NO344610B1 - Storskala fremgangsmåte for fremstilling syntese av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser - Google Patents
Storskala fremgangsmåte for fremstilling syntese av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO344610B1 NO344610B1 NO20161350A NO20161350A NO344610B1 NO 344610 B1 NO344610 B1 NO 344610B1 NO 20161350 A NO20161350 A NO 20161350A NO 20161350 A NO20161350 A NO 20161350A NO 344610 B1 NO344610 B1 NO 344610B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- phenylalanine
- boronic
- flask
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- -1 boronic acid ester Chemical class 0.000 title description 31
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 28
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 15
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 12
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 8
- YGWJZAPCAPKILC-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)CCB(O)O Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)CCB(O)O YGWJZAPCAPKILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylboronic acid Chemical compound CC(C)CB(O)O ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N (1r,3s,4r,5r)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical compound C1[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C[C@H](O)[C@@]2(O)C MOILFCKRQFQVFS-BDNRQGISSA-N 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 16
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 13
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 5
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- SRFQKJZNJYTMNI-CDVUYJLHSA-N 179324-87-9 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C([C@H]1OB(O[C@]11C)[C@@H](N)CC(C)C)[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C2 SRFQKJZNJYTMNI-CDVUYJLHSA-N 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N tetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC BGHCVCJVXZWKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWPCJRXSHRVGMA-CGTPWUTKSA-N CC(CC)B(O)OC1([C@]2(C(C(CC1)C2)(C)C)O)C Chemical compound CC(CC)B(O)OC1([C@]2(C(C(CC1)C2)(C)C)O)C YWPCJRXSHRVGMA-CGTPWUTKSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005621 boronate group Chemical group 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 3
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Substances [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLXFFDMZROFWPF-FWIFWCIWSA-N ClC(CC(C)C)B(O)O[C@]12[C@@](CCC(C1(C)C)C2)(C)O Chemical compound ClC(CC(C)C)B(O)O[C@]12[C@@](CCC(C1(C)C)C2)(C)O QLXFFDMZROFWPF-FWIFWCIWSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 238000006219 Matteson homologation reaction Methods 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 2
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 2
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 108091005508 Acid proteases Proteins 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027612 Kallikrein-11 Human genes 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 101710152431 Trypsin-like protease Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000026374 cyclin catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007163 homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013415 human tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004844 protein turnover Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
[001] Foreliggende oppfinnelse angår syntesen av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser. Mer spesielt angår oppfinnelsen synteseprosesser for storskala fremstilling av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser ved Lewis-syrefremmet omleiring av ”boronat”-komplekser.
Bakgrunn for oppfinnelsen
[002] Boronsyre- og boronester-forbindelser har en rekke farmasøytisk anvendelige biologiske virkninger. Shenvi et al., US-patent nr. 4.499.082 (1985), opplyser at peptid-boronsyrer er inhibitorer av visse proteolytiske enzymer. Kettner og Shenvi, US-patent nr. 5.187.157 (1993), US-patent nr. 5.242.904 (1993) og US-patent nr. 5.250.720 (1993), beskriver en klasse av peptid-boronsyrer som inhiberer trypsin-lignende proteaser. Kleeman et al., US-patent nr. 5.169.841 (1992), beskriver /V-terminalt modifiserte peptid-boronsyrer som inhiberer virkningen av renin. Kinder et al., US-patent nr. 5.106.948 (1992), opplyser at visse tripeptidboronsyre-forbindelser inhiberer veksten av kreftceller.
[003] Senere har boronsyre- og boronsyreester-forbindelser vist seg å være lovende inhibitorer av proteasom, en flerkatalytisk protease som er ansvarlig for det meste av intracellulær protein-turnover. Ciechanover, Cell, 79: 13-21 (1994), opplyser at proteasomet er den proteolytiske komponent i ubiquitin-proteasombanen, hvor proteiner blir utpekt for nedbrytning ved konjugering til flere molekyler ubiquitin. Ciechanover opplyser også at ubiquitin-proteasom-banen spiller en nøkkelrolle i en rekke viktige fysiologiske prosesser.
[004] Adams et al., US-patent nr. 5.780.454 (1998), US-patent nr. 6.066.730 (2000), US-patent nr. 6.083.903 (2000), US-patent nr. 6.297.217 (2001), US-patent nr. 6.548.668 og US-patent nr. 6.617.317 (2003), beskriver peptid-boronsyreesterog -boronsyre-forbindelser som er anvendelige som proteasom-inhibitorer.
Referansene beskriver også anvendelsen av boronsyreester- og boronsyreforbindelser for å redusere hastigheten av proteinnedbrytning i musklene, for å redusere aktiviteten av NF-κΒ i celler, for å redusere nedbrytningshastigheten av p53-protein i celler, for å hemme cyklin-nedbrytning i celler, for å inhibere veksten av kreftceller, for å inhibere antigen-presentasjon i celler, for å inhibere NF-KB-avhengig celleadhesjon og for å inhibere HIV-replikasjon.
[005] Albanell og Adams, Drugs of the Future 27: 1079-1092 (2002), opplyser at én slik inhibitor av peptid-boronsyre-proteasom, bortezomib (Λ/-2-pyrazinkarbonyl-L-fenylalanin-L-leucin-boronsyre), oppviser betydelig antitumoraktivitet i humane tumorxenograft-modeller, og denne gjennomgår klinisk evaluering. Richardson et al., NewEngi J. Med., 348:2609 (2003), rapporterer resultatene fra en Fase 2-studie av bortezomib, som viser at den er effektiv ved behandling av residiverende og refraktært multippelt myelom.
[006] Ved utviklingen av kjemi for fremstilling av funksjonaliserte boronsyreforbindelser, spesielt alfa-halogen- og alfa-aminoboronsyrer, er det gjort store fremskritt i studier av inhibitorer av boronsyre-protease. Matteson og Majumdar, J. Am. Chem. Soc., 102:7590 (1980), beskriver en metode for fremstilling av alfaklorboronsyreestere ved homologering av boronsyreestere, og Matteson og Ray, J. Am. Chem. Soc., 102:7591 (1980), rapporterer at kiral kontroll av homologeringsreaksjonen kan oppnås ved anvendelse av pinandiol-boronsyreestere. Fremstilling av alfa-aminoboron-syre- og -ester-forbindelser fra de korresponderende alfaklorboronsyreestere har også vært rapportert (Matteson et al., J. Am. Chem. Soc., 103:5241 (1981); Shenvi, US-patent nr. 4.537.773 (1985)).
[007] Matteson og Sadhu, US-patent nr. 4.525.309 (1985), beskriver en forbedret prosedyre for homologering av boronsyreestere ved omleiring av mellomprodukt-”boronat” -komplekset i nærvær av en Lewis-syre-katalysator. Det er rapportert at Lewis-syren fremmer omleiringsreaksjonen og minimaliserer epimerisering ved alfa-karbonatomet. Streng ekskludering av vann og nøye kontroll av Lewis-syre-støkiometrien er imidlertid nødvendig for optimale resultater. Disse trekkene gjør at det er vanskelig å oppnå vellykket reaksjon i produksjonsskala og begrenser tilgjengeligheten av farmasøytisk viktige boronsyreester- og boronsyreforbindelser, så som bortezomib. Følgelig er det innen faget fortsatt behov for forbedrede metoder for storskala produksjon av boronsyreester- og boronsyreforbindelser.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
[008] Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbedrede synteseprosesser for storskala produksjon av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser. Disse prosessene gir øket utbytte og renhet, øket produksjonskapasitet (’’throughput”) og enklere håndtering enn tidligere kjente metoder. Fremgangsmåtene som er beskrevet her, er særlig egnet for batch-produksjon i stor skala (multikg), som er begrenset bare ved størrelsen på det tilgjengelige produksjonsanlegg. Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen er spesielt fordelaktige for syntetisering av kirale boronsyreester- og boronsyre-forbindelser, inkludert alfa-aminoboronsyreester- og -boronsyre-forbindelser. Uansett skala blir de ønskede produkter fremstilt med meget høy kjemisk og stereokjemisk renhet.
[009] De patenter og den vitenskapelige litteratur som det vises til her, viser den kunnskap som er tilgjengelig for fagkyndige. Såfremt ikke annet er angitt, har alle tekniske og vitenskapelige betegnelser som blir anvendt her, den vanlige betydning for en fagmann på det området foreliggende oppfinnelse tilhører. Metoder og materialer som ligner eller tilsvarer de som er beskrevet her, kan anvendes ved praktisering eller testing av foreliggende oppfinnelse, men de foretrukne metoder og materialer er beskrevet her. Ved eventuelle uoverensstemmelser gjelder foreliggende beskrivelse, inkludert definisjonene. For øvrig er materialene, metodene og eksemplene bare illustrative.
[010] Definisjonene under gjelder om ikke på annen måte definert i kravene.
[011] Betegnelsen ”ca.” har her betydningen tilnærmet, i området, omtrent eller rundt. Når betegnelsen ”ca.” blir anvendt sammen med et tallområde, modifiserer den området ved å utvide den øvre og nedre grense for de angitte tallverdier. Vanligvis blir betegnelsen ”ca.” her anvendt for å modifisere en tallverdi med en varians på 10% over og under den angitte verdi.
[012] Betegnelsen ’’omfatter” har her betydningen ’’omfatter, men er ikke begrenset til.”
[013] Betegnelsen ’’alifatisk”, slik den er anvendt her, betyr et rettkjedet, forgrenet eller cyklisk C1-12 hydrokarbon som er fullstendig mettet eller som inneholder én eller flere umettede enheter, men som ikke er aromatisk. Egnede alifatiske grupper omfatter for eksempel substituerte eller usubstituerte, lineære, forgrenede eller cykliske alkyl-, alkenyl-, alkynylgrupper og hybrider derav, så som (cylcoalkyl)alkyl, (cykloalkenyl)alkyl eller (cykloalkyl)alkenyl. I forskjellige utførelsesformer har den alifatiske gruppen 1-12, 1-8, 1-6 eller 1-4 karbonatomer.
[014] Betegnelsene ’’alkyl”, ’’alkenyl” og ’’alkynyl”, anvendt alene eller som en del av en større gruppe, viser til en lineær og forgrenet alifatisk gruppe som har fra 1 til 12 karbonatomer, som eventuelt er substituert med én, to eller tre substituenter. For formål ifølge foreliggende oppfinnelse vil betegnelsen ’’alkyl” anvendes når karbonatomet som kobler den alifatiske gruppen til resten av molekylet, er et mettet karbonatom. En alkylgruppe kan imidlertid ha andre umettede karbonatomer.
Alkylgrupper omfatter følgelig, uten begrensning, metyl, etyl, propyl, allyl, propargyl, butyl, pentyl og heksyl.
[015] For formål ifølge foreliggende oppfinnelse vil betegnelsen ’’alkenyl” anvendes når karbonatomet som kobler den alifatiske gruppen til resten av molekylet, utgjør en del av en karbon/karbon-dobbeltbinding. Alkenylgrupper omfatter vinyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 1-pentenyl og 1-heksenyl. For formål ifølge foreliggende oppfinnelse vil betegnelsen ’’alkynyl” anvendes når karbonatomet som kobler den alifatiske gruppen til resten av molekylet, utgjør en del av en karbon/karbon-trippelbinding. Alkynylgrupper omfatter etynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, 1-pentynyl og 1-heksynyl.
[016] Betegnelsene ’’cykloalkyl”, ’’karbocyklisk gruppe”, ’’karbocyklyl”, ’’karbocyklo” eller ’’karbocyklisk”, anvendt alene eller som en del av en større gruppe, betyr et mettet eller delvis umettet, cyklisk, alifatisk ringsystem som har fra 3 til ca.
14 ledd, hvor det alifatiske ringsystemet er eventuelt substituert. Cykloalkylgrupper omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cykloheksyl, cykloheksenyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, cyklooktyl, cyklooktenyl og cyklooktadienyl. I noen utførelsesformer har cykloalkyl 3-6 karbonatomer.
Betegnelsene ’’cykloalkyl”, ’’karbocyklisk gruppe”, ’’karbocyklyl”, ’’karbocyklo” eller ’’karbocyklisk” omfatter også alifatiske ringer som er kondensert til én eller flere aromatiske eller ikke-aromatiske ringer, så som dekahydronaftyl eller tetrahydronaftyl, hvor resten eller bindingspunktet er på den alifatiske ringen.
