CN1132073A - 含有1，3-氧硫杂环戊烷核苷类似物的药物组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物的制备方法，该组合物包括(-)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮或其药物上可接受的衍生物和一种或多种药物上可接受的载体。

Description

含有1，3-氧硫杂环戊烷核苷类似物的 药物组合物的制备方法
本发明涉及核苷类似物及其在药物中的应用。更具体地说，本发明涉及1，3-氧硫杂环戊烷核苷类似物，其药物组合物和它们在治疗病毒感染中的应用。
当前唯一批准用于治疗由HIV引起的病症的化合物是3 ＇-叠氮基-3 ＇-脱氧胸苷(AZT，zidovudine，BW 509U)。但该化合物具有一个显著的副作用，因此该化合物不是不能使用就是一旦使用后许多病人不得不将此化合物撤下来，结果是不断需要提供即对抗HIV是有效的又具有显著的更好治疗指数的化合物。
式(I)化合物
Figure A9511874100041
是如(I-1)和(I-2)的两种对映体的外消旋混合物：
Figure A9511874100051
我们出乎意料地发现，式(I)化合物的(-)-对映体比其(+)-对映体的活性强许多，尽管两种对映体均表示出未料到的低细胞毒性。因此本发明的第一方面是提供(-)(或左旋的)如式(I)的化合物的对映体及其药物上可接受的衍生物。
(一)-对映体的化学名称为(一)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(下文提及称化合物(A))。该对映体具有如式(I-1)所示的绝对立体化学式。
所提供的优选的化合物(A)基本上没有相应的(+)-对映体。即存在的(+)-对映体不超过约5％(W/W)，更优选的是不超过约2％，最好的是少于约1％(W/W)。
“一种药物上可接受的衍生物”就是化合物(A)的或当给接受者服用时具有提供(直接或间接)化合物(A)或其一种抗病毒活性的代谢物或残余物能力的任何其它化合物的任何药物上可接受的盐、酯、或该酯的盐。
本领域的技术人员应认识到，化合物(A)可以在修饰后提供它的药物上可接受的衍生物，修饰的部位为碱基部分或氧硫杂环戊烷环上的羟甲基这样的官能团。在所有这样的官能团上的修饰均包括在本发明的范围内。但是，特别令人感兴趣的是通过修饰氧硫杂环戊烷环上2-羟甲基所得到的药物上可接受的衍生物。
优选的化合物(A)的酯包括这样的化合物，其中2-羟甲基中的氢被一酰基官能团
Figure A9511874100061
置换，其中酯中的非羰基部分R是由下列基团中选出：氢，直链或支链烷基(如甲基、乙基、正丙基、叔丁基、正丁基)，烷氧基烷基(如甲氧基甲基)，芳基烷基(如苄基)，芳氧基烷基(如苯氧基甲基)，芳基(如，选择性地被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基)；如烷基或芳烷基磺酰基的磺酸酯(如，甲磺酰基)；氨基酸酯(如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)和一-，二-，或三-磷酸酯。
除非另有规定，在上面所描述的酯中，任何烷基部分均有利地含有1到16个碳原子，特别是1到4个碳原子。任何芳基部分均有利地包括一个苯基。
特别是酯可以是C1-16烷基酯，未取代的苄基酯或至少被一个卤素(溴，氯，氟或碘)，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基或三氟甲基取代的苄基酯。
化合物(A)的药物上可接受的盐包括那些从药物上可接受的无机和有机酸和碱中衍生得到的盐。适宜的酸的实例包括盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富马酸，马来酸，磷酸，乙醇酸，乳酸，水杨酸，琥珀酸，对甲苯磺酸，酒石酸，乙酸，柠檬酸，甲磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸如草酸，尽管它们自身不是药物上可接受的，但在获得本发明的化合物及其药物上可接受的酸加成盐时可能是有用的中间体。
