RU2005111753A - Способ получения промежуточных соединений, используемых в синтезе ингибиторов тубулина - Google Patents

Способ получения промежуточных соединений, используемых в синтезе ингибиторов тубулина Download PDF

Info

Publication number
RU2005111753A
RU2005111753A RU2005111753/04A RU2005111753A RU2005111753A RU 2005111753 A RU2005111753 A RU 2005111753A RU 2005111753/04 A RU2005111753/04 A RU 2005111753/04A RU 2005111753 A RU2005111753 A RU 2005111753A RU 2005111753 A RU2005111753 A RU 2005111753A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbon atoms
formula
alkyl containing
alkali metal
linear alkyl
Prior art date
Application number
RU2005111753/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Яньджун У (US)
Яньджун У
Сринивасулу МЕГАТИ (US)
Сринивасулу МЕГАТИ
Константин ГЛЕТСОС (US)
Константин ГЛЕТСОС
Джон Томас КЕНДАЛЛ (US)
Джон Томас КЕНДАЛЛ
Богдан Казимеж УИЛК (US)
Богдан Казимеж УИЛК
Турейраджах ПАДМАНАТАН (US)
Турейраджах ПАДМАНАТАН
Панолил РАВИНДРАНАТ (US)
Панолил Равиндранат
Original Assignee
Уайт Холдингз Корпорейшн (Us)
Уайт Холдингз Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уайт Холдингз Корпорейшн (Us), Уайт Холдингз Корпорейшн filed Critical Уайт Холдингз Корпорейшн (Us)
Publication of RU2005111753A publication Critical patent/RU2005111753A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/02—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from isocyanates with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/08—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/06—Sulfinamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Claims (101)

1. Способ получения соединения формулы I
Figure 00000001
I
где R1 и R2 независимо выбирают из Н, линейного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, галогена и алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;
R3 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
R4 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и разветвленный алкил, содержащий от 3 до 4 атомов углерода;
R5 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
включающий
а) обработку нитрила формулы
Figure 00000002
восстанавливающим агентом с последующим кислотным гидролизом с получением альдегида формулы
Figure 00000003
b) взаимодействие альдегида (стадия а) с цианидом щелочного металла в присутствии алкиламина формулы R5NH2 с получением нитрила формулы
Figure 00000004
с) гидролиз нитрила (стадия b) с помощью гидроксида щелочного металла с получением амида формулы
Figure 00000005
d) взаимодействие амида (стадия с) с органическим карбонатом формулы O[CO2R4]2, где каждый R4 берут независимо, в присутствии диметиламинопиридина (ДМАП) с получением тризащищенного амида формулы
Figure 00000006
e) гидролиз тризащищенного амида (стадия d) с помощью гидроксида щелочного металла с получением рацемического защищенного амина формулы
Figure 00000007
f) взаимодействие рацемического защищенного амина (стадия е) с растворяющим основанием (NH2-растворяющее основание) с получением растворенной соли защищенного амина формулы
Figure 00000008
и
g) обработку растворенной соли защищенного амина водным гидроксидом щелочного металла и подкисление кислотой с получением соединения формулы I
Figure 00000009
2. Способ по п.1, в котором восстанавливающим агентом на стадии а) является хлорид олова/хлористоводородная кислота, алюмогидрид лития или гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H).
3. Способ по п.2, в котором восстанавливающим агентом является гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H).
4. Способ по п.1, в котором цианидом щелочного металла на стадии Ь) является цианид натрия, цианид калия или цианид лития.
5. Способ по п.1, в котором цианидом щелочного металла является цианид калия.
6. Способ по п.1, в котором алкиламином является метиламин.
7. Способ по п.1, в котором гидроксидом щелочного металла на стадии с) является гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.
8. Способ по п.7, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид лития.
9. Способ по п.1, необязательно включающий использование окисляющего агента - перекиси водорода на стадии с).
10. Способ по п.1, в котором органическим карбонатом на стадии d) является трет-бутилдикарбонат.
11. Способ по п.1, необязательно включающий использование органического основания - N,N-диизопропилэтиламина на стадии d).
12. Способ по п.1, в котором гидроксидом щелочного металла на стадии е) является гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.
13. Способ по п.12, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид натрия.
14. Способ по п.1, в котором растворяющим основанием на стадии f) является (S)-(-)-α-метилбензиламин, (S)-(-)-α-метил-4-нитро-бензиламин, (1R, 2S)-(-)-норэфедрин или (1S, 2R)-(+)-норэфедрин.