[017] Betegnelsene ’’halogenalkyl”, ’’halogenalkenyl” og ’’halogenalkoksy” viser til en alkyl-, alkenyl- eller alkoksygruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer. Slik den blir anvendt her, betyr ’’halogen” F, C, Br eller I. Såfremt ikke annet er angitt, omfatter betegnelsene ’’alkyl”, ’’alkenyl” og ’’alkoksy” halogenalkyl-, halogenalkenyl- og halogenalkoksygrupper, inkludert spesielt de med 1-5 fluoratomer.
[018] Betegnelsene ”aryl” og ”ar-”, anvendt alene eller som en del av en større gruppe, f.eks. ’’aralkyl”, ’’aralkoksy” eller ’’aryloksyalkyl”, viser til en C6-14 aromatisk gruppe som omfatter én til tre aromatiske ringer, som eventuelt er substituert. Arylgruppen er fortrinnsvis en C6-10 arylgruppe. Arylgrupper omfatter fenyl, naftyl og antracenyl. Betegnelsen ”aryl”, slik den blir anvendt her, omfatter også grupper hvor en aromatisk ring er kondensert til én eller flere ikke-aromatiske ringer, så som indanyl, fenantridinyl eller tetrahydronaftyl, hvor resten eller bindingspunktet er på den aromatiske ringen. Betegnelsen ”aryl” og betegnelsen ’’arylring” kan anvendes om hverandre.
[019] En ’’aralkyl”- eller ”arylalkyl”-gruppe omfatter en arylgruppe som er kovalent bundet til en alkylgruppe, som hver især er eventuelt og uavhengig substituert. Aralkylgruppen er fortrinnsvis C6-10 aryl(Ci-6)alkyl, som omfatter benzyl, fenetyl og naftylmetyl.
[020] Betegnelsene ’’heteroaryl” og ’’heteroar-”, anvendt alene eller som en del av en større gruppe, f.eks. ’’heteroaralkyl” eller ’’heteroaralkoksy”, viser til grupper som har 5 til 14 ringatomer, fortrinnsvis 5, 6, 9 eller 10 ringatomer; som har 6, 10 eller 14 felles ττ-elektroner i et cyklisk arrangement; og som i tillegg til karbonatomene har fra ett til fire heteroatomer valgt fra gruppen som består av N, O og S. Heteroarylgrupper omfatter tienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, isoindolyl, benzotienyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, indazolyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, purinyl, kinolyl, isokinolyl, cinnolinyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl og fenazinyl. Betegnelsene ’’heteroaryl” og ’’heteroar-”, slik de blir anvendt her, omfatter også grupper hvor en heteroaromatisk ring er kondensert til én eller flere ikkearomatiske ringer, hvor resten eller bindingspunktet er på den hetero-aromatiske ringen. Eksempler omfatter tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl og pyrido[3,4 d]pyrimidinyl. Betegnelsene ’’heteroaryl”, ’’heteroarylring” eller ’’heteroaromatisk” kan anvendes om hverandre, og alle betegnelsene omfatter ringer som er eventuelt substituert. Betegnelsen ’’heteroaralkyl” angir en alkylgruppe som er substituert med en heteroarylgruppe, hvor alkyl- og heteroaryl-delene er eventuelt og uavhengig substituert.
[021] Slik de blir anvendt her, viser betegnelsene ’’heterocyklisk gruppe”, ’’heterocyklyl” eller ’’heterocyklisk rest” til en stabil, 5- til 7-leddet, monocyklisk eller en 7- til 10-leddet, bicyklisk, heterocyklisk gruppe som enten er mettet eller delvis umettet og som i tillegg til karbonatomene har ett eller flere, fortrinnsvis ett til fire, heteroatomer valgt fra gruppen som består av N, 0 og S, hvor nitrogen- og svovelheteroatomene eventuelt er oksidert og nitrogenatomene eventuelt er kvaternisert. Den heterocykliske ringen kan være bundet til den påkoblede gruppen via et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom som resulterer i en stabil struktur, og hvilke som helst av ringatomene kan eventuelt være substituert. Eksempler på slike mettede eller delvis umettede, heterocykliske rester omfatter tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, piperidinyl, pyrrolinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, dekahydrokinolinyl, oksazolidinyl, piperazinyl, dioksanyl, dioksolanyl, diazepinyl, oksazepinyl, tiazepinyl og morfolinyl. Betegnelsene ’’heterocyklisk gruppe”, ’’heterocyklyl” og ’’heterocyklisk rest”, slik de blir anvendt her, omfatter også grupper hvor en ikke-aromatisk, heteroatom-holdig ring er kondensert til én eller flere aromatiske eller ikke-aromatiske ringer, så som indolinyl, kromanyl, fenantridinyl eller tetrahydrokinolinyl, hvor resten eller bindings-punktet er på den ikke-aromatiske, heteroatom-holdige ringen. Betegnelsen ’’heterocyklylalkyl” angir en alkylgruppe som er substituert med en heterocyklyl-gruppe, hvor alkyl- og heterocyklyl-delene er eventuelt og uavhengig substituert.
[022] Slik den blir anvendt her, viser betegnelsen ’’delvis umettet” til en ringgruppe som omfatter minst én dobbelt- eller trippelbinding mellom ringatomer. Betegnelsen ’’delvis umettet” er ment å omfatte ringer som har ett eller flere umettede steder, men er ikke ment å omfatte aryl- eller heteroarylgrupper, slik de er definert her.
[023] Betegnelsen ’’substituert”, slik den blir anvendt her, betyr at ett eller flere hydrogenatomer i den angitte gruppen blir erstattet, forutsatt at substitusjonen resulterer i en stabil eller kjemisk mulig forbindelse. En stabil forbindelse eller en kjemisk mulig forbindelse er en forbindelse med en kjemisk struktur som ikke blir vesentlig endret når den oppbevares ved en temperatur på 40 °C eller lavere, i minst én uke i fravær av fuktighet eller andre kjemisk reaktive betingelser, eller en forbindelse som beholder sin integritet lenge nok til at den er anvendelig i synteseprosessene ifølge oppfinnelsen. Uttrykket ”én eller flere substituenter”, slik det blir anvendt her, viser til et antall substituenter som tilsvarer fra én substituent til det maksimale antall substituenter som er mulig, basert på antall tilgjengelige bindingsseter, forutsatt at de ovennevnte betingelser for stabilitet og kjemisk gjennomførbarhet er oppfylt.
[024] En arylgruppe (inkludert arylgruppen i aralkyl, aralkoksy, aryloksyalkyl og lignende) eller heteroarylgruppe (inkludert heteroarylgruppen i heteroaralkyl og heteroarylalkoksy og lignende) kan inneholde én eller flere substituenter. Eksempler på egnede substituenter på det umettede karbonatomet i en aryl- eller heteroarylgruppe omfatter -halogen, -NO2, -CN, -R<*>, -OR<*>, -SR°, -N(R<+>)2, -NR<+>C(0)R<*>, -NR<+>C(0)N(R<+>)2, -NR<+>C02R°, -O-CO2R<*>, -0-C(0)R<*>, -CO2R<*>, -C(0)R<*>, -C(0)N(R<+>)2, -0C(0)N(R<+>)2, -S(0)2R°, -S02N(R<+>)2, -S(0)R° og -NR<+>S02N(R<+>)2. Hver R<+>er uavhengig valgt fra gruppen som består av R*, -C(0)R*, -CO2R* og -SO2R*, eller to R<+>på samme nitrogenatom danner sammen med nitrogenatomet en 5- til 8-leddet, aromatisk eller ikke-aromatisk ring som i tillegg til nitrogenatomet har 0-2 ringheteroatomer valgt fra N, 0 og S. Hver R* er uavhengig valgt fra hydrogen eller en eventuelt substituert, alifatisk, aryl-, heteroaryl- eller heterocyklylgruppe. Hver R° er uavhengig valgt fra en eventuelt substituert, alifatisk gruppe eller en eventuelt substituert arylgruppe.
[025] En alifatisk gruppe kan også være substituert med én eller flere substituenter. Eksempler på egnede substituenter på det mettede karbonatomet i en alifatisk gruppe eller i en ikke-aromatisk, heterocyklisk ring, omfatter de som er listet opp ovenfor for det umettede karbonatomet i en aryl- eller heteroarylgruppe.
[026] De foreliggende oppfinnere har oppdaget at kravet om fullstendig tørt utstyr, løsningsmidler og reagenser, som karakteriserer tidligere beskrevne prosedyrer for Lewis-syre-fremmet omleiring av ”boronat”-komplekser, kan elimineres ved anvendelse av et eter-løsningsmiddel som har lav blandbarhet med vann. Det er bemerkelsesverdig at anvendelsen av et slikt løsningsmiddel gjør det mulig å kjøre reaksjonen i multikg-skala uten negativ effekt på utbytte eller renhet.
Egentlig er reaksjonsskalaen bare begrenset av størrelsen på det tilgjengelige produksjonsanlegg.
[027] I ett aspekt tilveiebringer derfor oppfinnelsen en storskala fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel {XIV):
eller et boronsyreanhydrid derav, omfattende trinnene:
(e') kobling av syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel {XVIII):
{XVIII)
med en forbindelse med formel ( XlXa ):
{XlXa)
hvor gruppen -C(0)X er en aktivert ester dannet in situ ved å reagere N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin med et peptidkoblingsreagens for å danne en forbindelse med formel {XXIII):
{XXIII),
(f) avbeskyttelse av boronsyregruppen for å danne forbindelsen med formel {XIV) eller et boronsyreanhydrid derav,
hvor koblingstrinnet (e’) involverer:
(i) tilveiebringe en løsning av (1R)-(S)-pinanediol 1 -ammonium trifluoracetat-3-metylbutan-1-boronat og N-hydroksysuccinimid i DMF, fulgt av tilsetning av dicykloheksylkarbodiimid for å danne en suspensjon;
(ii) tilveiebringe en løsning av N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin i DMF og tilsetning av N-metylmorfolin; og
(iii) tilsetning av løsningen som er et resultat av trinn (ii) til suspensjonen som er et resultat av trinn (i).
Oppfinnelsen tilveiebringer videre fremgangsmåte ifølge krav 1 , hvor i forbindelsen med formel ( XlXa ) hvor gruppen C(0)-X er en 0-(N-hydroksysuccinimid) ester.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor forbindelsen med formel ( XlXa ) dannes in situ ved å reagere N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin med et karbodiimidpeptidkoblingsreagens og N-hydroksysuccinimid.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3 hvor koblingstrinnet (e<'>) omfatter trinnene:
(i) kobling av et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel {XVIII) med en forbindelse med formel {XlXa), i nærvær av N-metylmorfolin i DMF;
(ii) filtering av reaksjonsblandingen; og
(iii) konsentrering av filtratet.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre fremgangsmåten ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, hvor boronsyreavbeskyttelse i trinn (f) omfatter trinnene:
(i) tilveiebringe en bifasisk blanding omfattende forbindelsen med formel {XXIII), en organisk boronsyreakseptor, en lavere alkanol, et C
hydrokarbon løsningsmiddel og vandig mineralsyre;
(ii) omrøring av den bifasiske blandingen, hvilket gir forbindelsen med formel {XIV)<·>,
(iii) separasjon av løsningsmiddelfasene; og
(iv) ekstraksjon av forbindelsen med formel ( XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, over i et organisk løsningsmiddel.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor trinn (f')(iii) omfatter trinnene:
(1) separasjon av løsningsmiddelfasene;
(2) justering av den vandige fasen til basisk pH;
(3) vasking av den vandige fasen med et organisk løsningsmiddel; og
(4) justering av den vandige fasen til en pH mindre enn 8.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor den vandige fasen i trinn (f')(iii)(4) justeres til en pH mindre enn 6.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor forbindelsen med formel ( XIV) eller et boronsyreanhydrid derav i trinn (f )(iv) ekstraheres med etylacetat og forbindelsen med formel ( XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, blir krystallisert ved tilsetning av heksan eller heptan.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre fremgangsmåte ifølge krav 1 , hvor fremgangsmåten er for å fremstille N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucin boronsyreanhydrid, hvor trinnet (f)(iii) videre omfatter justering av den resulterende suspensjonen fra trinn (e’) (iii) til pH 7 ved tilsetning av N-metylmorfolin, filtering av suspensjonen, vasking av filtratet med terf-butylmetyleter og konsentrering av filtratet; og hvor boronsyreavbeskyttelse av trinn (f) omfatter trinnene:
(i) tilveiebringe en bifasisk blanding omfattende forbindelsen med formel {XXIII), metanol, heksan og saltsyre og tilsetning av 2-metylpropanboronsyre;
(ii) omrøring av den bifasiske blandingen;
(iii) separasjon av løsningsmiddelfasene; og
(iv) ekstrahere N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucin boronsyreanhydrid med etylacetat, fulgt av krystallisasjon ved tilsetning av tert-butylmetyleter.