从适当的碱中衍生的盐包括碱金属(如，钠)盐，碱土金属(如，镁)盐，铵盐和NR4 +季铵盐(其中R是C1-4烷基)。
下文提及的按照本发明的化合物即包括化合物(A)也包括它的药物上可接受的衍生物。
本发明的化合物其自身具有抗病毒活性和/或是可代谢得到这样的化合物。尤其是这些化合物在抑制反转录病毒的复制，包括如引起艾滋病的病毒，人体免疫缺陷病毒(HIV＇s)的人体反转录病毒在内，是有效的。
本发明的化合物在治疗被乙型肝炎病毒(HBV)感染的动物包括人类方面也是有用的。
因此本发明的第二个方面是提供化合物(A)或其药物上可接受的衍生物，例如它们在治疗反转录病毒感染或乙型肝炎病毒(HBV)感染中用作一种有效的治疗剂尤其是作为一种抗病毒剂。
在更进一步或可选择的方面，本发明提供了一种治疗病毒感染，尤其是在哺乳类包括人类中由HBV或如HIV的反转录病毒引起的感染的方法，该方法包括服用有效剂量的化合物(A)或一种该化合物药物上可接受的衍生物。
更进一步的，本发明还提供了利用化合物(A)或它的一种药物上可接受的衍生物制造用于治疗病毒感染的药剂。
本发明的化合物在治疗如艾滋病相关综合症(ARC)的艾滋病相关的病症，进行性扩散的淋巴结病(PGL)，艾滋病相关神经病学的病症(如痴呆或热带下身轻瘫)，抗-HIV抗体阳性和HIV-阳性病症中也是有用的。在治疗Kaposi氏肉瘤、血小板减少性紫癜和如卡氏肺囊虫的与机会相关的感染中也是有用的。
本发明的化合物在预防抗-HIV抗体或HIV-抗原呈阳性的个体临床病症的上升在接触HIV后的预防中也是有用的。
化合物(A)或其药物上可接受的衍生物也可用于在体外预防如血液或精液等生理体液的病毒感染。
本发明的化合物在治疗被乙型肝炎病毒感染的动物包括人类中也是有用的。
本领域的技术人员应认识到在此所提及的治疗可扩展到预防以及对确定的感染和病症的治疗。
还应进一步认识到在治疗中需使用的本发明化合物的量不仅随所选定的化合物而变化而且随给药途径、被治疗病症的性质和病人的年龄和状况而变化，并且该用量最终由参加的医生或兽医来确定。但通常合适的剂量范围是每天大约0.1到约750mg/kg体重，较好的是0.5到60mg/kg/天，最好是1到20mg/kg/天。
所需要的剂量可每天以适宜的间隔方便地以单一剂量或分开的剂量例如二、三、四或更多的小剂量给药来得到。
化合物可以方便地以单位剂量形式给药，例如每单位剂量形式含有效成分10到1500mg，方便的是20到1000mg，最好是50到700mg。
理想地，应服用有效成分以取得活性化合物峰值血浆浓度约为1到约75μM，较好的是约2到50μM，最好是约3到30μM。这一点可由下例方法获得：静脉注射0.1到5％有效成分溶液，视情况而定可为盐水溶液，或口服含有约1到100mg有效成分的大丸剂。所要求的血液浓度通过连续注入以提供约0.01到约5.0mg/kg/小时或通过间歇性注入含有约0.4到约15mg/kg的有效成分来维持。
尽管在治疗中使用的本发明的化合物可以是粗化学品，但可取的是有效成分以药物组合物的形式存在。
因此本发明进一步提供了一种药物组合物，它含有化合物(A)或它的一种药物上可接受的衍生物以及一种或多种药物上可接受的载体和可选择性地含有其它治疗和/或预防的成分。载体在与组合物中的其它成分是相容的和对它的接受者是无害的意义上必须是“可接受的”。
药物组合物包括那些适于口服的，直肠的、鼻的、局部的(包括口腔的和舌下的)，阴道的或肠胃外(包括肌肉内的，皮下的和静脉内的)给药或以一种合适的通过吸入或吹入法给药的形式存在的药物组合物。在适当的时候，组合物可被方便地制成个别的剂量单位，并且可用制药领域中任何所熟知的方法进行制备。所有的方法都包括将活性化合物与液体载体或细碎的固体载体或二者结合这一步，如果有必需，然后将产物成形为所需要的制剂。
