 가능하고, 2종류 이상의 용매를 임의의 비율로 혼합하여 사용하는 것도 가능하다.
본 발명에 사용되는 탈산소제 중에서도, 빌스마이어 시약은 바람직하게 적용할 수 있다.
용매의 사용량에 관해서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상, 일반식(2)로 표시되는 화합물의 중량에 대해서 3~40배의 중량이 바람직하다.
일반식(2)로 표시되는 화합물로부터 일반식(6)으로 표시되는 화합물로 변환할 때의 반응 온도는, 반응이 진행하는 한에 있어서 특별히 한정되는 것은 아니지만, -10℃ 이상 150℃ 이하 혹은 용매의 비점 이하이다. 이와 같은 간편한 반응에 의해, 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 고수율로 얻을 수 있다. 그 때문에, 일반식(6)으로 표시되는 화합물의 공업적인 제조방법으로서 유용하다.
이어서, 얻어진 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 산존재하에서 접촉 수소화 반응을 실시하고, 일반식(7)로 표시되는 화합물로 변환할 수 있다.
이에 의해, 부생성물의 생성이 억제되고, 일반식(7)로 표시되는 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있다.
일반식(7)로 표시되는 화합물에 있어서의, R1, R2, R3 및 R4는 일반식(1)에서 기재한 것과 동의이다.
사용하는 산은, 일반식(6) 혹은 일반식(7)로 표시되는 화합물을 분해하지 않는 것이면 제한은 없지만, 예를 들면, 유기산 또는 무기산을 사용할 수 있다.
유기산으로서는, 포름산, 아세트산, 메탄설폰산 등을, 무기산으로서는, 염산, 황산, 인산 등을 예시할 수 있다.
산의 사용량은, 목적으로 하는 반응이 진행하도록 설정하면 제한되는 것은 없지만, 통상 1당량 이상 20당량 이하이다.
접촉 수소화법에 관해서는, 팔라듐, 백금, 로듐, 루테늄 등의 금속류로 실시하는 방법이 예시된다. 이들의 금속은, 금속 산화물, 금속 염화물 등의 형태로 사용할 수도 있다.
접촉 수소화법을 실시할 때에 사용하는 금속류의 양은, 반응이 진행하면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 경제적 관점에서 일반식(6)의 중량에 대하여 동등 이하가 바람직하다.
사용하는 금속의 형태는, 활성탄, SiO2, Al2O3, BaSO4, TiO2, ZrO2, MgO, ThO2, 규조토 등에서 담지한 것을 사용할 수 있다. 그 형태는 묻지 않지만, 경제적 관점에서, 재이용 가능한 담지체를 사용하는 것이 바람직하다.
접촉 수소화법을 실시할 때에 사용하는 용매는, 반응이 진행하는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니다. 구체예로서 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족계 용매, 헥산, 헵탄 등의 탄화수소계 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드계 용매, 지에틸에테르, 디이소프로필에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르계 용매, 물을 들 수 있다. 단독으로 사용하는 것일 수 있고, 2 종류 이상을 임의의 비율로 혼합하는 것도 가능하다.
용매의 사용량에 관해서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상, 일반식(6)의 중량에 대해서 3~40배의 중량이 바람직하다.
반응 형태는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 일반식(6) 혹은 상기 용매로 희석한 일반식(6)을, 수소원 존재하에서 금속과 산을 포함하는 용매에 적하하는 것이 바람직하다.
반응 온도에 관해서는, 화합물이 분해하지 않도록 설정하면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상, -10℃ 이상 150℃ 이하 혹은 용매의 비점 이하이다.
반응 압력에 관해서는, 특별히 한정되는 것은 아니고, 상압에서도 가압에서도 된다.
접촉 수소화에 사용하는 수소원은, 반응이 진행하면 특별히 제한되는 것은 아니지만, 수소 가스 외에, 시클로헥센, 포름산 및 포름산염 등을 사용한 내부 수소 발생 방법을 사용할 수 있다.
내부 수소 발생 방법으로 반응을 실시할 때에 사용하는 시클로헥센, 포름산 및 포름산염 당량은, 발생시키는 수소량이 2당량 이상 되도록 설정하면 특별히 제한되는 것은 아니지만, 경제적 관점에서 2당량 이상 10당량 이하가 바람직하다.
상기 반응에서 얻어진 일반식(7)로 표시되는 화합물에 관해서, 다음 공정에 있어서의 사용 형태는 특별히 제한되는 것은 아니다. 일반식(7)로 표시되는 화합물을 함유하는 반응 용액에 대해서, 용매 증류 제거, 분액 등의 통상의 후처리 조작을 행한 후에 단리정제를 하지 않고 다음 공정에 사용하는 것이나, 염산, 황산, 인산 등의 무기산이나, 옥살산, 푸말산, 말레산, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산 등의 유기산으로 염의 형태로 한 것을 다음 공정에 사용하는 것이 가능하다.
일반식(7)로 표시되는 화합물은, 무기산이나 유기산으로 형성되는 염도 포함한다. 무기산으로서는, 염산, 황산, 인산 등을, 유기산으로서는 옥살산, 푸말산, 말레산, 포름산, 아세트산, 메탄설폰산 등을 들 수 있다.
상기의 공정에 의해서 얻어진 일반식(7)로 표시되는 화합물과, 일반식(8)로 표시되는 화합물을 반응시키는 것에 의해, 일반식(9)로 표시되는 화합물로 변환할 수 있다.
일반식(8)로 표시되는 화합물에 있어서의 R5는, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, X는 이탈기를 나타낸다.
R5 중, 치환된 탄소수 1~6의 알킬기, 치환된 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환된 아릴기, 치환된 아릴알킬기, 치환된 헤테로아릴기, 혹은 치환된 헤테로아릴알킬기에 있어서의 치환기는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 등의 알킬기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 시클로알킬기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 브로모디플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 등의 할로겐 치환 알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기 등의 알콕시기, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 등의 시클로알콕시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로에톡시기 등의 할로겐 치환 알콕시기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기, 시클로프로폭시카르보닐기, 시클로부톡시카르보닐기, 시클로펜틸옥시카르보닐기, 시클로헥실옥시카르보닐기 등의 시클로알콕시카르보닐기, 페녹시카르보닐기 등의 아릴옥시카르보닐기, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 부틸티오기 등의 알킬티오기, 트리플루오로메틸티오기, 디플루오로메틸티오기, 트리플루오로에틸티오기 등의 할로겐 치환 알킬티오기, 메탄설피닐기, 에탄설피닐기, 프로판설피닐기, 부탄설피닐기 등의 알킬설피닐기, 트리플루오로메탄설피닐기, 디플루오로메탄설피닐기, 트리플루오로에탄설피닐기 등의 할로겐 치환 알킬설피닐기, 메탄설포닐기, 에탄설포닐기, 프로판설포닐기, 부탄설포닐기 등의 알킬설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기, 디플루오로메탄설포닐기, 트리플루오로에탄설포닐기 등의 할로겐 치환 알킬설포닐기, 메틸카르보닐기, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐기, 이소프로필카르보닐기 등의 알킬카르보닐기, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로프로필카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기 등의 시클로알킬카르보닐기, 벤조일기 등의 아릴카르보닐기 등, 메틸카르보닐옥시기, 에틸카르보닐옥시기, 프로필카르보닐옥시기, 이소프로필카르보닐옥시기 등의 알킬카르보닐옥시기, 시클로프로필카르보닐옥시기, 시클로부틸카르보닐옥시기, 시클로펜틸카르보닐옥시기, 시클로헥실카르보닐옥시기 등의 시클로알킬카르보닐옥시기, 벤조일옥시기 등의 아릴카르보닐옥시기, 염소, 불소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자가 예시된다. 아릴기 혹은 헤테로아릴기 상의 치환기수는 한정되는 것은 아니다. 또한, 2개소 이상 아릴기 혹은 헤테로아릴기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2종류 이상의 치환기로 구성되도 되고, 한정되는 것은 아니다.
일반식(8) 중의 R5에 있어서의 탄소수 1~6의 알킬기란, 일반식(1) 중의 R1로 기재한 것과 동의이다.
일반식(8) 중의 R5에 있어서의 탄소수 3~6의 시클로알킬기란, 일반식(1) 중의 R1로 기재한 것과 동의이다.
일반식(8) 중의 R5에 있어서의 아릴기란, 일반식(1) 중의 R2로 기재한 것과 동의이다.
일반식(8) 중의 R5에 있어서의 아릴알킬기에 관해서, 아릴 부위는 일반식(1) 중의 R2로 기재한 아릴기와 동의이며, 알킬 부위는 탄소수 1~4의 것을 나타낸다.
일반식(8) 중의 R5에 있어서의 헤테로아릴기란, 피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 이미다졸릴기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 퀴녹살릴기, 벤즈이미다졸릴기 등의 함질소 헤테로환기, 테트라히드로티에닐기, 티에닐기, 티오피라닐기, 벤조티에닐기 등의 함유황 헤테로환, 테트라히드로푸라닐기, 푸라닐기, 피라닐기, 디옥사닐기, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐기, 벤조푸라닐기 등의 함산소 헤테로환기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조이소티아졸릴 등의 2종 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로환기를 들 수 있다.
일반식(8) 중의 R5에 있어서의 헤테로아릴알킬기에 관해서, 헤테로 아릴 부위는 일반식(8) 중의 R5의 헤테로아릴기와 동의이며, 알킬 부위는 탄소수 1~4의 것을 나타낸다.
일반식(8)로 표시되는 화합물에 있어서, X는 이탈기를 나타낸다.
일반식(8) 중의 X로 표시되는 이탈기에 관해서는, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, 메톡시기, 에톡시기 등의 알콕시기, 페녹시기, 4-니트로페닐기 등의 아릴옥시기, 아세틸옥시기, 벤조일옥시기 등의 아실옥시기, 메톡시카르보닐옥시기, 에톡시카르보닐옥시기, 이소부틸옥시카르보닐옥시기 등의 알콕시카르보닐옥시기, 페닐카르보닐옥시기 등의 아릴카르보닐옥시기, 메틸티오기 등의 알킬티오기, 2,5-디옥소피롤리디닐옥시기, 벤조트리아졸릴옥시기 및 이미다졸릴기 등을 예시할 수 있다.
일반식(9)로 표시되는 화합물에 있어서, R1, R2, R3, R4는 일반식(1)에서 기재한 것과 동의이며, R5는 일반식(8)에 기재한 것과 동의이다.
일반식(8)로 표시되는 화합물의 사용량은, 일반식(7)로 표시되는 화합물과 동당량 이상이면 특별히 한정되는 일이 없지만, 경제적 관점에서 1당량 이상 3당량 이하가 바람직하다.
일반식(7)로 표시되는 화합물이 산과 염을 형성하고 있는 경우나, 일반식(7)로 표시되는 화합물과 일반식(8)로 표시되는 화합물을 반응시킬 때에 산이 발생하는 경우에는, 염기를 사용할 수 있다.
사용하는 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기나, 피리딘, 콜리딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, 루티딘, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자비시클로[5, 4, 0]-운데세-7-엔, 1,4-디아자비시클로[2, 2, 0]옥탄, 이미다졸 등의 유기 염기가 예시된다. 단독으로 사용할 수 있고, 2종류 이상을 임의의 비율로 혼합하는 것도 가능하다.
염기의 사용량은, 일반식(7)로 표시되는 화합물이 산과 염을 형성하고 있는 경우에는, 그 산에 대해서 1당량 이상을 사용할 수 있고, 또한, 반응 중에 산이 발생하는 경우에는, 발생하는 산에 대해서 1당량 이상을 사용할 수 있다. 그의 상한은, 경제적 관점에서 10당량 이하가 바람직하다.
일반식(7)로 표시되는 화합물과 일반식(8)로 표시되는 화합물을 반응시킬 때에 사용하는 용매는, 일반식(9)로 표시되는 화합물이 생성하는 것이면 특별히 제한되는 일은 없다. 용매의 구체예로서 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족계 용매, 헥산, 헵탄 등의 탄화수소계 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드계 용매, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 등의 우레아계 용매, 아세트산에틸, 아세트산부틸, 아세트산이소프로필 등의 에스테르계 용매, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르계 용매, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴계 용매, 이소프로판올, t-부틸알코올 등의 알코올계 용매, 및 물을 들 수 있다. 단독으로 사용할 수도 있고, 2 종류 이상을 임의의 비율로 혼합하는 것도 가능하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 통상, 일반식(7)로 표시되는 화합물에 대하여 3배 중량 이상 40배 중량 이하이다.
일반식(7)로 표시되는 화합물과 일반식(8)로 표시되는 화합물을 반응시킬 때의 반응 온도에 관해서는, 화합물이 분해하지 않도록 설정하면 특별히 한정되는 일은 없지만, 통상, -10℃ 이상 150℃ 이하 혹은 용매의 비점 이하이다.
이상과 같이 하여, 일반식(9)로 표시되는 화합물, 즉 함불소 카바마이트기와 아실기를 가지는 에틸렌디아민 유도체를 효율적으로 제조할 수 있는 것이 가능하게 되었다.
[ 실시예 ]
이하에 실시예에 의해, 본 발명을 더욱 상세하게 나타내지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
화합물의 순도 분석은 HPLC로 실시했다. 분리 컬럼: L-Columun ODS
φ4.6mm×250mm(화학물질 평가 연구 기구)
광학 이성체의 분리분석에는, 분리 컬럼: CHlRALPAK IA(250mm×4.6mmI.D.) 다이셀 화학공업제를 이용했다.
(실시예 1) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-알라닌의 합성
[화학식 41]
Figure 112013027802423-pct00041
교반장치가 구비된 1000ml 4개구 플라스크에, L-알라닌 50.8g, 물 100g을 장입하여 5℃로 냉각하고, 32wt% NaOH로 pH를 12로 조정했다. pH 12±0.5 및 10℃ 이하를 유지하면서, 클로로포름산 2,2,2-트리플루오로에틸 93.5g과 톨루엔 200g의 혼합 용액을 적하장입하고, 또 pH를 pH 12±0.5로 유지하면서 1시간 더 교반했다. 염산을 적하장입하여 pH를 1.5로 조정 후, 60℃로 승온하여 분액했다. 유기층을 감압농축하여 얻어진 백색 고체의 화합물은, 표제의 화합물이였다.
수량 24.5g(수율 20%)
Figure 112013027802423-pct00042