EKSEMPLER
Forkortelser
BOC terf-butoksykarbonyl
d.i. deionisert
DMF /V,/V-dimetylformamid
GC gasskromatografi
GC-MS gasskromatografi-massespektrometri
HDPE polyetylen med høy tetthet
HPLC høytrykksvæskekromatografi
LDA litium-diisopropylamid
LOD tørketap
min minutter
MTBE t-butylmetyleter
RP-HPLC omvendt fase høytrykksvæskekromatografi
RPM omdreininger pr. minutt
TBTU 0-benzotriazol-1-yl-/V,/V,/V',/V-tetrametyluroniumtetrafluorborat
THF tetrahydrofuran
Eksempel 1: Fremgangsmåte for fremstilling av (1/R)-(S)-pinandiol-1-ammonium-trifluoracetat-3-metylbutan-1-boronat
pinandiol-1 -klor-3-metylbutan-1 -boronat
1. (S)-pinandiol-2-metylpropan-1 -boronat (12,0 kg, 50,8 mol) ble hatt i en reaksjonsbeholder som ble holdt under nitrogenatmosfære.
2. Tert- butylmetyleter (53 kg) og diklormetan (22,5 kg) ble tilsatt, og den resulterende blandingen ble avkjølt til -57 °C under omrøring.
3. Diisopropylamin (6,7 kg) ble hatt i en annen reaksjonsbeholder som ble holdt under nitrogenatmosfære.
4. Tert- butylmetyleter (27 kg) ble satt til diisopropylaminet, og den resulterende blandingen ble avkjølt til -10 °C under omrøring.
5. n-heksyllitium i heksan (33,2 vekt% løsning) (17,6 kg) ble satt til diisopropylamin-blandingen i løpet av en periode på 57 minutter, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved -10 °C til -7 °C.
6. Denne blandingen (LDA-blandingen) ble omrørt i 33 minutter ved -9 °C til -7 °C før den ble anvendt.
7. Sinkklorid (12,1 kg) ble satt til en tredje reaksjonsbeholder som ble holdt under nitrogenatmosfære.
8. Tert- butylmetyleter (16 kg) ble satt til sinkkloridet, og den resulterende blandingen ble oppvarmet til 30 °C under omrøring.
9. Tetrahydrofuran (53 kg) ble satt til sinkklorid-suspensjonen i løpet av en periode på 18 minutter, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved 35 °C til 40 °C.
10. Denne blandingen (ZnCl2blandingen) ble omrørt i 4 timer og 28 minutter ved 38 °C til 39 °C inntil den ble anvendt.
11. LDA-blandingen (fra # 3 - 6) ble i løpet av en periode på 60 minutter satt til reaksjonsbeholderen som inneholdt (S)-pinandiol-2-metylpropan-1 -boronat, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved -60 °C til -55 °C.
12. Vasking med tert-butylmetyleter (10 kg) ble utført for å fullføre tilsetningen.
13. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 20 minutter ved -59 °C til -55 °C.
14. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til -50 °C i løpet av en periode på 11 minutter.
15. ZnCl2blandingen (fra # 7 - 10) ble i løpet av en periode på 48 minutter satt til reaksjonsbeholderen som inneholdt (S)-pinandiol-2-metylpropan-1-boronat og LDA-blandingen, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved -50 °C til -45 °C.
16. Vasking med tert-butylmetyleter (10 kg) ble utført for å fullføre tilsetningen.
17. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved -45 °C til -40 °C og ble deretter oppvarmet til 10 °C i løpet av en periode på 81 minutter.
18. 10% svovelsyreløsning (72 kg) ble i løpet av en periode på 40 minutter satt til reaksjonsbeholderen, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved 10 °C til 21 °C.
19. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 minutter ved omgivelsestemperatur, før den vandige fasen ble fraseparert.
20. Den organiske fasen ble vasket suksessivt med deionisert (d.i.) vann (32 kg) og 10% natriumklorid-løsning (26,7 kg), og hver vask involverte kraftig omrøring i 15 til 17 minutter ved omgivelsestemperatur.
21. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk (pmin = 81 mbar), mens det ble opprettholdt en ekstern temperatur (varmemantel/bad) på 50 °C til 55 °C, hvilket ga en rest som ble oppløst i metylcykloheksan (56 kg).
22. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt (i en kondensator av Dean-Starktype for vannseparering) under redusert trykk (pmin = 67 mbar), mens det ble opprettholdt en ekstern temperatur (varmemantel/bad) på 50 °C til 55 °C i 2 timer og 7 minutter, inntil det ikke ble fraseparert mer vann.
23. Ca. 35 L av løsningsmidlene ble avdestillert under redusert trykk (pmin = 81 mbar), mens det ble opprettholdt en ekstern temperatur (varmemantel/bad) på 50 °C til 55 °C.
24. Den resulterende tørre metylcykloheksan-blandingen som inneholdt (1 S)-(S)-pinandiol-1-klor-3-metylbutan-1-boronat, ble avkjølt til 14 °C.
-pinandiol-1 -bis(trimetylsilyl)amino-3-metylbutan-1 -boronat
1. Litium-bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran (19,4 vekt% løsning) (41 ,8 kg) ble satt til en reaksjonsbeholder som ble holdt under nitrogenatmosfære, og ble avkjølt til -19 °C under omrøring.
2. Metylcykloheksan-blandingen som inneholdt (1 S)-(S)-pinandiol-1-klor-3-metylbutan-1 -boronat, ble tilsatt i løpet av en periode på 55 minutter, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved -19 °C til -13 °C.
3. Vasking med metylcykloheksan (5 kg) ble utført for å fullføre tilsetningen.
4. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 65 minutter ved -13 °C til -12 °C og ble deretter oppvarmet til 25 °C i løpet av en periode på 25 minutter.
5. En suspensjon av Celite (2,5 kg) i metylcykloheksan (22 kg) ble satt til reaksjonsblandingen.
6. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk (pmin = 25 mbar), mens det ble opprettholdt en ekstern temperatur (varmemantel/bad) på 45 °C til 50 °C, hvilket ga en rest som ble oppløst i metylcykloheksan (36 kg).
7. Det ble deretter tatt ut en prøve for GC-testing av tetrahydrofuran-innholdet under prosessen.
8. Tetrahydrofuran-innholdet var 0,58%.
9. De faste stoffene ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble filtrert gjennom et sjikt av silikagel (2,0 kg).
10. Begge filter-enhetene ble vasket med isopropyleter (30 kg).
11. Den resulterende metylcykloheksan/isopropyleter-blandingen som inneholdt
-pinandiol-1 -bis(trimetylsilyl)amino-3-metylbutan-1 -boronat, ble
oppbevart i en beholder ved omgivelsestemperatur inntil den ble anvendt i neste trinn.
pinandiol-1 -ammonium-trifluoracetat-3-metylbutan-1 -boronat
1. Trifluoreddiksyre (12 kg) ble satt til en annen reaksjonsbeholder som ble holdt under nitrogenatmosfære.
2. Isopropyleter (78 kg) ble satt til trifluoreddiksyren, og den resulterende blandingen ble avkjølt til -10 °C under omrøring.
3. Metylcykloheksan/isopropyleter-blandingen som inneholdt -pinandiol-1-bis(trimetylsilyl)amino-3-metylbutan-1 -boronat, ble tilsatt i løpet av en periode på 53 minutter, hvilket forårsaket utfelling, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved -10 °C til -5 °C.
4. Vasking med isopropyleter (5 kg) ble utført for å fullføre tilsetningen.
5. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 8 timer og 20 minutter ved -9 °C til -7 °C.
6. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropyleter (70 kg) i to porsjoner og tørket under redusert trykk (pmin = 56 mbar) ved 41 °C til 42 °C i 2 timer og 15 minutter.
7. Det faste stoffet ble omrørt med d.i. vann (60 kg) i 24 minutter ved omgivelsestemperatur, før det d.i. vannet ble fjernet ved filtrering.
8. Det faste stoffet ble vasket med d.i. vann (12 kg).
9. Det faste stoffet ble deretter tørket under vakuum (pmin = 4 mbar) ved 40 °C til 44 °C i 9 timer og 22 minutter, og i løpet av denne tiden ble tørketapet 0,51%, hvilket oppfyller kravet på < 1%.
10. Mellomproduktet, rå -pinandiol-1-ammonium-trifluoracetat-3-metylbutan-1 -boronat, ble deretter pakket i enkle polyetylenposer i polypropylenfat som ble merket. Utbyttet var 72%.
Omkrystallisering av pinandiol-1 -ammonium-trifluoracetat-3-metylbutan-1 -boronat, rått
1. -pinandiol-1 -ammonium-trifluoracetat-3-metylbutan-1 -boronat, rått, (13 kg) ble satt til en reaksjonsbeholder som ble holdt under nitrogenatmosfære.
2. Trifluoreddiksyre (31 kg) ble satt til reaksjonsbeholderen, og den resulterende blandingen ble avkjølt til 4 °C under omrøring.
3. Straks alt fast stoff var oppløst og det var dannet en svakt uklar blanding, ble isopropyleter (29 kg) tilsatt i løpet av en periode på 57 minutter, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved 2 °C til 3 °C.
4. Etter fullført tilsetning ble blandingen filtrert gjennom et filter og over i en beholder som ble holdt under nitrogenatmosfære.
5. Reaktor og filter ble skyllet med en blanding av trifluoreddiksyre (3,8 kg) og isopropyleter (5 kg). Vaskevolumet ble satt til filtratet.
6. Isopropyleter (126 kg) ble tilsatt i løpet av en periode på 15 minutter, hvilket forårsaket produktutfelling, mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved 16 °C til 18 °C.
7. Blandingen ble omrørt ved 16 °C til 18 °C i 15 min, ble deretter avkjølt til -5 °C 1 løpet av en periode på 67 minutter og ble omrørt ved -3 °C til -5 °C under nitrogenatmosfære i 89 minutter.
8. Det faste stoffet ble deretter isolert ved filtrering, vasket med isopropyleter (48 kg) i to porsjoner og tørket under vakuum (pmin = 2 mbar) ved 34 °C til 40 °C i 2 timer og 55 minutter, og etter denne tiden var tørketapet 0,32%, hvilket oppfyller kravet på < 0,5%.
9. Produktet, (1 R)-(S)-pinandiol-1 -ammonium-trifluoracetat-3-metylbutan-1 -boronat, ble deretter pakket i doble polyetylenposer i fiberfat som ble merket. Utbyttet var 86%.
Eksempel 2: Fremgangsmåte for fremstilling av N--(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucin-boronsyreanhydrid
(1S.2S.3R.5S)-pinandiol-N-BOC-L-fenylalanin-L-leucin-boronat
1. En trehalset reaksjonkolbe av glass som var utstyrt med en Claisenkondensator, temperaturskriver og en mekanisk rører, ble spylt med nitrogen i et fume hood/avtrekksskap.
2. (1 R)-(S)-pinandiol-1 -ammonium-trifluoracetat-3-metylbutan-1 -boronat (2,0 kg) ble satt til kolben.
3. BOC-L-fenylalanin (1 ,398 kg) ble satt til kolben.
4. 2-(1 H-benzotriazol-1 -yl)-1 , 1 ,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TBTU) (1 ,864 kg) ble satt til kolben.
5. Diklormetan (15,8 L) ble satt til kolben.
6. Omrøringsmotoren ble justert til en omrøring på 260 RPM.
7. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 1 ,0 °C ved anvendelse av et is/vannkjølebad, mens nitrogenatmosfæren ble opprettholdt.
8. N,N-diisopropyletylamin (2,778 L) ble satt til en glasskolbe og ble overført til reaksjonsblandingen i løpet av en periode på 117 minutter ved anvendelse av en peristaltisk pumpe, mens reaksjonstemperaturen ble opprettholdt i området 0,7 °C - 2,1 °C. Den totalet tilsetningshastighet var 23,7 ml/min.
