KR20030014424A - (+)-바이오틴의 제조 방법 - Google Patents

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KR20030014424A
KR20030014424A KR10-2003-7000183A KR20037000183A KR20030014424A KR 20030014424 A KR20030014424 A KR 20030014424A KR 20037000183 A KR20037000183 A KR 20037000183A KR 20030014424 A KR20030014424 A KR 20030014424A
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furanone
menthyloxy
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KR10-2003-7000183A
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헤이방울리히
코페토마스
슈바르쯔미하엘
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 출발 물질로서 5-히드록시-2(5H)-푸라논을 사용하여서 바이오틴을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 1-클로로술포닐-1,2,2a,3,5,5a-헥사히드로-3-((1R)-멘틸옥시)-푸로[3,4-d]아제트-2-온을 중간 생성물로서 형성하는 방법에 관한 것이다.

Description

(+)-바이오틴의 제조 방법{METHOD FOR PREPARING (+)-BIOTINE}
(+)-바이오틴은 비타민 H로서 알려져 있다. 그러나, 이는 또한 피부병 치료를 위한 약학적 활성 물질로서, 그리고 생산 동물용 성장 촉진 작용을 갖는 사료 첨가제로서 이용되고 있다.
(+)-바이오틴의 다양한 제조 방법이 기술되었다.
미국특허 제 2,489,232 호에는 라세믹 바이오틴의 제조 방법이 개시되어 있다. 그러나, 공지된 바에 따르면, 광학 활성 (+)-바이오틴만이 생물학적으로 활성을 나타내기 때문에, 상기 방식대로 제조된 라세믹 바이오틴은 광학 대장체 (antipode)로 분리되어야만 한다. 한편, 여기에서 모든 반응 단계는 라세믹 물질과 함께 수행되고, 이는 물질의 두배량이 처리되어야 한다는 것을 의미한다. 한편, 라세믹 바이오틴의 대응 대장체로의 전환은 상당히 복잡한 과정이고, 이에 더하여, 목적하지 않은 대장체를 라세미화하는 것은 상호 불가능하고, 이 과정내로 재순환할 수 없기 때문에 매우 비경제적이다.
미국특허 제 2,489,235 호에는 상기 방법보다 개선된 방법으로서, 라세미화물 전환이 초기 단계에서 바로 수행하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이러한 방법도 또한 대부분의 반응 단계가 라세믹 물질과 함께 수행되고, 여기서도 또한 상기 전환으로 형성된 목적하지 않은 대장체를 라세미화하는 것은 서로 불가능하고, 이 과정내로 재순환할 수 없다는 단점을 갖는다.
M. 무라카미 및 그의 공동 연구자들은 dl-바이오틴의 개선된 제조 방법을 개발하였다 (일본특허 제 31,669/1970 호, 제 37,775/1970 호, 제 37,776/1970 호 및 제 3,580/1971 호 참조). 이 개선된 방법은 dl-1,3-디벤질헥사히드로티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온의 4-위치로 카르복시부틸기를 도입하는 것이다. 이러한 디온을 1,4-디할로부틸마그네슘과 반응시키고, 이어서 이산화탄소를 이용하여 카르복실화시킨다.
더욱 개선된 방법이 Gerecke 등 (독일 특허 20 58 248)에 의해 개시되어 있고, 이는 트리에틸아민 염 또는 에페드린 염의 광학적 전환 및 알칼리 금속 보로히드라이드와의 반응에 의해서, 초기 단계에서 광학 활성 중간 생성물로서 광학 활성 락톤을 제조한다.
산업상 적용에 있어서 현저한 단점은, 값비싼 광학 활성 화합물인 콜레스테롤 또는 에페드린, 및 값비싼 알칼리 금속 보로히드라이드를 사용한다 것이다. 유럽특허출원 제 0 161 580 호 및 제 0 173 185 호의 방법도 동일한 단점 (즉, 값비싼 광학 활성 화합물의 사용)을 갖고 있다.
또한, 유럽특허출원 제 0 154 225 호에는 트리옥사아다만틸부틸마그네슘 브로마이드를 이용한 특별한 그리냐드 반응 (Grignard reation), 뒤이은 탈수 및 대응 보호기의 제거를 통해, 1,3-디벤질헥사히드로-1H-티에노이미다졸디온으로부터 바이오틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 방법은 특히 값비싼 그리냐드 화합물로 인해 산업상 적용 방법으로는 부적합하다.