(실시예 2) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-알라니노클로라이드의 합성
[화학식 42]
Figure 112013027802423-pct00043
교반장치가 구비된 100ml 4개구 플라스크에, 염화메틸렌 10g, N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-알라닌 1.0g, N,N-디메틸포름아미드(이하 DMF) 1방울을 장입하여 5℃로 냉각하고, 염화 옥살릴을 0.90g 적하 후, 5℃를 유지하면서 2시간 더 교반했다. 감압 농축하여, 얻어진 유상의 잔사(殘渣)에 염화메틸렌 10g을 가하여 10min 교반 후, 감압 농축한 바, 유상 물질이 얻어졌다. 얻어진 유상 물질의 화합물은, 표제의 화합물이였다.
수량 1.08g(수율 99.5%)
Figure 112013027802423-pct00044

(실시예 3) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-알라닌아미드의 합성
[화학식 43]
Figure 112013027802423-pct00045
교반장치가 구비된 500ml 4개구 플라스크에, 톨루엔 100g, N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-알라닌 19.3g, DMF 0.4g을 장입하여 55℃로 승온하고, 포스겐을 30g 취입(吹入)한 후, 55℃를 유지하면서 2시간 더 교반했다. N2를 취입하고, 잉여 포스겐을 추출한 후, 감압 농축하여, 유상의 잔사 34g 얻었다. 교반장치가 구비된 1000ml 4개구 플라스크에 10wt% NH3 수용액 200g을 장입하여 5℃로 냉각하고, 15℃ 이하를 유지하면서 상기 잔사를 적하했다. 적하 종료 후, 10℃에서 3시간 교반한 후에, 석출물을 여과하여 감압건조했다. 얻어진 백색 고체의 화합물은, 표제의 화합물이였다.
수량 17.5g(수율 91%)
Figure 112013027802423-pct00046

(실시예 4) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-알라니노니트릴의 합성
[화학식 44]
Figure 112013027802423-pct00047
톨루엔 350ml에 N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-알라닌아미드 31.0g과 DMF 35ml를 가하여 실온에서 교반하고, 옥살릴클로라이드 22.01g을 포함하는 톨루엔 35ml를 주의 깊게 적하했다. 동일한 온도에서 2시간 교반한 후에, 물 350ml를 가하여 분액했다. 또한, 분리한 유기층을 물 350ml로 세정한 후에, 감압하에서 용매 증류 제거했다. 이어서, 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제를 실시했다. 얻어진 백색 고체는, 표제의 화합물이였다.
수량 25.83g(수율 91%)
Figure 112013027802423-pct00048

