DK143109B - Optisk aktiv lacton til anvendelse som mellemprodukt i syntesen af (+)-biotin og fremgangsmaade til fremstilling af den optisk aktive lacton - Google Patents
Optisk aktiv lacton til anvendelse som mellemprodukt i syntesen af (+)-biotin og fremgangsmaade til fremstilling af den optisk aktive lacton Download PDFInfo
- Publication number
- DK143109B DK143109B DK607170A DK607170A DK143109B DK 143109 B DK143109 B DK 143109B DK 607170 A DK607170 A DK 607170A DK 607170 A DK607170 A DK 607170A DK 143109 B DK143109 B DK 143109B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cis
- dibenzyl
- biotin
- lacton
- benzene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(it) \R&/ (11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 143109 DANMARK <"> into.· c o? d «ime §(21) Ansøgning nr, 6071 /V (22) Indleveret den 27- nOV. 1970 (24) Løbedag 27· HOV· 1970 (44) Ansøgningen fremlagt og _ ·. ηο·,
fremlseggelsesskriftet offentliggjort den JV . m Γ. I yo I
Dl REKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
29. nov. 1969, 17772/69, CH
(71) p. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT, Grenzaeherstrasse 124-184, Postfach, CH-4002 Basel, CH.
(72) Opfinder: Max Gerecke, 47 Bruderholzstraese, Relnach, CH: Jean Pierre Zlmmermann, 50, Rue du Ballon, St. Louie, FR.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Plougmann & Vingtoft Patentbureau.
(54) Optisk aktiv lacton til anvendelse som mellemprodukt 1 syntesen af (+)-biotin og fremgangsmåde til fremstilling af den optisk aktive lacton.
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt optisk aktiv lacton til anvendelse som mellemprodukt i syntesen af (+)-biotin samt derivater deraf og dermed beslægtede forbindelser, hvilken lacton er ejendommelig ved, at den har formlen I
0
Av C6H5CH2-F A li-CH2C6H5 " Av.
X0X
143109 2 i hvilken ringene A og B er cis-forbundne, nemlig (+)-cis-l,3-di= benzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion, samt en særlig fremgangsmåde til fremstilling deraf.
lactonen kan f.eks. ved omsætning med kaliumthioacetat ved forhøjet temperatur omdannes til den tilsvarende optisk aktive (+)-thio= lacton med formlen 0
A
CgH5CH2-lT Å 1T-CH2C6H5 «„ y/ /Ao
\A
i hvilken ringene A og B er cis-forbundne. Denne optisk aktive (+) = -thiolacton kan på sin side f.eks. omdannes til (+)-biotin analogt med den i USA patentskrift nr. 2.489.232 for den racemiske thiolac= ton beskrevne metode.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig derved, at man ved hjælp af cholesterol eller cyclohexanol omdanner en racemisk trion med formlen II
0
A
C6H5CH2-F N-CH2C6H5
-ME
°A0A
til de tilsvarende halvestere med de almene formler III og IV
3 143109 0 ί Α Λ C6H5CH2 ^ ιΝ CH2C6H5 C2H2CH2 ? CH2C6H5 ηΙ^η °β η^η
HOOC COOR1 ^000 COOH
III I? hvor betegner en cholesteryl- eller cyclohexylgruppe, skiller cholesterolhalvesterne fra hinanden ved fraktioneret krystallisa= tion af deres triethylaminsalte eller skiller cyclohexylhalvesterne fra hinanden ved fraktioneret krystallisation af deres ephedrin= salte, omdanner de således vundne salte af den ønskede antipode ved behandling med lithiumborhydrid og eventuelt en syre til (+)-lacto= nen med formlen I og eventuelt hydrolyserer saltene af den uønskede antipode og fører racematet tilbage til processen efter dets omdan= nelse til trionen med formlen II.
Ved (+)-antipoden med formlen I forstås den optiske antipode, som er højredrejende i benzen.
Den som udgangsmateriale anvendte racemiske trion med formlen II (cis-1,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion) er et kendt stof og. kan fremstilles efter kendte metoder. Eksempel^ vis kan den fås ved omsætning af cis-bis-benzylaminoravsyre med phosgen i nærværelse af alkali og omdannelse af den derved vundne cis-1,3-dibenzyl-2-oxo-4,5-imidazolidin-dicarboxylsyre til den ringsluttede trion med formlen II ved behandling med et dehydrati= seringsmiddel.