适于口服的药物组合物可以方便地制成个别的单位如胶囊剂，扁囊剂或片剂，每个剂型中均含有预定量的有效成分；还可制成粉剂或颗粒剂；制成溶液，悬浮液或乳液，有效成分还可制成大丸剂、药糖剂或糊剂。用于口服的片剂和胶囊剂可含有常规的赋形剂如粘合剂，填充剂，润滑剂，崩解剂或润湿剂。片剂可按本领域中所熟知的方法包衣。口服液体制剂可以下列形式存在如水或油的悬浮液，溶液，乳液，糖浆或酏剂，或可以制成干燥的产品，在使用前用水或其它适宜的载液进行调配。这样的液体制剂可含有常规的添加剂如悬浮剂，乳化剂，非水载液(可含有食用油)，或防腐剂。
按本发明的化合物也可经配制用于肠胃外给药(例如，通过注射，如大量的注射或连续的输注)，并可以在安瓿剂，预填充的注射器，小体积输注或加有防腐剂的多剂量容器中制成单位剂量形式。组合物可采取在油或水载液中形成悬浮液、溶液、或乳液的形式，并可含有如悬浮剂、稳定剂和/或乳化剂的组合剂。另外，有效成分通过从溶液中无菌分离或无菌固化或冻干的方法制成粉状，在使用之前用一种稳定的载液如无菌，无热原的水调配。
对于表皮的局部给药按本发明的化合物可制成软膏、霜剂或洗剂或制成经皮的膏药。软膏或霜剂例如可加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂用水基或油基进行配制。洗剂可用一种水基或油基来配制，通常也含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂或着色剂。
适于在口中局部给药的组合物包括锭剂，它含有处在调味基中的有效成分，通常调味基为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，它含有处在如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基中的有效成分；漱口剂，它含有在一种适宜的液体载体中的有效成分。
适于直肠给药的载体是固体的药物组合物，最可取的是制成单位剂量栓剂。适宜的载体包括可可油和在本领域中常用的其它材料、栓剂可以方便地通过将活性化合物与软化或熔化的载体相混合然后冷冻并在模具中成型来制得。
适于阴道给药的组合物可制成子宫托，止血塞，霜剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾剂，它们除含有有效成分外还含有在本领域中已知适用的载体。
用于鼻内给药的本发明化合物可以液体喷雾剂或可分散的粉剂或以滴剂的形式使用。
滴剂可用水基或非水基配制而成，它还含有一种或多种分散剂，增溶剂或悬浮剂。液体喷雾剂可方便地从加压容器中释放出。
对于用吸入法给药，按本发明的化合物可方便地由吹入器，喷雾器或加压容器中或其它方便的传送气溶胶喷雾剂的方法释放出。加压容器可以含有适宜的推进剂如二氯二氟甲烷，三氯一氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它适宜的气体。在加压的气溶胶情况下，可通过一个可释放计量的量的阀来确定其剂量单位。
另外，对于通过吸入或吹入法给药，按本发明的化合物可采取一种干燥粉剂组合物的方式，例如由化合物与如乳糖或淀粉等合适的粉基组成的粉剂混合物。粉剂组合物可以单位剂量形式存在于如胶囊剂或药筒或如明胶或发泡容器中，由此可借助于吸入器或吹入器来施用该粉剂。
当需要时，可使用适合于有效成分持续释放的上述的组合物。
按照本发明的药物组合物还可含有其它有效成分如抗微生物剂或防腐剂。
本发明的化合物也可与如其它的抗感染剂等其它治疗剂结合使用。特别是本发明的化合物可与已知的抗病毒剂一起使用。
因此本发明再一方面提供了含有化合物(A)或其一种生理上可接受的衍生物以及另一种治疗活性剂，特别是一种抗病毒剂的结合物。
上面提及的结合物可以方便地制成药物组合物的形式进行使用，因此包含一种如上所定义的结合物以及它的一种药物上可接受的载体的药物组合物构成了本发明的又一个方面。