(실시예 5) (2S)-N2-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-프로판-1,2-디아민 염산염의 합성
[화학식 45]
Figure 112013027802423-pct00049
이소프로필알코올(이하 IPA) 40ml에 아세트산 6.0g, 5% 팔라듐카본(수분 49.5%, N.E.Chem사 제) 0.5g, 포름산암모늄 3.2g을 순차적으로 가하여 충분히 교반했다. 이에 N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-알라니노니트릴 2.0g을 포함한 IPA 8ml를 실온에서 적하한 후에, 동일한 온도에서 2.5시간 교반했다. 촉매를 여과제거(濾去)한 후에 감압하에서 용매 증류 제거를 실시하고, 잔사에 물, 아세트산에틸을 가했다. 이어서, 수층의 pH가 약 10이 될 때까지 탄산칼륨을 가하여 분액했다. 분리한 유기층에 황산나트륨을 가해 건조하여 여과한 후에, 4N의 염화수소-아세트산에틸 용액을 가했다. 감압하에서 농축하면 백색의 고체가 석출하고, 이것을 여과하여 취하는(濾取) 것으로써 표제의 화합물을 얻었다.
백색 고체 수량 2.05g(수율 85%)
Figure 112013027802423-pct00050

(실시예 6) (2S)-N1-톨루오일-N2-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-프로판-1,2-디아민의 합성
[화학식 46]
Figure 112013027802423-pct00051
탄산수소나트륨 0.45g을 포함하는 물 7ml에, 아세트산에틸 5ml와 (2S)-N2-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-프로판-1,2-디아민 염산염 0.5g을 가하여 교반하고, 이에 톨루일산클로라이드 0.33g을 적하했다. 실온에서 2.5시간 교반한 후에, 분액했다. 유기층에 황산나트륨을 가해 건조하여 여과한 후에, 용액을 감압하에서 농축했다. 또한 이소프로필에테르(이하 IPE) 8ml를 가하여, 석출물을 충분히 세정한 후에 여과하여 취했다. 얻어진 백색 고체는 표제의 화합물이였다.
백색 고체 수량 0.56g(수율 84%)
Figure 112013027802423-pct00052
(실시예 7) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-이소로이신의 합성
[화학식 47]
Figure 112013027802423-pct00053
교반장치가 구비된 500ml 4개구 플라스크에, L-이소로이신 24.5g, 물 50g을 장입하여 5℃로 냉각하고, 32wt% NaOH로 pH를 12로 조정했다. pH 12±0.5 및 10℃ 이하를 유지하면서, 클로로포름산 2,2,2-트리플루오로에틸 31.2g과 톨루엔 100g의 혼합 용액을 적하장입하고, 또한 pH를 pH 12±0.5로 유지하면서 1시간 교반했다. 염산을 적하장입하여 pH를 1.5로 조정 후, 60℃로 승온하여 분액했다. 유기층을 감압 농축하여 얻어진 백색 개체의 화합물은, 표제의 화합물이였다.
수량 46g(수율 96%)
Figure 112013027802423-pct00054

(실시예 8) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-이소로이시노클로라이드의 합성
[화학식 48]
Figure 112013027802423-pct00055
교반장치가 구비된 200ml 4개구 플라스크에, 염화메틸렌 10g, N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-이소로이신 1.0g, DMF 1방울을 장입하여 5℃로 냉각하고, 염화 옥살릴을 0.74g적하 후, 5℃를 유지하면서 2시간 더 교반했다. 감압 농축하여, 얻어진 잔사에 n-헥산 20g을 장입하여, 5℃로 냉각했다. 3시간 교반한 후에, 석출물을 질소 기류하에서 여과하고, n-헥산으로 세정 후, 실온에서 감압건조했다. 얻어진 백색고체의 화합물은, 표제의 화합물이였다.
수량 1.0g(수율 93%)
Figure 112013027802423-pct00056

(실시예 9) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-이소로이신아미드의 합성
[화학식 49]
Figure 112013027802423-pct00057
교반장치가 구비된 500ml 4개구 플라스크에, L-이소로이신 24.5g, 물 50g 및 톨루엔 75g을 장입하여 5℃로 냉각하고, 32wt% NaOH로 pH를 12로 조정했다. pH 12±0.5 및 10℃ 이하를 유지하면서, 클로로포름산 2,2,2-트리플루오로에틸 31.2g과 톨루엔 6g의 혼합 용액을 적하장입하고, 또한 pH를 pH 12±0.5로 유지하면서 1시간 교반했다. 염산을 적하장입하여 pH를 1.5로 조정 후, 60℃로 승온하여 분액했다. 유기층을 공비탈수한 후, 교반장치가 구비된 500ml 4개구 플라스크로 이액하고, DMF 0.6g을 장입하여 50℃로 냉각하고, 포스겐을 25g 취입한 후, 55℃를 유지하면서 2시간 더 교반했다. N2를 취입하여, 잉여 포스겐을 추출한 후, 감압 농축하여, 유상의 잔사 52g 얻었다. 교반장치가 구비된 1000ml 4개구 플라스크에 10wt% NH3 수용액 310g을 장입하여 5℃로 냉각하고, 15℃ 이하를 유지하면서 상기 잔사를 적하했다. 적하 종료 후, 10℃에서 3시간 교반한 후에, 석출물을 여과하여 감압건조했다. 얻어진 백색 고체의 화합물은, 표제의 화합물이였다.
수량 41.2g(수율 86%)
Figure 112013027802423-pct00058
(실시예 10) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-이소로이시노니트릴의 합성
[화학식 50]
Figure 112013027802423-pct00059
톨루엔 50ml에 N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-이소로이신아미드 5.0g과 DMF 5ml를 가하여 실온에서 교반하고, 옥살릴클로라이드 3.05g을 포함하는 톨루엔 5ml를 주의 깊게 적하했다. 동일한 온도에서 2시간 교반한 후에, 물 50ml를 가하여 분액했다. 또한, 분리한 유기층을 물 50ml로 세정한 후에, 감압하에서 용매 증류 제거했다. 이어서, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 실시했다. 얻어진 백색 고체는, 표제의 화합물이였다.
무색 유상 물질 수량 4.53g(수율 97%)
Figure 112013027802423-pct00060

(실시예 11) (2S,3S)-3-메틸-N2-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-펜탄-1,2-디아민 염산염의 합성
[화학식 51]
Figure 112013027802423-pct00061
IPA 40ml에 아세트산 6.8g, 5% 팔라듐카본(수분 49.5%, N.E.Chem사 제) 0.5g, 포름산암모늄 3.2g을 순서대로 가하여 충분히 교반했다. 이에 N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-이소로이시노니트릴 2.5g을 포함한 IPA 10ml를 실온에서 적하한 후에, 동일한 온도에서 2.5시간 교반했다. 촉매를 여과제거한 후에 감압하에서 용매 증류 제거를 실시하고, 잔사에 물, 아세트산에틸을 가했다. 이어서, 수층의 pH가 약 10이 될 때까지 탄산칼륨을 가하여 분액했다. 분리한 유기층에 황산나트륨을 가해 건조하여 여과한 후에, 4N의 염화수소-아세트산에틸 용액을 가했다. 감압하에서 농축하면 백색의 고체가 석출하고, 이것을 여과하여 취함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
옅은 복숭아색 고체 수량 2.56g(수율 92%)
Figure 112013027802423-pct00062

(실시예 12) (2S,3S)-3-메틸-N1-톨루오일-N2-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-펜탄-1,2-디아민의 합성
[화학식 52]
Figure 112013027802423-pct00063
탄산수소나트륨 0.45g을 포함하는 물 7ml에, 아세트산에틸 5ml와 (2S, 3S)-3-메틸-N2-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)펜탄-1,2-디아민 염산염 0.5g을 가하여 교반하고, 이에 톨루일산클로라이드 0.33g을 적하했다. 실온에서 2.5시간 교반한 후에, 분액했다. 유기층에 황산나트륨을 가해 건조하여 여과한 후에, 용액을 감압하에서 농축했다. 또한, IPE8mI를 가하여, 석출물을 충분히 세정한 후에 여과하여 취했다.
얻어진 백색 고체는 표제의 화합물이였다.
백색 고체 수량 0.56g(수율 87%)
Figure 112013027802423-pct00064

(실시예 13) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-로이신의 합성
[화학식 53]
Figure 112013027802423-pct00065
교반장치가 구비된 500ml 4개구 플라스크에, L-로이신 25.2g, 물 50g을 장입하여 5℃로 냉각하고, 32wt% NaOH로 pH를 12로 조정했다. pH 12±0.5 및 10℃ 이하를 유지하면서, 클로로포름산 2,2,2-트리플오로에틸 31.5g과 톨루엔 100g의 혼합 용액을 적하장입하고, 또한 pH를 pH 12±0.5로 유지하면서 1시간 교반했다. 염산을 적하장입하여 pH를 1.5fh 조정 후, 60℃로 승온하여 분액했다. 유기층을 감압 농축해 얻어진 백색 고체의 화합물은, 표제의 화합물이였다.
수량 47.4g(수율 96%)
Figure 112013027802423-pct00066
(실시예 14) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-로이시노클로라이드의 합성의 합성
[화학식 54]
Figure 112013027802423-pct00067
교반장치가 구비된 100ml 4개구 플라스크에, 염화메틸렌 10g, N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-이소로이신 1.0g, DMF 1방울을 장입하여 5℃로 냉각하고, 염화 옥살릴을 0.74g 적하 후, 5℃를 유지하면서 2시간 더 교반했다. 감압 농축하여, 얻어진 유상의 잔사에 염화 메틸렌 10g을 가하여 10min 교반 후, 감압 농축한 바, 유상 물질이 얻어졌다. 얻어진 유상 물질의 화합물은, 표제의 화합물이였다.
수량 1.07g(수율 100%)
Figure 112013027802423-pct00068