Omdannelsen af trionen med formlen II til de tilsvarende halvestere med de almene formler III og IV ved hjælp af cholesterol eller cyclohexanol foregår hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsnings= middel, fortrinsvis i et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, toluen eller xylen. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt ved forhø= jet temperatur, især ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstem= peratur.
4 143109
Opspaltningen af de racemiske halvestere med de almene formler III og IY foretages via de diastereomere salte af disse forbindelser, idet triethylamin anvendes, når halvesteren er cholesterylhalv= esteren, og epliedrin anvendes, når lialvesteren er cyclohexylhalv= esteren. Opspaltningen foretages hensigtsmæssigt i en alkanol, f.eks. ethanol eller isopropanol, eller i en lavere keton såsom acetone, ved en temperatur, der ligger mellem ca. 40°C og reaktions= blandingens kogepunkt. Yed opspaltningen af cholesterylhalvesteren med triethylamin udfældes først den ønskede antipode som højredrej 3ende salt. Yed opspaltningen af cyclohexylhalvesteren med ephedrin kan såvel (+)- som (-)-formen af ephedrin anvende's. Der anvendes dog fortrinsvis (+)-ephedrin, da saltet af den ønskede antipode så udfældes først.
Disse salte kan ved hjælp af lithiumborhydrid direkte omdannes til lactonen med formlen I. Omdannelsen foretages hensigtsmæssigt i en atmosfære af en inert gas, f.eks. under nitrogen, i et inert or= gahisk opløsningsmiddel, f.eks. i en ether såsom dioxan eller te= trahydrofuran eller en ether af glycol eller diethylenglycol, f.eks. diethylenglycoldimethylether, ved en temperatur, der ligger mellem omtrentlig stuetemperatur og reaktionsblandingens tilbagesvalings= temperatur. Det hertil anvendte lithiumborhydrid kan indsættes som sådan eller dannes in situ af natrium- eller kaliumborhydrid og li= thiumchlorid eller lithiumbromid.
De ovenfor nævnte salte kan også -før omsætningen med lithiumbor= hydrid på i og for sig kendt måde ved behandling med syre omdannes til (+}-cis-l,3-dibenzyl-5-cyclohexyloxy-carbonyl-2-oxo-4-imidazo= lidin-carboxylsyre eller til den ønskede (-)-cis-l,3-dibenzyl-5= -(3,-cholesteryloxycarbonyl)-2-oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre, der kan viderebehandles som beskrevet for saltene ovenfor.
De i løbet af fremgangsmåden dannede halvestere med formlerne III og IY samt deres diastereomere salte med triethylamin eller ephe= drin er hidtil ukendte forbindelser.
De ved racematopspaltningen dannede salte af de uønskede antipoder kan på i og for sig kendt måde igen hydrolyseres, hvorved de anvend= te opspaltningsmidler kan genvindes, og den vundne cis-1,3-dibenzyl= 143109 5 -2-oxo-4,5-imidazolidin-dicarboxylsyre kan omdannes til trionen med formlen II, som kan tilbageføres til processen.
I USA patentskrift nr. 2.489.232 er beskrevet en fremgangsmåde, ved hvilken racemisk biotin fremstilles ud fra et til den optisk aktive lacton med formlen I svarende acyleret racemat. Da som bekendt kun optisk aktivt {+)-biotin er biologisk virksomt, skal det på denne måde fremstillede racemiske biotin derefter opspaltes i de optiske antipoder. På den ene side udføres ved denne reaktion alle trinene med racemisk materiale, hvorved det er nødvendigt at bearbejde en fordoblet mængde stoffer. På den anden side er op= spaltningen af racemisk biotin i de tilsvarende antipoder en over= ordentlig kompliceret fremgangsmåde, som desuden er urentabel, da den uønskede antipode praktisk taget ikke kan racemiseres og føres tilbage til processen.