适用于这种结合物的治疗剂包括非环状核苷如acyclovir或ganciclovir，干扰素如α，β，γ-干扰素，肾脏排泄抑制剂如4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸，核苷转运抑制剂如潘生丁，2＇，3＇-二脱氧核苷如AZT，2＇，3＇-二脱氧胞苷，2＇，3＇-二脱氧腺苷，2＇，3＇-二脱氧肌苷，2＇，3＇-二脱氧胸苷，2＇，3＇-二脱氧-2＇，3＇-二脱氢胸苷和2＇，3＇-二脱氧-2＇，3 ＇-二脱氢胞苷，免疫调节剂如白细胞介素-2(IL-2)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，促红细胞生成素，ampligen，thymomodulin，thymopentin，磷甲酸，三氮唑核苷和HIV结合在CD4受体如可溶性CD4，CD4片段，CD4杂种分子上的抑制剂，糖基化抑制剂如2-脱氧-D-葡萄糖，castanospermine和1-deoxynojirimycin。
这种结合物的各个组分可与药物组合物分开或结合地依次或同时给药。
当化合物(A)或它的一种药物上可接受的衍生物与可有效地抵抗相同病毒的第二种治疗活性剂结合使用时每种化合物的剂量与当它单独被使用时的剂量可以是相同的，也可以是不同的。合适的剂量是本领域的技术人员很容易确定的。
化合物(A)和它的药物上可接受的衍生物可用任何在本领域中用于制备具有类似结构化合物的已知的方法，例如象在欧洲专利公报0382526A2中所描述的方法进行制备。
本领域的技术人员应认识到对下文描述的某些方法所要求的化合物(A)的立体化学即可用光学纯的起始物开始也可通过在合成中任何方便的步骤中拆分外消旋混合物来获得。在所有的方法中要求的光学纯的产物可通过对每一反应最终产物的拆分而获得。
在一个这样的方法中一个如式(VIII)的1，3-氧硫杂环戊烷
Figure A9511874100131
其中异头基L是可被置换的取代基，与一适宜的碱反应。合适的L基团包括-OR其中R是一个烷基，例如，一个C1-6烷基如甲基或R是一个酰基，例如，一个C1-6烷基如乙酰基或卤素，例如碘、溴或氯。
如式(VIII)的化合物可以方便地与5-氟-胞嘧啶或一个它的适宜的嘧啶碱基前体进行反应，(前体为预先用如六甲基二硅氮烷的甲硅烷基化试剂进行甲硅烷基化)，反应是在一相容的溶剂如二氯甲烷中用路易斯酸如四氯化钛，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸，三甲基甲硅烷基碘(TMSI)或锡(IV)化合物如SnCl4催化来进行的。
如式(VIII)的1，3-氧硫杂环戊烷可由如式(VII)的醛与如式(VI)的巯基乙缩醛在一相容的有机溶剂如甲苯中在存在一种如氯化锌的路易斯酸的酸催化剂下进行反应而制得。
         HSCH2CH(OC2H5)2       (VI)
         C6H5CO2CH2CHO         (VII)
如式(VI)的巯基乙缩醛可由本领域已知的方法进行制备，例如G.Hesse and I.Jorder，Chem Ber 85，pp.924-932(1952)。
如式(VII)的醛可由本领域已知的方法进行制备，例如E.G.Halloquist and H.Hibbert，Can J Research，8，pp.129-136(1933)。粗产品醛(VII)可方便地通过转化成晶状亚硫酸氢盐加成加合物然后再转化成游离醛来纯化。
在第二个方法中化合物(A)是通过如式(IX)的化合物碱基的相互转化而获得的，其中B是一个能转化成5-氟-胞嘧啶的碱基。这样的相互转化即可用简单的化学转化(例如尿嘧啶碱基转化为胞嘧啶)也可用一种脱氧核糖基转移酶进行酶催化转化来实现。这种用于碱基相互转化的方法和条件在核苷化学领域中是人们所熟悉的。
在第三种方法中一个如式(XI)的化合物可通过将异头的NH2基用在核苷化学领域中所熟悉的方法转化成5-氟-胞嘧啶碱基而被转化成化合物(A)。
Figure A9511874100142