(실시예 15) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-로이신아미드의 합성
[화학식 55]
Figure 112013027802423-pct00069
교반장치가 구비된 500ml 4개구 플라스크에, L-로이신 24.5g, 물 50g 및 톨루엔 75g을 장입하여 5℃로 냉각하고, 32wt% NaOH로 pH를 12로 조정했다. pH 12±0.5 및 10℃ 이하를 유지하면서, 클로로포름산 2,2,2-트리플루오로에틸 31.3g과 톨루엔 6g의 혼합 용액을 적하장입하고, 또한 pH를 pH 12±0.5로 유지하면서 1시간 교반했다. 염산을 적하장입하여 pH를 1.5로 조정 후, 60℃로 승온하여 분액했다. 유기층을 공비탈수한 후, 교반장치가 구비된 500ml 4개구 플라스크로 이액하고, DMF 0.7g을 장입하여 40℃로 냉각하고, 포스겐을 30g 취입한 후, 40℃를 유지하면서 2시간 더 교반했다. N2를 취입하고, 잉여 포스겐을 추출한 후, 감압 농축하여, 유상의 잔사 54g 얻었다. 교반장치가 구비된 1000ml 4개구 플라스크에 10wt% NH3 수용액 310g을 장입하여 5℃로 냉각하고, 15℃ 이하를 유지하면서 상기 잔사를 적하했다. 적하 종료 후, 10℃에서 3시간 교반한 후에, 석출물을 여과하여 감압건조했다. 얻어진 백색 고체의 화합물은, 표제의 화합물이였다.
수량 41.2g(수율 86%)
Figure 112013027802423-pct00070
(실시예 16) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-로이시노니트릴의 합성
[화학식 56]
Figure 112013027802423-pct00071
톨루엔 50ml에 N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-로이신아미드 5.0g과 DMF 5ml를 가하여 실온에서 교반하고, 옥살릴클로라이드 3.05g을 포함하는 톨루엔 5ml를 주의 깊게 적하했다. 동일한 온도에서 2시간 교반한 후에, 물 50ml를 가하여 분액했다. 또한 분리한 유기층을 물 50ml로 세정한 후에, 감압하에서 용매 증류 제거했다. 이어서, 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제를 실시했다. 얻어진 백색 고체는, 표제의 화합물이였다.
황색 유상 물질 수량 4.41g(수율 95%)
Figure 112013027802423-pct00072

(실시예 17) (2S)-4-메틸-N2-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-펜탄-1,2-디아민 염산염의 합성
[화학식 57]
Figure 112013027802423-pct00073
IPA 40ml에 아세트산 6.0g, 5% 팔라듐카본(수분 49.5%, N.E.Chem사 제) 0.5g, 포름산암모늄 3.2g을 순서대로 가하여 충분히 교반했다. 이에 N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L- 이소로이시노니트릴 2.5g을 포함한 IPA 10ml를 실온에서 적하한 후에, 동일한 온도에서 2.5시간 교반했다. 촉매를 여과제거한 후에 감압하에서 용매 증류 제거를 실시하고, 잔사에 물, 아세트산에틸을 가했다. 이어서, 수층의 pH가 약 10이 될 때까지 탄산칼륨을 가하여 분액했다. 분리한 유기층에 황산나트륨을 가하여 건조하여 여과한 후에, 4N의 염화수소-아세트산에틸 용액을 가했다. 감압하에서 농축하면 백색의 고체가 석출하고, 이것을 여과하여 취함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
옅은 복숭아색 고체 수량 2.32g(수율 79%)
Figure 112013027802423-pct00074
(실시예 18) (2S)-4-메틸-N1-톨루오일-N2-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-펜탄-1,2-디아민의 합성
[화학식 58]
Figure 112013027802423-pct00075
탄산수소나트륨 0.45g을 포함하는 물 7ml에, 아세트산에틸 5ml와 (2S)-4-메틸-N2-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-펜탄-1,2-디아민 염산염 0.5g을 가하여 교반하고, 이에 톨루일산클로라이드 0.33g을 적하했다. 실온에서 2.5시간 교반한 후에, 분액하였다. 유기층에 황산나트륨을 가해 건조하여 여과한 후에, 용액을 감압하에서 농축했다. IPE 8ml를 더 가하여, 석출물을 충분히 세정한 후에 여과하여 취했다. 얻어진 백색 고체는 표제의 화합물이였다.
백색 고체 수량 0.56g(수율 87%)
Figure 112013027802423-pct00076

(실시예 19) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-페닐알라닌의 합성
[화학식 59]
Figure 112013027802423-pct00077
교반장치가 구비된 500ml 4개구 플라스크에, L-페닐알라닌 25.6g, 물 40g을 장입하여 5℃로 냉각하고, 32wt% NaOH로 pH를 12로 조정하였다. pH 12±0.5 및 10℃ 이하를 유지하면서, 클로로포름산 2,2,2-트리플루오로에틸 25.4g과 톨루엔 200g의 혼합 용액을 적하장입하고, 또한 pH를 pH 12±0.5로 유지하면서 1시간 교반했다. 염산을 적하장입하여 pH를 1.5로 조정 후, 60℃로 승온하여 분액했다. 유기층을 감압 농축하여 얻어진 백색 고체의 화합물은, 표제의 화합물이였다.
수량 43.3g(수율 96%)
Figure 112013027802423-pct00078

(실시예 20) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-페닐알라니노클로라이드의 합성의 합성
[화학식 60]
Figure 112013027802423-pct00079
교반장치가 구비된 200ml 4개구 플라스크에, 염화메틸렌 10g, N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L- 페닐알라닌 1.0g, DMF 1방울을 장입하여 5℃로 냉각하고, 염화 옥살릴을 0.70g 적하 후, 5℃를 유지하면서 2시간 더 교반했다. 감압 농축하여, 얻어진 잔사에 n-헥산 100g을 장입하여, 5℃로 냉각했다. 3시간 교반한 후에, 석출물을 질소 기류하에서 여과하고, n-헥산으로 세정 후, 실온에서 감압건조했다. 얻어진 백색 고체의 화합물은, 표제의 화합물이였다.
수량 1.0g(수율 94%)
Figure 112013027802423-pct00080

(실시예 21) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드의 합성
[화학식 61]
Figure 112013027802423-pct00081
교반장치가 구비된 500ml 4개구 플라스크에, L-페닐알라닌 16.5g, 물 35g 및 톨루엔 75g을 장입하여 5℃로 냉각하고, 32wt% NaOH로 pH를 12로 조정했다. pH 12±0.5 및 10℃ 이하를 유지하면서, 클로로포름산 2,2,2-트리플루오로에틸 17g과 톨루엔 6g의 혼합 용액을 적하장입하고, 또한 pH를 pH 12±0.5로 유지하면서 1시간 교반했다. 염산을 적하장입하여 pH를 1.5로 조정 후, 60℃로 승온하여 분액했다. 유기층을 공비탈수한 후, 교반장치가 구비된 500ml 4개구 플라스크로 이액하고, DMF 0.4g을 장입하여 40℃로 냉각하고, 포스겐을 30g 취입한 후, 40℃를 유지하면서 2시간 더 교반했다. N2를 취입하고, 잉여 포스겐을 추출한 후, 감압 농축하여, 유상의 잔사 34g을 얻었다. 교반장치가 구비된 1000ml 4개구 플라스크에 10wt% NH3 수용액 200g을 장입하여 5℃로 냉각하고, 15℃ 이하를 유지하면서 상기 잔사를 적하했다. 적하 종료 후, 10℃에서 3시간 교반한 후에, 석출물을 여과하여 감압건조했다. 얻어진 백색 고체의 화합물은, 표제의 화합물이였다.
수량 24.9g(수율 86%)
Figure 112013027802423-pct00082

(실시예 22) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-페닐알라니노니트릴의 합성
[화학식 62]
Figure 112013027802423-pct00083
톨루엔 50ml에 N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-페닐알라닌아미드 5.0g과 DMF 5ml를 가하여 실온에서 교반하고, 옥살릴클로라이드 3.05g을 포함한 톨루엔 5ml를 주의 깊게 적하했다. 동일한 온도에서 2시간 교반한 후에, 물 50ml를 가하여 분액했다. 또한, 분리한 유기층을 물 50ml로 세정한 후에, 감압하에서 용매 증류 제거했다. 이어서, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 실시했다. 얻어진 백색 고체는, 표제의 화합물이였다.
백색 고체 수량 3.97g(수율 85%)
Figure 112013027802423-pct00084