15. Способ по п.14, в котором растворяющим основанием является (S)-(α)-метилбензиламин или (S)-(-)-метил-4-нитро-бензиламин.
16. Способ по п.15, в котором растворяющим основанием является (S)-(-)-α-метилбензиламин.
17. Способ по п.1, в котором гидроксидом щелочного металла на стадии g) является гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития или карбонат натрия.
18. Способ по п.17, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид натрия.
19. Способ по п.1, в котором на стадии g) для доведения рН среды до 6 или менее используют хлористоводородную, серную или лимонную кислоту.
20. Способ по п.19, в котором рН равен от 3 до 6.
21. Способ по п.20, в котором рН равен от 4 до 6.
22. Способ по п.21, в котором рН доводят до значения от 5 до 6 лимонной кислотой.
23. Способ получения соединения формулы
Figure 00000010
где R1 и R2 независимо выбирают из Н, линейного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, галогена и алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;
R3 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
R4 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и разветвленный алкил, содержащий от 3 до 4 атомов углерода;
R5 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
включающий
а) взаимодействие рацемического защищенного амина формулы
Figure 00000007
с растворяющим основанием (NH2-растворяющее основание) с получением растворенной соли защищенного амина формулы
Figure 00000008
и
b) обработку растворенной соли защищенного амина водным гидроксидом щелочного металла и подкисление кислотой с получением соединения формулы I
Figure 00000011
24. Способ по п.23, в котором растворяющим основанием на стадии а) является (S)-(-)-α-метилбензиламин, (S)-(-)-α-метил-4-нитро-бензиламин, (1R, 2S)-(-)-норэфедрин или (1S, 2R)-(+)-норэфедрин.
25. Способ по п.24, в котором растворяющим основанием является (S)-(-)-α-метилбензиламин или (S)-(-)-α-метил-4-нитро-бензиламин.
26. Способ по п.25, в котором растворяющим основанием является (S)-(-)-α-метилбензиламин.
27. Способ по п.23, в котором гидроксидом щелочного металла на стадии b) является гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития или карбонат натрия.
28. Способ по п.27, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид натрия.
29. Способ по п.23, в котором на стадии b) для доведения рН среды до 6 или менее используют хлористоводородную, серную или лимонную кислоту.
30. Способ по п.29, в котором рН равен от 3 до 6.
31. Способ по п.30, в котором рН равен от 4 до 6.
32. Способ по п.31, в котором рН доводят до значения от 5 до 6 лимонной кислотой.
33. Способ получения соединения формулы I
Figure 00000012
где R1 и R2 независимо выбирают из Н, линейного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, галогена и алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;
R3 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
R4 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и разветвленный алкил, содержащий от 3 до 4 атомов углерода;
R5 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
включающий
а) снятие защиты с замещенного амина формулы
Figure 00000013
с помощью кислоты с получением нитрила формулы
Figure 00000014
b) гидролиз нитрила (стадия а) в присутствии гидроксида щелочного металла с получением амида формулы
Figure 00000015
с) взаимодействие амида (стадия b) с органическим карбонатом формулы O[CO2R4]2, в котором каждый R4 берут независимо, в присутствии диметиламинопиридина (ДМАП) с получением тризащищенного амида формулы
Figure 00000016
и
d) гидролиз тризащищенного амида (стадия с) гидроксидом щелочного металла и подкисление кислотой с получением соединения формулы I
Figure 00000017
34. Способ по п.33, в котором на стадии а) кислотой является метанольный раствор HCl.
35. Способ по п.33, в котором гидроксидом щелочного металла на стадии b) является гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.
36. Способ по п.35, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид лития.
37. Способ по п.33, необязательно включающий добавление на стадии b) окисляющего агента, которым является перекись водорода.
38. Способ по п.33, в котором органическим карбонатом на стадии с) является трет-бутилдикарбонат.
39. Способ по п.33, необязательно включающий использование на стадии с) органического основания, которым является N,N-диизопропилэтиламин.
40. Способ по п.33, в котором гидроксидом щелочного металла на стадии d) является гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.
41. Способ по п.40, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид натрия.
42. Способ по п.33, в котором на стадии d) для доведения рН среды до 6 или менее используют хлористоводородную, серную или лимонную кислоту.
43. Способ по п.42, в котором рН равен от 3 до 6.
44. Способ по п.43, в котором рН равен от 4 до 6.
45. Способ по п.44, в котором рН доводят до значения от 5 до 6 лимонной кислотой.