上面所述的许多反应在有关核苷合成的文章中已被广泛地报道，例如见核苷类似物-化学，生物和医学上的应用，R.T.Walkeret al.，Plenum Press，New York(1979)中的第165-192页和T.Ueda，核苷和核苷酸化学，Vol I，L.B.Townsend Ed.Plenum Press New York(1988)中的第165-192页，其公开的内容在此作为参考。
还会看到上述反应需要使用的起始物具有被保护了的官能团，因此在中间体或最后步骤所产生的需要的化合物中可能要求去保护。官能团的保护和去保护可用常规的方法进行。因此，例如，氨基可被从芳烷基(如苄基)、酰基、芳基(如2，4-二硝基苯基)或甲硅烷基中选出的基团所保护；然后在需要的时候，在标准条件下通过适当进行水解或氢解除去保护基。羟基可用任何常规的羟基保护基保护，例如，象在Protective Groups in Organic ChemistryJ.F.M.McOmie，Ed.Plenum Press，New York(1973)或T.W.Greene，Protected Groups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons，NewYork(1981)中所描述的。适宜的羟基保护基的例子包括选自烷基(例如甲基、叔丁基或甲氧基甲基)，芳烷基(例如苄基，二苯基甲基或三苯基甲基)，杂环基如四氢吡喃基，酰基(如乙酰或苯甲酰甲)和甲硅烷基如三烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基)的基团。羟基的保护基可用常规的方法除去。因此，例如，烷基，甲硅烷基，酰基和杂环基可通过溶剂解，例如在酸性或碱性条件下水解来除去。芳烷基如三苯基甲基可相似地通过溶剂解，例如，在酸性条件下水解来除去。芳烷基如苄基例如可通过用BF3/醚合物和乙酸酐处理然后在合成中的适宜步骤中除去所形成的乙酸基而被除去。甲硅烷基也可方便地使用如四正丁基铵氟化物的氟离子源而被除去。
在上述方法中化合物(A)通常是以顺式和反式异构体混合物的形式而获得其中的顺式异构体是令人感兴趣的化合物。
这些异构体可用物理方法拆分，如在硅胶上利用色谱法或用分级结晶，直接地或以它的一种适宜的衍生物，例如乙酸盐(如用乙酸酐制得)然后在分离后再转化为母体产物(例如用甲醇氨去乙酰化)。
本发明化合物的药物上可接受的盐可按美国专利4,383,114所描述的进行制备，其中公布的方法作为本文的参考。因此，例如当需要制备化合物(A)的一种酸加成盐时上述任一种方法的产物都可通过用常规的方法将得到的游离碱用合适的酸处理被转化成盐。药物上可接受的酸加成盐可选择性地在适当溶剂如一种酯(例如乙酸乙酯)或一种醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)存在下，使游离碱与适当的酸反应来制备。无机碱的盐可通过使母体化合物与适当的碱如一种醇(例如乙醇)反应来制备。药物上可接受的盐可从其它盐包括化合物(A)的其它药物上可接受的盐用常规的方法来制备。
化合物(A)通过与磷酸化剂如POCl3，或适宜的酯化剂如酰卤或酸酐适当反应可被转化成药物上可接受的磷酸酯或其它酯。化合物(A)的酯或盐可通过如水解作用被转化成母体化合物。
最终产物的拆分，或它的中间体或它的起始物的拆分可通过任何适宜的本领域已知的方法进行：例如，见E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill(1962)and S.H.Wilen，Tables of ResolvingAgents。
因此，例如化合物(A)可用适宜的固定相如乙酰化β-环糊精或三乙酸纤维素和合适的溶剂例如一种醇，如乙醇或例如乙酸三乙基铵的水溶液通过手性HPLC来获得。另外，化合物还可利用合适的酶如胞苷脱氨基酶或一适宜的5＇-核苷酸酶衍生物的选择性酶催化降解通过酶介导的对映选择性的分解代谢来被拆分。当拆分是用酶催化进行的时酶即可以溶液的形式也可更方便地以固定化的形式加以使用。酶可用任何本领域已知的方法加以固定化，例如通过吸附于一种如Eupergit C的树脂上。