(실시예 23) (2S)-N2-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-3-페닐-프로판-1,2-디아민 염산염의 합성
[화학식 63]
Figure 112013027802423-pct00085
IPA 40ml에 아세트산 6.0g, 5% 팔라듐카본(수분 49.5%, N.E.Chem사 제) 0.5g, 포름산암모늄 3.2g을 순서대로 가하여 충분히 교반했다. 이에 N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L- 페닐알라니노니트릴 2.0g을 포함한 IPA 10ml를 실온에서 적하한 후에, 동일한 온도에서 2.5시간 교반했다. 촉매를 여과제거한 후에 감압하에서 용매 증류 제거를 실시하고, 잔사에 물, 아세트산에틸을 가했다.
이어서, 수층의 pH가 약 10이 될 때까지 탄산칼륨을 가하여 분액했다. 분리한 유기층에 황산나트륨을 가해 건조하여 여과한 후에, 4N의 염화수소-아세트산에틸 용액을 가했다. 감압하에서 농축하면 백색의 고체가 석출하고, 이것을 여과하여 취함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
백색 고체 수량 2.04g(수율 88%)
Figure 112013027802423-pct00086

(실시예 24) (2S)-N1-톨루오일-N2-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-3-페닐프로판-1,2-디아민의 합성
[화학식 64]
Figure 112013027802423-pct00087
탄산수소나트륨 0.45g을 포함하는 물 7ml에, 아세트산에틸 5ml와 (2S)-N2-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-3-페닐-프로판-1,2-디아민 염산염 0.3g을 가하여 교반하고, 이에 톨루일산클로라이드 0.18g을 적하했다. 실온에서 2.5시간 교반한 후에, 분액했다. 유기층에 황산나트륨을 가해 건조하여 여과한 후에, 용액을 감압하에서 농축했다. 또한 IPE 8ml를 가하여, 석출물을 충분히 세정한 후에 여과하여 취했다. 얻어진 백색 고체는 표제의 화합물이였다.
백색 고체 수량 0.35g(수율 93%)
Figure 112013027802423-pct00088

(실시예 25) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-프롤린의 합성
[화학식 65]
Figure 112013027802423-pct00089
교반장치가 구비된 500ml 4개구 플라스크에, L-프롤린 25.4g, 물 50g을 장입하여 5℃로 냉각하고, 32wt% NaOH로 pH를 12로 조정했다. pH 12±0.5 및 10℃ 이하를 유지하면서, 클로로포름산 2,2,2-트리플루오로에틸 36.2g과 톨루엔 100g의 혼합 용액을 적하장입하고, 또한 pH를 pH 12±0.5로 유지하면서 1시간 교반했다. 염산을 적하장입하여 pH를 1.5로 조정 후, 60℃로 승온하여 분액했다. 유기층을 감압 농축해 얻어진 유상물질의 화합물은, 표제의 화합물이였다.
수량 51.1g(수율 96%)
Figure 112013027802423-pct00090
(실시예 26) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-프롤리노클로라이드의 합성
[화학식 66]
Figure 112013027802423-pct00091
교반장치가 구비된 200ml 4개구 플라스크에, 염화메틸렌 10g, N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-프롤린 1.0g, DMF 1방울을 장입하여 5℃로 냉각하고, 염화 옥살릴을 0.70g 적하 후, 5℃를 유지하면서 2시간 더 교반했다. 감압 농축하여, 얻어진 유상의 잔사에 염화 메틸렌 10g을 가하여 10min 교반 후, 감압 농축한 바, 유상 물질이 얻어졌다. 얻어진 유상 물질의 화합물은, 표제의 화합물이였다.
수량 1.07g(수율 99%)
Figure 112013027802423-pct00092

(실시예 27) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-프롤린아미드의 합성
[화학식 67]
Figure 112013027802423-pct00093
교반장치가 구비된 500ml 4개구 플라스크에, L-프롤린 11.5g, 물 30g 및 톨루엔 60g을 장입하여 5℃로 냉각하고, 32wt% NaOH로 pH를 12로 조정했다. pH 12±0.5 및 10℃ 이하를 유지하면서, 클로로포름산 2,2,2-트리플루오로에틸 17g과 톨루엔 6g의 혼합 용액을 적하장입하고, 또한 pH를 pH 12±0.5로 유지하면서 1시간 교반했다. 염산을 적하장입하여 pH를 1.5로 조정 후, 60℃로 승온하여 분액했다. 유기층을 공비탈수한 후, 교반장치가 구비된 500ml 4개구 플라스크로 이액하고, DMF 0.4g을 장입하여 40℃로 냉각하고, 포스겐을 30g 취입한 후, 40℃를 유지하면서 2시간 더 교반했다. N2를 취입하고, 잉여 포스겐을 추출한 후, 감압 농축하여, 유상의 잔사 29g 얻었다. 교반장치가 구비된 1000ml 4개구 플라스크에 10wt% NH3 수용액 200g을 장입하여 5℃로 냉각하고, 15℃ 이하를 유지하면서 상기 잔사를 적하했다. 적하 종료 후, 10℃에서 3시간 교반한 후에, 석출물을 여과하여 감압건조했다. 얻어진 백색 고체의 화합물은, 표제의 화합물이였다.
수량 20.6g(수율 86%)
Figure 112013027802423-pct00094

(실시예 28) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-프롤리노니트릴의 합성
[화학식 68]
Figure 112013027802423-pct00095
톨루엔 50ml에 N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-프롤린아미드 5.0g과 DMF 5ml를 가하여 실온에서 교반하고, 옥살릴클로라이드 3.05g을 포함한 톨루엔 5ml를 주의 깊게 적하했다. 동일한 온도에서 2시간 교반한 후에, 물 50ml를 가하여 분액했다. 또한 분리한 유기층을 물 50ml로 세정한 후에, 감압하에서 용매 증류 제거했다. 이어서, 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제를 실시했다. 얻어진 백색 고체는, 표제의 화합물이였다.
황색 투명 유상 물질 수량 4.13g(수율 89%)
Figure 112013027802423-pct00096

(실시예 29) (2S)-N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-2-(아미노 메틸)-피롤리딘 염산염의 합성
[화학식 69]
Figure 112013027802423-pct00097
IPA 40ml에 아세트산 6.0g, 5% 팔라듐카본(수분 49.5%, N.E.Chem사 제) 0.5g, 포름산암모늄 3.2g을 순서대로 가하여 충분히 교반했다. 이에 N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-프롤리노니트릴 2.0g을 포함한 IPA 10ml를 실온에서 적하한 후에, 동일한 온도에서 2.5시간 교반했다. 촉매를 여과제거한 후에 감압하에서 용매 증류 제거를 실시하고, 잔사에 물, 아세트산에틸을 가했다. 이어서, 수층의 pH가 약 10이 될 때까지 탄산칼륨을 가하여 분액했다. 분리한 유기층에 황산나트륨을 가하여 건조하여 여과한 후에, 4N의 염화수소-아세트산 에틸 용액을 가했다. 감압하에서 농축하면 백색의 고체가 석출하고, 이것을 여과하여 취함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
백색 고체 수량 1.67g(수율 71%)
Figure 112013027802423-pct00098

(실시예 30) (2S)-N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-2-(N-톨루오일-아미노메틸)-피롤리딘의 합성
[화학식 70]
Figure 112013027802423-pct00099
탄산수소나트륨 0.45g을 포함하는 물 7ml에, 아세트산에틸 5ml와 ((2S)-N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-2-(아미노메틸)-피롤리딘 염산염 0.5g을 가하여 교반하고, 이에 톨루일산클로라이드 0.33g을 적하했다. 실온에서 2.5시간 교반한 후에, 분액했다. 유기층에 황산나트륨을 가해 건조하여 여과한 후에, 용액을 감압하에서 농축했다. 또한 IPE 8ml를 가하여, 석출물을 충분히 세정한 후에 여과하여 취했다. 얻어진 백색 고체는 표제의 화합물이였다.
백색 고체 수량 0.50g(수율 80％)
Figure 112013027802423-pct00100