46. Способ получения альдегида формулы
Figure 00000018
где R1 и R2 независимо выбирают из Н, линейного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, галогена и алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;
R3 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
взаимодействием замещенного оксирана формулы
Figure 00000019
с трис(пентафторфенил)бораном с получением альдегида формулы
Figure 00000018
47. Способ получения карбоновой кислоты формулы
Figure 00000020
где А выбирают из группы
Figure 00000021
R1 и R2 независимо выбирают из Н, линейного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, галогена и алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;
R3 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
R5 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
включающий
а) сочетание аминокислоты формулы, выбранной из группы
Figure 00000022
со сложным эфиром формулы
Figure 00000023
R4 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и разветвленный алкил, содержащий от 3 до 4 атомов углерода;
в присутствии агента сочетания и органического основания с получением сложного эфира формулы
Figure 00000024
где А и R4 такие, как описано выше;
b) гидролиз сложного эфира со стадии а) гидроксидом щелочного металла и подкисление кислотой с получением карбоновой кислоты формулы
Figure 00000025
48. Способ по п.47, в котором агент сочетания выбирают из группы N,N'-дициклогексилкарбодиимид плюс 1-гидроксибензотриазол, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР-реагент), N,N'бис[2-оксо-3-оксазолидинил]фосфордиамида хлорид (BOB Cl), дифенилфосфинилхлорид (DPP-Cl), диэтоксифосфорилцианид, 2-хлор-1-метилпиридиния йодид, фенилдихлорфосфат плюс имидазол, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат, бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат и бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат в присутствии N,N-диизопропилэтиламина.
49. Способ по п.48, в котором агентом сочетания является бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат.
50. Способ по п.47, в котором органическим основанием является N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин или пиридин.
51. Способ по п.50, в котором органическим основанием является N,N-диизопропилэтиламин.
52. Способ по п.47, в котором аминокислотой является
Figure 00000026
53. Способ по п.47, в котором аминокислотой является
Figure 00000027
54. Способ по п.47, в котором аминокислотой является
Figure 00000028
55. Способ по п.47, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.
56. Способ по п.55, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид лития.
57. Способ по п.47, в котором кислоту на стадии b) выбирают из серной, хлористоводородной и лимонной.
58. Способ получения карбоновой кислоты формулы
Figure 00000029
где R1 и R2 независимо выбирают из Н, линейного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, галогена и алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;
R3 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
R4 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и разветвленный алкил, содержащий от 3 до 4 атомов углерода;
R5 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;
включающий
а) сочетание аминокислоты формулы
Figure 00000030
со сложным эфиром формулы
Figure 00000023
в присутствии агента сочетания и органического основания с получением сложного эфира формулы
Figure 00000031
b) гидролиз сложного эфира со стадии а) гидроксидом щелочного металла и подкисление кислотой с получением карбоновой кислоты формулы
Figure 00000032
59. Способ по п.58, в котором агент сочетания выбирают из группы N,N'-дициклогексилкарбодиимид плюс 1-гидроксибензотриазол, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР-реагент), N,N'бис[2-оксо-3-оксазолидинил]фосфордиамида хлорид (BOB Cl), дифенилфосфинилхлорид (DPP-Cl), диэтоксифосфорилцианид, 2-хлор-1-метилпиридиния йодид, фенилдихлорфосфат плюс имидазол, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат, бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат и бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат в присутствии N,N-диизопропилэтиламина.
60. Способ по п.59, в котором агентом сочетания является бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат.
61. Способ по п.58, в котором органическим основанием является N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин или пиридин.
62. Способ по п.61, в котором органическим основанием является N,N-диизопропилэтиламин.
63. Способ по п.58, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.
64. Способ по п.63, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид лития.
65. Способ получения альдегида формулы
Figure 00000018
где R1 и R2 независимо выбирают из Н, линейного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, галогена и алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;
R3 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
R4 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и разветвленный алкил, содержащий от 3 до 4 атомов углерода;
R5 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
включающий
а) алкилирование бензилнитрила формулы
Figure 00000033
алкилирующим агентом формулы R3LG, где R3 такой, как определено выше, и LG является уходящей группой, в присутствии сильного основания, с получением нитрила формулы
Figure 00000034
и
b) восстановление нитрила со стадии а) восстанавливающим агентом с получением альдегида формулы
Figure 00000035
66. Способ по п.65, в котором сильным основанием на стадии а) является трет-бутоксид калия (tBuOK), трет-бутоксид натрия (tBuONa), трет-бутоксид лития (tBuOLi), гидрид натрия, гидрид калия, гидроксид натрия или диизопропиламид лития.
