CN101215292B - 双苄生物素及其衍生物的合成方法 - Google Patents

双苄生物素及其衍生物的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101215292B
CN101215292B CN2008100325031A CN200810032503A CN101215292B CN 101215292 B CN101215292 B CN 101215292B CN 2008100325031 A CN2008100325031 A CN 2008100325031A CN 200810032503 A CN200810032503 A CN 200810032503A CN 101215292 B CN101215292 B CN 101215292B
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
silane
acid
synthetic method
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2008100325031A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101215292A (zh
Inventor
陈芬儿
黄建
戴惠芳
熊非
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fudan University
Original Assignee
Fudan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fudan University filed Critical Fudan University
Priority to CN2008100325031A priority Critical patent/CN101215292B/zh
Publication of CN101215292A publication Critical patent/CN101215292A/zh
Priority to CN200880108194XA priority patent/CN102282149A/zh
Priority to PCT/CN2008/001635 priority patent/WO2009049476A1/en
Application granted granted Critical
Publication of CN101215292B publication Critical patent/CN101215292B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明属于有机化学技术领域，具体为一种双苄生物素及其衍生物的合成方法。此方法将叔醇或烯在酸或路易斯酸存在下用取代硅烷还原得到构型单一的目标化合物。此法原料易得，反应条件温和，无需高温高压，产率和立体选择性高，适合工业化生产。