(실시예 31) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-발린의 합성
[화학식 71]
Figure 112013027802423-pct00101
교반장치가 구비된 1000ml 4개구 플라스크에, L-발린 100g, 물 150g을 장입하여 5℃로 냉각하고, 32wt% NaOH로 pH를 12로 조정했다. pH 12±0.5 및 10℃ 이하를 유지하면서, 클로로포름산 2,2,2-트리플루오로에틸 140g과 톨루엔 400g의 혼합 용액을 적하장입하고, 또한 pH를 pH 12±0.5로 유지하면서 1시간 교반했다. 염산을 적하장입하여 pH를 1.5로 조정 후, 60℃로 승온하여 분액했다. 유기층을 감압 농축해 얻어진 백색 고체의 화합물은, 표제의 화합물이였다.
수량 203.4g(수율 98%)
Figure 112013027802423-pct00102
LC-MS M+1(244)
(실시예 32) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-발레릴클로라이드의 합성
[화학식 72]
Figure 112013027802423-pct00103
교반장치가 구비된 200ml 4개구 플라스크에, 톨루엔 20.4g, N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-발린 13.6g, N,N-디메틸포름아미드(이하 DMF) 0.17g을 장입하여 40℃로 승온하고, 포스겐을 9.4g 취입한 후, 40℃를 유지하면서 2시간 더 교반했다. N2를 취입하고, 잉여 포스겐을 추출한 후, 감압 농축하고, 유상의 잔사 16g 얻었다. 교반장치가 구비된 300ml 4개구 플라스크에 n-헥산 50g을 장입하여, 상기 유상 잔사를 천천히 가한 후 5℃로 냉각했다. 3시간 교반한 후에, 석출물을 질소 기류하에서 여과하고, n-헥산으로 세정 후, 실온에서 감압건조했다. 얻어진 백색 고체의 화합물은, 표제의 화합물이였다.
수량 13.6g(수율 93%)
Figure 112013027802423-pct00104

(실시예 33) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-발린아미드의 합성
[화학식 73]
Figure 112013027802423-pct00105
교반장치가 구비된 1000ml 4개구 플라스크에, 톨루엔 407g, N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L- 발린 196g, N,N-디메틸포름아미드(이하 DMF) 5.9g을 장입하여 55℃로 승온하고, 포스겐을 95.8g 취입한 후, 55℃를 유지하면서 2시간 더 교반했다. N2를 취입하고, 잉여 포스겐을 추출한 후, 감압 농축하여, 유상의 잔사 223g를 얻었다. 교반장치가 구비된 2000ml 4개구 플라스크에 10wt% NH3 수용액 1390g을 장입하여 5℃로 냉각하고, 15℃ 이하를 유지하면서 상기 잔사를 적하했다. 적하 종료 후, 10℃에서 3시간 교반한 후에, 석출물을 여과하여 감압건조했다. 얻어진 백색 개체의 화합물은, 표제의 화합물이였다. 키랄 컬럼을 이용한 HPLC로 분석한 결과, D체는 검출되지 않았다(검출 한계의 0.02%).
수량 177.8g(수율 91%)
Figure 112013027802423-pct00106

(실시예 34) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-발린아미드의 합성
[화학식 74]
Figure 112013027802423-pct00107
교반장치가 구비된 200ml 4개구 플라스크에, L-발린 18g, 물 22g 및 톨루엔 52g을 장입하여 5℃로 냉각하고, 32wt% NaOH로 pH를 12로 조정했다. pH 12±0.5 및 10℃ 이하를 유지하면서, 클로로포름산 2,2,2-트리플루오로에틸 25.7g과 톨루엔 6.4g의 혼합 용액을 적하장입하고, 또한 pH를 pH 12±0.5로 유지하면서 1시간 교반했다. 염산을 적하장입하여 pH를 1.5로 조정 후, 60℃로 온도상승하여 분액했다. 유기층을 공비탈수한 후, 교반장치가 구비된 200ml 4개구 플라스크로 이액하고, DMF 0.5g을 장입하여 40℃로 냉각하고, 포스겐을 23.5g 취입한 후, 40℃를 유지하면서 2시간 더 교반했다. N2를 취입하고, 잉여 포스겐을 추출했다. 교반장치가 구비된 200ml 4개구 플라스크에 DMF 67.6g을 장입하여 5℃로 냉각한 후, 상기 반응 용액을 적하장입했다. 15℃ 이하를 유지하면서, NH3 가스 6.3g을 취입하고, 또한 15℃ 이하를 유지하면서 1시간 교반했다.
잉여 NH3를 감압 제거한 후, 물 및 아세토니트릴을 가하여 균일 용액으로 하고, HPLC로 분석한 결과, 표기 화합물이 36.1g(수율 97%) 얻어졌다.
(실시예 35) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-발리노니트릴의 합성
[화학식 75]
Figure 112013027802423-pct00108
톨루엔 350ml에 N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-발린아미드 35.0g과 DMF 35ml를 가하여 실온에서 교반하고, 옥살릴 염화물 22.01g을 포함한 톨루엔 35ml를 주의 깊게 적하했다. 동일한 온도에서 2시간 교반한 후에, 물 350ml를 가하여 분액했다. 또한 분리한 유기층을 물 350ml로 세정한 후에, 감압하에서 용매 증류 제거했다. 이어서, 증류함으로써, 0.3mmHg에 있어서의 116~122℃의 유분을 분취했다. 얻어진 무색 투명 유상 물질은 표제의 화합물이였다.
수량 29.89g(수율 92%)
Figure 112013027802423-pct00109
(실시예 36) 미리, 빌스마이어 시약을 조제하는 방법으로의 N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-발리노니트릴의 합성
DMF 1ml를 포함한 톨루엔 5ml에, 옥살릴클로라이드 433㎕을 포함한 톨루엔 5ml용액을 실온에서 적하했다. 30분간 교반한 후에, N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-발린아미드 1.0g을 장입하여 3시간 반응했다. 물로 유기층을 세정한 후에, 실리카겔크로마토그래피로 정제함으로써, N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-발리노니트릴이 얻어졌다.
수량 0.92g(수율＞99%)
(실시예 37) 포스겐을 사용하여 미리 빌스마이어 시약을 조정하는 방법으로의 N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-발리노니트릴의 합성
DMF 5.9ml를 포함한 톨루엔 50ml에, 포스겐 6.7g을 5℃하에서 취입했다. 30분간 교반한 후에, N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-발린아미드 7.4g을 장입하여 3시간 반응했다. 물로 유기층을 세정한 후에, 실리카겔크로마토그래피에서 정제함으로써, N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-발리노니트릴이 얻어졌다.
수량 6.80g(수율＞99%)
(실시예 38) (2S)-3-메틸-N2-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-부탄-1,2-디아민 염산염의 합성
[화학식 76]
Figure 112013027802423-pct00110
IPA 180ml에 아세트산 26.8g, 5% 팔라듐카본(수분 49.5%, N.E.Chem사 제) 2.0g, 포름산암모늄 14.1g을 순서대로 가하여 충분히 교반하였다.이에 N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-발리노니트릴 10.0g을 포함한 IPA 10ml를 실온에서 적하한 후에, 동일한 온도에서 2.5시간 교반했다. 촉매를 여과제거한 후에 감압하에서 용매 증류 제거를 실시하고, 잔사에 물, 아세트산에틸을 가했다. 이어서, 수층의 pH가 약 10이 될 때까지 탄산칼륨을 가하여 분액했다. 분리한 유기층에 황산나트륨을 가해 건조하여 여과한 후에, 4N의 염화수소-아세트산에틸 용액을 가했다. 감압하에서 농축하면 백색의 고체가 석출하고, 이것을 여과하여 취함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
백색 고체 수량 10.5g(수율 89%)
Figure 112013027802423-pct00111
(실시예 39) 오토 클레이브를 사용하고, 원료를 피드하는 방법으로의 (2
S)-3-메틸-N2-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-부탄-1,2-디아민 염산염의 합성
오토 클레이브 중, 아세트산 47.8g, 5% 팔라듐카본(수분 49.5%, N.E.Chem사 제) 4.0g을 포함한 IPA 50ml를 수소 가스로 0.95MPa로 한 후에, N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-L-발리노니트릴 19.8g을 포함한 IPA 111ml를 20℃하, 6시간에 걸쳐 피드했다.
피드 종료 후, 30분간 교반한 후에, 촉매를 제거하여 감압하에서 농축을 실시했다. 이 시점에서, 고속 액체 크로마토그래피에서 표제의 화합물의 프리체를 정량하면, 반응수율 99%였다. 잔사에 물과 아세트산을 가하고, 이어서 수층을 8중량%수산화나트륨 수용액으로 pH10.7로 한 후에 분액했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하여 여과한 후에 4N의 염화수소-아세트산에틸 용액 20ml를 가했다. 감압하에서 농축하면 백색의 고체가 석출하고, 이것을 여과하여 취함으로써 표제의 화합물을 얻었다.
수량 22.29(95%)
(실시예 40) (2S)-3-메틸-N1-톨루오일-N2-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-부탄-1,2-디아민의 합성(그 1)
[화학식 77]
Figure 112013027802423-pct00112
탄산수소나트륨 1.91g을 포함하는 물 25ml에, 아세트산에틸 20ml과 (2S)-3-메틸-N2-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-부탄-1,2-디아민 염산염 2.0g을 가하여 교반하고, 이에 톨루일산염화물 1.40g을 적하했다. 실온에서 2.5시간 교반한 후에, 분액했다. 유기층에 황산나트륨을 가해 건조하여 여과한 후에, 여액을 감압하에서 농축했다. 또한 IPE 30ml를 가하여, 석출물을 충분히 세정한 후에 여과하여 취했다. 얻어진 백색 고체는 표제의 화합물이였다.
수량 2.33g(수율 89%)
Figure 112013027802423-pct00113