67. Способ по п.66, в котором сильным основанием является трет-бутоксид калия (tBuOK).
68. Способ по п.65, в котором алкилирующим агентом R3LG на стадии а) является метилйодид или метилбромид, или, необязательно, метилбромид в присутствии йодида натрия или йодида тетрабутиламмония.
69. Способ по п.65, в котором восстанавливающим агентом, используемым на стадии b), является хлорид олова/хлористоводородная кислота, алюмогидрид лития или гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H).
70. Способ по п.69, в котором восстанавливающим агентом является гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H).
71. Соединение, представляющее собой 3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутаннитрил.
72. Соединение, представляющее собой N,β,β-триметилфенилаланинамид.
73. Соединение, представляющее собой N,β,β-триметилфенилаланин.
74. Соединение, представляющее собой N-(трет-бутоксикарбонил)-N,β,β-триметилфенилаланинамид.
75. Соединение, представляющее собой N,N,N-трис(трет-бутоксикарбонил)-N,β,β-триметилфенилаланинамид.
76. Соединение, представляющее собой N-(трет-бутоксикарбонил)-N,β,β-триметилфенилаланин.
77. Соединение, представляющее собой (3)-N-(2-метил-2-фенил-пропилиден)-п-толуол-сульфинамид.
78. Соединение, представляющее собой (Ss,2S)-N-(п-толуолсульфинил)-2-амино-3-метил-3-фенилбутиронитрил.
79. Соединение, представляющее собой (Ss,2R)-N-(п-толуолсульфинил)-2-амино-3-метил-3-фенилбутиронитрил.
80. Соединение, представляющее собой (Ss,2S)-N-(п-толуолсульфинамидо-метил)-3-метил-3-фенилбутаннитрил.
81. Соединение, представляющее собой (2S)-3-метил-2-(метиламино)-3-фенилбутаннитрил, N,β,β-триметил-L-фенилаланинамид.
82. Соединение, представляющее собой N-(трет-бутоксикарбонил)-N,β,β-триметил-L-фенилаланинамид.
83. Соединение, представляющее собой N,N,N-трис(трет-бутоксикарбонил)-N,β,β-триметил-L-фенилаланинамид.
84. Соединение, представляющее собой соль N-(трет-бутоксикарбонил)-N,β,β-триметил-L-фенилаланина с (3)-(-)-α-метилбензиламином (SAMBA).
85. Соединение, представляющее собой соль N-(трет-бутоксикарбонил)-N,β,β-триметил-D-фенилаланина с (R)-(+)-α-метилбензиламином (RAMBA).
86. Способ получения карбоновой кислоты формулы
Figure 00000032
где R1 и R2 независимо выбирают из Н, линейного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, галогена и алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;
R3 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
R4 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и разветвленный алкил, содержащий от 3 до 4 атомов углерода;
R5 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;
включающий
а) взаимодействие соединения формулы I
Figure 00000036
I
с кислотой с получением аминокислоты формулы
Figure 00000030
b) сочетание аминокислоты со стадии а) со сложным эфиром формулы
Figure 00000023
в присутствии агента сочетания и органического основания с получением сложного эфира формулы
Figure 00000031
с) гидролиз сложного эфира со стадии b) гидроксидом щелочного металла и подкисление кислотой с получением карбоновой кислоты формулы
Figure 00000032
87. Способ по п.86, в котором агент сочетания выбирают из группы N,N'-дициклогексилкарбодиимид плюс 1-гидроксибензотриазол, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР-реагент), N,N'бис[2-оксо-3-оксазолидинил]фосфордиамида хлорид (BOB Cl), дифенилфосфинилхлорид (DPP-Cl), диэтоксифосфорилцианид, 2-хлор-1-метилпиридиния йодид, фенилдихлорфосфат плюс имидазол, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат, бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат и бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат в присутствии N,N-диизопропилэтиламина.
88. Способ по п.87, в котором агентом сочетания является бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат.
89. Способ по п.86, в котором органическим основанием является N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин или пиридин.
90. Способ по п.89, в котором органическим основанием является N,N-диизопропилэтиламин.
91. Способ по п.86, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.
92. Способ по п.91, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид лития.
93. Способ по п.86, стадия а), в котором кислотой является трифторуксусная кислота.