9. Tilsetningen ble fullført ved vasking av kolben med diklormetan (0,2 L), som ble tilsatt reaksjonsblandingen.
10. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 35 minutter. Ved oppstart av omrøringen var temperaturen 1 ,8 °C, og ved avslutning var den 2,5 °C.
11. Det ble deretter tatt en prøve for testing ved omvendt fase høytrykksvæskekromatografi (RP-HPLC) under prosessen. Prosentvis omdanning ble funnet å være 99,3%.
12. Reaksjonsblandingen ble overført til to rotasjonsevaporator-kolber i to ca. like volum. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk ved
anvendelse av en rotasjonsevaporator, mens det ble opprettholdt en ekstern bad-temperatur på 29-30 °C.
13. Etylacetat (4,0 L) ble delt i to ca. like volum og ble hatt i de to rotasjonsevaporator-kolbene.
14. Blandingene i hver kolbe ble igjen konsentrert under redusert trykk ved anvendelse av en rotasjonsevaporator, mens det ble opprettholdt en ekstern bad-temperatur på 29-30 °C.
15. Residuene i hver rotasjonsevaporator-kolbe ble deretter ført tilbake til reaksjonskolben ved anvendelse av etylacetat (13,34 L).
16. En 1% vandig fosforsyreløsning ble fremstilt ved å blande d.i. vann (13,18 L) og fosforsyre (0,160 kg) i en glasskolbe utstyrt med en rører.
17. En 2% vandig kaliumkarbonat-løsning (12,0 L) ble fremstilt ved å blande d.i.
vann (11 ,76 L) og kaliumkarbonat (0,24 kg) i en glasskolbe utstyrt med en rører.
18. En 10% vandig natriumklorid-løsning (13,34 L) ble fremstilt ved å blande d.i.
vann (13,34 L) og natriumklorid (1,334 kg) i en glasskolbe utstyrt med en rører.
19. D.i. vann (13,34 L) ble satt til reaksjonskolben som inneholdt etylacetatløsningen, og blandingen ble omrørt ved 380 RPM i 7 minutter. Lagene fikk separeres, og den vandige fasen (nedre lag) ble overført under vakuum til en egnet kolbe og ble kastet.
20. D.i. vann (13,34 L) ble igjen satt til reaksjonskolben som inneholdt etylacetatløsningen, og blandingen ble omrørt ved 385 RPM i 7 minutter. Lagene fikk separeres, og den vandige fasen (nedre lag) ble overført under vakuum til en egnet kolbe og ble kastet.
21. Fsforsyreløsningen på 1% som ble fremstilt i Trinn 16, ble satt til reaksjonskolben som inneholdt etylacetat-løsningen, og blandingen ble omrørt ved 365 RPM i 7 minutter. Lagene fikk separeres, og den sure, vandige fasen (nedre lag) ble overført til en egnet kolbe og kastet.
22. Kaliumkarbonat-løsningen på 2% som ble fremstilt i Trinn 17, ble satt til reaksjonskolben som inneholdt etylacetat-løsningen, og blandingen ble omrørt ved 367 RPM i 7 minutter. Lagene fikk separeres, og den basiske, vandige fasen (nedre lag) ble overført til en egnet kolbe og kastet.
23. Natriumklorid-løsningen på 10% som ble fremstilt i Trinn 18, ble satt til reaksjonskolben som inneholdt etylacetat-løsningen, og blandingen ble omrørt ved 373 RPM i 6 minutter. Lagene fikk separeres, og den vandige fasen (nedre lag) ble overført til en egnet kolbe og kastet.
24. Etylacetat-løsningen ble overført til en rotasjonsevaporator-kolbe og ble konsentrert under redusert trykk ved anvendelse av en rotasjonsevaporator, mens det ble opprettholdt en badtemperatur på 29-30 °C, hvilket ga et residu.
25. Residuet ble deretter oppløst i etylacetat (4,68 L).
26. Løsningen ble konsentrert under vakuum ved anvendelse av en rotasjonsevaporator, mens det ble opprettholdt en badtemperatur på 29-30 °C, hvilket også ga et residu.
27. Igjen ble residuet oppløst i etylacetat (4,68 L), og det ble tatt to prøver for å bestemme vanninnholdet ved Karl Fisher-titrering. Vanninnholdet i de to prøvene ble funnet å være 0,216 % og 0,207 %.
28. Ved anvendelse av mer etylacetat (12,66 L) ble blandingen overført fra rotasjonsevaporator-kolben til en tørr reaksjonskolbe som var utstyrt med en temperaturskriver, en mekanisk rører og et gassdispersjonsrør av sintret glass, og ble spylt med nitrogen.
(fS,2S.3R.5S)-pinandiol-L-fenylalanin-L-leucin-boronat. HCI-salt
1. Etylacetat-løsningen som inneholdt (1S,2S,3R,5S)-pinandiol-N-BOC-L-fenylalanin-L-leucin-boronat ble avkjølt til -0,9 °C ved anvendelse av et is/vann-kjølebad.
2. Hydrogenkloridgass (1 ,115 kg) ble boblet inn i reaksjonsblandingen i løpet av en periode på 1 ,48 timer. Temperaturen ved oppstart av tilsetningen var -0,9 °C og ved avslutning 6,8 °C.
3. Reaksjonen fikk deretter oppvarmes til 14,4 °C i løpet av 50 minutter, mens nitrogenatmosfæren ble opprettholdt.
Det ble tatt en prøve for RP-HPLC-testing under prosessen. Prosentvis omdanning var 94,7% (arealprosent).
Reaksjonsblandingen ble omrørt i ca.50 minutter til, mens det ble opprettholdt en temperatur på 10 °C ± 5 °C.
Det ble tatt en prøve for RP-HPLC-testing under prosessen. Prosentvis omdanning var 97,3%.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i ca.50 minutter til, mens det ble opprettholdt en temperatur på 10 °C ± 5 °C. Slutttemperaturen var 14,6 °C.
Det ble tatt en prøve for RP-HPLC-testing under prosessen. Den totale reaksjonstid etter tilsetning av hydrogenklorid-gass var fire (4) timer.
Prosentvis omdanning var 99%.
En oppslemming ble observert.
n-heptan (8,8 L) ble satt til reaksjonsblandingen.
Oppslemmingen ble omrørt i 2 timer. Temperaturen ved oppstart av omrøringen var 12,7 °C og ved avslutning 15,3 °C.
Det faste stoffet ble isolert ved filtrering på en Buchner-trakt som var foret med en filterpute av polypropylen-filt.
Det faste stoffet ble vasket med n-heptan (4,68 L).
I et avtrekksskap ble det faste stoffet overført til tre tørkeskåler som ikke var mer enn 25,4 mm, og ble lufttørket i 1 time.
Det faste stoffet ble deretter tørket i 16 timer 28 minutter ved <35 °C og under et vakuum på 687 mm Hg i en vakuumovn utstyrt med et vakuummeter og en temperaturskriver.
Det ble tatt ut prøver av alle tørkeskåler for å bestemme prosentvis tørketap. LOD ble funnet å være 0 %, 0,02 % og 0,02 % for de tre prøvene.
20. (1S,2S,3R,5S)-pinandiol-L-fenylalanin-L-leucin-boronat, HCI-salt, ble deretter pakket i doble plastposer i fiberfat og ble merket, og det ble tatt prøver.
21. Det isolerte utbyttet var 1 ,87 kg, 79, 1 %. Mellomproduktet ble oppbevart ved 2-8 °C inntil det ble anvendt i videre fremstilling.
(1S.2S.3R.5S)-pinandiol-N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucin-boronat
1. En trehalset reaksjonskolbe av glass som var utstyrt med en Claisenkondensator, temperaturskriver og en mekanisk rører, ble spylt med nitrogen i et avtrekksskap.
2. (1,2S,3R,5S)-pinandiol-L-fenylalanin-L-leucin-boronat, HCI-salt, (1,85 kg) ble satt til kolben.
3. 2-pyrazinkarboksylsyre (0,564 kg) ble satt til kolben.
4. 2-(H-benzotriazol-1 -yl)-1 , 1 ,3,3-tetrametyluronium-tetrafluorborat (TBTU) (1 ,460 kg) ble satt til kolben.
5. Diklormetan (18,13 L) ble satt til kolben.
6. Omrøringsmotoren ble justert til en omrøring på 272 RPM.
7. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -1 ,2 °C ved anvendelse av et kjølebad.
8. Ν,Ν-diisopropyletylamin (1 ,865 kg) ble satt til en glasskolbe og ble overført til reaksjonen i løpet av en periode på 50 minutter ved anvendelse av en peristaltisk pumpe, mens det ble opprettholdt en reaksjonstemperatur i området -1,2 °C til 2,8 °C.
9. For å fullføre tilsetningen ble kolben vasket med diklormetan (0,37 L), som ble hatt i reaksjonsblandingen.
10. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes og ble omrørt i ytterligere 81 minutter.
11. Temperaturen ved oppstart av omrøringen var 15 °C og ved avslutning 24,9 °C.
12. Det ble deretter tatt ut en prøve for RP-HPLC-testing under prosessen.
Prosentvis omdanning ble funnet å være 99,9%.
13. Reaksjonsblandingen ble overført til to rotasjonsevaporator-kolber i ca. like volum. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk ved
anvendelse av to rotasjonsevaporatorer, mens det ble opprettholdt en ekstern bad-temperatur på 33-34 °C.
14. Etylacetat (12,95 L) ble delt i to ca. like volum som ble hatt i de to rotasjonsevaporator-kolbene.
15. Blandingene i hver kolbe ble deretter konsentrert under redusert trykk ved anvendelse av en rotasjonsevaporator, mens det ble opprettholdt en ekstern bad-temperatur på 33-34 °C.
16. Residuene i hver rotasjonsevaporator-kolbe ble deretter ført tilbake til reaksjonskolben ved anvendelse av etylacetat (12,95 L).
17. En 1% vandig fosforsyreløsning (12,34 L) ble fremstilt ved å blande d.i. vann (12,19 L) og fosforsyre (0,148 kg) i en glasskolbe utstyrt med en rører.
18. En 2% vandig kaliumkarbonat-løsning (12,34 L) ble fremstilt ved å blande d.i.
vann (12,09 L) og kaliumkarbonat (0,247 kg) i en glasskolbe utstyrt med en rører.
19. En 10% vandig natriumklorid-løsning (12,34 L) ble fremstilt ved å blande d.i.
vann (12,34 L) og natriumklorid (1,234 kg) i en glasskolbe utstyrt med en rører.
20. D.i. vann (12,34 L) ble satt til reaksjonskolben som inneholdt etylacetatløsningen, og blandingen ble omrørt ved 382 RPM i 7 minutter. Lagene fikk separeres, og den vandige fasen (nedre lag) ble overført til en egnet kolbe og kastet.
21. Igjen ble d.i. vann (12,34 L) satt til reaksjonskolben som inneholdt etylacetatløsningen, og blandingen ble omrørt ved 398 RPM i 7 minutter. Lagene fikk separeres, og den vandige fasen (nedre lag) ble overført til en egnet kolbe og kastet.
22. Fosforsyreløsningen på 1% som ble fremstilt i Trinn 17, ble satt til reaksjonskolben som inneholdt etylacetat-løsningen, og blandingen ble omrørt ved 364 RPM i 8 minutter. Lagene fikk separeres, og den sure, vandige fasen (nedre lag) ble overført til en egnet kolbe og kastet.
23. Kaliumkarbonat-løsningen på 2% som ble fremstilt i Trinn 18, ble satt til reaksjonskolben som inneholdt etylacetat-løsningen, og blandingen ble omrørt ved 367 RPM i 8 minutter. Lagene fikk separeres, og den basiske, vandige fasen (nedre lag) ble overført til en egnet kolbe og kastet.
24. Natriumklorid-løsningen på 10% som ble fremstilt i Trinn 19, ble satt til reaksjonskolben som inneholdt etylacetat-løsningen, og blandingen ble omrørt ved 374 RPM i 8 minutter. Lagene fikk separeres, og den vandige fasen (nedre lag) ble overført til en egnet kolbe og kastet.
25. Etylacetat-løsningen ble under vakuum og i to ca. like volum overført til to rotasjonsevaporator-kolber og ble konsentrert under redusert trykk ved anvendelse av en rotasjonsevaporator, mens det ble opprettholdt en ekstern bad-temperatur på 34 °C.
26. n-heptan (14,8 L) ble delt i to ca. like volum og ble hatt i de to rotasjonsevaporator-kolbene. Blandingene i hver kolbe ble deretter konsentrert under redusert trykk ved anvendelse av en rotasjonsevaporator, mens det ble opprettholdt en ekstern bad-temperatur på 34 °C.