본 발명은 출발 물질로서 5-히드록시-2(5H)-푸라논을 사용하는 (+)-바이오틴의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은, 비싸지 않고 용이하게 입수할 수 있는 화합물로부터 가능한한 적은 단계로 간단히 수행하여 목적하는 생성물을 고수율로 수득할 수 있는 (+)-바이오틴의 간단한 제조 방법을 제공한다.
상기 목적은, 출발 물질로서 5-히드록시-2(5H)-푸라논을 사용하는 (+)-바이오틴의 신규한 제조 방법에 의해 성취된다. 상기 목적은 또한 중간 생성물로서 1-클로로술포닐-1,2,2a,3,5,5a-헥사히드로-3-((1R)-멘틸옥시)푸로[3,4-d]아제트-2-온을 형성하는 방법에 의해 성취된다.
여기에서, 친핵성 공격 (necleophilic attack)에 의한 개환, 재배치, 사이클화, 환원 및 가수분해에 의해 1-클로로술포닐-1,2,2a-3,5,5a-헥사히드로-3-((1R)-멘틸옥시)푸로[3,4-d]아제트-2-온을 2,3,3a,4,5,5a-헥사히드로-5-옥소푸로[3,4-d]이미다졸-2-온으로 전환시키는 것이 특히 바람직하다. 이어서, 상기 생성물은, 필요하다면 보호기를 도입하면서, 공지의 방법으로 (+)-바이오틴으로 전환시킬 수 있다.
개환은 다양한 친핵성 물질(necleophile)에 의해 본 발명에 따라 유도될 수 있다. 친핵성 물질의 선택은 제조 방법의 진행, 특히 2,3,3a,4,5,5a-헥사히드로-5-옥소푸로[3,4-d]이미다졸-2-온의 형성에 관한 재배치에 영향을 미친다. 아지드,특히 나트륨 아지드; 암모늄 및 히드록시아민이 본 발명의 목적에 바람직한 친핵성 물질이다.
바람직한 변형에 의하면, 개환은 친핵성 물질로서 암모늄에 의해 유도되며, 생성된 개환 산물은 이롭게는 호프만 분해 (Hofmann degradation)와 유사하게 전환시킨다. 또 다른 바람직한 변형에 의하면, 개환은 친핵성 물질로서 히드록시아민에 의해 유도되고, 생성된 개환 산물은 벡크만 재배치 (Beckmann rearragement)와 유사하게 전환시킨다. 본 발명에 따르면, 개환이 친핵성 물질로서 아지드, 바람직하게는 나트륨 아지드에 의해 유도될 경우, 생성된 개환 산물은 온도 증가 및 바람직하게는 디소듐 술파이트를 사용한 뒤이은 환원에 의해서 더 전환시키는 것이 특히 바람직하다.
상세하게는, 본 발명에 따른 방법은 하기에서 더욱 상세하게 설명한 바와 같이 수행한다.
본 방법을 수행하기 위해서, 5-히드록시-2(5H)-푸라논은 멘톨을 사용하여 우선 아세탈화시키는 것이 바람직하다. 여기에서, 5-히드록시-2(5H)-푸라논 및 (-)-멘톨은 (R)-5-((1R)-멘틸옥시)-2(5H)-푸라논을 생성시킨다.
이러한 합성단계는 문헌 [Feringa, B.L.; Lange, B. de; Jong, J.C. de; J.Org. Chem.1989, 54, 2471 - 2475]에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다.
유리한 변형에 의하면, 두 개의 출발 물질인 푸라논 및 멘톨은 1:1.1 내지 1:1.3의 몰비, 특히 1:1.2의 몰비로 서로 혼합하고, 90 내지 140℃, 바람직하게는 약 115 내지 125℃로 가열한다. 반응 종결 후, 즉 대략적으로 65 내지 80 시간, 바람직하게는 약 70 내지 75의 반응 시간 후에, 미반응 멘톨은 증류 제거한다. 이어서, 수득된 잔류물을 예를 들면 결정화에 의해서 정제한다.