Description

双苄生物素及其衍生物的合成方法
技术领域
本发明属有机化学技术领域，具体涉及如式I所示的双苄生物素及其衍生物的合成方法。
式中R为-CO2H，-CO2R1，-NO2，-CN，-X，R1为C1～C6烷基，C3～C6环烷基，C2～C6烯基，苄基或取代苄基。
背景技术
已知如式I所示的双苄生物素及其衍生物是合成d-生物素(d-Biotin，维生素H，辅酶R)的关键中间体。
I的合成涉及(+)-生物素第三个手性中心的形成，最早是由罗氏公司的Goldberg和Sternbach(US2489232，US2489235，US2489238)完成，他们采用格氏试剂亲核取代，然后脱水成烯键，再催化氢化的方法引入了(+)-生物素的4S手性中心。该方法巧妙地利用了苄基保护的顺式稠合的双杂环的面选择性实现了立体选择性加氢，从而生成了构型单一的产物，在后来报道的(+)-生物素合成中(见综述文献(a)De Clercq，P.J.Chem.Rev.1997，97，1755.(b)Seki，M.Medicinal Research Reviews 2006，26，434.)，几乎无一例外地采用了该方法(即催化加氢)来引入(+)-生物素的第三个手性中心。但催化加氢法存在着较多的弊端，例如，需使用价格昂贵且稀有的钯金属催化剂，需在较高的温度和较高的氢气压力下反应，对设备要求高，底物中的硫原子对钯催化剂有一定毒性，因而易引发一些副反应，导致产率降低。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术不足而提供一种方便的高收率，高纯度的双苄生物素及其衍生物(I)的制备新方法。
本发明将结构式为(II)的叔醇或结构式为(III)的烯在酸或路易斯酸存在下被取代硅烷还原，得到构型单一的结构式为(I)的化合物，收率＞90％。其合成路线如下：
Figure S2008100325031D00021
式中R为-CO2H，-CO2R1，-NO2，-CN或者-X，R1为C1～C6烷基，C3～C6环烷基，C2～C6烯基或者苄基或取代苄基。
本发明中，所用的酸为各种脂肪酸或取代脂肪酸，如：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或三溴乙酸，磺酸或取代磺酸，如：甲磺酸或三氟甲磺酸等，所用的路易斯酸为氯化锌、三氟化硼、三氯化铝、四氯化钛或四氯化锡等。
本发明中，所用的取代硅烷为三甲基硅烷、三乙基硅烷、三苯基硅烷、二甲基硅烷、二乙基硅烷或二苯基硅烷等。
本发明中，所用有机溶剂有卤代烃(如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，四氯化碳等)；芳香烃(如苯，甲苯，二甲苯，硝基苯，各种卤代苯等)、或醚类溶剂(如乙醚，二氧六环或四氢呋喃等)；反应可以在单一溶剂中进行，也可以在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比在1∶0.1～10范围。这些溶剂来源广泛，价廉易得，回收方便。
本发明中，所用反应物叔醇II或烯III/酸或路易斯酸/取代硅烷的摩尔比为1∶1～40∶1～20，反应即可顺利完成。反应温度控制在-80℃～50℃，反应时间控制在3～50小时之间，反应即可完成。
本发明中，叔醇II或烯III/酸或路易斯酸/取代硅烷的摩尔比优选为1∶10～20∶3～10，反应可以顺利完成。
本发明中，反应温度优选在-70～25℃范围。
本发明中，反应时间优选为8～24小时。
本发明中，所用的有机溶剂优选二氯甲烷。
本发明具有反应条件温和，操作简便，化学收率和光学纯度高，成本低，适合于工业化生产。
具体实施方式
下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。
实施例1  将5-[(3aS，4RS，6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-4-羟基-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-5-基]戊酸苄酯(10.0g，18.8mmol)、三乙基硅烷(43.7g，0.376mol)和四氢呋喃(100ml)置干燥反应瓶中，冷至-70℃，滴加三氟化硼乙醚(26.7g，0.188mol)，加毕于-70℃下搅拌反应24小时。缓慢升温至室温，加入乙酸乙酯(250mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得无色油状液体I(R＝-Bn，9.0g，93％)，[α]D 25＝-20.7°(c 1.0，MeOH)。
IR(KBr)：v＝3030，1731，1696，1449，1337，1169，745，700cm-1.
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.30～1.69(m，6H，3×CH2)，2.35(t，2H，-CH2CO2Bn)，2.68(ddd，2H，-CH2S)，3.03～3.08(m，1H，C4-H)，3.84(dd，1H，C3a-H)，3.93～3.96(m，2H，C6a-H，N3-CHPh)，4.14(d，1H，N1-CHPh)，4.73(d，1H，N1-CHPh)，5.05(d，1H，N3-CHPh)，5.12(s，2H，-CO2CH2Ph)，7.22～7.36(m，15H，3×ArH)ppm。
ES1-MS：537(M+Na+)。
实施例2将5-[(3aS，4RS，6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-4-羟基-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-5-基]戊酸(10.0g，22.7mo1)、三乙基硅烷(26.4g，0.227mol)和二氯甲烷(100ml)置干燥反应瓶中，冷至0℃，滴加三氟乙酸(51.7g，0.454mol)，加毕升温至25℃下搅拌反应8小时。减压回收溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(250mL)稀释，用饱和食盐水溶液洗涤至中性，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得无色油状液体I(R＝-H，9.2g，95％)，[α]D 25＝-27.5°(c 1.0，MeOH)。
IR(KBr)：v＝3029，2932，1698，1451，1239，1076，962，911，732cm-1.
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.26～1.66(m，6H，3×CH2)，2.32(t，2H，-CH2CO2H)，2.68(ddd，2H，-CH2S)，3.04～3.08(m，1H，C4-H)，3.85(dd，1H，C3a-H)，3.94～3.98(m，2H，C6a-H，N3-CHPh)，4.14(d，1H，N1-CHPh)，4.73(d，1H，N1-CHPh)，5.05(d，1H，N3-CHPh)，7.22～7.33(m，10H，2×ArH)，10.25(br.s，1H，-CO2H)ppm 。
ESI-MS：425(M+H+)，447(M+Na+)。
实施例3 5-[(3aS，4Z，6aR)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-5-烯基]戊酸苄酯(10.0g，19.5mol)、三乙基硅烷(11.3g，0.097mol)和二氯甲烷(100ml)置干燥反应瓶中，冷至0℃，滴加甲酸(8.97g，0.195mol)，加毕升温至25℃下搅拌反应8小时。减压回收溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(250mL)稀释，分别用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得无色油状液体I(R＝-Bn，9.7g，97％)，[α]D 25＝-20.5°(c 1.0，MeOH)。
IR(KBr)：v＝3030，1731，1696，1449，1337，1169，745，700cm-1.
1H NMR(CDCl3)：δ＝1.30～1.69(m，6H，3×CH2)，2.35(t，2H，-CH2CO2Bn)，2.68(ddd，2H，-CH2S)，3.03～3.08(m，1H，C4-H)，3.84(dd，1H，C3a-H)，3.93～3.96(m，2H，C6a-H，N3-CHPh)，4.14(d，1H，N1-CHPh)，4.73(d，1H，N1-CHPh)，5.05(d，1H，N3-CHPh)，5.12(s，2H，-CO2CH2Ph)，7.22～7.36(m，15H，3×ArH)ppm。
ESI-MS：537(M+Na+)。

Claims (5)

1.一种双苄生物素及其衍生物的合成方法，该化合物的结构式如下式(I)所示：
Figure FSB00000262964100011
式中R为-CO2H，-CO2R1，-NO2或-CN，R1为C1～C6烷基，C3～C6环烷基，C2～C6烯基或者苄基或取代苄基；
其特征在于将结构为(II)的叔醇或结构为(Ш)的烯在物质A存在下被取代硅烷还原得到构型单一的结构式为(I)的化合物，
Figure FSB00000262964100012
式中R为-CO2H，-CO2R1，-NO2或-CN，R1为C1～C6烷基，C3～C6环烷基，C2～C6烯基，或者为苄基或取代苄基；所述物质A为脂肪酸或取代脂肪酸，或者为磺酸或取代磺酸，或者为氯化锌、三氟化硼、三氯化铝、四氯化钛或四氯化锡。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所用的取代硅烷为三甲基硅烷、三乙基硅烷、三苯基硅烷、二甲基硅烷、二乙基硅烷或二苯基硅烷。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应在有机溶剂中进行，所用有机溶剂为卤代烃、芳香烃或醚类溶剂。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于叔醇或烯∶物质A∶取代硅烷的摩尔比为1∶1～40∶1～20。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应温度为-80℃～50℃；反应时间为3～50小时。
CN2008100325031A 2007-09-20 2008-01-10 双苄生物素及其衍生物的合成方法 Expired - Fee Related CN101215292B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008100325031A CN101215292B (zh) 2008-01-10 2008-01-10 双苄生物素及其衍生物的合成方法
CN200880108194XA CN102282149A (zh) 2007-09-20 2008-09-22 用于制造(+)-生物素的方法
PCT/CN2008/001635 WO2009049476A1 (en) 2007-09-20 2008-09-22 Process for the manufacture of (+)-biotin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008100325031A CN101215292B (zh) 2008-01-10 2008-01-10 双苄生物素及其衍生物的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101215292A CN101215292A (zh) 2008-07-09
CN101215292B true CN101215292B (zh) 2011-02-09

Family

ID=39621809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008100325031A Expired - Fee Related CN101215292B (zh) 2007-09-20 2008-01-10 双苄生物素及其衍生物的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101215292B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009049476A1 (en) * 2007-09-20 2009-04-23 Dsm Ip Assets B.V. Process for the manufacture of (+)-biotin
CN104987342B (zh) * 2015-06-30 2017-03-15 江西科技师范大学 天然产物(+)‑生物素的全合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Masahiko Seki.Biological Significance and Development of Practical Synthesis of Biotin.《Medicinal Research Reviews》.2006,第26卷(第4期),434-482. *
Pierre J. De Clercq.Biotin: A Timeless Challenge for Total Synthesis.《Chemical Reviews》.1997,第97卷(第6期),1755-1792. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101215292A (zh) 2008-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1984898A (zh) 生产薁衍生物的方法和合成该薁衍生物的中间体
CN107759623B (zh) Jak抑制剂的中间体及其制备方法
CN103265420A (zh) 一种芳香二酮化合物的制备方法
CN102276559A (zh) 3-羟甲基四氢呋喃的合成方法
CN111018838B (zh) 吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法
CN110981779A (zh) R-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法
CN101215292B (zh) 双苄生物素及其衍生物的合成方法
Henry et al. Fluorescence from 2, 2'-bipyridine. Evidence for covalent hydrate formation
CN105026384A (zh) 合成儿茶素的新方法
CN116082111B (zh) 一种合成1,1,2-三芳基乙烷的方法
KR102513651B1 (ko) 에테르 화합물 제조 방법
KR101942059B1 (ko) 1,2,3,5,6-펜타티에판의 제조방법
CN102633802B (zh) 一种合成2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的中间体及其制法
CN101967075A (zh) 一种利用3-芳基-2,3-二溴丙酸合成端炔化合物的方法
KR20230087479A (ko) 신규한 중간체, 그 제조방법 및 용도
EP3018115B1 (en) Novel phenyl napthol derivative
CN111217847B (zh) 一种硫代硅烷配体及其制备方法和在芳基硼化催化反应中的应用
CN102304132A (zh) 高效高立体选择性半合成三尖杉酯类生物碱的方法
CN109265403B (zh) 一种苯并咪唑及其衍生物的合成方法
CN103159704B (zh) 卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法
CN111533656A (zh) 一种4-甲氧基-3-氧代丁酸叔丁酯的合成方法
CN102942464B (zh) 化合物1-(2-卤苯基)-3-甲基-丁酮-1的合成方法
EP2799418B1 (en) Preparation method of lycopene intermediate 3-methyl-4,4-dialkoxy-1-butyraldehyde
CN102656177B (zh) 螺酮缩醇衍生物的制备方法
KR101113791B1 (ko) 신규한 포타슘 아지도아릴트리플루오로보레이트 유도체 및 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20110209

Termination date: 20170110