CN1176088C

CN1176088C - （3aS,6aR）－1，3－二苄基－四氢－1H－噻吩并[3，4－d]咪唑－2（3H）－酮－4－正戊酸的制备方法

Info

Publication number: CN1176088C
Application number: CNB03116790XA
Authority: CN
Inventors: 陈芬儿
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2003-05-08
Filing date: 2003-05-08
Publication date: 2004-11-17
Anticipated expiration: 2023-05-08
Also published as: CN1445229A

Abstract

本发明提供了一种(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(双苄生物素)的制备方法。现有技术中该化合物的制备方法复杂，成本高，污染严重。本发明用(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(II)与通过镁屑和1，4-二卤丁烷所形成的1，4-二镁卤代丁烷(双Grignard试剂)在有机溶液中进行Grignard反应，继后通入二氧化碳进行羧化反应制得(3aS，6aR)-1，3-二苄基-4-羟基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(III)，不经分离纯化，在无水氯化锌的存在下，用钯/碳作催化剂在有机溶剂中进行高立体选择性催化氢化制得(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸，收率＞90%，ee＞97.5%。

Description

(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的制备方法

技术领域

本发明属有机化学领域，是(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(双苄生物素，I)制备方法。

背景技术

(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(双苄生物素，I)是合成d-生物素(d-Biotin，维生素H，辅酶R)的关键中间体。欧洲专利015425描述了将(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(II)与溴(氯)代4-(2，4，10-三氧代金刚烷基)丁基镁经Grignard反应一步引入含潜在羧基官能团的五碳侧链，继而脱水、水解、还原制备I的方法。此法最突出的弱点是制备溴(氯)代4-(2，4，10-三氧代金刚烷基)丁基镁Grignard试剂的顺1，3，5-环己三醇不易得且价昂。美国专利5235065叙述了由5-溴代戊腈为原料而得的三烷基原5-溴镁戊酸酯与化合物II进行Grignard反应，再经上述类似方法处理制备I的工艺。此法三烷基原5-溴镁戊酸酯制备困难且5-溴代戊腈价贵。英国专利1320798将(II)与4-溴-1-甲氧基丁基镁进行Grignard反应引入四碳侧链，进而经脱水、还原，氢溴酸切断甲氧基、溴代和氰化五步反应即得I。此法反应步骤长，收率低，分离繁琐，成本高且使用了剧毒氰化钠。英国专利1320798还描述了将化合物II与4-溴-1-甲氧基丙基镁进行Grignard反应引入三碳侧链，进而经脱水、还原，氢溴酸切断甲氧基、溴代、关环等七步反应制备I的方法。此两法均存在反应步骤长，收率低，成本高和三废污染严重等弊端，且前法还使用了剧毒氰化钠。日本特许公报平3-45077披露了将化合物II与由溴代-5-三苯磷戊酸所形成Wittig试剂进行Wittig反应一步接入五碳侧链，再经还原制备I的工艺，但此法需用色谱分离纯化，且三苯磷价格较贵，回收不便。德国专利2058234公开了用1，4-二卤代镁丁烷与化合物II进行双Grignard反应和随后用二氧化碳羧化一锅引入羧丁基侧链，再经脱水、还原两步制备I的方法。此法主要缺点是使用无水乙醚，此溶剂易燃易爆且无法回收，成本偏高。Shimizu T等(Tetrahedron Lett，2000，4I，5099)报道了将化合物(II)与5-锌碘戊酸乙酯经Fukuyanma偶联反应一次引入五碳侧链，进而脱水、还原制备I的方法。此法5-锌碘戊酸乙酯制备较困且使用了价贵的三苯基磷氯化钯作催化剂。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种方法简便、成本低、收率高的(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(双苄生物素，I)制备方法。

本发明将(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(II)与通过镁和1，4-二卤丁烷所形成的1，4-二镁卤代丁烷(双Grignard试剂)在有机溶液中进行Grignard反应，继后通入二氧化碳进行羧化反应制得(3aS，6aR)-1，3-二苄基-4-羟基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(III)，不经分离纯化，在路易斯酸的存在下，用钯/碳作催化剂在有机溶剂中进行高立体选择性催化氢化制得(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸，收率＞90％，ee＞97.5％。其合成路线如下：