(실시예 41) (2S)-3-메틸-N1-톨루오일-N2-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-부탄-1,2-디아민의 합성(그 2)
아세트산에틸 20ml와 물 30ml의 혼합 용액에(2S)-3-메틸-N2-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-부탄-1,2-티아민 염산염 2.0g을 가한 후에, 8중량% 수산화나트륨 용액으로 pH8로 조정했다. 이어서, 톨루일산염화물 1.4g을 포함한 아세트산에틸 용액과 8중량% 수산화나트륨 용액을 pH7.5~8.5로 유지하면서 적하했다. 반응 종료 후 분액하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 제거한 후에 감압하에서 용매 증류 제거하여, 이어서 IPE를 가하여 석출물을 여과하여 취했다.
얻어진 백색 고체는 표제의 화합물이였다.
수량 2.19g(수율 84%)
(실시예 42) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-D-발린의 합성
[화학식 78]
Figure 112013027802423-pct00114
교반장치가 구비된 1000ml 4개구 플라스크에, D-발린 50.7g, 물 76g을 장입하여 5℃로 냉각하고, 32wt% NaOH로 pH를 12로 조정했다. pH 12±0.5 및 10℃ 이하를 유지하면서, 클로로포름산 2,2,2-트리플루오로에틸 72.5g과 톨루엔 222g의 혼합 용액을 적하장입하고, 또한 pH를 pH 12±0.5로 유지하면서 1시간 교반했다. 염산을 적하장입하여 pH를 1.5로 조정 후, 60℃로 승온하여 분액했다. 유기층을 감압 농축해 얻어진 백색 고체의 화합물은, 표제의 화합물이였다.
수량 102.4g(수율 97.3%)
Figure 112013027802423-pct00115

(실시예 43) N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-D-발린 아미드의 합성
[화학식 79]
Figure 112013027802423-pct00116
교반장치가 구비된 500ml 4개구 플라스크에, 톨루엔 181g, N-(2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐)-D-발린 86.6g, DMF 1.3g을 장입하여 50℃로 승온하고, 포스겐을 58.5g 취입한 후, 50℃를 유지하면서 2시간 더 교반했다. N2를 취입하고, 잉여 포스겐을 추출했다. 교반장치가 구비된 2000ml 4개구 플라스크에 DMF 161g을 장입하여 5℃로 냉각한 후, 상기 반응 용액을 적하장입했다. 15℃ 이하를 유지하면서, NH3 가스 15.2g을 취입하고, 또한 15℃ 이하를 유지하면서 1시간 교반했다. 잉여 NH3를 감압 제거한 후, 물 및 아세토니트릴을 가하여 균일 용액으로 하고, HPLC로 분석한 결과, 표기 화합물이 78.5g(수율 91%)으로 얻어졌다. 키랄 컬럼을 이용한 HPLC로 분석한 결과, L체는 검출되지 않았다(검출 한계 0.02%).
Figure 112013027802423-pct00117

Claims (14)

  1. 일반식(1)
    [화학식 1]
    Figure 112014077052910-pct00118

    (식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기, 혹은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 R2에 있어서의 아릴기 혹은 헤테로아릴기 중에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 불소 치환 알킬기, 알콕시기, 불소 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 불소 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기 및 아릴카르보닐옥시기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 아릴기 혹은 헤테로아릴기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 된다. R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 상기 R3 및 R4에 있어서의 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 아릴기, 아릴아킬기, 헤테로아릴기 혹은 헤테로아릴아킬기 중에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 불소 치환 알킬기, 알콕시기, 불소 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 불소 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴기 혹은 헤테로아릴아킬기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 된다. 또한, R3과 R4가 탄소 원자수 2~5로 결합한 환구조를 형성해도 되고, 혹은 R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 된다.)로 표시되는 화합물을, 암모니아와 반응시키는 것에 의해 일반식(2)
    [화학식 2]
    Figure 112014077052910-pct00119

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 일반식(1)에 있어서 식 중, R1은 적어도 1개의 불소원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소, 혹은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 아릴알킬기를 나타내고, 상기 R3 및 R4에 있어서의 탄소수 1~6의 알킬기, 아릴기 혹은 아릴아킬기에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 불소 치환 알킬기, 알콕시기, 불소 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 불소 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 탄소수 1~6의 알킬기, 아릴기 혹은 아릴알킬기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 되고, 또한, R3과 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 되는, 제조방법.
  3. 일반식(3)
    [화학식 3]
    Figure 112014077052910-pct00120

    (식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기, 혹은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 R2에 있어서의 아릴기 혹은 헤테로아릴기 중에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 불소 치환 알킬기, 알콕시기, 불소 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 불소 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기 및 아릴카르보닐옥시기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 아릴기 혹은 헤테로아릴기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 된다. R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 상기 R3 및 R4에 있어서의 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 아릴기, 아릴아킬기, 헤테로아릴기 혹은 헤테로아릴아킬기 중에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 불소 치환 알킬기, 알콕시기, 불소 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 불소 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴기 혹은 헤테로아릴아킬기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 된다. 또한, R3과 R4가 탄소 원자수 2~5로 결합한 환구조를 형성해도 되고, 혹은 R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 된다.)으로 표시되는 화합물을 염소화제와 반응시키는 것에 의해, 일반식(1)
    [화학식 4]
    Figure 112014077052910-pct00121

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 암모니아와 반응시키는 것에 의해 일반식(2)
    [화학식 5]
    Figure 112014077052910-pct00122

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 일반식(3)에 있어서, 식 중, R1은 적어도 1개의 불소원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소, 혹은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 아릴알킬기를 나타내고, 상기 R3 및 R4에 있어서의 탄소수 1~6의 알킬기, 아릴기 혹은 아릴아킬기에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 불소 치환 알킬기, 알콕시기, 불소 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 불소 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 탄소수 1~6의 알킬기, 아릴기 혹은 아릴알킬기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 되고, 또한, R3과 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 되는, 제조방법.
  5. 일반식(4)
    [화학식 6]
    Figure 112014077052910-pct00123

    (식 중, R2는 수소, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 R2에 있어서의 아릴기 혹은 헤테로아릴기 중에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 불소 치환 알킬기, 알콕시기, 불소 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 불소 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기 및 아릴카르보닐옥시기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 아릴기 혹은 헤테로아릴기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 된다. R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 상기 R3 및 R4에 있어서의 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 아릴기, 아릴아킬기, 헤테로아릴기 혹은 헤테로아릴아킬기 중에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 불소 치환 알킬기, 알콕시기, 불소 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 불소 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴기 혹은 헤테로아릴아킬기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 된다. 또한, R3과 R4가 탄소 원자수 2~5로 결합한 환구조를 형성해도 되고, 혹은 R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 된다.)로 표시되는 화합물과
    일반식(5)
    [화학식 7]
    Figure 112014077052910-pct00124

    (식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기, 혹은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타낸다.)로 표시되는 불소 치환된 클로로포름산알킬을 반응시키는 것에 의해, 일반식(3)
    [화학식 8]
    Figure 112014077052910-pct00125

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 염소화제와 반응시키는 것에 의해, 일반식(1)
    [화학식 9]
    Figure 112014077052910-pct00126

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 암모니아와 반응시키는 것에 의해 일반식(2)
    [화학식 10]
    Figure 112014077052910-pct00127

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 일반식(3)에 있어서 식 중, R1은 적어도 1개의 불소원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소, 혹은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 아릴알킬기를 나타내고, 상기 R3 및 R4에 있어서의 탄소수 1~6의 알킬기, 아릴기 혹은 아릴아킬기에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 불소 치환 알킬기, 알콕시기, 불소 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 불소 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 탄소수 1~6의 알킬기, 아릴기 혹은 아릴알킬기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 되고, 또한, R3과 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 되는, 제조방법.
  7. 일반식(1)
    [화학식 11]
    Figure 112014077052910-pct00128