N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucin-boronsyreanhvdrid, rått
1. En 1 N løsning av saltsyre (22,2 L) ble fremstilt ved å blande d.i. vann (20,36 L) og saltsyre (1 ,84 kg) i en glasskolbe utstyrt med en rører.
2. En 2N natriumhydroksid-løsning (12,03 L) ble fremstilt ved å blande d.i. vann (12,03 L) og natriumhydroksid (0,962 kg) i en glasskolbe utstyrt med en rører.
3. Residuene i rotasjonsevaporator-kolbene som inneholdt GS,2S,3R,5S)-pinandiol-N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucin-boronat, ble deretter, ved anvendelse av n-heptan (14,8 L) og metanol (14,8 L), overført til en trehalset reaksjonskolbe av glass som var utstyrt med en temperaturskriver og en mekanisk rører.
4. Omrøringsmotoren ble justert til en omrøring på 284 RPM.
5. 2-metylpropanboronsyre (0,672 kg) ble satt til kolben.
6. 1 N saltsyre, fremstilt i Trinn 1 (11 ,2 L), ble satt til kolben.
7. Omrøringsmotoren ble justert til en omrøring på 326 RPM.
8. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16,38 timer. Starttemperaturen for batchen var 28,6 °C og sluttemperaturen var 21 ,6 °C.
9. Det ble deretter tatt ut en prøve for RP-HPLC-testing under prosessen.
10. Prosentvis omdanning ble funnet å være 100%.
11. Omrøringen ble stanset, og den bifasiske blandingen fikk separeres.
12. n-heptan-laget (øvre lag) ble overført til en egnet kolbe og kastet.
13. n-heptan (5,37 L) ble satt til reaksjonskolben, og blandingen ble omrørt ved 381 RPM i 6 minutter. Lagene fikk separeres, og n-heptan-fasen (øvre lag) ble overført til en egnet kolbe og kastet.
14. Igjen ble n-heptan (5,37 L) satt til reaksjonskolben, og blandingen ble omrørt ved 340 RPM i 6 minutter. Lagene fikk separeres, og n-heptan-fasen (øvre lag) ble overført til en egnet kolbe og kastet.
15. Den vandige metanol-løsningen ble overført til to rotasjonsevaporator-kolber i ca. like volum og ble konsentrert under redusert trykk ved anvendelse av en rotasjonsevaporator, mens det ble opprettholdt en ekstern bad-temperatur på 33-34 °C. 15 L metanol ble oppsamlet.
16. Diklormetan (5,37 L) ble anvendt for å overføre residuet fra rotasjonsevaporator-kolbene og tilbake til reaksjonskolben.
17. 2N natriumhydroksid (11 ,2 L), fremstilt i Trinn 2, ble satt til kolben.
18. Diklormetanlaget (nedre lag) ble overført til en egnet kolbe og kastet.
19. Diklormetan (5,37 L) ble satt til kolben, og blandingen ble omrørt ved 374 RPM i 6 minutter. Fasene fikk separeres, og diklormetanlaget (nedre lag) ble overført til en egnet kolbe og kastet.
20. Igjen ble diklormetan (5,37 L) satt til kolben, og blandingen ble omrørt ved 368 RPM i 8 minutter. Fasene fikk separeres, og diklormetanlaget (nedre lag) ble overført til en egnet kolbe og kastet.
21. Diklormetan (5,37 L) ble satt til kolben.
22. 1 N saltsyre (10,7 L) ble satt til kolben under omrøring. pH i den vandige fasen ble funnet å være 6.
23. Omrøringen ble stanset, og fasene fikk separeres.
24. Diklormetan-fasen (nedre lag) ble under vakuum overført til en samlekolbe av glass.
25. Diklormetan (5,37 L) ble satt til kolben, og blandingen ble omrørt ved 330 RPM i 6 minutter. Fasene fikk separeres, og diklormetanlaget (nedre lag) ble overført til samlekolben av glass.
26. Igjen ble diklormetan (5,37 L) satt til kolben, og blandingen ble omrørt ved 335 RPM i 6 minutter. Fasene fikk separeres, og diklormetanlaget (nedre lag) ble overført til samlekolben av glass.
27. Diklormetan-ekstraktene ble samlet og overført i to ca. like volum til to rotasjonsevaporator-kolber og ble konsentrert under redusert trykk ved anvendelse av en rotasjonsevaporator, mens det ble opprettholdt en ekstern bad-temperatur på 33-34 °C.
28. Etylacetat (12,95 L) ble delt i to ca. like volum og hatt i de to rotasjonsevaporator-kolbene. Blandingene i hver kolbe ble deretter konsentrert under redusert trykk ved anvendelse av en rotasjonsevaporator, mens det ble opprettholdt en ekstern bad-temperatur på 45-46 °C.
29. Igjen ble etylacetat (12,95 L) delt i to ca. like volum og hatt i de to rotasjonsevaporator-kolbene. Blandingene i hver kolbe ble deretter konsentrert under redusert trykk ved anvendelse av en rotasjonsevaporator, mens det ble opprettholdt en ekstern bad-temperatur på 45-46 °C, inntil ca. 10% av det opprinnelige volum var igjen.
30. n-heptan (10,2 L) ble delt i to ca. like volum og hatt i de to rotasjonsevaporator-kolbene, og oppslemmingen ble omrørt under nitrogenatmosfære i 2,67 timer ved 22-23 °C.
31. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering på en Buchner-trakt som var foret med en filterpute av polypropylen-filt.
32. Det faste stoffet ble vasket med n-heptan (2,96 L).
33. I et avtrekksskap ble det faste stoffet overført til fire tørkeskåler og lufttørket i 1 ,25 timer.
34. Det faste stoffet ble deretter tørket i 18 timer og 27 minutter ved 36 - 50 °C og under et vakuum på 687 mm Hg i en vakuumovn som var utstyrt med et vakuum meter og en temperaturskriver.
35. Det ble tatt en prøve av det faste stoffet fra hver skål for å bestemme prosentvis tørketap (LOD). For de fire prøvene som ble tatt, ble LOD funnet å være 0,38%, 0,62%, 0,71% og 0,63%.
36. N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucin-boronsyreanhydrid, rått, ble hatt i to 5-liters, forseglede, vidhalsede HDPE-flasker som ble merket.
37. Det isolerte utbyttet var 1 ,314 kg, 83%.
Omkrystalliserinq av N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucinboronsyreanhydrid, rått
1. En reaksjonskolbe av glass som var utstyrt med en mekanisk rører, en tilbakeløpskjøler og en temperaturskriver ble spylt med nitrogen i et avtrekksskap.
2. Etylacetat (21 L) ble satt til kolben.
3. Etylacetatet ble oppvarmet til 66,8 °C under nitrogenatmosfære, ved anvendelse av et varmt vann/damp-bad.
4. N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucin-boronsyreanhydrid, rått, (1,311 kg) ble langsomt satt til reaksjonskolben. Tilsetningen skjedde i løpet av en periode på 3 minutter.
5. Blandingen ble omrørt i 1 minutt inntil alt det faste stoffet var oppløst.
Temperaturen i løsningen var 64 °C.
6. Varmekilden ble fjernet, og blandingen ble langsomt avkjølt til 60 °C ved anvendelse av et kjølebad.
7. Den varme etylacetat-løsningen ble ved anvendelse av en peristaltisk pumpe overført til en samlekolbe via plastrør og en ’’in-line” filterkapsel av polypropylen,.
8. Blandingen fikk avkjøles til 27,2 °C og ble hensatt under nitrogenatmosfære uten omrøring i 17,75 timer. Sluttemperaturen var 20,5 °C.
9. Blandingen ble avkjølt ved anvendelse av et is/vannbad under omrøring i 2,33 timer. Temperaturen ved oppstart av omrøringen var 3,8 °C og ved avslutning -2,8 °C.
10. Det faste stoffet ble isolert ved filtrering på en Buchner-trakt som var foret med en filterpute av polypropylen-filt. Filtratet ble oppsamlet i en samlekolbe.
11. Det faste stoffet ble vasket med etylacetat (2,62 L) og avkjølt til 4,7 °C.
12. I et avtrekksskap ble det faste stoffet overført til to tørkeskåler.
13. Det faste stoffet ble deretter tørket i 19 timer og 10 minutter ved 51 -65 °C og under et vakuum på 687 mm Hg i en vakuumovn som var utstyrt med et vakuum meter og en temperaturskriver.
14. Det ble tatt prøver av det faste stoffet å bestemme prosentvis tørketap (LOD).
LOD for de to prøvene som ble tatt, ble funnet å være 0,65 % og 0,62 %.
15. N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucin-boronsyreanhydrid ble hatt i fire 1 -liters, brune, vidhalsete flasker, type 3, med teflonbelagte korker, som ble merket.
16. Det isolerte utbyttet var 1 , 132 kg, 86,3%.
17. N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucin-boronsyreanhydrid ble oppbevart ved - 25 til -15 °C.
Eksempel 3: Konvergent syntese av N--(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucin-boronsyreanhydrid
(fS.2S.3R.5S)-pinandiol-N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucin-boronat
En løsning av (1R)-(S)-pinandiol-1-ammonium-trifluoracetat-3-metylbutan-1-boronat (13,97 g) og /V-hydroksysuccinimid (6,23 g) i 66 ml DMF, ble avkjølt til -5 °C, fulgt av tilsetning av dicykloheksylkarbodiimid (10,83 g). Den resulterende suspensjonen ble omrørt i én time ved en temperatur på -5 til 0 °C. En løsning av N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin (19,52 g; fremstilt ved å koble den på forhånd fremstilte succinimidester av pyrazinkarboksylsyre med L-fenylalanin i dioksan-vann) i 62 ml DMF, ble tilsatt N-metylmorfolin (5,7 ml) ved en temperatur på 0 °C, og den resulterende løsningen ble satt til suspensjonen. Suspensjonen ble regulert til pH 7 ved tilsetning av ytterligere 5,7 ml N-metylmorfolin og ble omrørt natten over mens temperaturen langsomt steg til 21 °C. Etter filtrering ble filterkaken vasket to ganger med MTBE, og de samlede filtrater ble fortynnet med 950 ml MTBE. Det organiske laget ble vasket med 20% vandig sitronsyre (3 x 150 ml), 20% vandig NaHC03 (3 x 150 ml) og saltløsning (2x). Det organiske laget ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga 25,5 g (95,5 %) av tittelforbindelsen som et skum. TLC viste at dette materialet inneholdt små mengder urenheter, inkludert ca. 2% cykloheksylurea.
N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucin-boronsyreanhydrid
En løsning av (S,2S,3R,5S)-pinandiol N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucin-boronat (25,2 g) i 207 ml MeOH og 190 ml heksan, ble avkjølt til 15 °C, og 109,4 ml 1N HCI ble tilsatt porsjonsvis, mens temperaturen ble holdt mellom 15 og 25 °C. 2-metylpropanboronsyre (8,67 g) ble deretter tilsatt under kraftig omrøring, og omrøringen av den bifasiske blandingen ble fortsatt natten over. Etter separering av de to fasene ble det nedre laget ekstrahert én gang med 75 ml heksan. Det nedre laget ble deretter konsentrert under vakuum inntil det ble uklart, fulgt av tilsetning av 109,4 ml 2N NaOH og 100 ml Et20. De to fasene ble separert, og det nedre laget ble ekstrahert med Et20 (4 x 100 ml) og deretter justert til pH 6,0 ved tilsetning av 109 ml 1 N HCI. Etter ekstraksjon med 100 ml etylacetat ble det nedre laget justert til pH 6,0 med 1 N HCI og ble ekstrahert en gang til med 75 ml etylacetat. De samlede etylacetat-lag ble vasket med halvmettet saltløsning (2 x 25 ml) og mettet saltløsning (2 x 25 ml) og ble tørket med Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga 15,3 g (81,8 %) rått N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucin-boronsyreanhydrid som et skum. Det rå materialet ble oppløst i 150 ml etylacetat og konsentrert til en suspensjon under vakuum, fulgt av tilsetning av 150 ml MTBE. Suspensjonen ble oppbevart mellom 2 og 8 °C natten over og ble filtrert, vasket to ganger med MTBE og tørket under høyvakuum, hvilket ga 10,69 g (57,2 %) N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucin-boronsyreanhydrid som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 4: Måling av diastereomer-forhold for (1R)-(1S, 2S,3R,5S)pinandiol ammoniumtrifluoracetat-3-metylbutan-1-boronat
Den diastereomere renhet av (1R)-(1 S,2S,3R,5S)-pinandiol-1-ammoniumtrifluoracetat-3-metylbutan-1-boronat (forbindelse 1) ble bestemt ved ikkekiral gasskromatografi (GC).