En forbedring af denne fremgangsmåde er beskrevet i USA patentskrift nr. 2.489.235. Her udføres racematopspaltningen allerede på et tid* ligere trin, men der er dog også ved denne fremgangsmåde den ulem= pe, at de fleste reaktionstrin udføres med racemisk materiale, og at den ved opspaltningen fremkomne uønskede antipode ligeledes praktisk taget ikke mere kan racemiseres og føres tilbage til pro= cessen.
Med den optisk aktive lacton ifølge opfindelsen er der nu tilveje= bragt et optisk aktivt mellemprodukt, som anvendes meget tidligt i syntesen af (+)-biotin, og som fremstilles ud fra et racemisk udgangsprodukt, hvis uønskede antipode efter foretagen opspaltning let kan føres tilbage til det racemiske udgangsprodukt.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved følgende eksempler 1 - 7, og omdannelsen til (+)-biotin illustreres i eksempel 8:
Eksempel 1.
77,5 g cholesterol suspenderes i 500 ml benzen. Til fjernelse af fugtighed afdestilleres 135 ml benzen. Der tilsættes derpå 45 g cis-1,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion, 6 U3109 hvorefter blandingen koges i 18 timer under tilbagesvaling. Blan= dingen afkøles og inddampes i vakuum. Til fjernelse af benzenet opløses remanensen to gange i 50 ml acetone, idet opløsningsmidlet hver gang igen afdestilleres. Remanensen opløses derpå i 450 ml acetone ved 40° C og tilsssttes 14,9 g triethylamin. Temperaturen stiger herved til 50°0. Man lader blandingen afkøle langsomt til 25°C og frafiltrerer krystallerne (40 g). Efter omkrystallisation af 650 ml ethanol fås 30 g rent (+)-cis-l,3-dibenzyl-5-(3'-chole= steryloxycarbonyl)-2-oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre-triethylamin= salt. [a]£5 = +8,4° (c = 5,0 i chloroform). Smeltepunkt 172°C.
Den af dette salt ved rystning med ethylacetat og fortyndet salt= syre frigjorte (-)-cis-l,3-dibenzyl-5-(3,-cholesteryloxycarbonyl)= -2-oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre kan krystalliseres af acetone/= vand. Smeltepunkt 182°C; [a]·^ = -2,8° (c = 5 i CHCl^). Era moder= luden fra den første krystallisation kan der ved afkøling til 5°C vindes det isomere (-)-cis-l,3-dibenzyl-5-(3,-cholesteryloxycarbo= nyl)-2-oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre-triethylaminsalt, som efter omkrystallisation af acetone smelter ved 142°C. = -33,2° (c = 5 i CHCl^). Een deraf vundnefrie syre smelter efter omkrystallisa= tion af acetone/vand ved 150°C; [a]^0 = -24,6° (c =5 i CHCl^).
5,9 g kaliumborhydrid og 6,075 g lithiumchlorid omrøres natten over i 73 ml tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære. Blandingen opvarmes derefter til 30 - 35°C, hvorefter en opløsning af 30 g (+)-cis-l,3-dibenzyl-5-(3'-cholesteryloxycarbonyl)-2-oxo-4-imida= zolidin-carboxylsyre-triethylaminsalt i 160 ml tetrahydrofuran til= dryppes i løbet af 2 timer ved en temperatur på maksimalt 50°C. Blan= dingen koges derefter i 2 timer under tilbagesvaling, hvorefter 65 ml tetrahydrofuran afdestilleres ved normalt tryk. Til remanen= sen sættes derpå langsomt 73 ml methanol, hvorefter blandingen ko= ges i 1/2 time under tilbagesvaling. Der tilsættes 18,25 ml kon= centreret saltsyre og koges i yderligere 1/2 time under tilbage= svaling, hvorefter der ved atmosfæretryk afdestilleres opløsnings^ midler til et rumfang på 75 ml. Der tilsættes 250 ml methanol, og blandingen koges i 15 minutter under tilbagesvaling og henstår nat= ten over ved 15°C. Det udfældede cholesterol frafiltreres, vaskes med vand og ethanol og tørres. Der genvindes 13,75 g. Eiltratet inddampes under vakuum til 60 ml, blandes med 75 ml vand og ekstra= 7 143109 heres tre gange med chloroform. Ekstrakterne vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum. Remanensen optages i 15 ml ether og henstår natten over ved 8°C. Krystallerne frafiltreres og vaskes med ether. Der fås 11,2 g (+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imida= zol-2,4-dion; [a]^ = +57,2° (c = 1 i benzen).