94. Способ получения карбоновой кислоты формулы
Figure 00000037
где R1 и R2 независимо выбирают из Н, линейного алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, галогена и алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;
R3 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода;
R4 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и разветвленный алкил, содержащий от 3 до 4 атомов углерода;
R5 представляет собой линейный алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода;
включающий
а) сочетание соединения формулы I
Figure 00000038
со сложным эфиром формулы
Figure 00000023
в присутствии агента сочетания и органического основания с получением сложного эфира формулы
Figure 00000039
b) гидролиз сложного эфира со стадии а) гидроксидом щелочного металла, и обработка кислотой с получением карбоновой кислоты формулы
Figure 00000040
95. Способ по п.94, в котором агент сочетания выбирают из группы N,N'-дициклогексилкарбодиимид плюс 1-гидроксибензотриазол, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР-реагент), N,N'бис[2-оксо-3-оксазолидинил]фосфордиамида хлорид (BOB Cl), дифенилфосфинилхлорид (DPP-Cl), диэтоксифосфорилцианид, 2-хлор-1-метилпиридиния йодид, фенилдихлорфосфат плюс имидазол, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат, 2-(1Н-бензотриазол~1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат, бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат и бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат в присутствии N,N-диизопропилэтиламина.
96. Способ по п.95, в котором агентом сочетания является бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат.
97. Способ по п.94, в котором органическим основанием является N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридин или пиридин.
98. Способ по п.97, в котором органическим основанием является N,N-диизопропилэтиламин.
99. Способ по п.94, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития.
100. Способ по п.99, в котором гидроксидом щелочного металла является гидроксид лития.
101. Способ по п.94, стадия b), в котором кислотой является трифторуксусная кислота.
RU2005111753/04A 2002-09-20 2003-09-12 Способ получения промежуточных соединений, используемых в синтезе ингибиторов тубулина RU2005111753A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41202402P 2002-09-20 2002-09-20
US60/412,024 2002-09-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2005111753A true RU2005111753A (ru) 2005-11-20

Family

ID=32030783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005111753/04A RU2005111753A (ru) 2002-09-20 2003-09-12 Способ получения промежуточных соединений, используемых в синтезе ингибиторов тубулина

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6951955B2 (ru)
EP (1) EP1539682A2 (ru)
JP (1) JP2006500407A (ru)
KR (1) KR20050054951A (ru)
CN (1) CN1705639A (ru)
AR (1) AR041321A1 (ru)
AU (1) AU2003299042A1 (ru)
BR (1) BR0314128A (ru)
CA (1) CA2498759A1 (ru)
EC (1) ECSP055693A (ru)
MX (1) MXPA05002874A (ru)
NO (1) NO20051146L (ru)
RU (1) RU2005111753A (ru)
TW (1) TW200409745A (ru)
WO (1) WO2004026814A2 (ru)
ZA (1) ZA200502275B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7297896B2 (en) * 2002-11-21 2007-11-20 Hadco Santa Clara, Inc. Laser trimming of resistors
JP5091406B2 (ja) * 2002-11-21 2012-12-05 ハドコ サンタ クララ，インコーポレイテッド レジスタのレーザトリミング
ITRM20050345A1 (it) * 2005-06-30 2007-01-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Sintesi di deossi-biotinil esametilen diammina-dota.