在本发明中Grignard反应中，1，4-二氯丁烷、1，4-二溴丁烷和1，4-二碘丁烷的任一种均可用来制备1，4-二镁卤代丁烷，与化合物II的Grignard反应均能顺利进行。化合物II/镁屑/1，4-二卤丁烷的摩尔比为1∶2～6.5∶2～6.5，反应即可完全。有机溶剂为甲基叔丁基醚和芳香烃类，可以是单一的，也可以是甲基叔丁基醚和芳香烃类的混合溶剂，其体积比为1∶0.5～6。这些溶剂来源广泛，价廉易得，安全且回收方便。Grignard反应温度应控制在-30～0℃，可取得良好效果。

在本发明的羧合反应中，反应温度控制在-30～0℃，通入二氧化碳1～6h，再将反应温度控制在20～45℃，通入二氧化碳1～5h，反应即完全。

在本发明的还原反应中，路易斯酸如无水氯化锌、无水氯化铁、无水氯化钴、三氟化硼乙醚溶液、三氟化硼四氢呋喃溶液和三氟化硼乙腈溶液等之任一种。这些路易斯酸价廉易得，对反应均有良好效果。由化合物(III)制备化合物(I)时，反应物以化合物(II)为基准，即：化合物(II)/路易斯酸的摩尔比为1∶0.05～0.3的物料配比即可使反应顺利进行，此时所用有机溶剂如苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类溶剂均可作还原反应之溶剂，这些溶剂来源广泛，价廉易得，回收方便。合适的氢压和反应温度分别控制在40～100kg/cm²和60～135℃之范围。

本发明Grignard反应中，用1，4-二溴丁烷制备的1，4-二镁溴代丁烷是最好的双Grignard试剂，制备方便，经济合理。

本发明Grignard反应中，化合物II/镁屑/1，4-二卤丁烷的摩尔比为1∶3～3.5∶3～3.5是最好的物料比，反应可顺利完成。

本发明Grignard反应中，最好的有机溶剂为甲基叔丁基醚。此溶剂来源广泛，价廉安全，无毒，可回收再用。

本发明Grignard反应中，第一次Grignard反应温度最好控制在-15～10℃。

本发明羧化反应中，即第二次Grignard反应，最佳的反应温度应控制在-15～10℃时通入3～4h的二氧化碳，再在最好的反应温度30～35℃再通入2～3h的二氧化碳，可使反应顺利完成。

本发明还原反应中，即化合物(III)制备化合物(I)时，反应物以化合物(II)为基准，化合物(II)/路易斯酸的摩尔比1∶0.1～0.12为最合适的物料配比。

本发明还原反应中，最合适的有机溶剂为甲苯，此溶剂来源方便，价廉易回收。

本发明还原反应中，氢压最好控制在75～80kg/cm²，最合适的反应温度为110～120℃

本发明用甲基叔丁基醚代替无水乙醚，价廉安全且易回收，革除了酸催化脱水工艺过程，本发明方法操作简便，成本低，收率高，污染低，有良好的工业化前景。

具体实施方式

实例1将镁屑(12g，0.50mol)和甲基叔丁基醚(120mL)置干燥反应瓶中，加热搅拌回流后，滴加1，4-二溴丁烷(105.8g，0.49mol)溶于甲基叔丁基醚(380mL)的溶液，1.5～2h内滴毕，继续搅拌回流至直几乎无镁屑为止(约2.5～3h)，冷却至室温后，再冷却至-15℃，滴加(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(55.3g，0.163mol)溶于甲基叔丁基醚(700mL)的溶液，2～3h内滴毕，于保温搅拌下通入二氧化碳3h，于30～35℃再通入二氧化碳3h，继续搅拌1.5h。反应毕，向反应物中加入5％盐酸(300mL)，于室温搅拌15min，分出有机层，水层用甲苯(70mL×4)提取，合并有机层，回收甲基叔丁基醚。将剩余甲苯溶液倒入高压釜中，加入5％钯/碳(1.5g)和无水氯化锌(2.5g，18.4mmol)，于120℃，75～80kg/cm²通氢氢化3h。反应毕，过滤，用少量甲苯洗涤，合并有机层，减压回收溶剂，冷却至室温，得淡黄色油状物I(62.2g，90％)，[α]_D ²²＝-26.4°(c1.0，CH₃OH)。IR(KBr)：v＝2926，1697，1451，1238，703cm^-1 ¹H NMR(CDCl₃)：δ＝1.59～1.64(m，6H，CH₂ CH₂ CH₂CH₂CO₂H)，2.33(t，2H，CH₂CO₂H)，2.68(dddd，2H，C_6a-H，C_6β-H)，2.72(m，1H，C_4β-H)，3.16(dd，1H，C_3a-H)，3.97(m，1H，C_6a-H)，4.11～5.08(dddd，4H，2×CH₂C₆H₅)，7.21～7.33(m，10H，2×ArH)，9.56(s，1H，CO₂H)ppm.EI-MS：(m/z，％)＝423(M⁺，37.3)，289(18.3)，238(10.8)，198(2.4)，106(49.3)，91(基峰)