Eksempel 2.
3,04 g natriumborhydrid og 6,96 g fint pulveriseret lithiumbromid omrøres sammen i 100 ml diethylenglycoldimethylether. En opløsning af 8,24 g (+)-cis-l,3-dibenzyl-5-(3'-cholesteryloxycarbonyl)-2= -oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre-triethylaminsalt (fremstillet ifølge eksempel l) i 240 ml diethylenglycoldimethylether tilsættes hurtigt, hvorefter blandingen omrøres i 23 timer ved 100"C. Opløs= ningsmidlet afdampes i vakuum, hvorefter remanensen tilsættes 100 ml dioxan og derefter 15 ml 37$'s vandig saltsyre. Blandingen op= varmes derefter til 80°C og tilsættes 35 ml vand. Efter 5 minutters forløb afkøles. Det udfældede cholesterol frafiltreres og vaskes med 30 ml 87$'s alkohol. Filtratet inddampes i vakuum til tørhed, hvorefter remanensen optages i ethylacetat og vaskes med natrium= hydrogencarbonatopløsning og med vand. De vandige ekstrakter ekstra= heres endnu en gang med ethylacetat. Efter inddampning af ethyl= acetatekstrakterne tilsættes remanensen ether. Der fås 2,42 g (+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion, smeltepunkt 118°C. [a]^ = +56° (c = 1 i benzen). Efter inddamp= ning af moderluden fås yderligere 0,2 g med smeltepunkt 117°C.
[a]^p = +51,3° (c = 1 i benzen).
Eksempel 3.
Til 1 liter kogende benzen sættes portionsvis 336 g cis-1,3-diben= zyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion og samtidig 110 g cyclohexanol i løbet af 1 1/2 time. Blandingen koges i 16 timer ved tilbagesvaling og inddampes derefter i vakuum. Remanensen inde= holder, foruden små mængder overskydende cyclohexanol og benzen, praktisk taget ren cis-1,3-dibenzyl-5-cyclohexyloxycarbonyl-2-oxo= -4-imidazolidin-carboxylsyre. (Denne kan krystalliseres ved opløs= 8 143109 ning i 800 ml ether og tilsætning af 400 ml n-hexan: Smeltepunkt 130 - 131°C). Den olieagtige remanens opløses i 1500 ml isopropa= nol red 75 - 80°C og blandes med en til 75°C opvarmet opløsning af 110 g (+)-ephedrin i 1500 ml isopropanol. Blandingen lades afkøle til 35°C i løbet af ca. 11/2 time, hvorefter krystallerne frafil= treres. Der fås 232 g ephedrinsalt af (+)-cis-l,3-dibenzyl-5-cyclo= hexyloxyearbonyl-2-oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre med sønderde= lingspunkt 172 - 175°C. [oc].jp = +11°; [a]^ = +33,3° (c = 1 i di= me thylformamid).
12,05 g ephedrinsalt af (+)-eis-l,3-dibenzyl-5-cyclohexyloxycarbo= nyl-2-oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre rystes med 40 ml benzen og 10 ml 3ΪΤ svovlsyre. Benzenfasen vaskes 2 gange med 10 ml vand og inddampes derpå i vakuum. Der fås 8,72 g (+)-cis-l,3-dibenzyl-5= -cyclohexyloxyearbonyl-2-oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre. (Dette stof kan krystalliseres af ether-hexan. Smeltepunkt 82 - 84°C.
[α]β5 = +7,6°; [α]||^ = +29,1° (c = 1 i benzen)).