CN102485726B (zh) * 2010-12-02 2015-07-01 天津药明康德新药开发有限公司 一种1-r-1’-螺-(哌啶-4,4’-喹啉)-2’(3’-氢)酮的制备方法
JP6431038B2 (ja) 2013-03-15 2018-11-28 ザイムワークス インコーポレイティド 細胞毒性及び抗有糸分裂性化合物とその使用方法
KR20160125361A (ko) 2013-12-27 2016-10-31 자임워크스 인코포레이티드 Ｖａｒ２ｃｓａ－약물 접합체
KR102384740B1 (ko) 2013-12-27 2022-04-07 자임워크스 인코포레이티드 약물 접합체를 위한 설폰아마이드-함유 연결 시스템
HUE057768T2 (hu) 2014-09-17 2022-06-28 Zymeworks Inc Citotoxikus és antimitotikus vegyületek és azok alkalmazásának módszerei
US10517958B2 (en) 2016-10-04 2019-12-31 Zymeworks Inc. Compositions and methods for the treatment of platinum-drug resistant cancer
TWI758313B (zh) * 2016-10-12 2022-03-21 美商陶氏農業科學公司 一種用於製備(1r,3r)-及(1s,3s)-2,2-二鹵基-3-(經取代之苯基)環丙烷甲酸的方法
CN109580801B (zh) * 2018-06-26 2021-09-07 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种检测微管蛋白抑制剂及相关杂质的高效液相色谱法
CN110343056B (zh) * 2019-07-19 2022-01-07 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种n-叔丁氧羰基-n-甲基-2-氨基-4,4-二甲基戊酸的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9508195D0 (en) * 1995-04-20 1995-06-07 Univ British Columbia Novel biologically active compounds and compositions,their use and derivation
CA2225325A1 (en) * 1997-12-19 1999-06-19 The University Of British Columbia Hemiasterlin analogs
JP2884081B1 (ja) * 1998-02-13 1999-04-19 名古屋大学長 アリールホウ素化合物触媒を用いたアルデヒド類又はケトン類の製造方法
EP1531846A4 (en) * 2002-02-27 2006-04-19 Us Gov Health & Human Serv CONJUGATES OF LIGAND, LINK AND CYTOTOXIC AGENS, AND RELATED COMPOSITIONS AND USE PROCESSES

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003299042A1 (en) 2004-04-08
MXPA05002874A (es) 2005-05-27
WO2004026814A2 (en) 2004-04-01
CN1705639A (zh) 2005-12-07
JP2006500407A (ja) 2006-01-05
WO2004026814A3 (en) 2004-08-12
US20050288486A1 (en) 2005-12-29
US6951955B2 (en) 2005-10-04
ZA200502275B (en) 2007-10-31
KR20050054951A (ko) 2005-06-10
EP1539682A2 (en) 2005-06-15
ECSP055693A (es) 2005-05-30
US20040063904A1 (en) 2004-04-01
CA2498759A1 (en) 2004-04-01
BR0314128A (pt) 2005-06-28
US7078572B2 (en) 2006-07-18
NO20051146L (no) 2005-04-18
TW200409745A (en) 2004-06-16
AR041321A1 (es) 2005-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2005111753A (ru) Способ получения промежуточных соединений, используемых в синтезе ингибиторов тубулина
US8093426B2 (en) Intermediate compounds and their use in preparation of lacosamide
ATE441627T1 (de) Verfahren zur herstellung von valsartan
AR044694A1 (es) Proceso y compuestos intermedios para la preparacion de (1r, 2s,5s) - 3 azabiciclo [3,1,0] hexano-2- carboxamida, n- [3- amino-1- (ciclobutilmetil) - 2, 3 - dioxopropil] -3- [ (2s) - 2 - [[ [ 1,1- dimetiletil] amino] carbonilamino] -3,3-dimetil -1- oxobutil]-6,6 dimetilo
JP2008540414A5 (ru)
AR077526A1 (es) Metodo para la sintesis de (1s,2r)- milnacipran
EA200500268A1 (ru) Производные диоксан-2-алкилкарбаматов, способ их получения и применение в терапии
EA200400129A1 (ru) Способ получения периндоприла, его аналогов и солей с использованием 2,5-диоксооксазолидиновых промежуточных соединений
RU2012139082A (ru) Способы получения производных циклопропиламида и связанных с ними промежуточных соединений
JP2005511602A5 (ru)
JP2008531535A (ja) 保護されたアミジンの製造方法
JP2009515817A (ja) （−）−ハロフェナートおよびその中間体の立体選択的調製のための方法
JP5647790B2 (ja) Ｎ−カルバモイル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法
JP2005508382A5 (ru)
US8143448B2 (en) Process for the preparation of (3S)-3-amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyalkanamide derivatives
JP4030583B2 (ja) ２―置換コハク酸誘導体の立体選択的製法
JP2007191470A (ja) 光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩の製造方法
JP2004509063A (ja) ヒドラジンおよびアルコキサミドの血管形成阻害剤
RU2003127120A (ru) Пирролкарбоксамиды для применения в качестве фунгицидов
JP3856850B2 (ja) 光学活性アミノケトン及びアミノアルコールの製造方法
JP2007238577A (ja) アミノ酸リン酸類塩の製造方法
EA200600230A1 (ru) Способ получения хирально чистого n-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-d-фенилаланина и его кристаллических модификаций
KR850001181A (ko) 아미노-n-(1h-테트라졸-5-일) 벤즈아미드의 카바메이트 및 옥살아미드의 제조방법
CA2533005A1 (fr) Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
HUP0202907A2 (hu) Eljárás 2-(4-alkil-1-piperazinil)-benzaldehid- és -benzilidenil vegyületek előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20070125