实例2将镁屑(12g，0.50mol)、甲基叔丁基醚(100mL)和无水甲苯(250mL)置干燥反应瓶中，加热搅拌回流后，滴加1，4-二氯丁烷(113.8g，0.90mol)溶于甲基叔丁基醚(250mL)的溶液，2h内滴毕，继续搅拌回流至直几乎无镁屑为止(约3.5h)，冷却至室温后，再冷却至--30℃，滴加(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(55.3g，0.163mol)溶于甲苯(250mL)的溶液，2h内滴毕，于-30℃，搅拌下通入二氧化碳4h，于45℃再通入二氧化碳4h，继续搅拌2h。反应毕，向反应物中加入5％盐酸(280mL)，于室温搅拌10min，分出有机层，水层用甲苯(80mL×4)提取，合并有机层，回收甲基叔丁基醚。将剩余甲苯溶液倒入高压釜中，加入5％钯/碳(2.0g)和无水氯化锌(1.1g，8.0mmol)，于80～90℃，55～60kg/cm²通氢氢化8h。反应毕，过滤，洗涤，合并有机层，减压回收溶剂，冷却至室温，得淡黄色油状物I(58.6g，85％)，[α]_D ²²＝-26.5°(c 1.0，CH₃OH)。IR ¹H NMR和MS与实施例一致。

上述实施例是对本发明的进一步的说明，本发明并不局限于上述实例。

Claims

1、一种(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(I)制备方法

其特征是(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(II)与通过镁和1，4-二卤丁烷所形成的1，4-二镁卤代丁烷，双Grignard试剂，在有机溶液中进行Grignard反应，继后通入二氧化碳进行羧化反应制得(3aS，6aR)-1，3-二苄基-4-羟基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(III)，不经分离纯化，在路易斯酸的存在下，用钯/碳作催化剂在有机溶剂中进行高立体选择性催化氢化制得(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(I)，

具体制备条件为：

(1)化合物(II)制备化合物(III)时所用的1，4-二卤丁烷是下述中的任一种：1，4-二氯丁烷，1，4-二溴丁烷，1，4-二碘丁烷；

(2)由化合物(II)制备化合物(III)时化合物(II)/镁屑/1，4-二卤丁烷的摩尔比为1∶2～6.5∶2～6.5；

(3)由化合物(II)制备化合物(III)时所用的有机溶剂为甲基叔丁基醚和芳香烃类的单一溶剂，或是它们的混合溶剂，混合溶剂体积比为1∶0.5～6；

(4)由化合物(II)制备化合物(III)时的Grignard反应温度为-30～0℃；

(5)由化合物(II)制备化合物(III)时的羧化反应将二氧化碳于-30～0℃通入1～6h，再于20～45℃通入1～5h；

(6)由化合物(III)制备化合物(I)时化合物(II)/路易斯酸的摩尔比为1∶0.05～0.3；

(7)由化合物(III)制备化合物(I)时所用的有机溶剂为芳香烃类；

(8)由化合物(III)制备化合物(I)时的氢压为40～100kg/cm²，反应温度为60～135℃。

2、如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是化合物(II)制备化合物(III)时，1，4-二卤丁烷为1，4-二溴丁烷。

3、如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(II)制备化合物(III)时，化合物(II)/镁/1，4-二卤丁烷的摩尔比为1∶3～3.5∶3～3.5。

4、如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(II)制备化合物(III)时，有机溶剂为甲基叔丁基醚。

5、如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(II)制备化合物(III)时，第一次Grignard反应温度为-15～-10℃。

6、如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(II)制备化合物(III)时，第二次Grignard反应将二氧化碳于-15～-10℃通入3～4h，再于30～35℃通入2～3h。

7、如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(III)制备化合物(I)时，化合物(II)/路易斯酸的摩尔比为1∶0.1～0.12。

8、如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(III)制备化合物(I)时，有机溶剂为甲苯。

9、如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(III)制备化合物(I)时，氢压为75～80kg/cm2，反应温度为110～120℃。