通过下列实施例将进一步描述本发明，这些实施例在任何意义上均不限制本发明，所有温度均是摄氏温度。
中间体(1)
(±)-顺-2-羟甲基-5-(5＇-氟胞嘧啶-1＇-基)-1，3-氧硫杂环戊烷
(i)2-苯甲酰氧甲基-5-乙酰氧-1，3-氧硫杂环戊烷
苯甲酰氧基乙醛(216.33g，1.32mol)溶于吡啶中(373ml，4.61mol)，向此溶液中加入1，4-二噻烷-2，5-二醇(100.31g，0.66mol)。杂环混合物在氮气下于60～65℃搅拌1小时，反应后得一完全的溶液。向反应混合物中加入二氯甲烷(650ml)然后用冰-盐浴将其冷却至0℃，在0-5℃下向溶液中滴加乙酰氯(281ml，3.95mol)，1.5-2小时内滴完。反应混合物在0～5℃下搅拌30分钟，然后小心地将其倒入冷的(0℃)碳酸氢钠饱和溶液中，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(3×200ml)，合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(3×200ml)再用盐水(200ml)洗。溶液用硫酸钠干燥并真空浓缩，少量的吡啶通过与苯共沸蒸馏而除去，得到320.79g粗产物，可用Kugelrohr蒸馏或通过一短的硅胶柱过滤来将其纯化〔溶剂体系：己烷/乙酸乙酯(3/1)〕。
(ii)顺-和反-2-苯甲酰氧基甲基-5-(N4＇-乙酰基-5＇-氟-胞嘧啶-1＇-基)-1，3-氧硫杂环戊烷
5-氟胞嘧啶(4.30g，33.3mmol)，六甲基二硅氮烷(25ml)和硫酸铵(120mg)在回流下煮沸直到胞嘧啶溶解(3小时)，然后进一步回流2小时。在真空下蒸发六甲基二硅氮烷，向残余物中加入甲苯(100ml)以共同挥发溶剂。将得到的二(三甲基甲硅烷基)-氟胞嘧啶在二氯甲烷(40ml)中的溶液在氩气下加入到2-苯甲酰氧基甲基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷(8.537g，30.3mmol)于二氯甲烷(100ml)的溶液中加入在氩气下预制好的分子筛(4，2g)，并在0℃下冷却20分钟。〔(三氟甲磺酰)氧〕三甲基甲硅烷(6ml，31mmol)在0℃下被加入上述混合物中，得到的溶液在室温下搅拌2小时，滤液与300ml盐水一起振摇二次和蒸馏水一起振摇一次。有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得粗5-氟-胞嘧啶衍生物(10.1g)。Rf＝0.57(EtOAC∶MeOH9∶1)。
此剩余物不需进一步纯化在下步中被乙酰化。将粗产物溶于干二氯甲烷(120ml)中，此过程在氩气下于500ml圆底烧瓶中进行。向此溶液中加入三乙胺(12.7ml，91.1mmol)和二甲基氨基吡啶(111mg，0.9mmol)，然后在氩气下将烧瓶浸入冰浴中保持1小时，在乙酸钠下蒸馏过的乙酸酐(4.3ml，45mmol)被注射入冷却的烧瓶中，将混合物搅拌过夜，然后小心地将其倾析入含有饱和碳酸氢钠溶液的爱伦美氏烧瓶中。产物先用蒸馏水洗，然后用盐水溶液洗。二氯甲烷部分被干燥并在高真空下蒸发至干，得到无色泡沫状乙酰化的α/β混合物，干燥后重9.6g。此物用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)进行快速色谱得3.1g，7.8mmol(46％)纯反式和3.5克，8.9mmol(30％)纯顺式的标题化合物。
反式异构体：Rf＝0.65(乙酸乙酯∶甲醇9∶1)。
U.V.：(MeOH)Lambda max：309nm
1H-NMRδ(ppm在CDCL3中)
8.77(b，1H；C4＇-NH-Ac)
8.06(m，2H；芳族的)
7.70(d，1H；C6＇-H，JCF＝6.3Hz)
7.62(m，1H；芳族的)
7.49(m，2H；芳族的)
6.51(dd，1H；C5-H)
5.91(dd，1H；C2-H)
4.48(dd，2H；C2-CH2OCOC6H5)
3.66(dd，1H；C4-H)
3.34(dd，1H；C4-H)