    (식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기, 혹은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 R2에 있어서의 아릴기 혹은 헤테로아릴기 중에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 불소 치환 알킬기, 알콕시기, 불소 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 불소 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기 및 아릴카르보닐옥시기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 아릴기 혹은 헤테로아릴기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 된다. R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 상기 R3 및 R4에 있어서의 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 아릴기, 아릴아킬기, 헤테로아릴기 혹은 헤테로아릴아킬기 중에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 불소 치환 알킬기, 알콕시기, 불소 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 불소 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴기 혹은 헤테로아릴아킬기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 된다. 또한, R3과 R4가 탄소 원자수 2~5로 결합한 환구조를 형성해도 되고, 혹은 R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 된다.)로 표시되는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 일반식(1)에 있어서 식 중, R1은 적어도 1개의 불소원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R2는 수소, 혹은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내고, R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 아릴알킬기를 나타내고, 상기 R3 및 R4에 있어서의 탄소수 1~6의 알킬기, 아릴기 혹은 아릴아킬기에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 불소 치환 알킬기, 알콕시기, 불소 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 불소 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 탄소수 1~6의 알킬기, 아릴기 혹은 아릴알킬기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 되고, 또한, R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 되는, 화합물.
  9. 일반식(1)
    [화학식 13]
    Figure 112014077052910-pct00130

    (식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기, 혹은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 R2에 있어서의 아릴기 혹은 헤테로아릴기 중에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 불소 치환 알킬기, 알콕시기, 불소 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 불소 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기 및 아릴카르보닐옥시기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 아릴기 혹은 헤테로아릴기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 된다. R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 상기 R3 및 R4에 있어서의 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 아릴기, 아릴아킬기, 헤테로아릴기 혹은 헤테로아릴아킬기 중에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 불소 치환 알킬기, 알콕시기, 불소 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 불소 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴기 혹은 헤테로아릴아킬기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 된다. 또한, R3과 R4가 탄소 원자수 2~5로 결합한 환구조를 형성해도 되고, 혹은 R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 된다.)로 표시되는 화합물을, 암모니아와 반응시키는 것에 의해 일반식(2)
    [화학식 14]
    Figure 112014077052910-pct00131

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고,
    이어서, 일반식(2)로 표시되는 화합물을 탈산소제와 반응시키는 것에 의해 일반식(6)
    [화학식 15]
    Figure 112014077052910-pct00132

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고,
    이어서, 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 산의 존재하에서 접촉 수소화 반응을 실시하는 것에 의해, 일반식(7)
    [화학식 16]
    Figure 112014077052910-pct00133

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고,
    이어서, 일반식(7)로 표시되는 화합물을 일반식(8)
    [화학식 17]
    Figure 112014077052910-pct00134

    (식 중, R5는 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 상기 R5에 있어서의 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 아릴기, 아릴아킬기, 헤테로아릴기 혹은 헤테로아릴아킬기 중에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 할로겐 치환 알킬기, 알콕시기, 시클로알콕시기, 할로겐 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 시클로알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬티오기, 할로겐 치환 알킬티오기, 알킬설피닐기, 할로겐 치환 알킬설피닐기, 알킬설포닐기, 할로겐 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 아릴기 혹은 헤테로아릴기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 된다. X는 이탈기를 나타낸다)로 표시되는 화합물과 반응시키는 것에 의해, 일반식(9)
    [화학식 18]
    Figure 112014077052910-pct00135

    (식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
  10. 일반식(3)
    [화학식 19]
    Figure 112014077052910-pct00136

    (식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기, 혹은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 R2에 있어서의 아릴기 혹은 헤테로아릴기 중에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 불소 치환 알킬기, 알콕시기, 불소 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 불소 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기 및 아릴카르보닐옥시기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 아릴기 혹은 헤테로아릴기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 된다. R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 상기 R3 및 R4에 있어서의 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 아릴기, 아릴아킬기, 헤테로아릴기 혹은 헤테로아릴아킬기 중에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 불소 치환 알킬기, 알콕시기, 불소 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 불소 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴기 혹은 헤테로아릴아킬기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 된다. 또한, R3과 R4가 탄소 원자수 2~5로 결합한 환구조를 형성해도 되고, 혹은 R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 된다.)로 표시되는 화합물을 염소화제와 반응시키는 것에 의해, 일반식(1)
    [화학식 20]
    Figure 112014077052910-pct00137

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 일반식(1)로 표시되는 화합물을, 암모니아와 반응시키는 것에 의해 일반식(2)
    [화학식 21]
    Figure 112014077052910-pct00138

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고,
    이어서, 일반식(2)로 표시되는 화합물을 탈산소제와 반응시키는 것에 의해 일반식(6)
    [화학식 22]
    Figure 112014077052910-pct00139

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고,
    이어서, 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 산의 존재하에서 접촉 수소화 반응을 실시하는 것에 의해, 일반식(7)
    [화학식 23]
    Figure 112014077052910-pct00140

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고,
    이어서, 일반식(7)로 표시되는 화합물을 일반식(8)
    [화학식 24]
    Figure 112014077052910-pct00141

    (식 중, R5는 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 상기 R5에 있어서의 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 아릴기, 아릴아킬기, 헤테로아릴기 혹은 헤테로아릴아킬기 중에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 할로겐 치환 알킬기, 알콕시기, 시클로알콕시기, 할로겐 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 시클로알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬티오기, 할로겐 치환 알킬티오기, 알킬설피닐기, 할로겐 치환 알킬설피닐기, 알킬설포닐기, 할로겐 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 아릴기 혹은 헤테로아릴기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 된다. X는 이탈기를 나타낸다)로 표시되는 화합물과 반응시키는 것에 의해, 일반식(9)
    [화학식 25]
    Figure 112014077052910-pct00142

    (식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기한 바와 같다.) 로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
  11. 일반식(4)
    [화학식 26]
    Figure 112014077052910-pct00143

    (식 중, R2는 수소, 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 R2에 있어서의 아릴기 혹은 헤테로아릴기 중에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 불소 치환 알킬기, 알콕시기, 불소 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 불소 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기 및 아릴카르보닐옥시기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 아릴기 혹은 헤테로아릴기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 된다. R3과 R4는 각각 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 상기 R3 및 R4에 있어서의 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 아릴기, 아릴아킬기, 헤테로아릴기 혹은 헤테로아릴아킬기 중에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 불소 치환 알킬기, 알콕시기, 불소 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 불소 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 헤테로아릴기 혹은 헤테로아릴아킬기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 된다. 또한, R3과 R4가 탄소 원자수 2~5로 결합한 환구조를 형성해도 되고, 혹은 R3 또는 R4 중의 어느 하나와 R2가 탄소 원자수 3~4로 결합한 환구조를 형성해도 된다.)로 표시되는 화합물과
    일반식(5)
    [화학식 27]
    Figure 112014077052910-pct00144

    (식 중, R1은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 1~6의 알킬기, 혹은 적어도 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 탄소수 3~6의 시클로알킬기를 나타낸다.)로 표시되는 불소 치환된 클로로포름산알킬을 반응시키는 것에 의해, 일반식(3)
    [화학식 28]
    Figure 112014077052910-pct00145

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 염소화제와 반응시키는 것에 의해, 일반식(1)
    [화학식 29]
    Figure 112014077052910-pct00146

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고, 이어서, 일반식(1)로 표시되는 화합물을, 암모니아와 반응시키는 것에 의해 일반식(2)
    [화학식 30]
    Figure 112014077052910-pct00147

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고,
    이어서, 일반식(2)로 표시되는 화합물을 탈산소제와 반응시키는 것에 의해 일반식(6)
    [화학식 31]
    Figure 112014077052910-pct00148

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고,
    이어서, 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 산의 존재하에서 접촉 수소화 반응을 실시하는 것에 의해, 일반식(7)
    [화학식 32]
    Figure 112014077052910-pct00149

    (식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 화합물로 변환하고,
    이어서, 일반식(7)로 표시되는 화합물을 일반식(8)
    [화학식 33]
    Figure 112014077052910-pct00150

    (식 중, R5는 치환 또는 무치환의 탄소수 1~6의 알킬기, 치환 또는 무치환의 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 치환 또는 무치환의 아릴기, 치환 또는 무치환의 아릴알킬기, 치환 또는 무치환의 헤테로아릴기, 혹은 치환 또는 무치환의 헤테로아릴알킬기를 나타내고, 상기 R5에 있어서의 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 3~6의 시클로알킬기, 아릴기, 아릴아킬기, 헤테로아릴기 혹은 헤테로아릴아킬기 중에 있어서의 치환기는, 알킬기, 시클로알킬기, 할로겐 치환 알킬기, 알콕시기, 시클로알콕시기, 할로겐 치환 알콕시기, 알콕시카르보닐기, 시클로알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬티오기, 할로겐 치환 알킬티오기, 알킬설피닐기, 할로겐 치환 알킬설피닐기, 알킬설포닐기, 할로겐 치환 알킬설포닐기, 알킬카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 알킬카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 2개소 이상 아릴기 혹은 헤테로아릴기가 치환되는 경우, 동일 혹은 2 종류 이상의 치환기로 구성되어도 된다. X는 이탈기를 나타낸다)로 표시되는 화합물과 반응시키는 것에 의해, 일반식(9)
    [화학식 34]
    Figure 112014077052910-pct00151

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