8,77 g af denne syre opløses i 20 ml tetrahydrofuran, og der til= sættes 2,02 g triethylamin. Opløsningen dryppes under nitrogen til en kogende opløsning af 1,2 g lithiumborhydrid i 40 ml tetrahydro= furan. Blandingen koges i yderligere 2 timer under tilbagesvaling og tilsættes derpå forsigtigt 30 ml 6ϊΓ saltsyre. Reaktionsblandin= gen inddampes i vakuum og fordeles mellem vand og benzen. De til neutral reaktion vaskede organiske faser inddampes i vakuum til tørhed, hvorefter remanensen hurtigt opløses i 25 ml ether. (+)-cis= -1,3-Dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion krystalli= serer hurtigt. Der fås 5,88 g med smeltepunkt 120 - 121°C. [cc]jp = +58,2°; [ct]25 = +212,8° (c = 1 i benzen).
365
Eksempel 4.
Yed 75 - 80°C opløses dels 87,2 g cis-1,3-dibenzyl-5-cyclohexyloxy= carbonyl-2-oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre (fremstillet ifølge eksempel 3) og 14 ml triethylamin i 400 ml isopropanol og dels 18,3 g (+)-ephedrin i 400 ml isopropanol, hvorefter de to varme opløsninger sammenhældes. Blandingen lades langsomt afkøle til 143109 9 30 - 25°C, hvorefter den filtreres. Der fås 35 - 36,3 g krystal= ler, som omkrystalliseres af 250 ml ethanol. Der fås 27 g ephe= drinsalt af (+)-cis-l,3-dibenzyl-5-cyclohexyloxycarbonyl-2-oxo-4= -imidazolidin-carboxylsyre med sønderdelingspunkt 177 - 178°C.
[oc]^ = +11,3°; [a]2|^ = +32,3° (c = 1 i dimethylformamid).
Eksempel 5.
En opløsning af 2 g 1ithiumborhydrid i 50 ml tetrahydrofuran opvar= mes til 65°C, og der tildryppes i løbet af 30 minutter en opløsning af 12 g ephedrinsalt af (+)-cis-l,3-dibenzyl-5-cyclohexyloxycarbonyl= -2-oxo-4-imidazolidin-carboxylsyre (fremstillet ifølge eksempel 3 eller 4) i 250 ml tetrahydrofuran. Efter 1 times forløb afdestille= res 150 ml tetrahydrofuran, og blandingen koges i yderligere 20 timer under tilbagesvaling. Derpå tilsættes forsigtigt 50 ml 6N saltsyre, hvorefter blandingen opvarmes i yderligere 1 time. Blan= dingen inddampes i vakuum, og remanensen optages i vand og benzen. Benzenekstrakten vaskes til neutral reaktion, tørres og inddampes. Remanensen krystalliseres af 50 ml ether, og der fås 5,9 g (+)-cis= -1,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion, smelte= punkt 119 - 120°C. [oc]22 = +57,9°; [cc]355 = +206° (c = 1 i benzen).
Eksempel 6.
Den acetoniske og den ethanoliske moderlud fra eksempel 1, afsnit 1, inddampes til tørhed. De samlede remanenser opløses i 700 ml ethanol, tilsættes 140 g 28$'s vandig natriumhydroxidopløsning og lades derpå henstå i 15 timer ved stuetemperatur. Alkoholen afde= stilleres derefter i vakuum, og remanensen afkøles til 20°C. Det udfældede cholesterol frafiltreres, vaskes med vand og ethanol og tørres. Der fås 62,5 g - 63,5 g cholesterol. Filtratet inddampes i vakuum til 150 ml, og opløsningen hældes til 200 ml koncentreret saltsyre. Bundfaldet frafiltreres og vaskes, og der fås 32 - 33 g cis-1,3-dibenzyl-2-oxo-4,5- imidazolidin-dicarboxylsyre.
143109 10
Eksempel 7.
Moderluden fra eksempel 3, afsnit 1, Inddampes i vakuum til tørhed, og remanensen fordeles mellem benzen og fortyndet svovlsyre. Ben= zenfasen vaskes med vand. De vandige opløsninger hældes sammen, indstilles på stærkt alkalisk reaktion med natriumhydroxid og ekstraheres med ether til genvinding af (+)-ephedrin. Benzenekstrak= terne inddampes til et totalvolumen på ca. 550 ml og koges i 2 timer med 300 ml 28$’s vandig natriumhydroxidopløsning under omrøring og under tilbagesvaling. Efter afkøling af blandingen adskilles faserne. Ben vandige fase gøres stærkt sur med fortyndet saltsyre og ekstra= heres to gange med ether. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås 202 g eis-1,3-dibenzyl-2-oxo-4,5-imidazolidin-dicarboxylsyre.