Kjemikalier: Acetonitril (p.a. Bruker eller tilsvarende)
Tetradekan (intern standard) (Fluka puriss. eller tilsvarende)
Trifluoreddiksyreanhydrid (TFAA) (p.a. Merck eller tilsvarende)
Instrument: Trace-GC 2000-system eller tilsvarende
Mobil fase: H2
Løsningsmiddel A Ca. 300 mg tetradekan ble oppveiet med en nøyaktighet (med intern på 0,1 mg i en 100 ml volumetrisk kolbe. 1 ,5 ml TFAA ble standard) tilsatt, og blandingen ble fortynnet med acetonitril.
Prøvefremstilling: Ca. 150 mg av prøven ble nøyaktig oppveiet (innenfor 0,1 mg) i en 10 ml volumetrisk kolbe. Kolben ble fylt med løsningsmiddel A til ønsket volum. Løsningen ble oppbevart i 15 minutter før injisering.
GC-parametre:
Kolonne: Rtx-200; 105m x 0,25 mm i.d. x 0,25 pm film
Mobil fase: H2
Temp. program: 130 °C (0,5 min); 0,5 °C/min til 200 °C (0 min); 30 °C/min til 300 °C (2 min)
Gj. strømning: 0,9 ml/min (konst, gjennomstrømning)
Injektor-temperatur: 250 °C
Detektor- 250 °C (FID)
temperatur:
Splitforhold 1:50
Injeksjons-
volum : 1 μΙ
Substanser
Forbindelse 1 (1 R)-{ 1 S,2S,3R,5S)-pinandiol-1 -ammoniumtrifluoracetat-3-metylbutan-1 -boronat
Forbindelse 2 (1 S)-(1 S,2S,3R,5S)-pinandiol-1 -ammoniumtrifluoracetat-3-metylbutan-1 -boronat
Løsningsstabilitet
En stamløsning av forbindelse 1 ble fremstilt ved å oppveie 150,13 mg forbindelse 1 i en 10 ml volumetrisk kolbe og fortynne med løsningsmiddel A til ønsket volum. Stabiliteten til denne løsningen ble testet ved omgivelsestemperatur over 48 timer. Stamløsningen ble fylt i 6 separate GC-ampuller. GC-systemet ble ble injisert med løsning fra disse ampullene etter 0, 12, 24, 48 og 72 timer (dobbel injeksjon fra hver ampulle). Arealprosent for forbindelse 1 og forbindelse 2 ble bestemt. Ingen endring av arealprosent ble observert, hvilket indikerer at løsningen er stabil i 72 timer ved omgivelsestemperatur.
Spesifisitet
Ca. 150 mg av en prøve som inneholdt forbindelse 1 og forbindelse 2, ble oppløst i løsningsmiddel A og injisert i det GC-kromatografiske systemet. Toppen for forbindelse 1 var godt adskilt fra toppen for forbindelse 2. En sjekk av topp-renhet ved GC-MS viste at ingen andre komponenter ble eluert sammen med forbindelse 1 eller forbindelse 2.
Grense for deteksjon
Deteksjonsgrensen (’’limit of detection” = LOD) ble definert som den konsentrasjon hvor signalet for forbindelse 1 viste et forhold mellom signal og støy på minst 3:1. En blank måling ble først utført for å påse at ingen andre topper forstyrret signalet. Forholdet mellom signal og støy ble beregnet ved hjelp av ligningen:
S/N = forhold mellom signal og støy (signal/noise)
H(signal) = signalhøyde for forbindelse 1 [mm]
H(grunnlinje) = signalhøyde for grunnlinje [mm]
En prøvekonsentrasjon på 0,05% av standard testprøvekonsentrasjon ble injisert og viste et forhold mellom signal og støy på 4,3. Grensen for deteksjon er derfor 0,0075 mg/ml.
Grense for kvantifiserinq
Grensen for kvantifisering (’’limit of quantitation” = LOQ) ble definert som den konsentrasjon hvor signalet for forbindelse 1 viste et forhold mellom signal og støy på minst 10:1. Forholdet mellom signal og støy ble beregnet som beskrevet ovenfor. En prøvekonsentrasjon på 0,1% av standard prøvekonsentrasjon ble injisert og viste et forhold mellom signal og støy på 10, 1. Grensen for kvantifisering er derfor 0,015 mg/ml.
Eksempel 5: Renhetsanalyse av N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucinboronsyreanhydrid
Renheten av N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucin-boronsyreanhydrid (forbindelse 3) ble analysert ved omvendt fase HPLC.
Reagenser: Vann, HPLC-kvalitet
Acetonitril, HPLC-kvalitet
Maursyre, ACS-kvalitet > 98% ren
3% hydrogenperoksid, ACS-kvalitet eller tilsvarende
Instrument
Høytrykksvæske- Autosampler som kan injisere 20 pl og opprettholde en kromatografi temperatur på 5 °C
Pumpe som kan avlevere en gradient i en hastighet på 1 ,0 ml/min
UV-detektor som kan overvåke effluenten ved 270 nm
Kolonne Symmetry C18 kromatografisk kolonne, 250 mm x 4,6 mm ID, 5 pm, Waters, kat.nr. WAT054275.
Prøvefremstilling: Ca. 50 mg forbindelse 3 ble nøyaktig oppveiet i en 50 ml volumetrisk kolbe. Mobil fase B (5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ultralydbehandlet for å oppløse forbindelse 3 (ca. 30-60 sekunder). Løsningen fikk nå romtemperatur, ble fortynnet til ønsket volum med mobil fase A og ble godt blandet. Hver prøve ble fremstilt i duplikat og var stabil i 7 dager ved oppbevaring ved 2-8 °C og beskyttet mot lys.
HPLC-parametre:
Mobil fase Å: acetonitril/vann/maursyre, 30:70:0,1 (volum/volum/volum), avgasset
Mobil fase B: acetonitril/vann/maursyre, 80:20:0,1 (volum/volum/volum), avgasset
Gj.strømningshastighet: 1 ,0 ml/min
Detektor: UV ved 270 nm
Injeksjonsvolum: 20 μΙ
Kolonnetemp: omgivelsestemperatur
Prøveskål-temp: 5 °C
Gradientprogram: Tid %A %B
0 100 0
15 100 0
30 0 100
45 0 100
47 100 0
55 100 0
Substanser
Forbindelse 3 /V-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucinboronsyreanhydrid
Forbindelse 4 /V-(2-pyrazinkarbonyl)-D-fenylalanin-L-leucinboronsyreanhydrid
Forbindelse 5 /V-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-D-leucinboronsyreanhydrid
Retensjonstiden for forbindelse 3 var typisk mellom 10 og 14 minutter ved anvendelse av et HPLC-system med 1 ,3 minutters pause. Forbindelse 4 og 5 ble eluert sammen ved lengre retensjonstid, med en oppløsning på > 2,0.
Den relative retensjon for forbindelse 3 i et prøvekromatogram i forhold til et standardkromatogram, ble beregnet i henhold til følgende ligning:
hvor:
Rr= relativ retensjon
tsam = retensjonstid for toppen til forbindelse 3 i prøve-kromatogrammet, minutter
tstd = retensjonstid for toppen til medikamentsubstansen i det nærmeste foregående standardkromatogram, minutter
Analyseresultater ble beregnet for hver prøve i henhold til følgende ligning:
hvor:
Asam = toppareal-responsen for forbindelse 3 i
prøvepreparatet
Astd = gjennomsnittlig toppareal-respons for forbindelse 3 i det benyttede standardpreparatet
Wstd = vekt av standard, mg
P = angitt renhet for standarden (desimal-format)
Wsam = vekt av prøven, mg
M = fuktighetsinnhold i prøven, %
100= omdanning til prosent
Relativ retensjon og mengder av urenheter i hver prøve ble beregnet i henhold til følgende ligning:
hvor:
Rr= relativ retensjon
ti = retensjonstid for individuell urenhet
tds = retensjonstid for toppen til forbindelse 3
100
hvor:
individuell urenhet
Ai = toppareal-respons for individuell urenhet i prøvepreparatet
Astd,i% = gjennomsnittlig toppareal-respons for forbindelse 3 i et 1 % standardpreparat
Wstd = vekt av standard, mg
Wsam = vekt av prøve, mg
P = angitt renhet for standard (desimal-format)
DF = fortynningsfaktor, 1/100
RFi = relativ responsfaktor for individuell urenhet
100 = faktor for omdanning til prosentandel
Når /V-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucineboronsyreanhydrid fra Eksempel 2 ble analysert i henhold til denne metoden, oppviste det totale urenheter på mindre enn 1%.
Selv om den foregående oppfinnelsen er beskrevet nærmere med tanke på bedre klarhet og forståelse, skal disse spesielle utførelsesformene betraktes som illustrative og ikke begrensende. Ved gjennomlesning av denne beskrivelsen vil fagfolk forstå at forskjellige endringer med hensyn til form og detaljer kan utføres, uten at det avviker fra oppfinnelsens sanne omfang og de vedlagte krav.
Claims (9)
- Patentkrav 1. Stor-skala fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (XIV):eller et boronsyreanhydrid derav, omfattende trinnene: (e’) kobling av syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (. XVIII)'. (XVIII) med en forbindelse med formel (. XIXa)\ ( XlXa ) hvor gruppen -C(0)X er en aktivert ester dannet in situ ved å reagere N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin med et peptidkoblingsreagens for å danne en forbindelse med formel (XXIII)'. (XXIII)· (f) avbeskyttelse av boronsyregruppen for å danne forbindelsen med formel (. XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, hvor koblingstrinnet (e’) involverer: (i) tilveiebringe en løsning av pinanediol 1 -ammonium trifluoracetat-3-metylbutan-1-boronat og N-hydroksysuccinimid i DMF, fulgt av tilsetning av dicykloheksylkarbodiimid for å danne en suspensjon; (ii) tilveiebringe en løsning av N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin i DMF og tilsetning av N-metylmorfolin; og (iii) tilsetning av løsningen som er et resultat av trinn (ii) til suspensjonen som er et resultat av trinn (i).
- 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor i forbindelsen med formel ( XlXa ) hvor gruppen C(0)-X er en 0-(N-hydroksysuccinimid) ester.
- 3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor forbindelsen med formel (XlXa) dannes in situ ved å reagere N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin med et karbodiimidpeptidkoblingsreagens og N-hydroksysuccinimid.
- 4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3 hvor koblingstrinnet (e<'>) omfatter trinnene: (i) kobling av et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel (XVII I) med en forbindelse med formel (XlXa), i nærvær av N-metylmorfolin i DMF; (ii) filtering av reaksjonsblandingen; og (iii) konsentrering av filtratet.
- 5. Fremgangsmåten ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor boronsyreavbeskyttelse i trinn (f) omfatter trinnene: (i) tilveiebringe en bifasisk blanding omfattende forbindelsen med formel (XXIII), en organisk boronsyreakseptor, en lavere alkanol, et C5-s hydrokarbon løsningsmiddel og vandig mineralsyre; (ii) omrøring av den bifasiske blandingen, hvilket gir forbindelsen med formel (XIV); (iii) separasjon av løsningsmiddelfasene; og (iv) ekstraksjon av forbindelsen med formel ( XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, over i et organisk løsningsmiddel.
- 6^Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor trinn (f )(iii) omfatter trinnene: (1) separasjon av løsningsmiddelfasene; (2) justering av den vandige fasen til basisk pH; (3) vasking av den vandige fasen med et organisk løsningsmiddel; og (4) justering av den vandige fasen til en pH mindre enn 8.
- 7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvor den vandige fasen i trinn (f )(iii)(4) justeres til en pH mindre enn 6.
- 8. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor forbindelsen med formel (. XIV) eller et boronsyreanhydrid derav i trinn (f)(iv) ekstraheres med etylacetat og forbindelsen med formel (. XIV) eller et boronsyreanhydrid derav, blir krystallisert ved tilsetning av heksan eller heptan.