수득된 (R)-5-((1R)-멘틸옥시)-2(5H)-푸라논은, (2H)-크로멘의 반응을 위하여, 바람직하게는 문헌 [Fliri, A.; Hohenlohe-Oehringen, K.; Chem. Ber.1980, 113, 607 - 613; Hohenlohe-Oehringen, K. Fliri, A. (Hoffmann-LaRoche & Co AG] EP 0 022 446 (1980)]에 기재된 방법과 유사하게, 클로로술포닐 이소시아네이트와 반응시킬 수 있다.
이 문헌과 유사한 변형에 의하면, 클로로술포닐 이소시아네이트 (CSI)는 반응 플라스크에 도입되고, 약 -70 내지 -50℃, 바람직하게는 -65 내지 -55℃, 특히 -60℃ 로 냉각한다. 무수 테트라히드로푸란 중의 (R)-5-((1R)-멘틸옥시)-2(5H)-푸라논의 용액을 더 냉각하면서 적가하고, 상온에서 교반한다. 이어서, 반응을 종결하기 위하여, 혼합물을 -45 내지 -25℃, 특히 -35℃에서 12 내지 20 시간 더 교반한다. 이 반응을 수행하기 위하여, (R)-5-((1R)-멘틸옥시)-2(5H)-푸라논 및 클로로술포닐 이소시아네이트를 바람직하게는 동등한 몰량으로 사용한다.
상기 반응에 의하여 수득된 1-클로로술포닐-1,2,2a,3,5,5a-헥사히드로-3-((1R)-멘틸옥시)푸로[3,4-d]아제트-2-온은 이롭게는 이후의 반응을 위해서 추가적인 정제없이 사용할 수 있다.
이러한 목적을 위하여, 약 1.5 내지 2.5배량의 나트륨 아지드는 바람직하게는 물에 용해하고, 필요하다면 -10 내지 0℃로 냉각한 후, 1-클로로술포닐-1,2,2a,3,5,5a-헥사히드로-3-((1R)-멘틸옥시)푸로[3,4-d]아제트-2-온 함유 반응 용액에 적가하고, -10 내지 0℃로 냉각한다. 이러한 방식으로 수득된 반응 용액을 15 내지 35℃, 바람직하게는 상온으로 조심스럽게 가온하고, 염산, 질산, 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택된 미네랄산을 첨가하여 pH를 6.5 내지 7.5로 조정한다. 농축 염산이 이러한 목적에 바람직하게 사용된다. 이어서, 나트륨 아지드와의 반응에 의해 수득된 비스아지드는 에테르, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 톨루엔 및 크실렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 추출한다.
이 용액도 또한 추가적인 정제가 필요 없다. 이는 다음 합성단계에 직접적으로 사용할 수 있고, 특히 바람직한 방법에 의하면, 질소의 제거가 조심스럽게 가온하여 수행된다.
톨루엔 중에서 반응을 수행한다면, 질소의 방출은 약 80℃에서 시작된다. 반응을 종결하기 위하여, 반응 용액을 75 내지 95℃, 바람직하게는 85℃에서, 약 45분 내지 2시간 교반하면서 가열한다. 냉각 동안, 반응 산물인 1-아지도술포닐-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-4-((1R)-멘틸옥시)-6-옥소푸로[3,4]이미다졸-2-온이 침전된다. 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-4-((1R)-멘틸옥시)-옥소푸로[3,4-d]이미다졸-2-온으로의 가수분해는 바람직하게는 용매로서 물 중에서 N2SO3와 함께 끓이는 것에 의해서 수행될 수 있다. 이어서, 생성물을 반응 용액의 냉각에 의해서 결정 형태로 침전시킨다. 감압하에서 모액을 증발시킴으로써, 수득된 생성물의 양을 증가시킬 수 있고, 이에 의해 90 내지 95%의 수율이 얻어질 수 있다.
뒤이은 합성 단계에서, 멘틸옥시기가 공지의 방법 [예를 들면, Jong, J.C. de; Feringa, B.; Tetrahedron Lett.1989, 30, 7239 - 7240)에 의해서 제거될 수 있고, 중간 생성물로서 형성된 헤미아세탈을 환원시킴으로써, 락톤을 수득할 수 있다.