Eksempel 8.
50 g (+)-cis-l,3-dibenzyl-hexahydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion og 20 g kaliumthioacetat omrøres i 50 ml dimethylacetamid i 30 minut= ter ved 150°C under nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen afkøles og fordeles mellem vand og benzen. Ben vandige fase ekstraheres yder= ligere en gang med benzen, og benzenfaserne vaskes yderligere en gang med vand. Efter inddampning af de organiske ekstrakter omkrystalli= seres remanensen af isopropanol, og der fås 47,4 - 48,4 g (+)-cis= -1,3-dibenzyl-hexahydro-lH-thieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion; smel= tepunkt 125 - 127°C; [a]^p = +90,4° - +92,2° (c = 1 i chloroform).
11,0 g magnesium overhældes med 70 ml diethyl ether og 70 ml toluen. Til denne opløsning dryppes derp'å en opløsning af 24,9 g 1,2-dibrornethan i 36 ml diethylether i løbet af ca. 20 minutter linder afkøling. (Reaktionsblandingens temperatur: 20 - 28°C).
Efter 45 minutters forløb tildryppes en opløsning af 16,9 g 1,4-dichlorbutan i 36 ml diethylether og 75 ml toluen i løbet af 25 minutter. Der omrøres i yderligere 105 minutter, hvorefter den vundne suspension afkøles til -30°--40°C, og ved denne tem= peratur tildryppes en opløsning af 14,65 g (+)-cis-l,3-dibenzyl= -hexahydro-thieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion i 260 ml toluen. Der omrøres i yderligere 1 time ved -30 --40°C, hvorefter der til= ledes carbondioxid, først i 1 time ved -30 --40°C og dernæst 1 A3 100 11 i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen adskilles der= efter med is og saltsyre. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vand og inddampes til tørhed. Remanensen rystes i 4-0 minutter med 150 ml 5$‘s natriumcarbonatopløsning. Uopløste neutrale andele ekstraheres med ethylacetat. Den vandige opløsning indstilles på pH-værdi 5,5 med saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ethyl= acetatekstrakterne vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum.
Der fås 13,28 g rå cis-5-(l,3-dibenzyl-4-hydroxy-2-keto-hexahydro= -ΙΗ-thieno[3,4-d]imidazolyl-4)-valerianesyre som en i chloroform højredrejende olie. 11,6 g af denne olie koges i 60 ml iseddike i 2 timer under tilbagesvaling. Iseddiken afdestilleres i vakuum, og remanensen opløses i toluen, og denne opløsning inddampes i vakuum. Det tilbageblevne olieagtige, i chloroform højredrejende cis-1,3-dibenzyl-4-(4-carboxybutyllden)-hexahydro-lH-thieno[3,4-d]= imidazol-2-on opløses i 80 ml methanol og hydrogeneres i nærværelse af Raney-nikkel ved 35 - 40°C under 38 - 40 atmosfærers hydrogentryk. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes. Der fås 10,3 g olieagtigt råt Ν,Ν-dibenzyl-biotin, som er venstredrejende i chloro= form.
10,3 g råt Ν,Ν-dibenzyl-biotin opvarmes i 5 timer under tilbage= svaling i 100 ml 48$*s brombrintesyre. Der afdestilleres derefter 60 ml under delvakuum, hvorefter den tilbageblevne opløsning for= tyndes med 230 ml vand og koges i 10 minutter under tilbagesvaling. Den varme opløsning dekanteres fra en mørkebrun uopløselig olie. Denne olie koges igen med 80 ml vand, hvorefter der dekanteres.