- 9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor fremgangsmåten er for å fremstille N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucin boronsyreanhydrid, hvor trinnet (f)(iii) videre omfatter justering av den resulterende suspensjonen fra trinn (e’) (iii) til pH7 ved tilsetning av N-metylmorfolin, filtering av suspensjonen, vasking av filtratet med tert-b uty 1 m etyl eter og konsentrering av filtratet; og hvor boronsyreavbeskyttelse av trinn (f) omfatter trinnene: (i) tilveiebringe en bifasisk blanding omfattende forbindelsen med formel (XXIII), metanol, heksan og saltsyre og tilsetning av 2-metylpropanboronsyre; (ii) omrøring av den bifasiske blandingen; (iii) separasjon av løsningsmiddelfasene; og (iv) ekstrahere N-(2-pyrazinkarbonyl)-L-fenylalanin-L-leucin boronsyreanhydrid med etylacetat, fulgt av krystallisasjon ved tilsetning av tert-butylmetyleter.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US55753504P | 2004-03-30 | 2004-03-30 | |
PCT/US2005/009774 WO2005097809A2 (en) | 2004-03-30 | 2005-03-24 | Synthesis of boronic ester and acid compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20161350A1 NO20161350A1 (no) | 2006-12-22 |
NO344610B1 true NO344610B1 (no) | 2020-02-10 |
Family
ID=34968044
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20064893A NO338905B1 (no) | 2004-03-30 | 2006-10-26 | Fremgangsmåte for fremstilling av boronsyreester –forbindelser og preparat inneholdende samme |
NO20161350A NO344610B1 (no) | 2004-03-30 | 2016-08-24 | Storskala fremgangsmåte for fremstilling syntese av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser |
NO20171939A NO343966B1 (no) | 2004-03-30 | 2017-12-05 | Storskala fremgangsmåte for fremstilling av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser |
NO20191065A NO20191065A1 (no) | 2004-03-30 | 2019-09-04 | Syntese av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20064893A NO338905B1 (no) | 2004-03-30 | 2006-10-26 | Fremgangsmåte for fremstilling av boronsyreester –forbindelser og preparat inneholdende samme |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20171939A NO343966B1 (no) | 2004-03-30 | 2017-12-05 | Storskala fremgangsmåte for fremstilling av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser |
NO20191065A NO20191065A1 (no) | 2004-03-30 | 2019-09-04 | Syntese av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
US (14) | US7714159B2 (no) |
EP (5) | EP3385267B1 (no) |
JP (4) | JP4558039B2 (no) |
KR (1) | KR100939598B1 (no) |
CN (5) | CN103396427B (no) |
AR (3) | AR049374A1 (no) |
AT (1) | ATE521612T1 (no) |
AU (1) | AU2005230930B2 (no) |
BR (1) | BRPI0509587A (no) |
CA (4) | CA2738706C (no) |
CL (2) | CL2010000350A1 (no) |
CR (1) | CR8653A (no) |
CY (3) | CY1112053T1 (no) |
DK (4) | DK4008721T3 (no) |
DO (1) | DOP2011000293A (no) |
EA (1) | EA012927B1 (no) |
EC (1) | ECSP066960A (no) |
ES (3) | ES2457593T3 (no) |
FI (1) | FI4008721T3 (no) |
HK (4) | HK1100004A1 (no) |
HR (4) | HRP20212002T1 (no) |
HU (1) | HUE056859T2 (no) |
IL (3) | IL178250A (no) |
LT (2) | LT4008721T (no) |
ME (1) | ME01975B (no) |
MX (1) | MX367324B (no) |
MY (1) | MY145427A (no) |
NL (3) | NL1028639C2 (no) |
NO (4) | NO338905B1 (no) |
NZ (3) | NZ550522A (no) |
PE (3) | PE20142402A1 (no) |
PL (4) | PL3385267T3 (no) |
PT (4) | PT4008721T (no) |
RS (4) | RS65253B1 (no) |
SG (5) | SG151322A1 (no) |
SI (3) | SI1756121T1 (no) |
TW (1) | TWI386212B (no) |
UA (1) | UA90108C2 (no) |
UY (3) | UY28830A1 (no) |
WO (1) | WO2005097809A2 (no) |
ZA (1) | ZA200608689B (no) |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6083903A (en) * | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
RS65253B1 (sr) | 2004-03-30 | 2024-03-29 | Millennium Pharm Inc | Sinteza jedinjenja estra organoborne kiseline i organoborne kiseline |
WO2008075376A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Natco Pharma Limited | Polymorphic forms of bortezomib and process for their preparation |
WO2009004350A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Methods for preparing bortezomib and intermediates used in its manufacture |
US7442830B1 (en) | 2007-08-06 | 2008-10-28 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
KR20160040735A (ko) * | 2007-08-06 | 2016-04-14 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | 프로테아좀 억제제 |
EA034601B1 (ru) * | 2007-08-06 | 2020-02-25 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Способ получения бороновых кислот |
AU2016253697A1 (en) * | 2007-08-06 | 2016-11-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
US20110118274A1 (en) * | 2007-08-23 | 2011-05-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Proteasome inhibitors and their use in treating pathogen infection and cancer |
MX2010002836A (es) * | 2007-09-12 | 2010-03-31 | Reddys Lab Ltd Dr | Bortezomib y proceso para la produccion del mismo. |
US7838673B2 (en) | 2007-10-16 | 2010-11-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
EA027346B1 (ru) | 2008-06-17 | 2017-07-31 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Соединения боронатного эфира и его фармацевтические составы |
AU2013204889A1 (en) * | 2008-09-29 | 2013-05-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of 1-amino-2-cyclobutylethylboronic acid |
AR075090A1 (es) | 2008-09-29 | 2011-03-09 | Millennium Pharm Inc | Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden. |
EP2238973A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-13 | Cephalon France | Lyophilized preparations of proteasome inhibitors |
CN101899062B (zh) * | 2009-05-26 | 2015-04-15 | 上海威智医药科技有限公司 | α-手性硼酸及硼酸酯的合成工艺 |
EP2270019A1 (en) | 2009-06-19 | 2011-01-05 | LEK Pharmaceuticals d.d. | New synthetic route for the preparation of alpha-amino boronic esters |
EP2280016A1 (en) | 2009-07-27 | 2011-02-02 | LEK Pharmaceuticals d.d. | New synthetic route for the preparation of alpha-amino boronic esters via substituted alk-1-ynes |
JP2012530116A (ja) | 2009-06-19 | 2012-11-29 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | 脱ハロゲン化なしにハロゲノアルケンを水素化する方法 |
EP2516449A1 (en) | 2009-12-22 | 2012-10-31 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use |
WO2011090940A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
WO2011098963A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of bortezomib |
CN101781326B (zh) * | 2010-02-11 | 2013-08-21 | 福建南方制药股份有限公司 | 一种制备手性氨基硼酸的中间体及其制备方法 |
WO2011107912A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of bortezomib |
US8263578B2 (en) | 2010-03-18 | 2012-09-11 | Innopharma, Inc. | Stable bortezomib formulations |
US9061037B2 (en) * | 2010-03-18 | 2015-06-23 | Innopharma, Inc. | Stable bortezomib formulations |
CN107266485A (zh) | 2010-03-31 | 2017-10-20 | 米伦纽姆医药公司 | 1‑氨基‑2‑环丙基乙硼酸衍生物 |
CN101812026B (zh) * | 2010-04-12 | 2013-08-28 | 亚邦医药股份有限公司 | 一种硼替佐米的合成方法 |
CA2927832C (en) | 2010-05-18 | 2021-03-23 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-containing polymer-therapeutic agent conjugates and their use |
US8884009B2 (en) | 2010-10-14 | 2014-11-11 | Synthon Bv | Process for making bortezomib and intermediates for the process |
TW201309303A (zh) | 2011-03-03 | 2013-03-01 | Cephalon Inc | 用於治療狼瘡的蛋白酶體抑制劑 |
CN102206188B (zh) * | 2011-04-08 | 2013-02-27 | 苏州二叶制药有限公司 | N-(吡嗪-2-基羰基)-l-苯丙氨酸的制备方法 |
US8497374B2 (en) | 2011-05-12 | 2013-07-30 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing and purifying bortezomib |
CN102268029B (zh) * | 2011-05-19 | 2013-10-09 | 苏州二叶制药有限公司 | 化合物(1s,2s,3r,5s)-蒎烷二醇-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸酯的制备 |
EP2723751A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use |
CN102351890B (zh) * | 2011-09-30 | 2014-07-02 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种硼替佐米的合成方法 |
CN102492021B (zh) * | 2011-12-13 | 2013-10-23 | 重庆泰濠制药有限公司 | 硼替佐米的制备工艺 |
BR112014015363A2 (pt) * | 2011-12-22 | 2017-06-13 | Ares Trading Sa | derivados de ácido alfa-amino borônico, inibidores de imunoproteassoma seletivos |
CN103374026A (zh) * | 2012-04-27 | 2013-10-30 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种硼替佐米中间体的制备方法 |
CN103450331B (zh) * | 2012-06-05 | 2016-05-25 | 山东新时代药业有限公司 | 一种硼替佐米的精制方法 |
KR20150067175A (ko) * | 2012-09-11 | 2015-06-17 | 시플라 리미티드 | 보르테조밉을 제조하기 위한 방법 |
WO2014072985A1 (en) | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Natco Pharma Limited | Novel boronic acid derivatives as anti cancer agents |
AU2013346322B2 (en) | 2012-11-16 | 2016-11-10 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline Bortezomib process |
EP2928898B1 (en) | 2012-12-07 | 2021-04-14 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
CN103897027A (zh) * | 2012-12-29 | 2014-07-02 | 曹亚英 | 关键中间体晶型,制备方法及其在硼替佐米合成中的运用 |
CN103897026A (zh) * | 2012-12-29 | 2014-07-02 | 朱继东 | 硼替佐米关键中间体的晶型,制备方法及其运用 |
ES2730013T3 (es) | 2013-01-10 | 2019-11-07 | Venatorx Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de betalactamasa |
IN2013MU01431A (no) | 2013-04-16 | 2015-06-26 | Cipla Ltd | |
CN104211758B (zh) * | 2013-05-29 | 2020-06-12 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种硼替佐米的制备方法 |
CN103497233B (zh) * | 2013-09-30 | 2015-04-08 | 哈药集团技术中心 | 一种硼替佐米的制备方法 |
CN103554219A (zh) * | 2013-10-01 | 2014-02-05 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种制备硼替佐米的方法 |
KR101691353B1 (ko) * | 2013-12-09 | 2016-12-30 | 주식회사 경보제약 | 보르테조밉의 제조방법 및 그의 신규 중간체 |
WO2015117136A1 (en) | 2014-02-03 | 2015-08-06 | Ohio State Innovation Foundation | Boronic acid esters and pharmaceutical formulations thereof |
NZ725948A (en) | 2014-05-20 | 2024-01-26 | Takeda Pharmaceuticals Co | Boron-containing proteasome inhibitors for use after primary cancer therapy |
EP3154989B1 (en) | 2014-06-11 | 2021-03-24 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
JP6420629B2 (ja) * | 2014-10-30 | 2018-11-07 | ボーグワーナー インコーポレーテッド | チェーンガイドおよびチェーンテンショナアーム |
DE102015204151A1 (de) * | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Adidas Ag | Ball, insbesondere Fußball, und Verfahren zur Herstellung eines Balls |
JP6223508B2 (ja) * | 2016-06-27 | 2017-11-01 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドMillennium Pharmaceuticals, Inc. | プロテアソーム阻害剤 |
WO2018027062A1 (en) | 2016-08-04 | 2018-02-08 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing compounds |
CN110312727A (zh) * | 2017-02-17 | 2019-10-08 | 费森尤斯卡比肿瘤学有限公司 | 一种改进的制备硼酸酯的方法 |
KR102603489B1 (ko) | 2017-03-06 | 2023-11-16 | 에버레스트 메디신즈 (싱가포르) 피티이. 리미티드 | 베타-락타마제 억제제를 포함하는 고체 형태 및 조합 조성물과 이의 용도 |
US11267826B2 (en) | 2017-05-26 | 2022-03-08 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Penicillin-binding protein inhibitors |
WO2018218190A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Penicillin-binding protein inhibitors |
CN109305980B (zh) | 2017-07-28 | 2022-10-11 | 成都奥璟生物科技有限公司 | 一种硼酸酯化合物、其合成方法及其用途 |
WO2019043544A1 (en) * | 2017-09-02 | 2019-03-07 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF IXAZOMIB CITRATE |
CN111187336B (zh) * | 2018-11-14 | 2022-05-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 硼替佐米的精制方法 |
US11964993B2 (en) | 2021-07-03 | 2024-04-23 | Shilpa Pharma Lifesciences Limited | Crystalline bortezomib process |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996013266A1 (en) * | 1994-10-28 | 1996-05-09 | Proscript, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4525309A (en) * | 1983-03-15 | 1985-06-25 | Washington State University Research Foundation, Inc. | Lewis acid catalysis of the homologation of boronic esters with haloalkylmetal reagents |
US4499082A (en) | 1983-12-05 | 1985-02-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | α-Aminoboronic acid peptides |
US4537773A (en) | 1983-12-05 | 1985-08-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | α-Aminoboronic acid derivatives |
US4701545A (en) | 1986-02-12 | 1987-10-20 | Washington State University Research Foundation, Inc. | Preparation of α,α-dihaloalkyl boronic esters |
US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
US5242904A (en) | 1987-06-05 | 1993-09-07 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
US5250720A (en) | 1987-06-05 | 1993-10-05 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Intermediates for preparing peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
EP0315574A3 (de) | 1987-11-05 | 1990-08-22 | Hoechst Aktiengesellschaft | Renin-Inhibitoren |
US5106948A (en) | 1988-05-27 | 1992-04-21 | Mao Foundation For Medical Education And Research | Cytotoxic boronic acid peptide analogs |
PT1355910E (pt) * | 2001-01-25 | 2011-03-24 | Us Of America Represented By The Secretary Dept Of Health And Human Services | Formulação de compostos do ácido borónico |
JPWO2003033507A1 (ja) | 2001-10-12 | 2005-02-03 | 杏林製薬株式会社 | ベンジルマロン酸誘導体およびそれを含有するプロテアソーム阻害薬 |
JPWO2003033506A1 (ja) * | 2001-10-12 | 2005-02-03 | 杏林製薬株式会社 | アミノボラン酸誘導体およびそれを含有するプロテアソーム阻害薬 |
RS65253B1 (sr) * | 2004-03-30 | 2024-03-29 | Millennium Pharm Inc | Sinteza jedinjenja estra organoborne kiseline i organoborne kiseline |
WO2009004350A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Methods for preparing bortezomib and intermediates used in its manufacture |
US7838673B2 (en) * | 2007-10-16 | 2010-11-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
JP2012530116A (ja) * | 2009-06-19 | 2012-11-29 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | 脱ハロゲン化なしにハロゲノアルケンを水素化する方法 |
-
2005
- 2005-03-24 RS RS20240260A patent/RS65253B1/sr unknown
- 2005-03-24 PT PT211975263T patent/PT4008721T/pt unknown
- 2005-03-24 NZ NZ550522A patent/NZ550522A/en active IP Right Revival
- 2005-03-24 SG SG200902156-9A patent/SG151322A1/en unknown
- 2005-03-24 SI SI200531401T patent/SI1756121T1/sl unknown
- 2005-03-24 HU HUE18172486A patent/HUE056859T2/hu unknown
- 2005-03-24 UA UAA200611339A patent/UA90108C2/uk unknown
- 2005-03-24 LT LTEP21197526.3T patent/LT4008721T/lt unknown
- 2005-03-24 AU AU2005230930A patent/AU2005230930B2/en active Active
- 2005-03-24 ES ES11167264.8T patent/ES2457593T3/es active Active
- 2005-03-24 DK DK21197526.3T patent/DK4008721T3/da active
- 2005-03-24 PL PL18172486T patent/PL3385267T3/pl unknown
- 2005-03-24 SI SI200532297T patent/SI3385267T1/sl unknown
- 2005-03-24 EA EA200601795A patent/EA012927B1/ru unknown
- 2005-03-24 SI SI200531843T patent/SI2377869T1/sl unknown
- 2005-03-24 SG SG2012049763A patent/SG182999A1/en unknown
- 2005-03-24 CA CA2738706A patent/CA2738706C/en active Active
- 2005-03-24 RS RS20110502A patent/RS51983B/en unknown
- 2005-03-24 CN CN201310294873.3A patent/CN103396427B/zh active Active
- 2005-03-24 AT AT05742865T patent/ATE521612T1/de active
- 2005-03-24 EP EP18172486.5A patent/EP3385267B1/en active Active
- 2005-03-24 ES ES18172486T patent/ES2899606T3/es active Active
- 2005-03-24 PL PL11167264T patent/PL2377869T3/pl unknown
- 2005-03-24 ME MEP-2011-502A patent/ME01975B/me unknown
- 2005-03-24 PT PT111672648T patent/PT2377869E/pt unknown
- 2005-03-24 CN CN201810192292.1A patent/CN108329337B/zh active Active
- 2005-03-24 SG SG10201800972PA patent/SG10201800972PA/en unknown
- 2005-03-24 PT PT181724865T patent/PT3385267T/pt unknown
- 2005-03-24 SG SG2012049755A patent/SG182998A1/en unknown
- 2005-03-24 PT PT05742865T patent/PT1756121E/pt unknown
- 2005-03-24 EP EP11167263A patent/EP2377868A1/en not_active Ceased
- 2005-03-24 CN CN202010514035.2A patent/CN111925385B/zh active Active
- 2005-03-24 KR KR1020067022780A patent/KR100939598B1/ko active IP Right Grant
- 2005-03-24 NZ NZ598172A patent/NZ598172A/xx unknown
- 2005-03-24 LT LTEP18172486.5T patent/LT3385267T/lt unknown
- 2005-03-24 RS RS20211565A patent/RS62738B1/sr unknown
- 2005-03-24 HR HRP20212002TT patent/HRP20212002T1/hr unknown
- 2005-03-24 SG SG10201600029PA patent/SG10201600029PA/en unknown
- 2005-03-24 JP JP2007506261A patent/JP4558039B2/ja active Active
- 2005-03-24 MX MX2014005871A patent/MX367324B/es unknown
- 2005-03-24 ES ES05742865T patent/ES2371652T3/es active Active
- 2005-03-24 CN CN200580017645.5A patent/CN1960996B/zh active Active
- 2005-03-24 PL PL05742865T patent/PL1756121T3/pl unknown
- 2005-03-24 DK DK05742865.8T patent/DK1756121T3/da active
- 2005-03-24 DK DK18172486.5T patent/DK3385267T3/da active
- 2005-03-24 DK DK11167264.8T patent/DK2377869T3/da active
- 2005-03-24 US US11/088,667 patent/US7714159B2/en active Active
- 2005-03-24 CA CA2560886A patent/CA2560886C/en active Active
- 2005-03-24 FI FIEP21197526.3T patent/FI4008721T3/fi active
- 2005-03-24 CA CA2853272A patent/CA2853272A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-24 BR BRPI0509587-5A patent/BRPI0509587A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-03-24 CA CA2859119A patent/CA2859119A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-24 EP EP11167264.8A patent/EP2377869B1/en active Active
- 2005-03-24 PL PL21197526.3T patent/PL4008721T3/pl unknown
- 2005-03-24 HR HRP20240307TT patent/HRP20240307T3/hr unknown
- 2005-03-24 CN CN201710810795.6A patent/CN107474062A/zh active Pending
- 2005-03-24 NZ NZ586824A patent/NZ586824A/en unknown
- 2005-03-24 MY MYPI20051304A patent/MY145427A/en unknown
- 2005-03-24 RS RS20140186A patent/RS53259B/en unknown
- 2005-03-24 EP EP21197526.3A patent/EP4008721B1/en active Active
- 2005-03-24 EP EP05742865A patent/EP1756121B1/en active Active
- 2005-03-24 WO PCT/US2005/009774 patent/WO2005097809A2/en active Application Filing
- 2005-03-29 PE PE2014001477A patent/PE20142402A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-29 PE PE2009001314A patent/PE20110075A1/es active IP Right Grant
- 2005-03-29 NL NL1028639A patent/NL1028639C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2005-03-29 TW TW094109818A patent/TWI386212B/zh active
- 2005-03-29 PE PE2005000359A patent/PE20060162A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-30 UY UY28830A patent/UY28830A1/es active IP Right Grant
- 2005-03-30 AR ARP050101205A patent/AR049374A1/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-09-21 IL IL178250A patent/IL178250A/en active IP Right Grant
- 2006-09-22 CR CR8653A patent/CR8653A/es unknown
- 2006-10-18 ZA ZA200608689A patent/ZA200608689B/en unknown
- 2006-10-26 NO NO20064893A patent/NO338905B1/no unknown
- 2006-10-27 EC EC2006006960A patent/ECSP066960A/es unknown
-
2007
- 2007-01-08 NL NL1033190A patent/NL1033190C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2007-01-08 NL NL1033189A patent/NL1033189C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2007-07-19 HK HK07107789.3A patent/HK1100004A1/xx unknown
-
2010
- 2010-02-16 US US12/706,063 patent/US8283467B2/en active Active
- 2010-04-09 CL CL2010000350A patent/CL2010000350A1/es unknown
- 2010-06-01 JP JP2010126333A patent/JP5414625B2/ja active Active
-
2011
- 2011-09-23 DO DO2011000293A patent/DOP2011000293A/es unknown
- 2011-11-14 HR HR20110846T patent/HRP20110846T1/hr unknown
- 2011-11-21 CY CY20111101122T patent/CY1112053T1/el unknown
-
2012
- 2012-04-12 HK HK12103590.4A patent/HK1164320A1/xx unknown
- 2012-05-17 IL IL219853A patent/IL219853A/en active IP Right Grant
- 2012-05-17 IL IL219856A patent/IL219856A/en active IP Right Grant
- 2012-09-14 US US13/615,894 patent/US20130005968A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-03-06 JP JP2013043972A patent/JP5894952B2/ja active Active
- 2013-08-07 UY UY34969A patent/UY34969A/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-03-06 US US14/199,265 patent/US20150038706A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-08 HR HRP20140339TT patent/HRP20140339T1/hr unknown
- 2014-04-17 CY CY20141100297T patent/CY1115336T1/el unknown
- 2014-05-19 UY UY0001035578A patent/UY35578A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-08-11 AR ARP140103012A patent/AR097309A2/es active IP Right Grant
- 2014-08-11 AR ARP140103013A patent/AR097310A2/es unknown
- 2014-08-25 CL CL2014002252A patent/CL2014002252A1/es unknown
-
2015
- 2015-11-30 JP JP2015232705A patent/JP6193960B2/ja active Active
-
2016
- 2016-01-08 US US14/991,363 patent/US9862745B2/en active Active
- 2016-08-24 NO NO20161350A patent/NO344610B1/no unknown
-
2017
- 2017-09-22 US US15/713,005 patent/US10000529B2/en active Active
- 2017-12-05 NO NO20171939A patent/NO343966B1/no unknown
-
2018
- 2018-05-03 HK HK18105728.8A patent/HK1246300A1/zh unknown
- 2018-05-23 US US15/986,972 patent/US20180265546A1/en not_active Abandoned
- 2018-12-13 US US16/218,783 patent/US20190112334A1/en not_active Abandoned
- 2018-12-21 HK HK18116447.5A patent/HK1257298A1/zh unknown
-
2019
- 2019-07-11 US US16/508,706 patent/US20190330270A1/en not_active Abandoned
- 2019-09-04 NO NO20191065A patent/NO20191065A1/no not_active Application Discontinuation
-
2020
- 2020-01-24 US US16/751,374 patent/US20200157143A1/en not_active Abandoned
- 2020-08-13 US US16/992,353 patent/US20200369722A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-02-19 US US17/179,508 patent/US20210171574A1/en not_active Abandoned
- 2021-09-02 US US17/465,144 patent/US20210395301A1/en not_active Abandoned
- 2021-11-24 CY CY20211101021T patent/CY1124753T1/el unknown
-
2022
- 2022-03-14 US US17/694,545 patent/US20220204558A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996013266A1 (en) * | 1994-10-28 | 1996-05-09 | Proscript, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
PRIESTLEY ET AL "P1 Phenethyl Peptide Boronic acid inhibitors of HCV NS3 Protease", Bioorganic & Medical Chemistry Letters, vol. 12 (2002) 3199-3202, xp002339235, ISSN 0960-894X, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO344610B1 (no) | Storskala fremgangsmåte for fremstilling syntese av boronsyreester- og boronsyre-forbindelser | |
AU2011265442B2 (en) | Synthesis of boronic ester and acid compounds | |
MXPA06011276A (en) | Synthesis of boronic ester and acid compounds |