상기 기재된 방법에 의해 상기 반응이 수행되기 위해서, 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-4-((1R)-멘틸옥시)-6-옥소푸로[3,4-d]이미다졸-2-온을, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 적당한 용매중에 용해하고, 1N 염산을 첨가한다. 용액의 pH는 바람직하게는 1 내지 2의 값으로 조정한다. 멘틸 라디칼의 제거에 의해 수득되는 헤미아세탈은 바람직하게는 NaBH4의 존재하에 4-히드록시메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로이미다졸-5-카르복실산으로 환원한다. 통상적인 반응 조건하에서, 미국특허 제 2,489,233호 (Hoffmann-LaRoche & Co AG, Golderg, M.W.; Sternbach, L.H.)에 기재된 것과 유사한 방식으로 상기 카르복실산을 즉시 사이클화시켜, 공지의 2,3,3a,4,5,5a-헥사히드로-5-옥소푸로[3,4-d]이미다졸-2-온을 수득하고, 반응 용액의 증발에 의해 단리한다.
상기와 같은 방식으로 수득된 2,3,3a,4,5,5a-헥사히드로-5-옥소푸로[3,4-d]이미다졸-2-온은, 유럽특허 제 0 273 270 호 (Lonza AG; Mc Garrity, J; Tenud, L.)에 기재된 방법과 유사하게, 벤질기의 도입에 의해 두개의 질소원자 상에 보호시킨다.
벤질화를 수행하기 위하여, 상기 락톤을 이롭게는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 비양성자성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드 중에 용해하고, 약 2 내지 2.5배 몰량의 벤질 클로라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 -15 내지 5℃, 바람직하게는 -10 내지 0℃까지 냉각하고, 2 내지 2.5 배 몰량의 NaH를 적은 양으로 조금씩 교반하면서 첨가한다. 상기 첨가 동안, 온도는 유지되어야만 하고, 가능하다면, 0℃ 이상, 특히 5℃ 이상으로 상승되지 않도록 해야만 한다.
이어서, 반응 혼합물은 15 내지 30℃, 바람직하게는 상온에서 1.5 내지 3 시간 더 교반한다. 이어서, 아세트산은 사용된 NaH 몰당 0.1 내지 0.3 몰의 양으로 첨가한다. 반응 용액을 감압하에 증발시켜 건조한다. 잔류물은 물에 용해하고, 톨루엔, 크실렌, 헥산 및 헵탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 비극성 비양성자성 용매, 바람직하게는 톨루엔으로 추출한다. 유기상을 다시 증발시키고, 잔류물로서 수득된 미정제 산물을 알콜, 바람직하게는 에탄올로 재결정화시킨다.
이어서, 디벤질화 락톤은 예를 들면 US-A-3,740,416에 기재된 바와 같이, 공지된 방식으로, 티오락톤을 통해 (+)-바이오틴으로 전환시킬 수 있다.
그러나, 중간 생성물로서 수득된 1-클로로술포닐-1,2,2a,3,5,5a-헥사히드로-3-((1R)-멘틸옥시)푸로[3,4-d]아제트-2-온은 상기 경로에 의해서만 (+)-바이오틴으로 유도되지는 않는다. 상기 기재된 아지드에 의한 개환 이외에도, 다른 친핵성 물질이 또한 상기 목적에 적합하고, 결과적으로 대응하는 다른 중간 생성물이 생성된다.
바람직하게는 암모니아 또는 히드록시아민과 같은 다른 친핵성 물질의 도움으로 수득되는 개환 산물은 반응식 VII에 보여진 바와 같이, 공지의 방법에 의해서 바이오틴 전구체 그 자체로서, 2,3,3a,4,5,5a-헥사히드로-5-옥소푸로[3,4-d]이미다졸-2-온으로 또한 전환될 수 있다.