Der bliver 2,9 g olie tilbage som uopløselig remanens. De vandige opløsninger sammenhældes, inddampes til 50 ml og henstår i 24 timer ved +5°C. Der krystalliserer 0,61 g (+)-biotin, smeltepunkt 225 - 228°C;i [cc]jp= +86,0° (c = 1,0 i 0,1N NaOH). Filtratet ind= dampes til tørhed og koges endnu en. gang i 3 1/2 time i 100 ml 48$’s brombrintesyre under tilbagesvaling. Brombrintesyren fjernes i vakuum, og remanensen optages i 50 ml vand. Efter 24 timers henstand ved +5°C udkrystalliserer 0,72 g (+)-biotin, smeltepunkt 223 - 225°C; [oc]^5 = +83,2° (c = 1,0 i 0,IN .NaOH). Filtratet til= sættes 2 g natriumcarbonat, og ved ca. lO'C ledes phosgen til denne opløsning indtil pH-værdi 1. Af denne reaktionsblanding krystalli= serer i løbet af natten 0,58 g (+)-biotin, smeltepunkt 224 - 226°C; [oc]jp = +85,5° (c = 1,0 i 0,1N NaOH).
Claims (2)
1. Optisk aktiv lacton til anvendelse som mellemprodukt i syntesen af (+)-biotin samt derivater deraf og dermed beslægtede forbindel= ser, kendetegnet ved, at den er (+)-cis-l, 3-dibenzyl-he:x:a= hydro-lH-furo[3,4-d]imidazol-2,4-dion med formlen I 0 A C6H5CH2-IT A 1T-CH2C6H5 w H_ / \=o \o/ i hvilken ringene A og B er cis-forbundne.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af en optisk aktiv lacton med den i krav 1 angivne formel I, kendetegnet ved, at man ved hjælp af cholesterol eller cyclohexanol omdanner en racemisk trion med formlen II 0 A ο6η5οη2-ιγ *r-CH2C6H5 til de tilsvarende halvestere med de almene formler III og IV O o A A C6H5CH2-lf !f-CH2C6H5 Vs™!-? hCH2C6H5 HfcJ-I^H Ej- HOOC 000E1 E^OOCT AoOH III IT
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1777269A CH565798A5 (da) | 1969-11-29 | 1969-11-29 | |
| CH1777269 | 1969-11-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK143109B true DK143109B (da) | 1981-03-30 |
| DK143109C DK143109C (da) | 1981-09-21 |
Family
ID=4427992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK607170A DK143109C (da) | 1969-11-29 | 1970-11-27 | Optisk aktiv lacton til anvendelse som mellemprodukt i syntesen af (+)-biotin og fremgangsmaade til fremstilling af den optisk aktive lacton |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4932551B1 (da) |
| BE (1) | BE759512A (da) |
| CA (1) | CA983938A (da) |
| CH (1) | CH565798A5 (da) |
| DE (1) | DE2058248C3 (da) |
| DK (1) | DK143109C (da) |
| FR (1) | FR2077539B1 (da) |
| GB (1) | GB1287839A (da) |
| NL (1) | NL159385B (da) |
| SE (1) | SE391718B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0081047B1 (de) * | 1981-12-07 | 1985-12-18 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Lactons und neue Ausgangsprodukte in diesem Verfahren |
| DE3150723A1 (de) * | 1981-12-22 | 1983-06-30 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verbessertes verfahren zur herstellung von 1,3-disubstituierten 4,5-cis-dicarboxy-2-imidazolidonen |
| CH670644A5 (da) * | 1986-12-18 | 1989-06-30 | Lonza Ag | |
| CH671227A5 (da) * | 1986-12-02 | 1989-08-15 | Lonza Ag | |
| US5162540A (en) * | 1986-12-18 | 1992-11-10 | Lonza Ltd. | Process for the production of (+) biotin |
| FI95034C (fi) * | 1989-03-15 | 1995-12-11 | Lonza Ag | Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi |
| FI935609A (fi) * | 1992-12-18 | 1994-06-19 | Lonza Ag | Dihydrofuroimidatsolijohdannaisten asymmetrinen hydraus |
| CA2134441A1 (en) * | 1993-04-20 | 1994-10-27 | Martin Eyer | Asymmetric hydrogenation of furoimidazole derivatives |
| CA2122511A1 (en) * | 1993-05-14 | 1994-11-15 | John Mcgarrity | Asymmetric hydrogenation of furoimidazole derivatives |
| DE10033284A1 (de) * | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von (+)-Biotin |
| TW200300676A (en) | 2001-12-04 | 2003-06-16 | Tanabe Seiyaku Co | Biotin intermediate and its production |