2.56(s，3H；NH-COCH3)
顺式异构体：Rf＝0.58(乙酸乙酯∶甲醇9∶1)。
U.V.：(MeOH)λ max：309 nm
1H-NMRδ(ppm在CDCl3中)
8.72(b，1H；C4＇-NH-Ac)
8.06(m，2H；芳族的)
7.87(d，1H；C6＇-H，JCF＝6.2Hz)
7.60(m，1H；芳族的)
7.49(m，2H；芳族的)
6.32(dd，1H；C5-H)
5.47(dd，1H；C2-H)
4.73(dd，2H；C2-CH2OCOC6H5)
3.62(dd，1H；C4-H)
3.19(dd，1H；C4-H)
2.55(s，3H；NH-COCH3)
(iii)(±)-顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-基)-
1，3-氧硫杂环戊烷
1.2g(3.05mmol)的顺-2-苯甲酰氧基甲基-5-(N4＇-乙酰基-5′-氟胞嘧啶-1＇-基)-1，3-氧硫杂环戊烷在30ml甲醇氨中于0℃下搅拌1小时，然后在室温下过夜。混合物在减压下蒸发，剩余物用无水乙醚研制两次(2×30ml)。固体剩余物在无水乙醇中重结晶得655mg(2.64mmol，87％)纯的顺式标题产物：熔点204-206℃；Rf＝0.21〔乙酸乙酯∶甲醇(9∶1)〕。所需要的化合物通过1H，13C-NMR和U.V.λmax(H2O)280.9nm来鉴定。
顺式异构体：
1H-NMRδ(ppm在DMSO-d6中)
8.22(d，1H；C6＇-H，JCF＝7.26Hz)
7.84(d，2H；C4＇-NH2)
6.16(t，1H；C5-H)
5.43(t，1H；C2-CH2-OH)
5.19(t，1H；C2-H)
3.77(m，2H；C2-CH2OH)
3.35(dd，1H；C4-H
13C-NMR(DMSO-d6)C6＇        C2＇         C4＇          C5＇153.46      158.14        134.63           126.32
  (2JCF＝14.0Hz)   (JCF＝24.1Hz)    (JCF＝32.5Hz)C5          C4           C2           CH2OH86.82         36.80        86.77           62.32
实施例1
(-)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮
(i)(±)顺-2-羟甲基-5-(5＇-氟胞嘧啶-1＇-基)-1，3-氧硫杂环戊烷单磷酸酯
向一搅拌着的冷却到0℃的中间体1(500mg，2.024mmol)在于磷酸三甲基酯(10ml)中的混合物中滴加磷酰氯(1.22ml，13.1mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时然后在冰水中终止。通过加入1N氢氧化钠水溶液将冷混合物的PH调到3，然后加到活性炭柱(5g，DARCO上，此柱用水洗脱，然后用乙醇和氨水洗脱，其比例为(10∶10∶1)。合并含有粗单磷酸酯的级分并蒸发，随后加到含有15g DEAE交联葡聚糖A25(HCO3 -型)的柱上，洗脱依水(300ml)，0.1M-NH4HCO3(300ml)和0.2MNH4HCO3(100ml)的梯度进行，用水(30ml)稀释后蒸发适当的级分得(±)顺-2-羟甲基-5-(5＇-氟胞嘧啶-1＇-基)-1，3-氧硫杂环戊烷单磷酸酯的白色固体Rf＝0.5(n.PrOH∶NH4OH6∶4)产量612mg，1.77mmol，87.9％。
                       1H NMRδ(ppm在D2O中)8.27(d，1H，C＇6-H，JH-F＝6.47Hz)，6.33(dd，1H，C5-H)，5.47(t，1H，C2-H)，4.84(m，2H，C2-CH2OH)，3.63(dd，1H，C4H)，3.30(dd，1H，C4H).HPLC＞99％.