여기서, 중간 생성물은 호프만 분해 (Donaruma, L. G.; Heldt, W. Z.; Org. Reactions 11, 1 (1960))와 유사한 바람직한 변형으로 더 전환시킬 수 있다. 여기서, 암모니아에 의한 친핵성 개환에 의해 형성되는 산 아미드의 산화는 Br2또는 Cl2사용하여서도 뿐만 아니라, 예를 들어 나트륨 하이포브로마이트 (이는 쉽게 취급할 수 있음)를 사용하여도 유도될 수 있다. 이어서, 중간 생성물로서 형성된 이소시아네이트는 분자 중에 존재하는 아지도술포닐 관능기에 의해 사이클화시킬 수 있다. 이어서, 뒤이은 2,3,3a,4,5,5a-헥사히드로-5-옥소[3,4-d]이미다졸-2-온으로의 환원이 상기에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
본 발명에 또한 바람직한 또 다른 변형은, 2,3,3a,4,5,5a-헥사히드로-5-옥소푸로[3,4-d]이미다졸-2-온을 형성하기 위하여, 벡크만 재배치 (Wallis, E. S.; Org. Reactions 3, 267 (1946))로서 공지된 반응을 사용한다. 히드록시아민을 이용한 친핵성 개환에 의해 형성되는 옥사임은 또한 중간 생성물로서 이소시아네이트로 전환된다. 재배치는 인산 또는 황산과 같은 산에 의해서; 또는, 포스젠, 인 옥시클로라이드, 인 펜타클로라이드 또는 인 펜톡시드에 의해서 유도될 수 있다. 산에 의한 재배치에서 부반응으로서, 멘틸 에테르 보호기가 직접적으로 제거된다. 이어서, 상기 이소시아네이트는 분자중에 존재하는 아지도술포닐 관능기에 의해 사이클화된다. 뒤이은 2,3,3a,4,5,5a-헥사히드로-5-옥소푸로[3,4-d]이미다졸-2-온으로의 환원은 또한 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하지만, 이에 의해서 보호 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 - (R)-5-((1R)-멘틸옥시)-2(5H)-푸라논의 제조
50 m㏖의 5-히드록시-2(5H)-푸라논 및 60 m㏖의 (-)-멘톨을 서로 혼합하고, 교반하면서 120℃까지 가열하였다. 72시간의 반응 시간 후에, 과량의 멘톨을 증류하여 제거하였다. 생성된 잔류물을 감압하에 제거하고, 뒤이어 석유 에테르로부터 재결정하여, 거울상 이성질적으로 순수한 (R)-5-((1R)-멘틸옥시)-2(5H)-푸라논을 수득하였다. 산성 에피머화 (acidic epimerisation) 및 추가적인 결정화에 의해서 모액으로부터 생성물을 더욱 단리하였다.
수율: 62%의 이론값
융점: 70 - 71 ℃
[α]20 D: -136.4 ℃ (에탄올)
실시예 2 - 1-아지도술포닐-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-4-((1R)-멘틸옥시)-6-옥소푸로[3,4-d]이미다졸-2-온의 제조
50 m㏖의 클로로술포닐 이소시아네이트 (CSI)를 반응 플라스크에 도입하고, -60℃까지 냉각하였다. 50 m㏖의 (R)-5-((1R)-멘틸옥시)-2(5H)-푸라논 및 무수 테트라히드로푸란으로 이루어진 용액을 교반하면서 일정한 온도에서 적가하였다. 반응을 종결하기 위해서, 이어서 혼합물을 -35℃에서 16시간 더 교반하였다.
상기 방식으로 수득된 1-클로로술포닐-1,2,2a,3,5,5a-헥사히드로-3-((1R)-멘틸옥시)푸로[3,4-d]아제트-2-온을 단리하지 않고, 대신에 즉시 더 전환시켰다.
상기 반응의 말미에, 나트륨 아지드 (100 m㏖)의 용액을 -10 내지 0℃에서1-클로로술포닐-1,2,2a,3,5,5a-헥사히드로-3-((1R)-멘틸옥시)-푸로[3,4-d]아제트-2-온에 조심스럽게 적가하였다. 첨가를 종결할 때, 반응 혼합물을 조심스럽게 상온으로 가온하고, 용액의 pH를 농축 염산을 사용하여 6.5 내지 7.5의 값으로 조정하였다. 상기 방식으로 형성된 비스아지드를 톨루엔으로 추출하였다.
비스아지드를 함유하는 톨루엔 상을 약 85℃까지 서서히 가온하였다. 질소 방출은 약 80℃에서 시작되었다. 반응이 완료될 때까지, 혼합물을 약 1시간 더 교반하면서 가온하였고, 가스 방출은 더 이상 발생하지 않았다. 냉각하는 동안, 1-아지도술포닐-2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-4-((1R)-멘틸옥시)-6-옥소푸로[3,4-d]이미다졸-2-온이 침전되었다.
수율: 52%의 이론값
특성: 문헌값에 대응하는 분광 데이터.
실시예 3 - 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-4-((1R)-멘틸옥시)-6-옥소푸로[3,4-d]이미닫졸-2-온의 제조
실시예 2로부터의 생성물을 750㎖의 물에서 7g의 Na2SO3와 함께 비등점에서 5시간 가열하였다. 환원이 완료되었을 때, 결정 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-4-((1R)-멘틸옥시)-6-옥소푸로[3,4-d]이미다졸-2-온을 냉각하면서 침전시켰다. 모액의 증발에 의해서 분획을 더 수득하였다.
수율: 92%의 이론값
특성: 문헌값에 대응하는 분광 데이터.
실시예 4 - 2,3,3a,4,5,5a-헥사히드로-5-옥소푸로[3,4-d]이미다졸-2-온의 제조
2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-4-((1R)-멘틸옥시)-6-옥소푸로[3,4-d]이미다졸-2-온을 아세톤에 용해하고, 1N HCl을 첨가하였다. 멘틸 라디칼의 제거로 형성된 헤미아세탈을 NaBH4를 사용하여 4-히드록시메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-이미다졸-5-카르복실산으로 환원시켰다. 개환 화합물을 반응 조건하에서 사이클화시켜, 공지의 2,3,3a,4,5,5a-헥사히드로-5-옥소푸로[3,4-d]이미다졸-2-온을 수득하고, 증발에 의해 반응 용액으로부터 단리하였다.
수율: 85%의 이론값
특성: 융점 Tm= 200 - 202 ℃
실시예 5 - 락톤의 보호를 위한 벤질기의 도입
락톤 (50 m㏖) (실시예 4로부터의 생성물)을 DMF 중에 용해하고, 벤질 클로라이드 (110 m㏖)을 첨가하였다. 이어서, NaH (110 m㏖)을 -10 내지 0 ℃에서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 교반한 후, 아세트산 (10 m㏖)을 첨가하고, 반응 용액을 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔 용액을 증발시켜 건조하였다. 미정제 산물을 에탄올로 결정화시켰다.
수율: 88%의 이론값
융점 Tm= 119 - 120 ℃.

Claims (8)

  1. 5-히드록시-2(5H)-푸라논을 출발 물질로서 사용함을 특징으로 하는 (+)-바이오틴의 제조 방법.
  2. 1-클로로술포닐-1,2,2a,3,5,5a-헥사히드로-3-((1R)-멘틸옥시)-푸로[3,4-d]아제트-2-온을 중간 생성물로서 형성함을 특징으로 하는 (+)-바이오틴의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 친핵성 공격, 재배치, 사이클화, 환원 및 가수분해에 의한 개환으로 1-클로로술포닐-1,2,2a,3,5,5a-헥사히드로-3-((1R)-멘틸옥시)-푸로[3,4-d]아제트-2-온을 2,3,3a,4,5,5a-헥사히드로-5-옥소푸로[3,4-d]이미다졸-2-온으로 전환시키고, 후자를 필요하다면 보호기를 도입하면서 (+)-바이오틴으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 개환이 친핵성 물질로서 암모니아에 의해 유도되고, 생성된 개환 산물은 호프만 분해 (Hofmann degradation)와 유사한 방법으로 전환됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 개환이 친핵성 물질로서 히드록시아민에 의해 유도되고, 생성된 개환 산물을 벡크만 재배치 (Beckmann rearrangement)와 유사한 방법으로전환됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 개환이 친핵성 물질로서 아지드, 바람직하게는 나트륨 아지드에 의해 유도되고, 생성된 개환 산물은 온도 증가 및 바람직하게는 디소듐 술파이트를 사용한 뒤이은 환원에 의해 전환됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 5-히드록시-2(5H)-푸라논을 우선 멘톨로 에테르화시킴을 특징으로 하는 방법.
  8. (+)-바이오틴의 제조를 위한 출발 물질로서의 5-히드록시-2(5H)-푸라논의 용도.
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