| CN113121549B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-08-26 | 江西天新药业股份有限公司 | 立体选择性合成手性内酯的方法和手性化合物及其应用 |
-
0
- BE BE759512D patent/BE759512A/xx not_active IP Right Cessation
-
1969
- 1969-11-29 CH CH1777269A patent/CH565798A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1970
- 1970-10-20 NL NL7015355A patent/NL159385B/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-11-18 CA CA098,431A patent/CA983938A/en not_active Expired
- 1970-11-26 DE DE19702058248 patent/DE2058248C3/de not_active Expired
- 1970-11-26 FR FR7042500A patent/FR2077539B1/fr not_active Expired
- 1970-11-27 GB GB5640770A patent/GB1287839A/en not_active Expired
- 1970-11-27 SE SE1613270A patent/SE391718B/xx unknown
- 1970-11-27 DK DK607170A patent/DK143109C/da not_active IP Right Cessation
- 1970-11-28 JP JP10450970A patent/JPS4932551B1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH565798A5 (da) | 1975-08-29 |
| CA983938A (en) | 1976-02-17 |
| NL7015355A (da) | 1971-06-02 |
| DE2058248C3 (de) | 1980-12-18 |
| JPS4932551B1 (da) | 1974-08-31 |
| FR2077539A1 (da) | 1971-10-29 |
| DK143109C (da) | 1981-09-21 |
| GB1287839A (da) | 1972-09-06 |
| FR2077539B1 (da) | 1973-02-02 |
| BE759512A (fr) | 1971-05-27 |
| NL159385B (nl) | 1979-02-15 |
| DE2058248B2 (de) | 1980-04-10 |
| DE2058248A1 (de) | 1971-06-09 |
| SE391718B (sv) | 1977-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK143109B (da) | Optisk aktiv lacton til anvendelse som mellemprodukt i syntesen af (+)-biotin og fremgangsmaade til fremstilling af den optisk aktive lacton | |
| SU578002A3 (ru) | Способ получени производных бензо(в)тиофена или их солей | |
| DK154563B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en racemisk eller optisk aktiv (+)-thiolacton eller (+)-bioton | |
| SU512707A3 (ru) | Способ получени -(метоксиметил-фурилметил)-6,7бензоморфанов или -морфинанов | |
| US3120540A (en) | Bis (polymethyl)-4-piperidinol alkanoates | |
| DE2331244A1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven (+)-lactonen | |
| US3700659A (en) | (+)-cis - 1,3-dibenzyl-hexahydro-1h-furo-(3,4-d)imidazole - 2,4 - dione,processes and intermediates | |
| NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
| NO743534L (da) | ||
| SU453830A3 (ru) | Способ получения соответственно замещенного фенацетилгуанидина | |
| US4046778A (en) | Processes for the preparation of 4-hydroxy-2H-1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides | |
| US2489238A (en) | Debenzylation of benzylated imidazolido-thiophane compounds | |
| US2701251A (en) | Process of producing indoleacetic acids and new indoleacetic acids produced thereby | |
| GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| SU719507A3 (ru) | Способ получени винкаменина или его солей, или его четвертичных солей, или его молекул рных соединений | |
| CA1300149C (en) | 1,3-dihydro-6-(1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-allyl)-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| SU953980A3 (ru) | Способ получени замещенных производных хинолизидина или индолизидина ,или их солей, или четвертичных солей | |
| US4113742A (en) | Process for the preparation of alpha-pyrones | |
| US4656289A (en) | 1,3-dibenzyl-4-halohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-2(3H)-one intermediates | |
| US2883381A (en) | New process for the production of hy- | |
| US3215698A (en) | 17-haloyohimbanes | |
| SU528871A3 (ru) | Способ получени производных 2-(1н) -хиназолинона | |
| Wellman et al. | 3, 4-Dihydro-3-keto-4, 6, 7-trimethyl-2-quinoxalinecarboxylic Acid | |
| NO136976B (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av 2,3-dihydrobenzodiazepiner. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |