KR20140114391A - 알파-아미노 보론산 유도체, 선택적 면역프로테아좀 저해인자 - Google Patents

알파-아미노 보론산 유도체, 선택적 면역프로테아좀 저해인자 Download PDF

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Abstract

본 발명은 자가면역 및 염증 질환을 치료하기 위한 LMP7 의 저해인자로서의 하기 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다:
Figure pct00357

[식 중,
- Rb 및 Rc 는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬로부터 선택되고; 여기서 Rb 및 Rc 는 연결되어 그들이 연결되어 있는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6 원-고리를 형성할 수 있고;
- Q 는 Ar, Het 또는 시클로알킬을 나타내고;
- R1, R2 는 서로 독립적으로 H, ORa, Hal, C1-C6-알킬 (그안에서 1 ~ 5 개의 H 원자는 독립적으로 OH 또는 Hal 로 대체될 수 있음) 을 나타내고;
- Y 는 CR3R4, 바람직하게는 CH2 또는 C(CH3)2 를 나타내고;
- R3, R4 는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬을 나타내고;
- L 은 L1 또는 L2 또는 알킬을 나타내고;
- n 은 0 ~ 3 으로부터 선택되는 정수이고;
- L1 은
Figure pct00358
이고, 여기서
Q1 은 Ar 또는 Het, 바람직하게는, 페닐, 나프틸 또는 피리딘이고, ORa, Hal, 페닐, 및 C1-C6-알킬 (그안에서 1 ~ 5 개의 H 원자는 독립적으로 OH 또는 Hal 로 대체될 수 있음) 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 5 개의 기로 임의로 치환되고;
- L2 는
Figure pct00359
이고, 여기서
Q2 는 1 개의 질소 원자 및 O, S, N, 또는 CO 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 개의 부가적 기를 함유하는 융합된 바이시클릭 시스템이고, 그안에서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 여기서 융합된 바이시클릭 시스템은 ORa, Hal, 페닐, 및 C1-C6-알킬 (그안에서 1 ~ 5 개의 H 원자는 독립적으로 OH 또는 Hal 로 대체될 수 있음) 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 5 개의 기로 임의로 치환되거나;
또는
Q2 는 N, O, S 및 CO 로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 헤테로원자를 함유하는 불포화 또는 방향족 5 원-고리계이고, 페닐 고리 또는 피리딘 고리로 임의로 치환되고, 여기서 페닐 고리 및 피리딘 고리는 ORa, Hal, 페닐, 및 C1-C6-알킬 (그안에서 1 ~ 5 개의 H 원자는 독립적으로 OH 또는 Hal 로 대체될 수 있음) 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 4 개의 기로 임의로 치환되고;
- M 은 1 ~ 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌이고, 그안에서 1 또는 2 개의 H 원자는 ORa 또는 페닐 고리로 대체될 수 있고, 여기서 페닐 고리는 Hal, ORa, 및 C1-C6-알킬 (이는 OH, 및 Hal 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 5 개의 기로 임의로 치환됨) 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 5 개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
M 은 3 ~ 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬렌을 나타내거나; 또는
M 은 티아졸리디닐 기를 나타내고;
- Ra 는 H 또는 C1-C6-알킬 (그안에서 1 ~ 5 개의 H 원자는 독립적으로 OH 또는 Hal 로 대체될 수 있음) 이고;
- Ar 은 5 ~ 8 개의 탄소 원자를 갖는 또다른 카르보시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 고리와 임의로 융합된 6 원-방향족 카르보시클릭 고리를 나타내고;
- Het 은 N, N+O-, O, S, SO, 및 SO2 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 5 ~ 8 개의 원자를 갖고 N, O, 및 S 로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 또다른 포화, 불포화 또는 방향족 고리와 임의로 융합되고;
- Hal 은 Cl, Br, I 또는 F; 바람직하게는 Cl 또는 F 를 나타냄].

Description

알파-아미노 보론산 유도체, 선택적 면역프로테아좀 저해인자 {ALPHA-AMINO BORONIC ACID DERIVATIVES, SELECTIVE IMMUNOPROTEASOME INHIBITORS}
본 발명은 α-아미노 보론산 유도체 및 염증 및 자가면역 질환, 신경변성 질환, 및 증식성 질환의 치료에 있어서의 그의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 선택적 면역프로테아좀 저해인자이다.
프로테아좀 (또한 마크로파인, 다중촉매 프로테아제, 및 20S 프로테아제로서 알려짐) 은 고분자량, 다중소단위 프로테아제이며, 고세균으로부터 인간까지 모든 조사된 종에서 식별되었다. 상기 효소는 선천 분자량이 대략 650,000 인 것으로 전자 현미경법에 의해 밝혀졌고, 독특한 원통 형태를 갖는다 (Rivett, (1989) Arch. Biochem. Biophys. 268:1-8; 및 Orlowski, (1990) Biochemistry 29:10289-10297). 프로테아좀 소단위는 분자량이 20,000 ~ 35,000 (3-5) 이고, 서로와는 상동성이지만 임의의 다른 알려진 프로테아제와는 상동성이 아니다.
20S 프로테아좀은 4 적층 헵타머 고리로 배열되어 있는, α- 및 β-유형으로 분류되는, 28 개의 소단위로 구성되는 700 kDa 원통형 다중촉매 프로테아제 복합체이다. 효모 및 기타 진핵생물에서, 7 개의 상이한 α 소단위는 외부 고리를 형성하고, 7 개의 상이한 β 소단위는 내부 고리를 구성한다. α 소단위는 19S (PA700) 및 1 IS (PA28) 조절 복합체에 대한 결합 자리, 뿐만 아니라 2 개의 β 소단위 고리에 의해 형성되는 내부 단백질가수분해 체임버에 대한 물리적 장벽으로서의 역할을 한다. 따라서, 생체 내에서, 프로테아좀은 26S 입자 ("26S 프로테아좀") 로서 존재하는 것으로 여겨진다. 생체 내 실험은 20S 형태의 프로테아좀의 저해가 26S 프로테아좀의 저해와 용이하게 연관될 수 있음을 밝혔다.
입자 형성 동안 β 소단위의 아미노-말단 프로서열의 절단은 촉매 친핵체로서의 역할을 하는 아미노-말단 트레오닌 잔기를 노출시킨다. 프로테아좀에서 촉매 활성을 책임지는 소단위는 따라서 아미노 말단 친핵성 잔기를 보유하고, 이들 소단위는 N-말단 친핵체 (Ntn) ATTY REF: 26500-0023WO1 가수분해효소 (여기서 친핵성 N-말단 잔기는, 예를 들어, Cys, Ser, Thr, 및 기타 친핵성 모이어티임) 의 패밀리에 속한다. 이 패밀리는, 예를 들어, 페니실린 G 아실라제 (PGA), 페니실린 V 아실라제 (PVA), 글루타민 PRPP 아미도트랜스퍼라제 (GAT), 및 박테리아 글리코실아스파라기나제를 포함한다. 편재하여 발현되는 β 소단위에 더하여, 고등 척추동물은 또한 3 개의 인터페론-γ-유도성 β 소단위 (LMP7, LMP2 및 MECLl) 를 보유하며, 이는 그들의 정상적 대응물, β5, β1 및 β2 를 대체한다. 모든 3 개의 인터페론-γ-유도성 소단위가 존재할 때, 프로테아좀은 "면역프로테아좀 (immunoproteasome)" 으로 언급된다. 따라서, 진핵 세포는 2 가지 형태의 프로테아좀을 다양한 비율로 보유할 수 있다.
상이한 펩티드 기질의 사용을 통해, 3 가지 주요 단백질가수분해 활성이 진핵생물 20S 프로테아좀에 대해 정의되었다: 키모트립신-유사 활성 (CT-L), 이는 대형 소수성 잔기 뒤에서 절단함; 트립신-유사 활성 (T-L), 이는 염기성 잔기 뒤에서 잘단함; 및 펩티딜글루타밀 펩티드 가수분해 활성 (PGPH), 이는 산성 잔기 뒤에서 절단함. 특성분석이 덜된 2 가지 부가적 활성이 또한 그 프로테아좀에 속하는 것으로 여겨졌다: BrAAP 활성, 이는 분지형-사슬 아미노산 뒤에서 절단함; 및 SNAAP 활성, 이는 소형 중성 아미노산 뒤에서 절단함. 프로테아좀의 2 가지 형태 모두 5 가지 효소 활성을 전부 보유하지만, 형태들 사이의 활성의 정도 차이가 특정 기질에 기초하여 기술된 바 있다. 2 가지 형태의 프로테아좀에서, 주요 프로테아좀 단백질가수분해 활성에 20S 코어 내의 상이한 촉매 자리가 기여하는 것으로 보인다.
진핵생물에서, 단백질 분해는 주로 유비퀴틴 경로를 통해 매개되며, 유비퀴틴 경로에서 파괴의 표적이 되는 단백질은 76 아미노산 폴리펩티드 유비퀴틴에 결찰된다. 일단 표적화되면, 유비퀴틴화된 단백질은 그 후 26S 프로테아좀에 대한 기질로서의 역할을 하며, 26S 프로테아좀은 그것의 3 가지 주요 단백질가수분해 활성의 작용을 통해 단백질을 짧은 펩티드로 절단한다. 프로테아좀-매개성 분해는 세포내 단백질 교체에서 일반적 기능을 하는 한편, 또한 주조직적합복합체 (MHC) 클래스 I 제시, 세포자멸사 및 세포 생활력, 항원 가공, NF-κB 활성화, 및 전-염증 신호의 전달과 같은 다수의 과정에서도 핵심 역할을 수행한다.
프로테아좀 활성은 단백질 분해를 수반하는 근육 소모 질환 예컨대 근위축병, 암 및 AIDS 에서 높다. 증거는 또한 클래스 I MHC 분자에 대한 항원의 가공에서 프로테아좀의 가능한 역할을 시사한다 (Goldberg, 등 (1992) Nature 357:375-379).
프로테아좀은 신경변성 질환 및 장애 예컨대 근위축성 측삭 경화증 (ALS), (J Biol Chem 2003, Allen S 등, Exp Neurol 2005, Puttaparthi k 등), 쇼그렌 증후군 (Arthritis & Rheumatism, 2006, Egerer T 등), 전신 홍반 루푸스 및 루푸스 신염 (SLE/LN), (Arthritis & rheuma 2011, Ichikawa 등, J Immunol, 2010, Lang VR 등, Nat Med, 2008, Neubert K 등), 사구체 신염 (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho 등), 류마티스 관절염 (Clin Exp Rheumatol, 2009, Van der Heiden JW 등), 염증성 장 질환 (IBD), 궤양성 대장염, 크론병, (Gut 2010, Schmidt N 등, J Immunol 2010, Basler M 등, Clin Exp Immunol, 2009, Inoue S 등), 다발성 경화증 (Eur J Immunol 2008, Fissolo N 등, J Mol Med 2003, Elliott PJ 등, J Neuroimmunol 2001, Hosseini 등, J Autoimmun 2000, Vanderlugt CL 등), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), (Exp Neurol 2005, Puttaparthi k 등, J Biol Chem 2003, Allen S 등), 골관절염 (Pain 2011, Ahmed s 등, Biomed Mater Eng 2008, Etienne S 등), 죽상 동맥 경화증 (J Cardiovasc Pharmacol 2010, Feng B 등, 건선 (Genes & Immunity, 2007, Kramer U 등), 중증 근무력증 (J Immunol, 2011, Gomez AM 등), 피부 섬유증 (Thorax 2011, Mutlu GM 등, Inflammation 2011, Koca SS 등, Faseb J 2006, Fineschi S 등), 신장 섬유증 (Nephrology 2011 Sakairi T 등), 심장 섬유증 (Biochem Pharmacol 2011, Ma y 등), 간 섬유증 (Am J Physiol gastrointest Liver Physiol 2006, Anan A 등), 폐 섬유증 (Faseb J 2006, Fineschi S 등), 면역글로불린 A 신증 (IGa 신증), (Kidney Int, 2009, Coppo R 등), 혈관염 (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho 등), 이식 거부 (Nephrol Dial transplant 2011, Waiser J 등), 혈액성 악성종양 (Br J Haematol 2011, singh AV 등, Curr Cancer Drug Target 2011, Chen D 등) 및 천식에 관여한다.
그러나, 상업적으로 입수가능한 프로테아좀 저해인자는 프로테아좀의 구성 및 면역-형태 둘 모두를 저해한다는 점에 주목해야 한다. 심지어 보르테조밉 (bortezomib) (이는 재발 다발성 골수종 환자의 치료를 위한 FDA-승인된 프로테아좀 저해인자임) 은 2 가지 형태 사이를 구별하지 않는다 (Altun et al, Cancer Res 65:7896, 2005). 게다가, 보르테조밉의 사용은 치료-유발성, 동통성 말초 신경증 (PN) 과 연관되며, 이러한 보르테조밉-유도성 신경변성은 시험관내에서 프로테아좀-독립적 메카니즘을 통해 발생하고, 그 보르테조밉은 시험관내 및 생체내에서 여러 비프로테아좀 표적을 저해한다 (Clin. Cancer Res, 17(9), May 1, 2011).
종래의 프로테아좀 저해인자에 더하여, 신규한 접근은 혈액-특이적 면역프로테아좀을 특이적으로 표적화할 수 있으며, 이로써 전체적 효과성을 증가시키고 음성 오프-타깃 효과 (negative off-target effect) 를 감소시킨다. 면역프로테아좀-특이적 저해인자는 혈액 기원의 세포에 대해 향상된 효율을 보일 수 있는 것으로 밝혀졌다 (Curr Cancer Drug Targets, 11(3), Mar, 2011).
따라서 프로테아좀의 하나의 특이적 형태에 선택적인 신규한 프로테아좀 저해인자를 제공할 필요가 존재한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (I) 및 관련 화학식에 따른 화합물 중 하나 이상을 함유하는 약학적 제제에 관한 것이다.
그러한 약학적 제제는 또한 부가적 활성제를 함유할 수 있다. 부가적 활성제는 면역억제인자, 항염증제 또는 인터페론으로부터 선택될 수 있다.
또다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (I) 및 관련 화학식에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기의 별개의 팩으로 이루어지는 세트 또는 키트에 관한 것이다:
(a) 유효량의 화학식 (I) 또는 관련 화학식에 따른 화합물 및/또는 그의 약학적으로 사용가능한 유도체, 호변이성질체, 염, 용매화합물 및 입체이성질체 (그들의 모든 비율의 혼합물을 포함함),
및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
본 발명은 화학식 (I) 및 관련 화학식의 화합물을 단독으로 또는 하나 또는 여러 개의 그의 대사물과의 조합으로 포함한다.
본 발명의 화합물은 면역프로테아좀 소단위 LMP7 의 저해인자이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 Beta5 보다 LMP7 에 대한 선택성을 보인다.
본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 그들의 혼합물, 및 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
[식 중,
Rb 및 Rc 는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬로부터 선택되고; 여기서 Rb 및 Rc 는 연결되어 그들이 결합되어 있는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6 원-고리를 형성할 수 있고;
Q 는 Ar, Het 또는 시클로알킬을 나타내고;
R1, R2 는 서로 독립적으로 H, ORa, 바람직하게는 메톡시, Hal, C1-C6-알킬 (그안에서 1 ~ 5 개의 H 원자는 독립적으로 OH 또는 Hal 로 대체될 수 있음) 을 나타내고;
Y 는 CR3R4, 바람직하게는 CH2 또는 C(CH3)2 를 나타내고;
R3, R4 는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬, 예컨대 메틸을 나타내고;
L 은 L1 또는 L2, 또는 알킬, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
n 은 0, 2 또는 3 으로부터 선택되는 정수이고, 바람직하게는 1 이고;
L1 은
Figure pct00002
이고, 여기서
Q1 은 Ar 또는 Het, 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 피리딘이고, ORa, Hal, 페닐, 및 C1-C6-알킬 (그안에서 1 ~ 5 개의 H 원자는 독립적으로 OH 또는 Hal 로 대체될 수 있음) 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 5 개의 기로 임의로 치환되고;
L2 는
Figure pct00003
이고, 여기서
Q2 는 1 개의 질소 원자 및 O, S, N, 또는 CO 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 개의 부가적 기를 함유하는 융합된 바이시클릭 시스템이고, 그안에서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 여기서 융합된 바이시클릭 시스템은 ORa, Hal, 페닐, 및 C1-C6-알킬 (그안에서 1 ~ 5 개의 H 원자는 독립적으로 OH 또는 Hal 로 대체될 수 있음) 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 5 개의 기로 임의로 치환되거나;
또는
Q2 는 N, O, S 및 CO 로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 헤테로원자를 함유하는 불포화 또는 방향족 5 원-고리계이고, 페닐 고리 또는 피리딘 고리로 임의로 치환되고, 여기서 페닐 고리 및 피리딘 고리는 ORa, Hal, 페닐, 및 C1-C6-알킬 (그안에서 1 ~ 5 개의 H 원자는 독립적으로 OH 또는 Hal 로 대체될 수 있음) 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 4 개의 기로 임의로 치환되고;
M 은 1 ~ 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌이고, 그안에서 1 또는 2 개의 H 원자는 ORa 또는 페닐 고리로 대체될 수 있고, 여기서 페닐 고리는 Hal, ORa, 및 C1-C6-알킬 (이는 OH, 및 Hal 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 5 개의 기로 임의로 치환됨) 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 5 개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
M 은 3 ~ 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬렌을 나타내거나; 또는
M 은 티아졸리디닐 기를 나타내고;
Ra 는 H 또는 C1-C6-알킬 (그안에서 1 ~ 5 개의 H 원자는 독립적으로 OH 또는 Hal 로 대체될 수 있음) 이고;
Ar 은 5 ~ 8 개의 탄소 원자를 갖는 또다른 카르보시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 고리와 임의로 융합된 6 원-방향족 카르보시클릭 고리를 나타내고;
Het 은 N, N+O-, O, S, SO, 및 SO2 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 5 ~ 8 개의 원자를 갖고 N, O, 및 S 로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 또다른 포화, 불포화 또는 방향족 고리와 임의로 융합되고;
Hal 은 Cl, Br, I 또는 F; 바람직하게는 Cl 또는 F 를 나타냄].
L 이 1 개 또는 여러 개의 키랄 중심을 함유하는 경우에, 화학식 (I) 은 임의의 단리된 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 뿐만 아니라 그들의 모든 비율의 혼합물을 망라한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I) 및 관련 화학식의 화합물을 제공하며, 식 중 L 은 L1 을 나타내고, 여기서 M 은 3 ~ 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬렌이다. 바람직하게는, M 은 5- 또는 6-원 시클로알킬렌으로부터 선택된다.
그러한 시클로알킬렌 기의 예는 다음과 같다:
Figure pct00004
또다른 특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I) 및 관련 화학식의 화합물을 제공하며, 식 중 L 은 L1 을 나타내고, 여기서 M 은 1 ~ 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌이고, 그안에서 1 또는 2 개의 H 원자는 ORa 또는 페닐 고리로 대체될 수 있고, 여기서 페닐 고리는 Hal, ORa, 및 C1-C6-알킬 (이는 OH, 및 Hal 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 5 개의 기로 임의로 치환됨) 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 5 개의 기로 임의로 치환된다.
또다른 특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I) 및 관련 화학식의 화합물을 제공하며, 식 중 L 은 L2 이고, 여기서 M 은 1 ~ 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌을 나타내고, 그안에서 1 또는 2 개의 H 원자는 ORa 또는 페닐 고리로 대체될 수 있고, 여기서 페닐 고리는 Hal, ORa, 및 C1-C6-알킬 (이는 OH, 및 Hal 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 5 개의 기로 임의로 치환됨) 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 5 개의 기로 임의로 치환된다.
바람직하게는 L2 에서 M 은 1 ~ 5 개의 탄소 원자를 갖는 비-치환 선형 알킬렌이다.
또다른 특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I) 및 관련 화학식의 화합물을 제공하며, 식 중 L 은 L1 이다. L1 은 바람직하게는 하기 기로부터 선택된다:
Figure pct00005
Figure pct00006
.
또다른 특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I) 및 관련 화학식의 화합물을 제공하며, 식 중 L 은 L2 이다. L2 는 바람직하게는 하기 기로부터 선택된다:
Figure pct00007
.
또다른 특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I) 및 관련 화학식의 화합물을 제공하며, 식 중 기
Figure pct00008
는 하기 기로부터 선택된다:
Figure pct00009
.
Ar 은 치환되지 않거나 또는 바람직하게는 Hal, 알킬, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CF3, OCF3, CON(R3)2, NR3CO알킬, NR3CON(R3)2, NR3SO2알킬, COR3, SO2N(R3)2, SO알킬 또는 SO2알킬, 페닐, 피리딜, 피리미딜, O-페닐, O-피리딜, O-피리미딜, -[C(R3)2]n-COOR3 및/또는 -O[C(R3)2]n-CON(R3)2 로 1 치환, 2 치환 또는 3 치환될 수 있다.
Ar 은, 예를 들어, 나프틸, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노-카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세타미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시-카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-아미노-술파닐페닐, o-, m- 또는 p-페녹시페닐, 더욱 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세타미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세타미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
Ar 은 특히 바람직하게는, 예를 들어, 치환되지 않거나 또는, F, OCH3, CH3, CF3, 페닐 및/또는 피리딜로 1 치환 또는 2 치환, 바람직하게는 1 치환된 페닐, 예컨대, 예를 들어, 2'-메톡시-페닐-, 2'-트리플루오로메틸-페닐- (적어도 2' 치환기를 보유하는 아릴), 2'-클로로-페닐, 2',6'-디메틸-페닐- 또는 2'-알킬-페닐-, 바람직하게는 2'-메틸-페닐을 나타낸다.
Het 은 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 벤조푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 벤조티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아-졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 더욱 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 인다졸릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤지미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-옥사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아-디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤즈-옥사디아졸-5-일이다.
Het 에서 헤테로시클릭 라디칼은 또한 일부 또는 완전 수소화될 수 있다.
Het 은 따라서 또한, 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라-히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소-퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로-메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 -6-일, 2,3-(2-옥소-메틸렌디옥시)페닐 또는 또한 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 더욱 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디-히드로-2-옥-푸라닐을 나타낼 수 있다.
Het 은 치환되지 않거나 또는 Hal, 알킬, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-시클로알킬, OR3, CF3, OCF3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, -[C(R3)2]n-COOR3, -[C(R3)2]n-CON(R3)2, NR3CO알킬, NR3SO2알킬, COR3, SO2N(R3)2, SO알킬, O-페닐, O-피리딜, O-피리미딜, 페닐, 피리딜 및/또는 SO2알킬로 1 치환, 2 치환 또는 3 치환될 수 있다.
알킬은 비분지형 (선형) 또는 분지형이고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬은 바람직하게는 메틸, 게다가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 게다가 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸-프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 더욱 바람직하게는, 예를 들어, 트리플루오로메틸을 나타낸다.
알킬은 매우 특히 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, 알킬은 과불화된다.
시클로알킬은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로-헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다. 시클로알킬은 바람직하게는 알킬, OH, O-알킬, Hal 로 치환될 수 있다.
또다른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 군으로부터 선택된다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
하기 약어는 아래 사용된 약어를 나타낸다:
AcOH (아세트산), BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌), dba (디벤질리덴 아세톤), tBu (tert-부틸), tBuOK (칼륨 tert-부톡시드), CDI (1,1'-카르보닐디이미다졸), DBU (1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔), DCC (디시클로헥실카르보디이미드), DCM (디클로로메탄), DIAD (디이소부틸아조디카르복실레이트), DIC (디이소프로필카르보디이미드), DIEA (디-이소프로필 에틸아민), DMA (디메틸 아세타미드), DMAP (4-디메틸아미노피리딘), DMSO (디메틸 술폭시드), DMF (N,N-디메틸포름아미드), EDC.HCl (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드), EtOAc (에틸 아세테이트), EtOH (에탄올), g (그램), cHex (시클로헥산), HATU (디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트), HOBt (N-히드록시벤조트리아졸), HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), hr (시간), MHz (메가헤르쯔), MeOH (메탄올), min (분), ㎖ (밀리리터), mmol (밀리몰), mM (밀리몰농도), mp (용융점), MS (질량 분광법), MW (마이크로웨이브), NMM (N-메틸 모르폴린), NMR (핵 자기 공명), NBS (N-브로모 숙신이미드), PBS (포스페이트 완충 식염수), PMB (파라-메톡시벤질), PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트), RT (실온), TBAF (테트라-부틸암모늄 플루오리드), TBTU (N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트), T3P (프로판 포스폰산 무수물), TEA (트리에틸 아민), TFA (트리플루오로아세트산), THF (테트라히드로푸란), PetEther (페트롤륨 에테르), TBME (tert-부틸 메틸 에테르), TLC (박막 크로마토그래피), TMS (트리메틸실릴), TMSI (트리메틸실릴 요오디드), UV (자외선).
일반적으로, 화학식 (I) 의 화합물 (식 중, R1, n, Rb, Rc, L 및 Q 는 상기와 같이 정의됨) 은 반응식 1 에 나타난 바와 같이 화학식 (II) 의 화합물로부터 수득될 수 있다.
제 1 단계는 화학식 (II) 의 화합물 (식 중, L 은 상기와 같이 정의됨) 과 화학식 (III) 의 화합물 (식 중, R1, n, Ra, Rb, Rc 및 Q 는 상기와 같이 정의됨) 의 반응으로 이루어진다. 반응은 카르복시산으로부터 아미드를 제조하기 위한 당업자에게 잘 알려진 조건 및 방법을 사용하여 표준 커플링제, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니나 HATU, TBTU, 중합체-지지된 1-알킬-2-클로로피리디늄 염 (중합체-지지된 무카이야마 시약), 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오드화물 (무카이야마 시약), 카르보디이미드 (예컨대 DCC, DIC, EDC) 및 HOBt, PyBOP® 및 기타 당업자에게 잘 알려진 시약, 바람직하게는 TBTU 를 사용하여, 염기 예컨대 TEA, DIEA, NMM, 중합체-지지된 모르폴린, 바람직하게는 DIEA 의 존재 또는 부재 하에, 적합한 용매 예컨대 DCM, THF 또는 DMF 에서, 온도 -10 ℃ ~ 50 ℃ 에서, 바람직하게는 0 ℃ 에서, 몇 시간, 예를 들어 1 h ~ 24 h 동안 실시된다. 대안적으로, 화학식 (II) 의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니나, 촉매량의 DMF 의 존재 또는 부재 하에, 적합한 용매 예컨대 톨루엔, DCM, THF 의 존재 또는 부재 하에, 온도 20 ℃ ~ 100 ℃ 에서, 바람직하게는 50 ℃ 에서, 몇 시간, 예를 들어 1 h ~ 24 h 동안 SOCl2, POCl3, PCl5, (COCl)2 로 처리하여 카르복시산 유도체 예컨대 아실 할라이드 또는 무수물로 전환될 수 있다. 카르복시산 유도체의 화학식 (I) 의 화합물로의 전환은 알킬 아민과 카르복시산 유도체 (예를 들어 아실 클로리드) 로부터 아미드를 제조하기 위한 당업자에게 잘 알려진 조건 및 방법을 사용하여, 염기 예컨대 TEA, DIEA, NMM 의 존재 하에 적합한 용매 예컨대 DCM, THF 또는 DMF 에서, 온도 20 ℃ ~ 100 ℃ 에서, 바람직하게는 50 ℃ 에서, 몇 시간, 예를 들어 1 h ~ 24 h 동안 실시될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00021
화학식 (Ia) 의 화합물 (식 중, R1, n, L 및 Q 는 상기와 같이 정의되고, Rb 및 Rc 는 H 임) 은 화학식 (Ib) 의 화합물 (식 중, R1, n, L 및 Q 는 상기와 같이 정의되고, Rb 및 Rc 는 C1-C6-알킬이고; 여기서 Rb 및 Rc 는 연결되어 그들이 결합되어 있는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6 원-고리를 형성할 수 있음) 로부터 출발하여, 당업자에게 잘 알려진 보론산 에스테르의 가수분해 방법을 사용하여, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니나, 과잉의 소분자량 보론산, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니나 i-BuB(OH)2 의 존재 또는 부재 하에 HCl, HBr, HI, TFA 로 처리하여 제조될 수 있다 (반응식 2).
반응식 2
Figure pct00022
화학식 (III) 의 화합물은 반응식 3 에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00023
화학식 (IV) 의 화합물 (식 중, R1, n, Rb, Rc 및 Q 는 상기와 같이 정의되고, 단 Rb, Rc 는 H 를 나타내지 않음) 의 화학식 (V) 의 화합물 (식 중, R1, n, Rb, Rc 및 Q 는 상기와 같이 정의되고, 단 Rb, Rc 는 H 를 나타내지 않음) 로의 전환은, 강염기 예컨대 nBuLi, tBuLi, MeLi, LDA, LiHMDS, 바람직하게는 nBuLi 의 존재 하에, 적합한 용매 예컨대 THF 또는 디옥산, 바람직하게는 THF 에서, 온도 -100 ℃ ~ 실온에서, 몇 시간, 예를 들어 1 h ~ 24 h 동안 DCM 로 처리하여 실시될 수 있다. Rb 및 Rc 가 적합하게 선택될 때 반응은 거울상이성질체가 풍부한 생성물을 생성할 수 있다. 예를 들어, Rb 및 Rc 가 함께 (1S, 2S, 3R, 5S)-(+)-피난디올을 나타낼 때, (S) 입체배치를 갖는 생성물이 우선적으로 형성된다 (Matteson, D. S.; Sadhu, K. M. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 5241-5242).
화학식 (V) 의 화합물 (식 중, R1, n, Rb, Rc, L 및 Q 는 상기와 같이 정의되고, 단 Rb, Rc 는 H 를 나타내지 않음) 의 화학식 (VII) 의 화합물 (식 중, R1, n, Rb, Rc 및 Q 는 상기와 같이 정의되고, 단 Rb, Rc 는 H 를 나타내지 않음) 로의 전환은, 적합한 용매 예컨대 THF 또는 디옥산, 바람직하게는 THF 에서, 온도 -100 ℃ ~ 실온에서, 몇 시간, 예를 들어 1 h ~ 24 h 동안 화학식 (VI) 의 화합물과의 반응에 의해 실시될 수 있다. 반응은 일반적으로 입체배치의 반전으로 진행하며, 그에 의해 화학식 (V) 의 화합물이 (S) 입체배치를 갖는 경우, (R) 입체배치를 갖는 화학식 (VII) 의 화합물이 수득될 것이다 (Matteson, D. S.; Sadhu, K. M. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 5241-5242).
마지막으로, 화학식 (VII) 의 화합물의 화학식 (II) 의 화합물로의 전환은, 적합한 용매 예컨대 DCM, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 또는 THF, 바람직하게는 디에틸에테르의 존재 하에, 온도 -30 ℃ ~ 30 ℃ 에서, 바람직하게는 -10 ℃ 에서, 몇 시간, 예를 들어 1 h ~ 48 h 동안 적합한 산, 예컨대 HCl 또는 TFA, 바람직하게는 TFA 로 처리하여 실시될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (IIIa) 의 화합물 (식 중, R1, n, Rb, Rc 및 Q 는 상기와 같이 정의되고, Ra 는 H 를 나타냄) 은 반응식 4 에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00024
화학식 (VIII) 의 화합물 (식 중, R1 및 Q 는 상기와 같이 정의됨) 은, 적합한 촉매, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니나 (1,3-디시클로헥실이미다졸-2-일리덴)구리(I) tert-부톡시드 ((ICy)CuOtBu) 의 존재 하에, 적합한 용매 예컨대 벤젠, 톨루엔, 디옥산, THF 에서, 온도 실온 ~ 80 ℃ 에서, 몇 시간, 예를 들어 1 h ~ 48 h 동안 화학식 (IX) 의 화합물 (식 중, Rb 및 Rc 는 상기와 같이 정의됨) 과의 반응에 의해 화학식 (X) 의 화합물 (식 중, R1, n, Rb, Rc 및 Q 는 상기와 같이 정의됨) 로 전환될 수 있다.
화학식 (X) 의 화합물의 화학식 (IIIa) 의 화합물로의 탈보호는 산 예컨대 HCl 또는 TFA, 바람직하게는 HCl 을 사용하여, 적합한 용매 예컨대 DCM, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, THF, 디옥산 또는 메탄올, 바람직하게는 디옥산 및 메탄올의 혼합물의 존재 하에, 온도 -10 ℃ ~ 40 ℃ 에서, 바람직하게는 실온에서, 몇 시간, 예를 들어 1 h ~ 48 h 동안 실시될 수 있다.
위에 제시된 일반적 합성 방법이 화학식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 화학식 (I) 의 화합물의 합성을 위한 필수 중간체를 수득하는데 적용될 수 없는 경우, 당업자에게 알려진 적합한 제조 방법이 사용될 것이다.
일반적으로, 임의의 개별 화학식 (I) 의 화합물의 합성 경로는 각 분자의 특정 치환기 및 필수 중간체의 용이한 입수가능성에 좌우될 것이다; 그러한 요인은 당업자에게 이해된다. 모든 보호 및 탈보호 방법에 대해, Philip J. Kocienski, in "Protecting Gruops", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 및, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Gruops in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999 를 참조한다.
본 발명의 화합물은 적절한 용매의 증발에 의한 결정화를 통해 용매 분자와 연합하여 단리될 수 있다. 염기성 중심 (basic center) 을 함유하는, 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 종래의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 자유 염기의 용액은, 순수한 또는 적합한 용액 중의, 적합한 산으로 처리될 수 있고, 결과로서 초래되는 염은 여과에 의해 또는 반응 용매의 진공 하의 증발에 의해 단리된다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은, 산성 중심을 함유하는, 화학식 (I) 의 화합물의 용액을 적합한 염기로 처리하여 유사한 방식으로 수득될 수 있다. 두 가지 유형의 염은 이온-교환 수지 기술을 사용하여 형성 또는 상호전환될 수 있다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 일반적으로 몇 분 ~ 14 일이고, 반응 온도는 약 -30℃ ~ 140℃, 보통 -10℃ ~ 90℃, 특히 약 0℃ ~ 약 70℃ 이다.
화학식 (I) 의 화합물은 또한 가용매분해 또는 가수소분해 물질로 처리하여 그들의 관능성 유도체 중 하나로부터 화학식 (I) 의 화합물을 해리시킴으로써 수득될 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해에 바람직한 출발 물질은 화학식 (I) 에 따르지만, 하나 이상의 자유 아미노 및/또는 히드록실 기 대신 상응하는 보호된 아미노 및/또는 히드록실 기를 함유하는 것, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H 원자 대신 아미노-보호기를 보유하는 것, 특히 HN 기 대신 R'-N 기를 보유하는 것 (식 중, R' 는 아미노-보호기를 나타냄), 및/또는 히드록실 기의 H 원자 대신 히드록실-보호기를 보유하는 것, 예를 들어 화학식 (I) 에 따르지만, -COOH 기 대신 -COOR" 기를 보유하는 것 (식 중, R" 는 히드록실보호기를 나타냄) 이다.
또한 복수의 동일 또는 상이한 보호된 아미노 및/또는 히드록실 기가 출발 물질의 분자에 존재하는 것도 가능하다. 존재하는 보호기가 서로 상이한 경우, 그들은 많은 경우에 선택적으로 절단될 수 있다.
용어 "아미노-보호기" 는 일반 명사로 알려져 있고, 화학 반응에 대항하여 아미노 기를 보호 (차단) 하기에 적합하지만, 분자 내의 다른 곳에서 원하는 화학 반응이 수행된 후에 제거하기 용이한 기에 관한 것이다. 그러한 기의 전형적 예는, 특히, 비치환 또는 치환 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬 기이다. 아미노-보호기는 원하는 반응 (또는 반응 시퀀스) 후에 제거되므로, 그의 유형 및 크기는 중요하지 않다; 그러나, 1-20 개, 특히 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다. 용어 "아실 기" 는 본 방법과 관련하여 가장 넓은 의미로 이해되어야 한다. 지방족, 방향지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복시산 또는 술폰산에서 유래하는 아실 기, 특히, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 특히 아르알콕시카르보닐 기를 포함한다. 그러한 아실 기의 예는 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴; 아르알카노일, 예컨대 페닐아세틸; 아로일, 예컨대 벤조일 및 톨릴; 아릴옥시알카노일, 예컨대 POA; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC (tert-부톡시카르보닐) 및 2-요오도에톡시카르보닐; 아르알콕시카르보닐, 예컨대 CBZ ("카르보-벤즈-옥시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC; 및 아릴-술포닐, 예컨대 Mtr 이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, 게다가 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.
용어 "히드록실-보호기" 는 마찬가지로 일반 명사로 알려져 있고, 화학 반응에 대항하여 히드록실 기를 보호하기에 적합하지만, 분자 내의 다른 곳에서 원하는 화학 반응이 수행된 후에 제거하기 용이한 기에 관한 것이다. 그러한 기의 전형적 예는 상기 비치환 또는 치환 아릴, 아르알킬 또는 아실 기, 게다가 또한 알킬 기이다. 히드록실-보호기는 원하는 화학 반응 또는 반응 시퀀스 후에 제거되므로, 그의 성질 및 크기는 중요하지 않다; 1-20 개, 특히 1-10 개의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다. 히드록실-보호기의 예는, 특히, 벤질, 4-메톡시벤질, p-니트로-벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸이고, 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다.
용어 "화합물의 용매화합물" 은 상호인력으로 인해 형성되는 화합물에 대한 불활성 용매의 부가생성물을 의미한다. 용매화합물은, 예를 들어, 일수화물 또는 이수화물 또는 알코올레이트이다.
화학식 (I) 의 화합물은 그의 관능성 유도체로부터, 사용된 보호기에 따라, 예를 들어 강산을 사용하여, 유리하게는 TFA 또는 과염소산을 사용하여, 뿐만 아니라 기타 강 무기 산, 예컨대 염산 또한 황산, 강 유기 카르복시산, 예컨대 트리클로로아세트산, 또는 술폰산, 예컨대 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산을 사용하여, 해리된다. 부가적 불활성 용매의 존재가 가능하지만, 항상 필요한 것은 아니다. 적합한 불활성 용매는 바람직하게는 유기, 예를 들어 카르복시산, 예컨대 아세트산, 에테르, 예컨대 THF 또는 디옥산, 아미드, 예컨대 DMF, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 DCM, 게다가 또한 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 및 물이다. 상기 용매의 혼합물이 또한 적합하다. TFA 는 바람직하게는 과잉으로 추가 용매의 첨가 없이 사용되고, 과염소산은 바람직하게는 아세트산과 70% 과염소산의 9:1 비율의 혼합물의 형태로 사용된다. 절단 반응 온도는 유리하게는 약 0 ~ 약 50℃, 바람직하게는 15 ~ 30℃ (RT) 이다.
BOC, OBut 및 Mtr 기는, 예를 들어, 바람직하게는 15-30℃ 에서 DCM 중 TFA 를 사용하여 또는 디옥산 중 대략 3 ~ 5N HCl 을 사용하여 절단될 수 있고, FMOC 기는 15-30℃ 에서 DMF 중 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 대략 5 ~ 50% 용액을 사용하여 절단될 수 있다.
가수소분해로 제거될 수 있는 보호기 (예를 들어 CBZ, 벤질 또는 그의 옥사디아졸 유도체로부터 이미디노 기의 해리) 는, 예를 들어, 촉매 (예를 들어 유리하게는 지지체, 예컨대 탄소 상의, 귀금속 촉매, 예컨대 팔라듐) 의 존재 하에 수소로 처리하여 절단될 수 있다. 여기에서 적합한 용매는 위에 기재된 것, 특히, 예를 들어, 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 아미드, 예컨대 DMF 이다. 가수소분해는 일반적으로 온도 약 0 ~ 100℃ 및 압력 약 1 ~ 200 bar 에서, 바람직하게는 20-30℃ 및 1-10 bar 에서 실시된다. CBZ 기의 가수소분해는, 예를 들어, 메탄올 중 5 ~ 10% Pd/C 상에서 또는 20-30℃ 에서 메탄올/DMF 중 Pd/C 상의 암모늄 포르메이트 (수소 대신) 를 사용하여 실시된다.
적합한 불활성 용매의 예는 탄화수소, 예컨대 헥산, 페트롤륨 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 트리-플루오로-메틸벤젠, 클로로포름 또는 DCM; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세타미드, 디메틸아세타미드, N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 디메틸-포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 탄소 디술피드; 카르복시산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 EtOAc, 또는 상기 용매의 혼합물이다.
에스테르는, 예를 들어, 물, 물/THF, 물/THF/에탄올 또는 물/디옥산 중 LiOH, NaOH 또는 KOH 를 사용하여, 온도 0 ~ 100℃ 에서 비누화될 수 있다. 게다가, 에스테르는, 예를 들어, 아세트산, TFA 또는 HCL 을 사용하여 가수분해될 수 있다.
자유 아미노 기는 또한 종래의 방식으로 아실 클로리드 또는 무수물을 사용하여 아실화되거나 또는 비치환 또는 치환 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화되거나 또는, 유리하게는 불활성 용매, 예컨대 DCM 또는 THF 에서 및/또는 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에, 온도 -60℃ ~ +30℃ 에서 CH3-C(=NH)-OEt 와 반응될 수 있다.
본 명세서 전체에서, 용어 이탈기는 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 반응적으로 개질된 OH 기, 예컨대, 예를 들어, 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 1 ~ 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6 ~ 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p 톨릴술포닐옥시) 를 나타낸다.
전형적 아실화 반응에서 카르복실 기의 활성화를 위한 이러한 유형의 라디칼은 문헌 (예를 들어 표준 작업, 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) 에 기재되어 있다.
활성화된 에스테르는 유리하게는 현장에서, 예를 들어 HOBt 또는 N 히드록시숙신이미드의 부가를 통해 형성된다.
용어 "약학적으로 사용가능한 유도체" 는, 예를 들어, 화학식 I 의 화합물의 염 및 소위 전구약물 화합물을 의미한다.
용어 "전구약물 유도체" 는, 예를 들어, 유기체 내에서 신속하게 절단되어 활성 화합물을 형성하는, 알킬 또는 아실 기, 당 또는 올리고펩티드로 개질된, 화학식 I 의 화합물을 의미한다.
이들은 또한 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체 유도체를 포함하며, 이는, 예를 들어, Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) 에 기재되어 있다.
약학적 염 및 기타 형태
상기 화학식 (I) 의 화합물은 그의 최종 비-염 형태로 사용될 수 있다. 다른 한편으로는, 본 발명은 또한 당업계에 알려진 절차에 의해 다양한 유기 및 무기 산 및 염기로부터 유래될 수 있는, 그의 약학적으로 허용가능한 염 형태의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분 종래의 방법에 의해 제조된다. 화학식 I 의 화합물이 산성 중심, 예컨대 카르복실 기를 함유하는 경우, 그것의 적합한 염 중 하나는 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가 염을 수득함으로써 형성될 수 있다. 그러한 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 칼륨 히드록시드 및 나트륨 히드록시드; 알칼리 토금속 히드록시드, 예컨대 마그네슘 히드록시드 및 칼슘 히드록시드; 및 다양한 유기 염기, 예컨대 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸-글루카민 (메글루민), 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 베네타민, 디에틸아민, 피페라진, 라이신, L-아르기닌, 암모니아, 트리에탄올아민, 베타인, 에탄올아민, 모르폴린 및 트로메타민이다. 염기성 중심을 함유하는 특정 화학식 I 의 화합물의 경우, 산-부가 염은 이러한 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산, 예를 들어 수소 할라이드, 예컨대 수소 클로리드 또는 수소 브로미드, 기타 미네랄 산 및 그의 상응하는 염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴-술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠-술포네이트, 및 기타 유기 산 및 그의 상응하는 염, 예컨대 카르보네이트, 아세테이트, 트리플루오로-아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가 염은 하기를 포함한다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠-술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로미드, 캄포레이트, 캄포르-술포네이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 클로리드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클라메이트, 신나메이트, 디글루코네이트, 2수소-포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실-술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 글리콜레이트, 푸마레이트, 갈락테레이트 (점액산으로부터의), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미-숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로-클로리드, 히드로브로미드, 히드로요오디드, 2-히드록시-에탄-술포네이트, 요오디드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 1수소-포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트 (그러나 이에 제한되지 않음). 두 가지 유형의 염은 바람직하게는 이온-교환 수지 기술을 사용하여 형성 또는 상호전환될 수 있다.
게다가, 화학식 I 의 화합물의 염기 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철 (III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아염 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 염 중에서, 바람직한 것은 암모늄; 알칼리 금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리 토금속 염 칼슘 및 마그네슘이다. 약학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기에서 유래하는 화학식 I 의 화합물의 염은 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 천연 치환 아민을 또한 포함하는 치환 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환기 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질-에틸렌-디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올-아민, 디에틸-아민, 2-디에틸-아미노-에탄올, 2-디메틸-아미노-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸-피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필-아민, 리도카인, 라이신, 메글루민 (N-메틸-D-글루카민), 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올-아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필-아민 및 트리스(히드록시-메틸)-메틸아민 (트로메타민) 의 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
염기성 N2-함유 기를 함유하는 본 발명의 화학식 I 의 화합물은 (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로리드, 브로미드 및 요오디드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로리드, 브로미드 및 요오디드; 및 아릴-(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로리드 및 페네틸 브로미드와 같은 물질을 사용하여 사차화될 수 있다. 수용성 및 유용성 화학식 I 의 화합물 둘 모두 그러한 염을 사용하여 제조될 수 있다.
바람직한 상기 약학적 염은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로리드, 히드로브로미드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메-글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로-메트-아민을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
화학식 (I) 의 염기성 화합물의 산-부가 염은 자유 염기 형태를 충분량의 바람직한 산과 접촉시켜, 종래의 방식으로 염의 형성을 야기함으로써 제조된다. 자유 염기는 염 형태를 염기와 접촉시키고 종래의 방식으로 자유 염기를 단리함으로써 재생될 수 있다. 자유 염기 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중 용해도의 면에서 그의 상응하는 염 형태와 상이하다; 본 발명의 목적을 위해, 그러나, 염은 다른 경우에는 그의 각각의 자유 염기 형태에 상응한다.
언급한 바와 같이, 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올-아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
화학식 I 의 산성 화합물의 염기-부가 염은 자유 산 형태를 충분량의 바람직한 염기와 접촉시켜, 종래의 방식으로 염의 형성을 야기함으로써 제조된다. 자유 산은 염 형태를 산과 접촉시키고, 종래의 방식으로 산을 단리함으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는 그의 상응하는 염 형태와 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중 용해도의 면에서 상이하다; 본 발명의 목적을 위해, 그러나, 염은 다른 경우에는 그의 각각의 자유 산 형태에 상응한다.
화학식 (I) 의 화합물이 이러한 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 1 개 초과의 기를 함유하는 경우, 화학식 I 은 또한 복수의 염을 포괄한다. 전형적인 복수의 염 형태는, 예를 들어, 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디-포스페이트, 이나트륨 및 트리히드로클로리드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
위에 언급된 것에 관하여, 이와 관련된 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 특히 염 형태가 활성 성분에 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용된 활성 성분의 임의의 기타 염 형태에 비해 개선된 약동학 특성을 부여하는 경우, 화학식 I 의 화합물을 그의 하나의 염 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 여겨진다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이러한 활성 성분에게 최초로 이전에 없던 바람직한 약동학 특성을 제공할 수 있고, 심지어는 신체 내에서의 치료 효능의 면에서 이러한 활성 성분의 약력학에 긍정적 영향을 미칠 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물은 그의 분자 구조 때문에 키랄일 수 있고, 따라서 다양한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 그러므로 화학식 (I) 의 화합물은 라세믹 또는 광학 활성 형태로 존재한다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 활성은 상이할 수 있으므로, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이 경우, 최종 생성물 또는 심지어는 중간체는 당업자에게 알려진 화학적 또는 물리적 측정에 의해 거울상이성질체 화합물로 분리되거나 또는 심지어는 그대로 합성에서 이용될 수 있다.
라세믹 아민의 경우, 광학 활성 분할제 (resolving agent) 와의 반응에 의해 혼합물로부터 부분입체이성질체가 형성된다. 적합한 분할제의 예는 광학 활성 산, 예컨대 (R) 및 (S) 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합한 N-보호된 아미노산 (예를 들어 N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린), 또는 다양한 광학 활성 캄포르술폰산이다. 또한 유리한 것은 광학 활성 분할제 (예를 들어 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로스 트리아세테이트 또는 기타 탄수화물의 유도체 또는 실리카 겔 상에 고정된 키랄 유도체화된 메타크릴레이트 중합체) 를 이용하는크로마토그래피 거울상이성질체 분해이다. 이러한 목적에 적합한 용리액은 수성 또는 알코올성 용매 혼합물, 예컨대, 예를 들어, 헥산/이소프로판올/ 아세토니트릴 (예를 들어 82:15:3 비율) 이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 추가 약제 활성 성분, 바람직하게는 다발성 경화증의 치료에 사용되는 약제 예컨대 클라드리빈 또는 또다른 조제, 예컨대 인터페론, 예를 들어 peg화 또는 비-peg화 인터페론, 바람직하게는 인터페론 베타 및/또는 혈관 기능 개선 화합물과 조합된 또는 면역조정제 예를 들어 핑골리모드 (Fingolimod); 시클로스포린, 라파마이신 또는 아스코마이신, 또는 그의 면역억제성 유사체, 예를 들어 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, FK-506, ABT-281, ASM981, 라파마이신, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 미코페놀산; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린; 디플루코르톨론 발레레이트; 디플루프레드네이트; 알클로메타손 (Alclometasone) 디프로피오네이트; 암시노니드; 암사크린; 아스파라기나제; 아자티오프린; 바실릭시맙; 베클로메타손 디프로피오네이트; 베타메타손; 베타메타손 아세테이트; 베타메타손 디프로피오네이트; 베타메타손 포스페이트 소디쿠에; 베타메타손 발레레이트; 부데소니드; 카프토프릴; 클로르메틴 클로르히드레이트; 클라드리빈; 클로베타솔 프로피오네이트; 코르티손 아세테이트; 코르티바졸; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다클리주맙; 닥티노미신; 데소니드; 데속시메타손; 덱사메타손; 덱사메타손 아세테이트; 덱사메타손 이소니코티네이트; 덱사메타손 메타술포벤조에이트 소디쿠에; 덱사메타손 포스페이트;덱사메타손 테부테이트; 디클로리손 아세테이트; 독소루비신 클로르히드레이트; 에피루비신 클로르히드레이트; 플루클로롤론 아세토니드; 플루드로코르티손 아세테이트; 플루드록시코르티드; 플루메타손 피발레이트; 플루니솔리드; 플루오시놀론 아세토니드; 플루오시노니드; 플루오코르톨론; 플루오코르톨론 헥사노에이트; 플루오코르톨론 피발레이트; 플루오로메톨론; 플루프레드니덴 아세테이트; 플루티카손 프로피오네이트; 겜시타빈 클로르히드레이트; 할시노니드; 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 부티레이트, 히드로코르티손 헤미숙시네이트; 메팔란; 메프레드니손; 메르캅토푸린; 메틸프레드니솔론; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 메틸프레드니솔론 헤미숙시네이트; 미소프로스톨; 무로모납-cd3; 미코페놀레이트 모페틸; 파라메타손 아세테이트; 프레드나졸린, 프레드니솔론; 프레드니솔론 아세테이트; 프레드니솔론 카프로에이트; 프레드니솔론 메타술포벤조에이트 소디쿠에; 프레드니솔론 포스페이트 소디쿠에; 프레드니손; 프레드닐리덴; 리팜피신; 리팜피신 소디쿠에; 타크롤리무스; 테리플루노미드; 탈리도미드; 티오테파; 틱소코르톨 피발레이트; 트리암시놀론; 트리암시놀론 아세토니드 헤미숙시네이트; 트리암시놀론 베네토니드; 트리암시놀론 디아세테이트; 트리암시놀론 헥사세토니드; 면역억제성 모노클로날 항체, 예를 들어, 백혈구 수용체, 예를 들어, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 또는 CD58 또는 그들의 리간드에 대한 모노클로날 항체; 또는 기타 면역조정성 화합물, 예를 들어 CTLA41g, 또는 기타 부착 분자 저해인자, 예를 들어 mAbs 또는 저분자량 저해인자 예를 들어 셀렉틴 (Selectin) 안타고니스트 및 VLA-4 안타고니스트와 조합된 화학식 I 및 관련 화학식의 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 조성물은 시클로스포린 A, FK506, 라파마이신 또는 40-(2-히드록시)에틸-라파마이신 및 핑골리모드를 포함한다. 이들 추가 약제, 예컨대 인터페론 베타는 동시에 또는 순차적으로, 예를 들어 피하, 근육내 또는 경구 경로에 의해 투여될 수 있다.
이들 조성물은 인간 및 동물 의료에서 약제로서 사용될 수 있다.
약학적 제형은 투여 단위 당 예정된 양의 활성 성분을 포함하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 그러한 단위는 치료되는 질환 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어, 0.5 ㎎ ~ 1 g, 바람직하게는 1 ㎎ ~ 700 ㎎, 특히 바람직하게는 5 ㎎ ~ 100 ㎎ 의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있거나, 또는 약학적 제형은 투여 단위 당 예정된 양의 활성 성분을 포함하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 제형은 일일 투여량 또는 부분 투여량 (위에 나타낸 바와 같음), 또는 그의 상응하는 일부의 활성 성분을 포함하는 것이다. 게다가, 이러한 유형의 약학적 제형은 약학 분야에서 일반적으로 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형은 임의의 바람직한 적합한 방법을 통한, 예를 들어 경구 (구강 또는 혀 밑을 포함하여), 직장, 코, 국소 (구강, 혀 밑 또는 경피를 포함하여), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내를 포함하여) 방법에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 그러한 제형은 약학 분야에서 알려진 모든 방법을 사용하여, 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 아주반트(들)과 조합하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합화된 약학적 제형은 별개의 단위, 예컨대, 예를 들어, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 거품 또는 거품 음식; 또는 수중유 액체 에멀전 또는 유중수 액체 에멀전으로서 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우에, 활성-성분은 경구, 비독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제, 예컨대, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 세분하고, 그것을 유사한 방식으로 세분된 약학적 부형제, 예컨대, 예를 들어, 식용 탄수화물, 예컨대, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합하여 제조된다. 향미료, 보존제, 분산제 및 염료가 마찬가지로 존재할 수 있다.
캡슐은 위에 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고 성형 겔라틴 쉘을 그것으로 충전하여 제조된다. 활주제 및 윤활제, 예컨대, 예를 들어, 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜이 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐이 섭취된 후 약제의 이용률을 개선하기 위해 붕괴제 또는 가용화제, 예컨대, 예를 들어, 아가-아가, 칼슘 카르보네이트 또는 나트륨 카르보네이트가 또한 첨가될 수 있다.
또한, 바람직하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕괴제 뿐만 아니라 염료가 또한 혼합물에 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 겔라틴, 천연 설탕, 예컨대, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수로 제조된 감미료, 천연 및 합성 고무, 예컨대, 예를 들어, 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로리드 등을 포한한다. 붕괴제는 전분, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화 또는 건식-가압하고, 윤활제 및 붕괴제를 첨가하고, 전체 혼합물을 가압하여 정제를 수득함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적합한 방식으로 세분된 화합물을, 위에 기재된 바와 같이, 희석제 또는 베이스, 및 임의로 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 겔라틴 또는 폴리비닐-피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대, 예를 들어, 파라핀, 흡수 가속제, 예컨대, 예를 들어, 4 차 염, 및/또는 흡수제, 예컨대, 예를 들어, 벤토나이트, 카올린 또는 이칼슘 포스페이트와 혼합하여 제조된다. 분말 혼합물은 그것을 결합제, 예컨대, 예를 들어, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액질 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화시키고 그것을 체를 통해 가압하여 과립화될 수 있다. 과립화의 대안으로서, 분말 혼합물이 정제기를 통해 흘러서, 비균일 형상의 덩어리가 수득되고, 이것이 파쇄되어 과립을 형성할 수 있다. 정제 주조 몰드에 점착되는 것을 방지하기 위해 과립은 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유의 첨가에 의해 윤활될 수 있다. 윤활된 혼합물은 그 후 가압되어 정제가 수득된다. 활성 성분은 또한 자유 유동성 불활성 부형제와 조합된 후 직접 가압되어 과립화 또는 건식-가압 단계를 수행하지 않고 정제가 수득될 수 있다. 셸락 밀봉층, 당 또는 중합체 물질의 층 및 왁스의 광택층으로 이루어지는 투명 또는 불투명 보호층이 존재할 수 있다. 상이한 투여 단위 사이를 구분할 수 있도록 염료가 이들 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 액체, 예컨대, 예를 들어, 용액, 시럽 및 엘릭시르는 제공된 양이 사전지정된 양의 화합물을 포함하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화합물을 수성 용액에 적합한 향미료와 함께 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 한편 엘릭시르는 비독성 알코올 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 화합물을 비독성 비히클에 분산시켜 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대, 예를 들어, 에톡시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미료 첨가제, 예컨대, 예를 들어, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미료 등이 또한 첨가될 수 있다.
경구 투여용 투여 단위 제형은, 바람직한 경우, 마이크로캡슐로 캡슐화될 수 있다. 제형은 또한 방출이 연장 또는 지연되게 하는 방식으로, 예컨대, 예를 들어, 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅 또는 포매하여 제조될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물 및 그의 염, 용매화합물 및 생리학적 기능성 유도체 및 기타 활성 성분은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대, 예를 들어, 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대, 예를 들어, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물 및 그의 염, 용매화합물 및 생리학적 기능성 유도체 및 기타 활성 성분은 또한 화합물 분자가 커플링되는 개별 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 화합물은 또한 표적화되는 약제 담체로서의 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 그러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필-메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리라이신 (팔미토일 라디칼로 치환됨) 을 포함할 수 있다. 화합물은 또한 약제의 조절 방출을 달성하기에 적합한 부류의 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리-오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 약학적 제형은 수용자의 표피와의 연장된 밀접한 접촉을 위한 독립적 고제 (plaster) 로서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 활성 성분은, Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) 에 일반적으로 기재된 바와 같이, 이온도입법에 의해 고제로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 기타 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 제공하기 위한 제형의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 물-혼화성 크림 베이스와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 갖는 크림을 제공하도록 제형화될 수 있다.
눈으로의 국소 적용에 적합화된 약학적 제형은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁되어 있는 점안액을 포함한다.
입 안으로의 국소 적용에 적합화된 약학적 제형은은 로젠지, 향정 및 구세액을 포함한다.
직장 투여에 적합화된 약학적 제형은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 코 투여에 적합화된 약학적 제형은, 코로 들이쉬는 방식으로, 즉 코 가까이 유지되는 분말을 함유하는 용기로부터 비강을 통한 신속한 흡입에 의해 투여되는, 예를 들어, 20-500 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 조분말을 포함한다. 담체 물질로서 액체를 함유하는 비강 스프레이 또는 점비약으로서의 투여에 적합한 제형은 물 또는 오일 중 활성-성분 용액을 포함한다.
흡입 투여에 적합화된 약학적 제형은 에어로졸을 함유하는 다양한 유형의 가압 디스펜서, 네불라이저 (nebuliser) 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미세 미립자 분진 또는 미스트를 포함한다.
질 투여에 적합화된 약학적 제형은 질좌약, 탐폰 (tampon), 크림, 겔, 페이스트, 거품 또는 스프레이 제형으로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 약학적 제형은 항산화제, 완충제, 세균발육저지제 및 용질 (이에 의해 제형은 치료되는 수용자의 혈액과 등장성으로 만들어짐) 을 함유하는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 수성 및 비-수성 멸균 현탁액 (이는 현탁액 매질 및 증점제를 포함할 수 있음) 을 포함한다. 제형은 단일-투여량 또는 다중투여량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 투여될 수 있고, 동결-건조된 (진공동결건조된) 상태로 저장되어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용 물의 첨가만 필요하다.
처리법에 따라 제조된 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
위에서 특히 언급된 구성성분에 더하여, 제형이 특정 유형의 제형에 관해 당업계에서 통상적인 기타 물질을 또한 포함할 수 있다는 것은 말할 필요도 없다; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 향미료를 포함할 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 기타 활성 성분의 치료적 유효량은, 예를 들어, 동물의 연령 및 체중, 치료를 요하는 정확한 질환 상태, 및 그것의 중증도, 제형의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 좌우되고, 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 최종 결정된다. 그러나, 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 0.1 ~ 100 ㎎/㎏(수용자 (포유류) 의 체중), 특히 전형적으로 하루에 1 ~ 10 ㎎/㎏(체중) 이다. 따라서, 체중이 70 ㎏ 인 성체 포유류에 대한 1 일 실제 유효량은 통상적으로 70 ~ 700 ㎎ 이며, 여기서 이 양은 하루에 개별 투여물로서 또는 통상적으로 하루에 일련의 부분-투여물로 (예컨대, 예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여되어, 총 1 일 투여량은 동일할 수 있다. 염 또는 용매화합물 또는 그의 생리학적 기능성 유도체의 유효량은 화합물 자체의 유효량의 분획으로서 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 스핑고신 1-포스페이트 연관 장애를 겪는 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 유효량의 화학식 (I) 의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게는 스핑고신 1-포스페이트-1 연관 장애가 과활성 면역 반응과 연관되는 자가면역 장애 또는 상태인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 면역조절 이상을 겪는 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 대상에게 화학식 (I) 의 화합물을 상기 면역조절 이상을 치료하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게는 면역조절 이상이 자가면역 또는 만성 염증 질환인 방법에 관한 것이다.
실험:
하기 실시예에 제공된 HPLC 데이타는 다음과 같이 수득되었다.
조건 A: 칼럼 Waters XbridgeTM C8 50 ㎜×4.6 ㎜ 유속 2 ㎖/min; 8 min 기울기 H2O 중 0.1% TFA→ CH3CN 중 0.07% TFA.
조건 B: 칼럼 : XTERRA RP18 (250×4.6 ㎜, 5 ㎛). 유속 1 ㎖/min; 20 min 기울기 95% (H2O 중 10mM K2HPO4) / 5% CH3CN → 100% CH3CN. 칼럼 온도 55 ℃
키랄 HPLC: 칼럼 CHIRALPAK AD-H (250×4.6) ㎜, 5 ㎛ 유속 1 ㎖/min; 이동상: 헥산: 이소프로필 알코올 (80:20) 중 0.1% TFA.
모든 조건에 대해 UV 탐지 (maxplot).
하기 실시예에 제공된 MS 데이타는 다음과 같이 수득되었다: 질량 스펙트럼: LC/MS Waters ZMD (ESI) 또는 Waters Acquity SQD (ESI)
하기 실시예에 제공된 NMR 데이타는 다음과 같이 수득되었다: 1H-NMR: Bruker DPX 400 MHz. 최종 화합물의 모든 NMR 은 d6-DMSO 을 사용하여 몇 방울의 D2O 를 첨가하여 수득되었다. 스펙트럼은 샘플 제조 후 15-120 분에 기록되었다.
본 발명의 화합물은 Advanced Chemistry Development Inc. 로부터의 프로그램 "ACD/Name Batch", ACD/Labs (7.00 Release), Product version: 7.10, build: 15 Sep 2003 에서 사용되는 표준에 따라 명명되었다.
중간체 1: [(1 R )-1-아미노-2-(3-티에닐)에틸]보론산 산 (+)-피난디올 에스테르 트리플루오로아세테이트
Figure pct00025
단계 1: 3-(브로모메틸)티오펜
디에틸 에테르 (40 ㎖) 중 3-티오펜메탄올 (5.00 g, 43.7 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액을 삼브롬화인 (1.35 ㎖, 14.4 mmol) 으로 처리하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 후 얼음에 붓고, 디에틸 에테르로 추출했다. 유기 층을 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (5.23 g, 67%) 을 수득했고, 이를 추가 정제 없이 사용했다.
Figure pct00026
단계 2: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-티에닐메틸)-1,3,2-디옥사보롤란
탈기된 1,4-디옥산 (90 ㎖) 중 3-(브로모메틸)티오펜 (5.23 g, 29.7 mmol) 의 용액을 비스(피나콜라토)디보론 (9.0 g, 36 mmol), 칼륨 카르보네이트 (12.3 g, 89.1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀) 팔라듐 (1.72 g, 1.48 mmol) 으로 처리하고, 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 12 h 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과했다. 여과물을 농축하고, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 상에서, 페트롤륨 에테르 중 5-10% 의 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 표제 화합물 (3.55 g, 55%) 을 노란색 오일로서 수득했다.
Figure pct00027
단계 3: (3-티에닐메틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르
디에틸 에테르 (40 ㎖) 중 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-티에닐메틸)-1,3,2-디옥사보롤란 (3.55 g, 15.8 mmol) 의 용액을 (1S, 2S, 3R, 5S)-(+)-피난디올 (3.1 g, 18 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반했다. 반응물을 물 (2 x 15 ㎖), 브라인으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서, 페트롤륨 에테르 중 5% 의 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여, 표제 화합물 (4.0 g, 90%) 을 수득했다.
Figure pct00028
단계 4: [(1 S )-1-클로로-2-(3-티에닐)에틸]보론산 산 (+)-피난디올 에스테르
디클로로메탄 (1.42 ㎖, 21.7 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 의 냉각된 (-100 ℃) 용액에 n-부틸 리튬 (THF 중 2.5 M; 3.18 ㎖; 7.96 mmol) 을 10 min 에 걸쳐 첨가했다. 20 min 동안 교반 후, THF (9 ㎖) 중 (3-티에닐메틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르 (2.00 g, 7.24 mmol) 의 용액을 10 min 에 걸쳐 첨가하면서, 온도를 -100 ℃ 에서 유지했다. 그 후 아연 클로리드 (THF 중 0.5M; 13 ㎖, 6.5 mmol) 의 용액을 -100 ℃ 에서 30 min 에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 실온에 도달하게 놔두고, 18h 동안 교반하고, 농축했다. 결과로서 얻어지는 오일에 디에틸 에테르 및 포화 암모늄 클로리드 (50 ㎖ 각각) 를 첨가하고, 격렬히 교반했다. 수성 층을 디에틸 에테르로 3 회 추출하고, 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (2.1 g, 89%) 을 수득했고, 이를 그대로 다음 단계에 추가 정제 없이 사용했다.
Figure pct00029
단계 5: [(1 R )-1-[비스(트리메틸실릴)아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산
10 ㎖ 의 무수 THF 중 [(1S)-1-클로로-2-(3-티에닐)에틸]보론산 산 (+)-피난디올 에스테르 (2.30 g, 7.09 mmol) 의 냉각된 (-78 ℃) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드 (THF 중 1 M, 10.6 ㎖, 10.6 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온이 되게 놔두고, 18 h 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 결과로서 얻어지는 잔류물에 헥산을 첨가하고, 그 후 침전된 고체를 여과해냈다. 여과물을 농축하여 표제 화합물 (1.72 g, 53%) 을 수득했고, 이를 그대로 다음 단계에 추가 정제 없이 사용했다.
Figure pct00030
단계 6: [(1 R )-1-아미노-2-(3-티에닐)에틸]보론산 산 (+)-피난디올 에스테르 트리플루오로아세테이트
디에틸 에테르 (25 ㎖) 중 [(1R)-1-[비스(트리메틸실릴)아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (1.72 g, 3.82 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.88 ㎖, 11.48 mmol) 을 드롭방식으로 (dropwise) 첨가했다. 반응물을 3 h 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 얼음-메탄올로 -10 ℃ 까지 냉각시키고, 형성된 백색 고체를 여과하고, 에테르로 세정하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00031
중간체 2: [(1 R )-1-아미노-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산 (+)-피난디올 에스테르 트리플루오로아세테이트
Figure pct00032
단계 1: (3-에틸페닐)메탄올
탈기된 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중 3-브로모 벤질 알코올 (5.00 g, 26.7 mmol) 의 용액을 압력 병에 넣고, 세슘 카르보네이트 (26.0 g, 80.2 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(1:1) 착물과 DCM (40 ㎎, 0.54 mmol) 으로 처리했다. 트리에틸보란 (THF 중 1.0 M, 80 ㎖, 80 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 5 h 동안 가열했다. 압력 병의 내용물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 수성 (10%) NaOH 용액 및 수성 (30%) H2O2 용액으로 켄칭했다. 반응 혼합물을 30 min 동안 실온에서 교반하고, 희석된 수성 HCl 로 산성화시키고, 디에틸 에테르로 추출했다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 농축했다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서, 페트롤륨 에테르 중 5-10% 의 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 원하는 생성물 (3.5 g, 90%) 을 옅은 노란색 액체로서 수득했다.
Figure pct00033
단계 2: 1-(브로모메틸)-3-에틸벤젠
디에틸 에테르 (40 ㎖) 중 (3-에틸페닐)메탄올 (3.50 g, 25.7 mmol) 의 차가운 (0 ℃) 용액을 삼브롬화인 (0.8 ㎖, 8.5 mmol) 으로 처리하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 후 얼음에 붓고, 에테르로 추출했다. 유기 층을 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 농축했다. 조생성물 (3.1 g, 60%) 을 그대로 다음 단계에 추가 정제 없이 사용했다.
Figure pct00034
단계 3: 2-(3-에틸벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
탈기된 1,4-디옥산 (40 ㎖) 중 1-(브로모메틸)-3-에틸벤젠 (1.7g, 8.59 mmol) 의 용액을 비스(피나콜라토)디보론 (2.61g, 10.3 mmol), 칼륨 카르보네이트 (3.56 g, 25.8 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.497 g, 0.429 mmol) 으로 처리하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 12h 동안 가열하고, 플라스크의 내용물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과했다. 여과물을 농축하고, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서, 페트롤륨 에테르 중 5-10% 의 에틸아세테이트로 용리하여 정제하여 표제 화합물 (1.4 g, 66%) 을 노란색 오일로서 수득했다.
Figure pct00035
단계 4: (3-에틸벤질)보론산 (+)-피난디올 에스테르
디에틸 에테르 (30 ㎖) 중 2-(3-에틸벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.4 g, 5.68 mmol) 의 용액을 (1S, 2S, 3R, 5S)-(+)-피난디올 (1.45 g, 8.53 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 물로 2 회, 그 후 브라인으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 그 후 농축했다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서, 페트롤륨 에테르 중 5% 의 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여, 표제 화합물 (1.43 g, 84%) 을 수득했다 .
Figure pct00036
단계 5: [(1 S )-1-클로로-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산 (+)-피난디올 에스테르
디클로로메탄 (0.89 ㎖, 13.7 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (6 ㎖) 의 냉각된 (-100 ℃) 혼합물에 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 2.0 ㎖, 3.7 mmol) 을 10 min 에 걸쳐 첨가했다. 20 min 동안 -100 ℃ 에서 교반 후, 무수 THF (4 ㎖) 중 (3-에틸벤질)보론산 (+)-피난디올 에스테르 (1.36 g, 4.56 mmol) 의 용액을 10 min 에 걸쳐 첨가했다. 그 후 아연 클로리드 (THF 중 0.5 M, 8.2 ㎖, 4.1 mmol) 의 용액을 -100 ℃ 에서 30 min 에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 실온에 도달하게 놔두고, 18 h 동안 교반하고, 농축했다. 결과로서 얻어지는 오일에 디에틸 에테르 및 포화 암모늄 클로리드 (25 ㎖ 각각) 를 첨가하고, 격렬히 교반했다. 수성 층을 디에틸 에테르로 3 회 추출하고, 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물 (1.5 g, 94%) 을 그대로 다음 단계에 사용했다.
Figure pct00037
단계 6: [(1 R )-1-[비스(트리메틸실릴)아미노]-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산 (+)-피난디올 에스테르
15 ㎖ 의 무수 테트라히드로푸란 중 [(1S)-1-클로로-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산 (+)-피난디올 에스테르 (1.5 g, 4.32 mmol) 의 냉각된 (-78 ℃) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M, 6.5 ㎖, 6.5 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온이 되게 놔두고, 18 h 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 결과로서 얻어지는 잔류물에 헥산을 첨가하고, 그 후 침전된 고체를 여과해냈다. 여과물을 농축하여 원하는 조생성물 (1.2 g, 58%) 을 수득했고, 이를 그대로 다음 단계에 추가 정제 없이 사용했다.
단계 7: [(1 R )-1-아미노-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산 (+)-피난디올 에스테르 트리플루오로아세테이트
디에틸 에테르 (20 ㎖) 중 [(1R)-1-[비스(트리메틸실릴)아미노]-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산 (+)-피난디올 에스테르 (1.20 g, 2.54 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액을 트리플루오로아세트산 (0.87 ㎖, 7.6 mmol) 으로 드롭방식으로 처리했다. 반응 혼합물을 감압 하에 온도 30 ℃ 미만에서 증발시켰다. 조생성물을 톨루엔에 녹이고, 증발시키고, 이 순서를 4 회 반복했다. 수득된 백색 고체 (1.0 g, 89%) 를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
Figure pct00038
중간체 3: [(1 R )-1-아미노-2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸]보론산 (+)-피난디올 에스테르 트리플루오로아세테이트
Figure pct00039
단계 1: 2-(3-트리플루오로메틸벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
탈기된 1,4-디옥산 (100 ㎖) 중 3-(트리플루오로메틸) 벤질 브로미드 (5.00 g, 20.9 mmol) 의 용액을 비스(피나콜라토)디보론 (6.4 g, 25 mmol), 칼륨 카르보네이트 (20.9 g, 62.7 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (1.2 g, 1.0 mmol) 으로 처리하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 12 h 동안 가열했다. 플라스크의 내용물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과했다. 여과물을 농축하고, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서, 페트롤륨 에테르 중 2% 의 에틸아세테이트로 용리하여 정제하여 표제 화합물 (5.1 g, 85%) 을 무색 액체로서 수득했다.
Figure pct00040
단계 2: (3-트리플루오로메틸벤질)보론산 (+)-피난디올 에스테르
디에틸 에테르 (50 ㎖) 중 2-(3-트리플루오로메틸벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (5.10 g, 17.8 mmol) 의 용액을 (1S, 2S, 3R, 5S)-(+)-피난디올 (4.55 g, 26.7 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 물로 2 회, 그 후 브라인으로 세정하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 그 후 농축했다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서, 페트롤륨 에테르 중 2% 의 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여 표제 화합물 (6.0 g, 99%) 을 색 액체로서 수득했다.
Figure pct00041
단계 3: (1 S )-1-클로로-2-(3-트리플루오로메틸벤질)-에틸보론산 (+)-피난디올 에스테르
디클로로메탄 (1.70 ㎖, 26.6 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (17 ㎖) 의 냉각된 (-100 ℃) 혼합물에 n-부틸 리튬 (1.6 M, 6.1 ㎖, 9.75 mmol) 을 15 min 에 걸쳐 첨가했다. 20 min 동안 -100 ℃ 에서 교반 후, 무수 THF (12 ㎖) 중 (3-트리플루오로메틸벤질)보론산 (+)-피난디올 에스테르 (3.0 g, 8.87 mmol) 의 용액을 15 min 에 걸쳐 첨가했다. 그 후 아연 클로리드 (THF 중 0.5 M, 16.0 ㎖, 8.0 mmol) 의 용액을 -100 ℃ 에서 30 min 에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 실온에 도달하게 놔두고, 18 h 동안 교반하고, 농축했다. 결과로서 얻어지는 오일에 디에틸 에테르 및 포화 암모늄 클로리드 (25 ㎖ 각각) 를 첨가하고, 격렬히 교반했다. 수성 층을 디에틸 에테르로 3 회 추출하고, 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 노란색 액체 (3.4 g, 99%) 를 그대로 다음 단계에 사용했다.
Figure pct00042
단계 4: [(1 R )-1-[비스(트리메틸실릴)아미노]-2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸]보론산 (+)-피난디올 에스테르
25 ㎖ 의 무수 테트라히드로푸란 중 [(1S)-1-클로로-2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸]보론산 (+)-피난디올 에스테르 (3.4 g, 8.8 mmol) 의 냉각된 (-78 ℃) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M, 15 ㎖, 15 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온이 되게 놔두고, 18 h 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 결과로서 얻어지는 잔류물에 헥산을 첨가하고, 그 후 침전된 고체를 여과해냈다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 조생성물로서 수득했고, 이를 그대로 다음 단계에 추가 정제 없이 사용했다.
Figure pct00043
단계 5: [(1 R )-1-아미노-2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸]보론산 (+)-피난디올 에스테르 트리플루오로아세테이트
0 ℃ 에서 디에틸 에테르 (15 ㎖) 중 [(1R)-1-[비스(트리메틸실릴)아미노]-2-(3-트리플루오로메틸페닐)에틸]보론산 (+)-피난디올 에스테르 (1.5 g, 2.93 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액을 트리플루오로아세트산 (0.67 ㎖, 8.8 mmol) 으로 드롭방식으로 처리했다. 반응물을 3 h 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 온도 30 ℃ 미만에서 증발시켰다. 조생성물을 톨루엔에 녹이고, 증발시키고, 이 순서를 4 회 반복했다. 수득된 조생성물 (1.7 g) 을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
Figure pct00044
중간체 4: 4-바이페닐-3-일-4-옥소-부티르산
Figure pct00045
단계 1: 4-바이페닐-3-일-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
디옥산: 물 (2:1, 20 ㎖) 중 4-(3-브로모페닐)-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (500 ㎎, 1.75 mmol), 페닐보론산 (340 ㎎, 2.62 mmol) 및 세슘 플루오리드 (1.06g, 7 mmol) 의 혼합물을 질소로 15 min 동안 탈기하고, 그 후 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐 (II) (11 ㎎, 0.175 mmol) 으로 처리하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 90 ℃ 에서 1 h 동안 방사선처리했다. 반응 혼합물을 그 후 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 및 페트롤륨 에테르를 용리액으로서 사용하여 정제하여, 표제 화합물 (0.40 g, 83%) 을 수득했다.
Figure pct00046
단계 2: 4-바이페닐-3-일-4-옥소-부티르산
테트라히드로푸란 : 물 (4:1, 10 ㎖) 중 4-바이페닐-3-일-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (400 ㎎, 1.41 mmol) 의 용액을 LiOH.H2O (170 ㎎, 4.23 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 수성 층을 HCl (1.5N) 의 수성 용액으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (0.3 g, 83%) 을 수득했다.
Figure pct00047
중간체 5: 6-페닐-피리딘-2-카르발데히드
Figure pct00048
6-브로모 피리딘-2-카르복스알데히드 (500 ㎎, 2.68 mmol), 페닐보론산 (870 ㎎, 6.7 mmol) 및 세슘 플루오리드 (610 ㎎, 4.0 mmol) 의 혼합물을 디옥산: 물 (2:1) 7.5 ㎖ 에 녹이고, 질소로 15 min 동안 탈기했다. 그 후 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐 (II) (94 ㎎, 0.13 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 90 ℃ 에서 2 h 동안 방사선처리했다. 반응 혼합물을 그 후 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 및 페트롤륨 에테르를 용리액으로서 사용하여 정제했다.
Figure pct00049
중간체 6: 4-옥소-4-(6-페닐-피리딘-2-일)-부티르산
Figure pct00050
단계 1: 4-옥소-4-(6-페닐-피리딘-2-일)-부티르산 메틸 에스테르
메탄올 중 6-페닐-피리딘-2-카르발데히드 (중간체 5; 800 ㎎, 4.37 mmol) 의 용액을 메틸 아크릴레이트 (0.54 ㎖, 5.2 mmol), 3-에틸-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,3-티아조늄 브로미드 (220 ㎎, 0.87 mmol) 및 트리에틸아민 (1.8 ㎖, 13 mmol) 으로 처리했다. 반응 혼합물을 그 후 70 ℃ 에서 1h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 RT 로 냉각시키고, 물 중 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 분리하고, NaHCO3, 브라인으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축했다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 및 페트롤륨 에테르를 용리액으로서 사용하여 정제했다 (0.80 g; 68%).
Figure pct00051
단계 2: 4-옥소-4-(6-페닐-피리딘-2-일)-부티르산
테트라히드로푸란 : 물 (4:1, 10 ㎖) 중 4-옥소-4-(6-페닐-피리딘-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (600 ㎎, 2.2 mmol) 의 용액을 LiOH.H2O (280 ㎎, 6.68 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 세정했다. 수성 층을 그 후 HCl (1.5 N) 의 수성 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축했다. 수득된 고체를 제조용 HPLC 에 의해 추가 정제했다.
Figure pct00052
중간체 7: 3-(N-히드록시카르바미미도일)-프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00053
에탄올 중 3-시아노프로피온산 메틸에스테르 (2.00 g, 17.7 mmol), 히드록실아민 히드로클로리드 (1.80 g, 26.5 mmol) 및 트리에틸아민 (5 ㎖, 35 mmol) 의 혼합물을 85 ℃ 에서 2h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 톨루엔으로 3 회 공비시키고 (azeotroped), 직접 다음 단계에 추가 정제 없이 사용했다 (2.5 g, 96%).
중간체 8: 3-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로피온산
Figure pct00054
단계 1: 3-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르
벤조산 (2.00 g, 16.4 mmol) 및 1.1'-카르보닐디이미다졸 (3.8 g, 18 mmol) 을 디메틸포름아미드 (25 ㎖) 중에서 RT 에서 2h 동안 교반했다. 그 후 3-(N-히드록시카르바미미도일)-프로피온산 메틸 에스테르 (중간체 7; 2.5 g, 18 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 그 후 100 ℃ 에서 2h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 브라인으로 세정했다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축했다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 및 메탄올을 용리액으로서 사용하여 정제했다.
Figure pct00055
단계 2: 3-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로피온산
테트라히드로푸란 : 물 (4:1) 중 3-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (800 ㎎, 3.44 mmol) 의 용액을 LiOH.H2O (400 ㎎, 10.3 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 세정했다. 수성 층을 그 후 HCl (1.5 N) 의 수성 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축했다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
Figure pct00056
중간체 9: 3-아지도-프로피온산
Figure pct00057
무수 메탄올 중 베타-알라닌 (15.0 g, 168 mmol) 의 용액을 칼륨 카르보네이트 (46.3 g, 336 mmol), CuSO4.5H2O (0.83 g, 3.36 mmol) 및 이미다졸륨 술포닐 아지드 (35.0 g, 202 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 RT 에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 온도 30 ℃ 미만에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석했다; pH 를 6 으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수성 상의 pH 를 최종적으로 3 로 조정하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다; 유기 층을 분리하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축하여 미가공 3-아지도-프로피온산을 수득했다.
중간체 10: 3-(4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일)-프로피온산
Figure pct00058
t-BuOH: H2O (2:1, 45 ㎖) 중 페닐 아세틸렌 (1.61 g, 15.8 mmol) 및 3-아지도-프로피온산 (2.0 g, 17.4 mmol) 의 용액을 나트륨 아스코르베이트 (469 ㎎, 2.37 mmol) 및 CuSO4.5H2O (196 ㎎, 0.79 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 RT 에서 12h 동안 교반했다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 물로 추출했다. 그 후 유기 층을 물, 그 후 브라인으로 세정했다. 조합된 유기 층을 농축하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.6 g, 46%) 로서 수득했다.
Figure pct00059
중간체 11: 3-(1-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-프로피온산
Figure pct00060
이 중간체를 중간체 10 에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조했다.
Figure pct00061
중간체 11: (1-옥소이소퀴놀린-2(1 H )-일)아세트산
Figure pct00062
단계 1: 이소퀴놀린- N- 옥시드
디클로로메탄 (400 ㎖) 중 이소퀴놀린 (20.0 g, 155 mmol) 의 용액을 m-클로로퍼벤조산 (40.0 g, 232 mmol) 으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시키고, 다음 단계에 추가 정제 없이 사용했다 (20.0 g, 89%).
Figure pct00063
단계 2: 1-클로로이소퀴놀린
산염화인 (200 ㎖) 을 드롭방식으로 빙냉 조건 하에 이소퀴놀린-N-옥시드 (20.0 g) 에 첨가했다. 반응 혼합물을 그 후 105 ℃ 에서 밤새 가열 환류시켰다. 산염화인을 감압 하에 증발시키고, 그 후 잔류물을 얼음으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 농축했다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 에틸아세테이트 및 페트롤륨 에테르를 용리액으로서 사용하여 정제했다 (21.0 g; 85%).
Figure pct00064
단계 3: 이소퀴놀린-1(2 H )-온
빙초산 (170 ㎖) 중 1-클로로이소퀴놀린 (8.1 g) 의 용액을 암모늄 아세테이트 (25 g) 로 처리했다. 반응 혼합물을 그 후 100 ℃ 에서 3h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물 을 얼음으로 켄칭하고, 형성된 고체를 여과하고, 필터 위에서 건조시켰다 (5.8 g, 80%).
Figure pct00065
단계 4: tert-부틸 (1-옥소이소퀴놀린-2(1 H )-일)아세테이트
디메틸 포름아미드 (15 ㎖) 중 이소퀴놀린-1(2H)-온 3 (1.0 g, 6.9 mmol) 및 3 차 부틸 아세테이트 (2.0 ㎖, 13.8 mmol) 의 차가운 (0 ℃) 용액을 나트륨 히드리드 (광유 중 60%, 660 ㎎, 17.2 mmol) 로 처리했다. 10 분 후 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 형성된 고체를 여과하고, 건조시켰다 (1.2 g; 60%).
Figure pct00066
단계 5: (1-옥소이소퀴놀린-2(1 H )-일)아세트산
디클로로메탄 (20 ㎖) 중 tert-부틸 (1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)아세테이트 (1.2 g, 4.6 mmol) 의 차가운 용액을 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 으로 드롭방식으로 처리했다. 반응 혼합물을 그 후 실온에서 3h 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로 공비시켰다. 형성된 고체를 에테르로 배산하여 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00067
중간체 12 및 13: (+)-2-(3-클로로페닐)-4-옥소-4-페닐부탄산 및 (-)-2-(3-클로로페닐)-4-옥소-4-페닐부탄산
Figure pct00068
라세믹 2-(3-클로로페닐)-4-옥소-4-페닐부탄산을 키랄 제조용 HPLC 에 의해 CHIRALPAK IA (250x20) ㎜, 5㎛, 이동상 헥산 : 이소프로필 알코올 (65:35), 유속: 10 ㎖/min 으로 분리했다.
2 개의 생성물이 13.7 min (중간체 12) 및 18.6 min (중간체 13) 에서 용리된다.
2 개의 생성물을 하기 HPLC 방법을 사용하여 분석했다:
칼럼: CHIRALPAK AD-H (250x4.6) ㎜, 5㎛
이동상: 헥산 : 이소프로필 알코올 (80:20) 중 0.1%TFA
유속: 1.0 ㎖/min
중간체 12: Rt-10.8 min (순도 100 %); αD +101.9°; 에탄올, c= 1.0 g/100 ㎖
중간체 13: Rt-14.9 min (순도 99.2 %)
(R) 또는 (S) 로서 키랄 중심의 절대 배정은 임의적이다.
중간체 14 및 15: (+)-2-(4-클로로페닐)-4-옥소-4-페닐부탄산 및 (-)-2-(4-클로로페닐)-4-옥소-4-페닐부탄산
Figure pct00069
라세믹 2-(4-클로로페닐)-4-옥소-4-페닐부탄산을 키랄 제조용 HPLC 에 의해 CHIRALPAK IA (250x20) ㎜, 5㎛, 이동상 헥산 : 이소프로필 알코올 (60:40), 유속: 10 ㎖/min 으로 분리했다.
2 개의 생성물이 14.2 min (중간체 14) 및 21.4 min (중간체 15) 에서 용리된다.
2 개의 생성물을 하기 HPLC 방법을 사용하여 분석했다:
칼럼: CHIRALPAK AD-H (250x4.6) ㎜, 5㎛
이동상: 헥산: 이소프로필 알코올 (80:20) 중 0.1%TFA
유속: 1.0 ㎖/min
중간체 14: Rt-15.4 min (순도 99.3 %). αD +103.4°; 에탄올, c= 0.57 g/100 ㎖
중간체 15: Rt-22.2 min (순도 99.3 %). αD -111.5°; 에탄올, c= 0.57 g/100 ㎖
(R) 또는 (S) 로서 키랄 중심의 절대 배정은 임의적이다.
중간체 16 및 17: (+)-2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소-부티르산 및 (-)-2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소-부티르산
Figure pct00070
라세믹 2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소-부티르산을 키랄 제조용 HPLC 에 의해 CHIRALCEL OJ-H (250x20) ㎜, 5㎛, 이동상 헥산 : 이소프로필 알코올 (75:25), 유속: 10 ㎖/min 으로 분리했다.
2 개의 생성물이 15.5 min (중간체 16) 및 20.2 min (중간체 17) 에서 용리된다.
2 개의 생성물을 하기 HPLC 방법을 사용하여 분석했다:
칼럼: CHIRALCEL OJ (250x4.6) ㎜, 5㎛
이동상: 헥산 : 이소프로필 알코올 (90:10) 중 0.1%TFA
유속: 1.0 ㎖/min
중간체 16: Rt-22.3 min (순도 98.7 %). αD +21.1°; 에탄올, c= 1.0 g/100 ㎖
중간체 17: Rt-33.6 min (순도 97.7 %). αD -21.0°; 에탄올, c= 1.0 g/100 ㎖)
(R) 또는 (S) 로서 키랄 중심의 절대 배정은 임의적이다.
중간체 18: (1R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)에탄아민트리플루오로아세테이트
Figure pct00071
단계 1: 벤조푸란-3-일메탄올
메탄올 (50 ㎖) 중 1-벤조푸란-3-카르발데히드 (5g, 34.2 mmol) 의 용액을 얼음으로 냉각시키고, 나트륨 보로히드리드 (1.9g, 51.3 mmol) 를 조금씩 (portionwise) 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 포화 암모늄 클로리드와 디클로로메탄 사이에서 분할했다. 유기 층을 분리하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 농축했다. 조생성물 (5.0 g, 98%) 을 그대로 다음 단계에 추가 정제 없이 사용했다.
Figure pct00072
단계 2: 3-(브로모메틸)벤조푸란
디에틸 에테르 (50 ㎖) 중 벤조푸란-3-일메탄올 (5.0 g, 33.7 mmol) 의 차가운 (0 ℃) 용액을 삼브롬화인 (1.1 ㎖, 11.2 mmol) 으로 처리하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 후 얼음에 붓고, 에테르로 추출했다. 유기 층을 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 농축했다. 조생성물 (7.1 g, 100%) 을 그대로 다음 단계에 추가 정제 없이 사용했다.
Figure pct00073
단계 3: 2-(벤조푸란-3-일메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
탈기된 1,4-디옥산 (70 ㎖) 중 3-(브로모메틸)벤조푸란 (7.1g, 33.8 mmol) 의 용액을 비스(피나콜라토)디보론 (10.3 g, 40.5 mmol), 칼륨 카르보네이트 (13.9 g, 101.0 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (1.9 g, 1.7 mmol) 으로 처리하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 12 h 동안 가열했다. 플라스크의 내용물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과했다. 여과물을 농축하고, 조생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 페트롤륨 에테르 중 2-5% 의 에틸아세테이트로 용리하여 정제하여 표제 화합물 (6.1 g, 69%) 을 노란색 오일로서 수득했다.
Figure pct00074
단계 4: 2-(벤조푸란-3-일메틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르
디에틸 에테르 (60 ㎖) 중 2-(벤조푸란-3-일메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (6.1 g, 23.6 mmol) 의 용액을 (1S, 2S, 3R, 5S)-(+)-피난디올 (6.0 g, 35.4 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 물로 2 회, 그 후 브라인으로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 그 후 농축했다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서, 페트롤륨 에테르 중 5% 의 에틸 아세테이트로 용리하여 정제하여, 표제 화합물 (6.3 g, 82%) 을 수득했다.
Figure pct00075
단계 5: [(1 S )-1-클로로-2-(벤조푸란-3-일메틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르
디클로로메탄 (6.3 ㎖, 60.9 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (36 ㎖) 의 냉각된 (-100 ℃) 혼합물에 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 14.0 ㎖, 22.3 mmol) 을 20 min 에 걸쳐 첨가했다. 20 min 동안 -100 ℃ 에서 교반 후, 무수 THF (22 ㎖) 중 2-(벤조푸란-3-일메틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르 (6.3 g, 20.3 mmol) 의 용액을 20 min 에 걸쳐 첨가했다. 그 후 아연 클로리드 (THF 중 0.5 M, 36.5 ㎖, 18.2 mmol) 의 용액을 -100 ℃ 에서 30 min 에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 실온에 도달하게 놔두고, 18 h 동안 교반하고, 농축했다. 결과로서 얻어지는 오일에 디에틸 에테르 및 포화 암모늄 클로리드 (100 ㎖ 각각) 를 첨가하고, 격렬히 교반했다. 수성 층을 디에틸 에테르로 3 회 추출하고, 조합된 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물 (7.3 g, 99%) 을 그대로 다음 단계에 사용했다.
Figure pct00076
단계 6: [(1 R )-1-[비스(트리메틸실릴)아미노]- 2-(벤조푸란-3-일메틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르
40 ㎖ 의 무수 테트라히드로푸란 중 [(1S)-1-클로로-2-(벤조푸란-3-일메틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르 (7.3 g, 20.3 mmol) 의 냉각된 (-78 ℃) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M, 25.5 ㎖, 25.5 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온이 되게 놔두고, 18 h 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 결과로서 얻어지는 잔류물에 헥산을 첨가하고, 그 후 침전된 고체를 여과해냈다. 여과물을 농축하여 원하는 조생성물 (6.7 g, 68%) 을 수득했고, 이를 그대로 다음 단계에 추가 정제 없이 사용했다.
Figure pct00077
단계 7: [(1 R )-1-아미노-2-(벤조푸란-3-일메틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르 트리플루오로아세테이트
디에틸 에테르 (30 ㎖) 중 [(1R)-1-[비스(트리메틸실릴)아미노]- 2-(벤조푸란-3-일메틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르 (6.7 g, 13.9 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액을 트리플루오로아세트산 (3.2 ㎖, 41.7 mmol) 으로 드롭방식으로 처리했다. 반응 혼합물을 감압 하에 온도 30 ℃ 미만에서 증발시켰다. 조생성물을 톨루엔에 녹이고, 증발시키고, 이 순서를 4 회 반복했다. 수득된 백색 고체 (2.3 g, 36%) 를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
Figure pct00078
실시예 1: [(1 R )-1-[(4-옥소-4-페닐부타노일)아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00079
단계 1: [(1R)-1-[(4-옥소-4-페닐부타노일)아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (+)-피난디올 에스테르
무수 디클로로메탄 (15 ㎖) 중 중간체 1 (100 ㎎, 0.24 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.12 ㎖, 0.72 mmol) 및 3-벤조일 프로피온산 (42 ㎎, 0.24 mmol) 및 TBTU (91 ㎎, 0.29 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 3h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키면서 외부 바쓰 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하고, 그 후 10 ㎖ 에틸 아세테이트를 첨가했다. 유기 층을 브라인으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 농축했다. 원하는 생성물을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서, pet 에테르/에틸 아세테이트 1:1 로 용리하여 정제하여 단리했다.
Figure pct00080
단계 2: [(1R)-1-[(4-옥소-4-페닐부타노일)아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산
메탄올 / 펜탄 (1:1, 15 ㎖) 중 [(1R)-1-[(4-옥소-4-페닐부타노일)아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (+)-피난디올 에스테르 (74 ㎎, 0.16 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액을 2-메틸프로필 보론산 (64 ㎎, 0.636 mmol) 및 수성 HCl 용액 (1.5 N, 0.4 ㎖) 으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 후 펜탄으로 3 회 추출했다. 수성 메탄올 층을 온도 30 ℃ 미만에서 농축했다. 잔류물을 얼음으로 처리하고, NaOH 의 수성 (2N) 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 수성 층을 그 후 수성 (1.5 N) HCl 용액으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 2 회 추출했다. DCM 층을 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 고체 잔류물을 수득했고, 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 고성능 실리카 겔에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00081
하기 화합물들을 실시예 1 과 동일한 절차를 사용하여 합성했다:
실시예 2: [(1 R )-1-({[(1 RS ,2 RS )-2-벤조일시클로헥실]카르보닐}아미노)-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00082
이 실시예는 부분입체이성질체의 혼합물이다. 시클로헥산 고리 상의 키랄 중심은 trans 입체배치를 갖는다. trans-2-벤조일시클로헥산-1-카르복시산 (Rielke Chemicals 로부터의) 으로부터 출발하여 제조했다. 연분홍색 고체.
Figure pct00083
실시예 3: [(1 R )-1-{[2-( RS )-(3-클로로페닐)-4-옥소-4-페닐부타노일]아미노}-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00084
이 실시예는 부분입체이성질체의 혼합물이다. 황백색 고체.
Figure pct00085
실시예 4: [(1 R )-1-{[2-( RS )-(4-클로로페닐)-4-옥소-4-페닐부타노일]아미노}-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00086
이 실시예는 부분입체이성질체의 혼합물이다. 백색 고체.
Figure pct00087
실시예 5: [1-({[(1 RS ,2 SR )-2-벤조일시클로펜틸]카르보닐}아미노)-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00088
이 실시예는 부분입체이성질체의 혼합물이다. 시클로헥산 고리 상의 키랄 중심은 trans 입체배치를 갖는다. trans-2-벤조일시클로펜탄-1-카르복시산 (Rielke Chemicals 로부터의) 으로부터 출발하여 제조했다. 황백색 고체.
Figure pct00089
실시예 9: [(1 R )-1-{[4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부타노일]아미노}-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00090
황백색 고체.
Figure pct00091
실시예 10: [(1 R )-1-[(2-( RS )-메틸-4-옥소-4-페닐부타노일)아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00092
이 실시예는 부분입체이성질체의 혼합물이다. 시클로헥산 고리 상의 키랄 중심은 trans 입체배치를 갖는다. 2-메틸-4-옥소-4-페닐부티르산 (ABCR 로부터의) 으로부터 출발하여 제조했다. 황백색 고체.
Figure pct00093
실시예 12:[(1 R )-1-{[4-(2-메톡시페닐)-4-옥소부타노일]아미노}-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00094
백색 고체.
Figure pct00095
실시예 13: [(1 R )-1-{[4-(2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부타노일]아미노}-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00096
백색 고체.
Figure pct00097
실시예 6: {(1 R )-2-(3-에틸페닐)-1-[(4-옥소-4-페닐부타노일)아미노]에틸}보론산
Figure pct00098
단계 1: {(1 R )-2-(3-에틸페닐)-1-[(4-옥소-4-페닐부타노일)아미노]에틸}보론산 (+)-피난디올 에스테르
무수 디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 중간체 2 (150 ㎎, 0.34 mmol) 의 차가운 (-10 ℃) 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.17 ㎖, 1.0 mmol), 3-벤조일 프로피온산 (60 ㎎, 0.340 mmol) 및 TBTU (130 ㎎, 0.41 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 -10 ℃ 에서 3h 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시키면서 외부 바쓰 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하고, 그 후 10 ㎖ 에틸 아세테이트를 첨가했다. 유기 층을 브라인으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 농축했다. 원하는 생성물 (120 ㎎; 72%) 을 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서, pet 에테르/에틸 아세테이트 1:1 로 용리하여 정제하여 단리했다.
Figure pct00099
단계 2: {(1 R )-2-(3-에틸페닐)-1-[(4-옥소-4-페닐부타노일)아미노]에틸}보론산
메탄올 / 펜탄 (1:1, 15㎖) 중 {(1R)-2-(3-에틸페닐)-1-[(4-옥소-4-페닐부타노일)아미노]에틸}보론산 (+)-피난디올 에스테르 (120 ㎎, 0.25 mmol) 의 차가운 (0 ℃) 용액을 2-메틸프로필 보론산 (99 ㎎, 0.99 mmol) 및 HCl (1.5 N, 0.5 ㎖) 의 수성 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 후 펜탄으로 3 회 추출했다. 수성 메탄올 층을 온도 30 ℃ 미만에서 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 고성능 실리카 겔에서 정제하여 고체를 수득했고, 이를 펜탄으로 배산하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00100
하기 화합물들을 실시예 6 과 동일한 절차를 사용하여 합성했다:
실시예 7: ((1 R )-2-(3-에틸페닐)-1-{[4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부타노일]아미노}에틸)보론산
Figure pct00101
황백색 고체.
Figure pct00102
실시예 8: ((1 R )-2-(3-에틸페닐)-1-{[4-(2-메톡시페닐)-4-옥소부타노일]아미노}에틸)보론산
Figure pct00103
황백색 고체.
Figure pct00104
실시예 11: [(1 R )-1-{[4-(2,4-디메톡시페닐)-4-옥소부타노일]아미노}-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산
Figure pct00105
황백색 고체.
Figure pct00106
실시예 14: [(1 R )-1-{[(2 R )-2-(3-클로로페닐)-4-옥소-4-페닐부타노일]아미노}-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산
Figure pct00107
백색 고체. 하나의 부분입체이성질체. 보론산 기로부터 가장 먼 키랄 위치에서의 입체배치는 임의로 배정된다. 이 실시예는 중간체 12 (+)-2-(3-클로로페닐)-4-옥소-4-페닐부탄산 (αD +101.9°; 에탄올, c= 1.0 g/100 ㎖) 로부터 제조했다.
Figure pct00108
실시예 15: [(1 R )-1-{[(2 R )-2-(4-클로로페닐)-4-옥소-4-페닐부타노일]아미노}-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산
Figure pct00109
하나의 부분입체이성질체. 보론산 기로부터 가장 먼 키랄 위치에서의 입체배치는 임의로 배정된다. 이 실시예는 중간체 14 (+)-2-(4-클로로페닐)-4-옥소-4-페닐부탄산 (αD +103.4°; 에탄올, c= 0.57 g/100 ㎖) 로부터 제조했다. 황백색 고체.
Figure pct00110
실시예 16: [(1 R )-1-{[(2 R )-2-(4-클로로페닐)-4-옥소-4-페닐부타노일]아미노}-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산
Figure pct00111
하나의 부분입체이성질체. 보론산 기로부터 가장 먼 키랄 위치에서의 입체배치는 임의로 배정된다. 이 실시예는 중간체 15 (-)-2-(4-클로로페닐)-4-옥소-4-페닐부탄산 (αD -111.5°; 에탄올, c= 0.57 g/100 ㎖) 으로부터 출발하여 제조했다. 연분홍색 고체.
Figure pct00112
실시예 17: [(1 R )-1-[(4-바이페닐-4-일-4-옥소부타노일)아미노]-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산
Figure pct00113
단계 1: [(1 R )-1-[(4-바이페닐-4-일-4-옥소부타노일)아미노]-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산 (+)-피난디올 에스테르
무수 N,N-디메틸포름아미드 (25 ㎖) 중 중간체 2 (300 ㎎, 0.68 mmol) 의 차가운 (-10 ℃) 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.35 ㎖, 2.0 mmol), 3-(4-페닐벤조일)프로피온산 (173 ㎎, 0.68 mmol) 및 TBTU (262 ㎎, 0.815 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 -10 ℃ 에서 3h 동안 교반하고, 그 후 에틸 아세테이트로 희석하고, 브라인으로 반복 세정했다. 유기 층을 분리하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 농축했다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 에틸아세테이트 및 페트롤륨 에테르로 용리하여 정제했다 (연노란색 고무성 액체).
Figure pct00114
단계 2: [(1 R )-1-[(4-바이페닐-4-일-4-옥소부타노일)아미노]-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산
메탄올 / 펜탄 (1:1, 30 ㎖) 중 [(1R)-1-[(4-바이페닐-4-일-4-옥소부타노일)아미노]-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산 (+)-피난디올 에스테르 (167 ㎎, 0.296 mmol) 의 차가운 (0 ℃) 용액을 2-메틸프로필 보론산 (120 ㎎, 1.18 mmol) 및 HCl (1.5 N, 0.8 ㎖) 의 수성 용액으로 처리했다. 반응 혼합물을 RT 에서 15h 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 증발시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 및 메탄올로 용리하여 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00115
하기 생성물들을 실시예 17 에 대해 기재된 동일한 2-단계 프로토콜에 따라 제조했다:
실시예 18: ((1 R )-2-(3-에틸페닐)-1-{[4-(2-나프틸)-4-옥소부타노일]아미노}에틸)보론산
Figure pct00116
황백색 고체.
Figure pct00117
실시예 19: [(1 R )-1-[(4-바이페닐-3-일-4-옥소부타노일)아미노]-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산
Figure pct00118
황백색 고체.
Figure pct00119
실시예 20: [(1 R )-1-[(4-바이페닐-4-일-4-옥소부타노일)아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00120
백색 고체.
Figure pct00121
실시예 21: [(1 R )-1-{[4-(2-나프틸)-4-옥소부타노일]아미노}-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00122
백색 고체.
Figure pct00123
실시예 22: [(1 R )-1-[(4-바이페닐-3-일-4-옥소부타노일)아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00124
백색 고체.
Figure pct00125
실시예 23: [(1 R )-1-{[4-옥소-4-(6-페닐피리딘-2-일)부타노일]아미노}-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00126
황백색 고체.
Figure pct00127
실시예 24: [(1 R )-1-{[(2 R )-2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부타노일]아미노}-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00128
하나의 부분입체이성질체. 보론산 기로부터 가장 먼 키랄 위치에서의 입체배치는 임의로 배정된다. 이 실시예는 중간체 17 (-)-2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소-부티르산 (αD -21.0°; 에탄올, c= 1.0 g/100 ㎖) 으로부터 출발하여 제조했다. 백색 고체.
Figure pct00129
실시예 25: [(1 R )-1-{[(2 S )-2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부타노일]아미노}-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00130
하나의 부분입체이성질체. 보론산 기로부터 가장 먼 키랄 위치에서의 입체배치는 임의로 배정된다. 이 실시예는 중간체 16 (+)-2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소-부티르산 (αD +21.1°; 에탄올, c= 1.0 g/100 ㎖) 으로부터 출발하여 제조했다. 황백색 고체.
Figure pct00131
실시예 26: {(1 R )-1-{[4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부타노일]아미노}-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}보론산
Figure pct00132
담갈색 고체.
Figure pct00133
실시예 27: {(1 R )-1-{[2-( RS )-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부타노일]아미노}-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}보론산
Figure pct00134
부분입체이성질체의 혼합물. 노란색 고체.
Figure pct00135
하기 화합물들을 실시예 1 에 대해 기재된 동일한 2-단계 프로토콜에 따라 제조했다:
실시예 28: ((1 R )-2-(3-에틸페닐)-1-{[3-(1 H -인다졸-1-일)프로파노일]아미노}에틸)보론산
Figure pct00136
백색 고체.
Figure pct00137
실시예 29: [(1 R )-1-{[3-(1 H -벤즈이미다졸-1-일)프로파노일]아미노}-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산
Figure pct00138
백색 고체.
Figure pct00139
실시예 30: ((1 R )-2-(3-에틸페닐)-1-{[3-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일)프로파노일]아미노}에틸)보론산
Figure pct00140
백색 고체.
Figure pct00141
실시예 31: [(1 R )-1-{[3-(1 H -1,2,3-벤조트리아졸-1-일)프로파노일]아미노}-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산
Figure pct00142
백색 고체.
Figure pct00143
실시예 32: [(1 R )-1-{[3-(1 H -인다졸-1-일)프로파노일]아미노}-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00144
황백색 고체.
Figure pct00145
실시예 33: [(1 R )-1-{[3-(1 H -벤즈이미다졸-1-일)프로파노일]아미노}-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00146
백색 고체.
Figure pct00147
실시예 34: [(1 R )-1-{[3-(2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2 H )-일)프로파노일]아미노}-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00148
백색 고체.
Figure pct00149
실시예 35: [(1 R )-1-{[3-(1 H -1,2,3-벤조트리아졸-1-일)프로파노일]아미노}-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00150
백색 고체.
Figure pct00151
실시예 38: {(1 R )-1-{[3-(1 H -벤즈이미다졸-1-일)프로파노일]아미노}-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}보론산
Figure pct00152
백색 고체.
Figure pct00153
하기 화합물들을 실시예 6 에 대해 기재된 동일한 2-단계 프로토콜에 따라 제조했다:
실시예 36: ((1 R )-2-(3-에틸페닐)-1-{[3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노일]아미노}에틸)보론산
Figure pct00154
담갈색 고체.
Figure pct00155
실시예 37: [(1 R )-1-{[3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노일]아미노}-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00156
백색 고체.
Figure pct00157
실시예 39: {(1 R )-1-{[3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노일]아미노}-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}보론산
Figure pct00158
황백색 고체.
Figure pct00159
실시예 40: [(1 R )-1-{[3-(4-페닐-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)프로파노일]아미노}-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00160
백색 고체.
Figure pct00161
실시예 41: [(1 R )-1-{[3-(1-페닐-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)프로파노일]아미노}-2-(3-티에닐)에틸]보론산
Figure pct00162
황백색 고체.
실시예 42: ((1 R )-2-(3-에틸페닐)-1-{[(1-옥소이소퀴놀린-2(1 H )-일)아세틸]아미노}에틸)보론산
Figure pct00164
백색 고체.
Figure pct00165
하기 화합물들을 실시예 17 에 대해 기재된 동일한 2-단계 프로토콜에 따라 제조했다:
실시예 43: (R)-(1-(4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)보론산
Figure pct00166
담갈색 고체.
Figure pct00167
실시예 44: ((1R)-1-(2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)보론산
Figure pct00168
백색 고체.
Figure pct00169
실시예 45: ((R)-1-((R)-2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)보론산
Figure pct00170
백색 고체.
Figure pct00171
실시예 46: (R)-(2-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)에틸)보론산
Figure pct00172
백색 고체.
Figure pct00173
실시예 47: (R)-(2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1-(4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)에틸)보론산
Figure pct00174
백색 고체.
Figure pct00175
실시예 48: (R)-(1-(4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)보론산
Figure pct00176
황백색 고체.
Figure pct00177
실시예 49: ((1R)-1-(2-벤질-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)보론산
Figure pct00178
백색 고체.
Figure pct00179
실시예 50: (R)-(2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도)에틸)보론산
Figure pct00180
백색 고체.
Figure pct00181
실시예 58: (R)-(2-(3-에틸페닐)-1-(3-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00182
백색 고체.
Figure pct00183
실시예 61: (R)-(2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1-(3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00184
백색 고체.
Figure pct00185
하기 화합물들을 실시예 1 에 대해 기재된 동일한 2-단계 프로토콜에 따라 제조했다:
실시예 51: (R)-(1-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판아미도)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)보론산
Figure pct00186
황백색 고체.
Figure pct00187
실시예 52: (R)-(2-(3-에틸페닐)-1-(3-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00188
황백색 고체.
Figure pct00189
실시예 53: (R)-(1-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판아미도)-2-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)보론산
Figure pct00190
백색 고체.
Figure pct00191
실시예 54: (R)-(2-(3-에틸페닐)-1-(3-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00192
백색 고체.
Figure pct00193
실시예 55: (R)-(1-(3-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판아미도)-2-(티오펜-3-일)에틸)보론산
Figure pct00194
백색 고체.
Figure pct00195
실시예 56: (R)-(2-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00196
백색 고체.
Figure pct00197
실시예 57: (R)-(1-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판아미도)-2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)에틸)보론산
Figure pct00198
백색 고체.
Figure pct00199
실시예 59: (R)-(1-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판아미도)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)보론산
Figure pct00200
백색 고체.
Figure pct00201
실시예 60: (R)-(1-(3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판아미도)-2-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)보론산
Figure pct00202
백색 고체.
Figure pct00203
실시예 62: ((R)-1-((R)-2-벤질-3-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미도)-2-(티오펜-3-일)에틸)보론산
Figure pct00204
백색 고체.
Figure pct00205
실시예 63: ((R)-1-((S)-2-벤질-3-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미도)-2-(티오펜-3-일)에틸)보론산
Figure pct00206
백색 고체.
Figure pct00207
실시예 64: (R)-(1-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판아미도)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)보론산
Figure pct00208
백색 고체.
Figure pct00209
실시예 65: (R)-(2-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-1-(3-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00210
백색 고체.
Figure pct00211
실시예 66: (R)-(1-(3-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)-2-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)에틸)보론산
Figure pct00212
백색 고체.
Figure pct00213
실시예 67: (R)-(1-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판아미도)-2-(3-에톡시페닐)에틸)보론산
Figure pct00214
백색 고체.
Figure pct00215
실시예 68: (R)-(2-(3-에톡시페닐)-1-(3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00216
백색 고체.
Figure pct00217
실시예 69: (R)-(1-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판아미도)-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)에틸)보론산
Figure pct00218
백색 고체.
Figure pct00219
실시예 70: (2-(3-에톡시페닐)-1-(3-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00220
백색 고체.
Figure pct00221
실시예 71: (R)-(2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1-(3-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00222
백색 고체.
Figure pct00223
실시예 72: (R)-(1-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판아미도)-2-(3-메톡시-4-메틸페닐)에틸)보론산
Figure pct00224
백색 고체.
Figure pct00225
실시예 73: (R)-(2-(3-에틸페닐)-1-(3-(4-(2-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00226
백색 고체.
Figure pct00227
실시예 74: (R)-(2-(3-에틸페닐)-1-(3-(4-(3-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00228
백색 고체.
Figure pct00229
실시예 75: (R)-(2-(3-에틸페닐)-1-(3-(4-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00230
백색 고체.
Figure pct00231
실시예 76: (R)-(2-(3-에틸페닐)-1-(3-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00232
백색 고체.
Figure pct00233
실시예 78: (R)-(1-아세타미도-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산
Figure pct00234
단계 1: (R)-(1-아세타미도-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산(+)-피난디올 에스테르
무수 디클로로메탄 (20 ㎖) 중 중간체 18 (700 ㎎, 1.54 mmol) 의 냉각된 (-10 ℃) 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.8 ㎖, 4.6 mmol) 및 아세틸 클로리드 (0.09 ㎖, 1.54 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 -10 ℃ 에서 3h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키면서 외부 바쓰 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하고, 그 후 25 ㎖ 에틸 아세테이트를 첨가했다. 유기 층을 브라인으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 농축했다. 원하는 생성물 (520 ㎎, 88 %) 을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서, 디클로로메탄 중 2 % 메탄올로 용리하여 정제하여 단리했다.
Figure pct00235
단계 2: (R)-(1-아세타미도-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산
메탄올 / 펜탄 (1:1, 30 ㎖) 중 (R)-(1-아세타미도-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산(+)-피난디올 에스테르 (520 ㎎, 1.35 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액을 2-메틸프로필 보론산 (545 ㎎, 5.4 mmol) 및 수성 HCl 용액 (1.5 N, 1 ㎖) 으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 후 펜탄으로 3 회 추출했다. 수성 메탄올 층을 온도 30 ℃ 미만에서 농축했다. 잔류물을 얼음으로 처리하고, NaOH 의 수성 (2N) 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다 (폐기했다). 수성 층을 그 후 수성 (1.5 N) HCl 용액으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. DCM 층을 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 고체 잔류물을 수득했고, 이를 디에틸에테르로 배산하고, 진공동결건조시켜 표제 화합물 (42 ㎎, 26 %) 을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00236
하기 화합물들을 실시예 78 과 동일한 절차를 사용하여 합성했다
실시예 77: (R)-(1-아세타미도-2-(3-에틸페닐)에틸)보론산
Figure pct00237
연분홍색 고체.
Figure pct00238
실시예 95: (R)-(1-아세타미도-2-(나프탈렌-2-일)에틸)보론산
Figure pct00239
백색 고체.
Figure pct00240
실시예 108: (R)-(1-아세타미도-2-(5-메톡시벤조푸란-3-일)에틸)보론산
Figure pct00241
백색 고체.
Figure pct00242
실시예 79: (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-(4-메톡시페닐)프로판아미도)에틸) 보론산
Figure pct00243
단계 1: (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-(4-메톡시페닐)프로판아미도)에틸) 보론산 피나콜 에스테르.
무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 중간체 18 (170 ㎎, 0.37 mmol) 의 냉각된 (-10 ℃) 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.2 ㎖, 1.1 mmol) 및 3-(4-메톡시페닐)프로피온산 (67 ㎎, 0.37 mmol) 및 TBTU (142 ㎎, 0.44 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 -10 ℃ 에서 3h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키면서 외부 바쓰 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하고, 그 후 25 ㎖ 에틸 아세테이트를 첨가했다. 유기 층을 브라인으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 농축했다. 원하는 생성물 (160 ㎎, 86 %) 을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서, 페트롤륨 에테르 중 40 % 에틸아세테이트로 용리하여 정제하여 단리했다.
Figure pct00244
단계 2: (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-(4-메톡시페닐)프로판아미도)에틸) 보론산
메탄올 / 펜탄 (1:1, 20 ㎖) 중 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-(4-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)보론산 피나콜 에스테르 (160 ㎎, 0.32 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액을 2-메틸프로필 보론산 (129 ㎎, 1.3 mmol) 및 수성 HCl 용액 (1.5 N, 0.5 ㎖) 으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 후 펜탄으로 3 회 추출했다. 수성 메탄올 층을 온도 30 ℃ 미만에서 농축했다. 잔류물을 얼음으로 처리하고, NaOH 의 수성 (2N) 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다 (폐기했다). 수성 층을 그 후 수성 (1.5 N) HCl 용액으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. DCM 층을 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 고체 잔류물을 수득했고, 이를 디에틸에테르로 배산하고, 진공동결건조시켜 표제 화합물 (25 ㎎, 21 %) 을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00245
하기 화합물들을 실시예 79 와 동일한 절차를 사용하여 합성했다
실시예 80: (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-(4-플루오로페닐)프로판아미도)에틸) 보론산
Figure pct00246
황백색 고체.
Figure pct00247
실시예 81: (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-(2-플루오로페닐)프로판아미도)에틸) 보론산
Figure pct00248
황백색 고체.
Figure pct00249
실시예 82: (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-(2-메톡시페닐)프로판아미도)에틸) 보론산
Figure pct00250
연분홍색 고체.
Figure pct00251
실시예 84: (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-(3-메톡시페닐)프로판아미도)에틸) 보론산
Figure pct00252
백색 고체.
Figure pct00253
실시예 85: (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-(3-플루오로페닐)프로판아미도)에틸) 보론산
Figure pct00254
백색 고체.
Figure pct00255
실시예 86: (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-시클로헥실프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00256
백색 고체.
Figure pct00257
실시예 87: (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00258
백색 고체.
Figure pct00259
실시예 88: (R)-(1-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판아미도)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산
Figure pct00260
백색 고체.
Figure pct00261
실시예 89: (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00262
백색 고체.
Figure pct00263
실시예 90: (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-(1-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00264
백색 고체.
Figure pct00265
실시예 91: (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(2-(N-메틸메틸술폰아미도) 아세타미도)에틸)보론산
Figure pct00266
백색 고체.
Figure pct00267
실시예 94: (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-페닐프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00268
백색 고체.
Figure pct00269
실시예 96: (R)-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일) 프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00270
백색 고체.
Figure pct00271
실시예 97: (R)-(1-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판아미도)-2-(나프탈렌-2-일)에틸)보론산
Figure pct00272
백색 고체.
Figure pct00273
실시예 98: (R)-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(3-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일) 프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00274
백색 고체.
Figure pct00275
실시예 99: (R)-(2-(나프탈렌-2-일)-1-(3-(1-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일) 프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00276
백색 고체.
Figure pct00277
실시예 100: (R)-(1-(3-(1-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미도)-2-(나프탈렌-2-일)에틸)보론산
Figure pct00278
백색 고체.
Figure pct00279
실시예 102: (R)-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-(3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00280
백색 고체.
Figure pct00281
실시예 103: (R)-(2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-(3-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00282
백색 고체.
Figure pct00283
실시예 104: (R)-(2-(벤조[b]티오펜-3-일)-1-(3-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00284
백색 고체.
Figure pct00285
실시예 105: (R)-(2-(벤조[b]티오펜-3-일)-1-(3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일) 프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00286
백색 고체.
Figure pct00287
실시예 106: (R)-(1-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판아미도)-2-(벤조 [b]티오펜-3-일)에틸)보론산
Figure pct00288
백색 고체.
Figure pct00289
실시예 107: (R)-(2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-(3-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00290
백색 고체.
Figure pct00291
실시예 109: (R)-(2-(5-메톡시벤조푸란-3-일)-1-(3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00292
담갈색 고체.
Figure pct00293
실시예 92: (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-(피페라진-1-일) 프로판아미도)에틸) 보론산 히드로클로리드
Figure pct00294
단계 1: (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일) 프로판아미도)에틸)보론산 피나콜 에스테르.
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중 중간체 18 (300 ㎎, 0.66 mmol) 의 냉각된 (-10 ℃) 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.3 ㎖, 1.9 mmol) 및 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)프로판산 (170 ㎎, 0.66 mmol) 및 TBTU (254 ㎎, 0.79 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 -10 ℃ 에서 3h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키면서 외부 바쓰 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하고, 그 후 25 ㎖ 에틸 아세테이트를 첨가했다. 유기 층을 브라인으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 농축했다. 원하는 생성물 (350 ㎎, 87%) 을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서, 디클로로메탄 중 4 % 메탄올로 용리하여 정제하여 단리했다.
Figure pct00295
단계 2: (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일) 프로판아미도)에틸)보론산.
메탄올 / 펜탄 (1:1, 30 ㎖) 중 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐) 피페라진-1-일) 프로판아미도)에틸)보론산 피나콜 에스테르 (350 ㎎, 0.6 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액을 2-메틸프로필 보론산 (242 ㎎, 2.4 mmol) 및 수성 HCl 용액 (1.5 N, 0.7 ㎖) 으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 후 펜탄으로 3 회 추출했다. 수성 메탄올 층을 온도 30 ℃ 미만에서 농축했다. 잔류물을 얼음으로 처리하고, NaOH 의 수성 (2N) 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다 (폐기했다). 수성 층을 그 후 수성 (1.5 N) HCl 용액으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. DCM 층을 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 원하는 생성물 (85 ㎎, 31%) 을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서, 디클로로메탄 30 % 메탄올로 용리하여 정제하여 단리했다.
Figure pct00296
단계 3: (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-(피페라진-1-일) 프로판아미도)에틸) 보론산 히드로클로리드.
화합물 (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일) 프로판아미도)에틸)보론산 (0.085g, 0.19 mmol) 을 1,4-디옥산 (5 ㎖) 에 녹이고, 10 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 디옥산 (5 ㎖) 중 4 N HCl 을 첨가하고, RT 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하여 고체를 수득했다. 고체를 추가로 진공동결건조시켜 표제 화합물 (47 ㎎, 64 %) 을 옅은 갈색 고체로서 수득했다.
Figure pct00297
실시예 83: (R)-(1-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세타미도)-2-(벤조푸란-3-일)에틸) 보론산 히드로클로리드
Figure pct00298
단계 1: (R)-(1-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세타미도)-2-(벤조푸란-3-일)에틸) 보론산 피나콜 에스테르.
무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중 중간체 18 (170 ㎎, 0.37 mmol) 의 냉각된 (-10 ℃) 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.2 ㎖, 1.1 mmol) 및 2-(1H)-이미다졸-5-일-아세트산 (47 ㎎, 0.37 mmol) 및 TBTU (142 ㎎, 0.44 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 -10 ℃ 에서 3h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키면서 외부 바쓰 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하고, 그 후 25 ㎖ 에틸 아세테이트를 첨가했다. 유기 층을 브라인으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 농축했다. 원하는 생성물 (110 ㎎, 66 %) 을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서, 디클로로메탄 중 7 % 메탄올로 용리하여 정제하여 단리했다.
Figure pct00299
단계 2: (R)-(1-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세타미도)-2-(벤조푸란-3-일)에틸) 보론산 히드로클로리드
메탄올 / 펜탄 (1:1, 20 ㎖) 중 (R)-(1-(2-(1H-이미다졸-5-일)아세타미도)-2-(벤조푸란-3-일)에틸) 보론산 피나콜 에스테르 (110 ㎎, 0.24 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액을 2-메틸프로필 보론산 (96 ㎎, 0.96 mmol) 및 수성 HCl 용액 (1.5 N, 0.5 ㎖) 으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 후 펜탄으로 3 회 추출했다. 수성 메탄올 층을 온도 30 ℃ 미만에서 농축했다. 잔류물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. 수성 층을 진공동결건조시켜 표제 화합물 (25 ㎎, 32 %) 을 옅은 갈색 반고체로서 수득했다.
Figure pct00300
하기 화합물을 실시예 83 과 동일한 절차를 사용하여 합성했다
실시예 93: (R)-(2-(벤조푸란-3-일)-1-(3-(피리딘-4-일)프로판아미도)에틸)보론산 히드로클로리드
Figure pct00301
담갈색 반고체.
Figure pct00302
실시예 101: (R)-(2-(1H-인돌-3-일)-1-(3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일) 프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00303
단계 1: tert-부틸 3-((2R)-2-(3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)프로판아미도)-2-(3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트.
무수 N,N-디메틸 포름아미드 (20 ㎖) 중 [(1R)-1-아미노-2-(1H-인돌-3-일)에틸]보론산 (+)-피난디올 에스테르 트리플루오로아세테이트 (500 ㎎, 0.90 mmol) 의 냉각된 (-10 ℃) 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.5 ㎖, 2.7 mmol) 및 [3-(2-옥소-벤조티아졸-3-일) 프로피온산] (190 ㎎, 0.9 mmol) 및 TBTU (346 ㎎, 1.1 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 -10 ℃ 에서 3h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키면서 외부 바쓰 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하고, 그 후 25 ㎖ 에틸 아세테이트를 첨가했다. 유기 층을 브라인으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 농축했다. 원하는 생성물 (280 ㎎, 48 %) 을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서, 페트롤륨 에테르 중 30 % 에틸아세테이트로 용리하여 정제하여 단리했다.
Figure pct00304
단계 2: N-((1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)에틸)-3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)프로판아미드 히드로클로리드.
화합물 tert-부틸 3-((2R)-2-(3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)프로판아미도)-2-(3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (280 ㎎, 0.43 mmol) 를 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 녹이고, 10 ℃ 로 냉각시켰다. 여기에 디옥산 (10 ㎖) 중 4 N HCl 을 첨가하고, RT 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하여 원하는 생성물 (200 ㎎, 85 %) 을 수득했다.
단계 3: (R)-(2-(1H-인돌-3-일)-1-(3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일) 프로판아미도) 에틸)보론산
메탄올 / 펜탄 (1:1, 20 ㎖) 중 N-((1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(3a,5,5-트리메틸헥사히드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]디옥사보롤-2-일)에틸)-3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)프로판아미드 히드로클로리드 (200 ㎎, 0.36 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액을 2-메틸프로필 보론산 ( 145 ㎎, 1.4 mmol) 및 수성 HCl 용액 (1.5 N, 0.5 ㎖) 으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 후 펜탄으로 3 회 추출했다. 수성 메탄올 층을 온도 30 ℃ 미만에서 농축했다. 잔류물을 얼음으로 처리하고, NaOH 의 수성 (2N) 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다 (폐기했다). 수성 층을 그 후 수성 (1.5 N) HCl 용액으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. DCM 층을 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 고체 잔류물을 수득했고, 이를 디에틸에테르로 배산하고, 진공동결건조시켜 표제 화합물 (13 ㎎, 15 %) 을 황백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00305
실시예 110: ((1R)-2-(3-에틸페닐)-1-(3-(2-옥소티아졸-3(2H)-일)-2-((4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)프로판아미도)에틸)보론산
Figure pct00306
단계 1: 에틸-2-(아지도메틸)아크릴레이트
DMSO (50 ㎖) 중 에틸-2-(브로모메틸)아크릴레이트 (5 g, 26.1 mmol) 의 용액에 나트륨 아지드 (2.5 g, 38.4 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 2h 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 농축했다. 조생성물 (5.0 g) 을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용했다 (에틸-2-(아지도메틸)아크릴레이트는 몇 시간 동안 정치시 불안정한 것으로 밝혀졌다).
단계 2: 에틸-2-((4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)아크릴레이트
t-BuOH: H2O (2:1) (50 ㎖) 중 페닐 아세틸렌 (3.0 g, 29.4 mmol) 및 에틸-2-(아지도메틸)아크릴레이트 (5.0 g, 32.3 mmol) 의 용액에 나트륨 아스코르베이트 (0.87 g, 4.4 mmol) 및 CuSO4.5H2O (0.36 g, 1.5 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 RT 에서 12h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 브라인 용액으로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 농축했다. 수득된 고체 (3.0 g, 39%) 를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용했다.
Figure pct00307
단계 3: 에틸-3-(2-옥소티아졸-3(2H)-일)-2-((4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸) 프로파노에이트
아세토니트릴 (30 ㎖) 중 에틸-2-((4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)아크릴레이트 (3.0 g, 11.6 mmol) 의 용액에 RT 에서 티아졸-2(3H)-온 (1.2 g, 11.6 mmol) 및 DBU (2.6 g, 17.4 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 브라인 용액으로 세정했다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 농축했다. 조생성물 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 페트롤륨 에테르를 용리액으로서 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 28 %) 을 수득했다.
Figure pct00308
단계 4: 3-(2-옥소티아졸-3(2H)-일)-2-((4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)프로판산
THF:H2O (20 ㎖) 중 에틸-3-(2-옥소티아졸-3(2H)-일)-2-((4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸) 프로파노에이트 (1.2 g, 3.3 mmol) 의 용액에 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (0.41 g, 9.9 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다 (폐기했다). 수성 층을 그 후 바로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 층을 그 후 무수 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (200 ㎎, 18 %) 을 수득했다.
Figure pct00309
단계 5: ((1R)-2-(3-에틸페닐)-1-(3-(2-옥소티아졸-3(2H)-일)-2-((4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)프로판아미도)에틸)보론산 피나콜 에스테르.
무수 N,N-디메틸 포름아미드 (10 ㎖) 중 [(1R)-1-아미노-2-(3-에틸페닐)에틸]보론산 (+)-피난디올 에스테르 트리플루오로아세테이트 (200 ㎎, 0.45 mmol) 의 냉각된 (-10 ℃) 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.2 ㎖, 1.3 mmol) 및 3-(2-옥소티아졸-3(2H)-일)-2-((4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)프로판산 (148 ㎎, 0.45 mmol) 및 TBTU (173 ㎎, 0.54 mmol) 로 처리했다. 반응 혼합물을 -10 ℃ 에서 3h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키면서 외부 바쓰 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하고, 그 후 25 ㎖ 에틸 아세테이트를 첨가했다. 유기 층을 브라인으로 세정하고, 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 농축했다. 원하는 생성물 (290 ㎎, 99 %) 을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서, 페트롤륨 에테르 중 25 % 에틸아세테이트로 용리하여 정제하여 단리했다.
Figure pct00310
단계 6: ((1R)-2-(3-에틸페닐)-1-(3-(2-옥소티아졸-3(2H)-일)-2-((4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)프로판아미도)에틸)보론산
메탄올 / 펜탄 (1:1, 20 ㎖) 중 ((1R)-2-(3-에틸페닐)-1-(3-(2-옥소티아졸-3(2H)-일)-2-((4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)프로판아미도)에틸)보론산 피나콜 에스테르 (290 ㎎, 0.45 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액을 2-메틸프로필 보론산 (181 ㎎, 1.8 mmol) 및 수성 HCl 용액 (1.5 N, 0.5 ㎖) 으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 후 펜탄으로 3 회 추출했다. 수성 메탄올 층을 온도 30 ℃ 미만에서 농축했다. 잔류물을 얼음으로 처리하고, NaOH 의 수성 (2N) 용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다 (폐기했다). 수성 층을 그 후 수성 (1.5 N) HCl 용액으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 3 회 추출했다. DCM 층을 나트륨 술페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 고체 잔류물을 수득했고, 이를 디에틸에테르로 배산하고, 진공동결건조시켜 표제 화합물 (61 ㎎, 26 %) 을 연분홍색 고체로서 수득했다.
Figure pct00311
실시예 111: LMP7 활성의 확인
LMP7 저해의 측정을 형광 강도 검정에 기초하는 384 웰 포맷으로 수행한다.
정제된 인간 면역 프로테아좀 (0.5 nM) 및 DMSO 중 계열 희석된 화합물 (농도 범위 10 μM ~ 38 pM) 또는 대조군 (0.5% DMSO) 을 50 mM Tris pH 7.4 및 0.03% SDS 를 함유하는 검정 완충액에서 30 분 동안 37 ℃ 에서 인큐베이션한다. 반응을 형광생성 펩티드 기질, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395) 를 농도 40 μM 로 첨가하여 개시한다. 37 ℃ 에서 90 분의 인큐베이션 후에, 형광 강도를 형광 판독기 (BMG Pherastar reader 또는 등가물) 로 λex = 350 ㎚ 및 λem = 450 ㎚ 에서 측정한다.
실시예 79, 80, 83, 84, 85, 87, 88, 89, 90, 91, 93, 94, 96, 97, 101 및 110 의 경우 LMP7 저해의 측정을 형광 강도 검정에 기초하는 384 웰 포맷으로 수행한다.
정제된 인간 면역 프로테아좀 (0.25 nM) 및 DMSO 중 계열 희석된 화합물 (농도 범위 10 μM ~ 38 pM) 또는 대조군 (0.5% DMSO) 을 50 mM Tris pH 7.4 및 0.03% SDS 를 함유하는 검정 완충액에서 30 분 동안 37 ℃ 에서 인큐베이션한다. 반응을 형광생성 펩티드 기질, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395) 를 농도 40 μM 로 첨가하여 개시한다. 37 ℃ 에서 90 분의 인큐베이션 후에, 형광 강도를 형광 판독기 (BMG Pherastar reader 또는 등가물) 로 λex = 350 ㎚ 및 λem = 450 ㎚ 에서 측정한다.
실시예 112: Beta5 활성의 확인
Beta5 저해의 측정을 형광 강도 검정에 기초하는 384 웰 포맷으로 수행한다.
정제된 인간 구성 프로테아좀 (1.0 nM) 및 DMSO 중 계열 희석된 화합물 (농도 범위 10 μM ~ 38 pM) 또는 대조군 (0.5% DMSO) 을 50 mM Tris pH 7.4 및 0.03% SDS 를 함유하는 검정 완충액에서 30 분 동안 37 ℃ 에서 인큐베이션한다. 반응을 형광생성 펩티드 기질, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395) 를 농도 40 μM 로 첨가하여 개시한다. 37 ℃ 에서 90 분의 인큐베이션 후에, 형광 강도를 형광 판독기 (BMG Pherastar reader 또는 등가물) 로 λex = 350 ㎚ 및 λem = 450 ㎚ 에서 측정한다.
화합물의 생물학적 활성이 하기 표에 요약되어 있다:
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물 뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00336

    [식 중,
    - Rb 및 Rc 는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬로부터 선택되고; 여기서 Rb 및 Rc 는 연결되어 그들이 연결되어 있는 산소 원자를 함유하는 5 또는 6 원-고리를 형성할 수 있고;
    - Q 는 Ar, Het 또는 시클로알킬을 나타내고;
    - R1, R2 는 서로 독립적으로 H, ORa, Hal, C1-C6-알킬 (그안에서 1 ~ 5 개의 H 원자는 독립적으로 OH 또는 Hal 로 대체될 수 있음) 을 나타내고;
    - Y 는 CR3R4, 바람직하게는 CH2 또는 C(CH3)2 를 나타내고;
    - R3, R4 는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬을 나타내고;
    - L 은 L1 또는 L2 또는 알킬을 나타내고;
    - n 은 0 ~ 3 으로부터 선택되는 정수이고;
    - L1 은
    Figure pct00337
    이고, 여기서
    Q1 은 Ar 또는 Het, 바람직하게는, 페닐, 나프틸 또는 피리딘이고, ORa, Hal, 페닐, 및 C1-C6-알킬 (그안에서 1 ~ 5 개의 H 원자는 독립적으로 OH 또는 Hal 로 대체될 수 있음) 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 5 개의 기로 임의로 치환되고;
    - L2 는
    Figure pct00338
    이고, 여기서
    Q2 는 1 개의 질소 원자 및 O, S, N, 또는 CO 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 개의 부가적 기를 함유하는 융합된 바이시클릭 시스템이고, 그안에서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 여기서 융합된 바이시클릭 시스템은 ORa, Hal, 페닐, 및 C1-C6-알킬 (그안에서 1 ~ 5 개의 H 원자는 독립적으로 OH 또는 Hal 로 대체될 수 있음) 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 5 개의 기로 임의로 치환되거나;
    또는
    Q2 는 N, O, S 및 CO 로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 헤테로원자를 함유하는 불포화 또는 방향족 5 원-고리계이고, 페닐 고리 또는 피리딘 고리로 임의로 치환되고, 여기서 페닐 고리 및 피리딘 고리는 ORa, Hal, 페닐, 및 C1-C6-알킬 (그안에서 1 ~ 5 개의 H 원자는 독립적으로 OH 또는 Hal 로 대체될 수 있음) 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 4 개의 기로 임의로 치환되고;
    - M 은 1 ~ 5 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬렌이고, 그안에서 1 또는 2 개의 H 원자는 ORa 또는 페닐 고리로 대체될 수 있고, 여기서 페닐 고리는 Hal, ORa, 및 C1-C6-알킬 (이는 OH, 및 Hal 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 5 개의 기로 임의로 치환됨) 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 5 개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    M 은 3 ~ 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬렌을 나타내거나; 또는
    M 은 티아졸리디닐 기를 나타내고;
    - Ra 는 H 또는 C1-C6-알킬 (그안에서 1 ~ 5 개의 H 원자는 독립적으로 OH 또는 Hal 로 대체될 수 있음) 이고;
    - Ar 은 5 ~ 8 개의 탄소 원자를 갖는 또다른 카르보시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 고리와 임의로 융합된 6 원-방향족 카르보시클릭 고리를 나타내고;
    - Het 은 N, N+O-, O, S, SO, 및 SO2 로부터 독립적으로 선택되는 1 ~ 3 개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 5 ~ 8 개의 원자를 갖고 N, O, 및 S 로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 또다른 포화, 불포화 또는 방향족 고리와 임의로 융합되고;
    - Hal 은 Cl, Br, I 또는 F; 바람직하게는 Cl 또는 F 를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, L 이 하기 기로부터 선택되거나:
    Figure pct00339

    Figure pct00340

    L 이 하기 기로부터 선택되는 화학식 (I) 의 화합물:
    Figure pct00341
    .
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 기
    Figure pct00342
    가 하기 기로부터 선택되는 화학식 (I) 의 화합물:
    Figure pct00343
    .
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화학식 (I) 의 화합물:
    Figure pct00344

    Figure pct00345

    Figure pct00346

    Figure pct00347

    Figure pct00348

    Figure pct00349

    Figure pct00350

    Figure pct00351

    Figure pct00352

    Figure pct00353

    Figure pct00354
    .
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 사용가능한 염, 용매화합물 및 입체이성질체 (그들의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 임의로 부형제 및/또는 아주반트를 포함하는 약학적 조성물.
  6. 하나 이상의 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 사용가능한 염, 용매화합물 및 입체이성질체 (그들의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물.
  7. 하기의 별개의 팩으로 이루어지는 세트 (키트):
    (a) 유효량의 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 사용가능한 염, 용매화합물 및 입체이성질체 (그들의 모든 비율의 혼합물을 포함함),
    및
    (b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
  8. 과활성 면역 반응과 연관되는 자가면역 장애 또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 염, 호변이성질체, 용매화합물 및 입체이성질체 (그들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
  9. 면역조절 이상의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 그의 약학적으로 사용가능한 염, 호변이성질체, 용매화합물 및 입체이성질체 (그들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 면역조절 이상이 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 자가면역 또는 만성 염증 질환인 화합물: 전신 홍반 루푸스, 만성 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 죽상 동맥 경화증, 경피증, 자가면역 간염, 쇼그렌 증후군, 루푸스 신염, 사구체 신염, 류마티스 관절염, 건선, 중증 근무력증, 면역글로불린 A 신증, 혈관염, 이식 거부, 및 천식.
  11. LMP7 연관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 염, 호변이성질체, 용매화합물 및 입체이성질체 (그들의 모든 비율의 혼합물을 포함함).
  12. 제 11 항에 있어서, LMP7 연관 장애가 근위축성 측삭 경화증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반 루푸스, 루푸스 신염, 사구체 신염, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 골관절염, 죽상 동맥 경화증, 건선, 중증 근무력증, 피부 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 면역글로불린 A 신증, 혈관염, 이식 거부, 혈액성 악성종양 및 천식으로부터 선택되는 화합물.
  13. 하기 화학식 (II) 의 화합물을 하기 화학식 (III) 의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 제 1 항에 정의된 화학식 (I) 의 화합물의 합성 방법:
    Figure pct00355

    [식 중, L 은 제 1 항에서 정의된 바와 같음],
    Figure pct00356

    [식 중, R1, R2, Q, Ra, Rb 및 n 은 제 1 항에서 정의된 바와 같음].
  14. 제 13 항에 있어서, 화학식 (II) 의 화합물과 화학식 (III) 의 화합물 사이의 반응이 HATU, TBTU, 중합체-지지된 1-알킬-2-클로로피리디늄 염 (중합체-지지된 무카이야마 시약), 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오드화물 (무카이야마 시약), 카르보디이미드로부터 선택되는 커플링제의 존재 하에 실시되는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
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