(ii)(+)-顺-2-羟甲基-5-(5＇-氟胞嘧啶-1＇-基)-1，3-氧硫杂环戊烷
向(±)-顺-2-羟甲基-5-(5＇-氟胞嘧啶-1＇-基)-1，3-氧硫杂环戊烷单磷酸酯(100mg，0.29mmol)于3ml苷氨酸的缓冲溶液〔甘氨酸(52.6mg)和氯化镁(19mg)溶解在10ml水中〕的溶液中加入一部分的5＇-核苷酸酶〔Sigma，3.5mg，29单位/mg〕。形成的混合物在37℃下振荡温育。在反应的不同时间间隔用HPLC〔活性炭柱α-酸性糖蛋白(AGP)，用0.2M磷酸钠作洗脱剂，在PH7下，以0.15ml/分钟流速〕进行监测。在2.5小时后只观测到(+)-对映体。加入更多的酶(2mg)进一步温育3小时。HPLC分析清楚地显示(+)-对映体的选择性和完全水解。将得到的混合物加到DEAE交联葡聚糖A-25(HCO3型)的柱上。用水(155ml)洗脱，随后用0.1和0.2MNH4HCO3(各100ml)进行洗脱。合并含有第一步洗脱的核苷的适宜级分并浓缩，剩余的固体用一短的硅胶柱以乙酸乙酯，甲醇(4.5∶0.5)作洗脱剂进行纯化，然后用HPLC(选用上面提到的条件)进行分离。得到纯的(+)-顺-2-羟甲基-5-(5 ＇-氟胞嘧啶-1＇-基)-1，3-氧硫杂环戊烷(23mg，0.093mmol，32％)的白色固体。(α)21 δ+123°[c，1.00，MeOH]其熔点185℃ NMRδ(ppm在DMSO中)8.26(d，1H，C＇6-H，JH-F＝5.22Hz)，7.87(s，1H，NH2，D2O可交换的)7.63(s，1H，NH2，D2O可交换的)，6.20(dd，1H，C5-H)，5.48(t，1H，C2H)，5.24(t，1H，CH2-OH，D2O可交换的)，3.84 (m，2H，C2-CH2OH)，3.50(dd，1H，C4H)，3.37(dd，1H，C4H).
(iii)(-)-顺-2-羟甲基-5-(5＇-氟胞嘧啶-1＇-基)-1，3-氧硫杂环戊烷
合并在第(ii)步中描述的交联葡聚糖柱中含第二次洗脱的核苷的适宜级分并在减压下蒸发，剩余物溶于2ml水中并用碱性磷酸酶(Sigma，1ml，60单位/ml)处理，随后在37℃下温育1.5小时，蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)作洗脱剂，然后用HPLC纯化(分离使用与上面所提相同的条件)，得到纯(-)-顺-2-羟甲基-5-(5＇-氟胞嘧啶-1＇-基)-1，3-氧硫杂环戊烷(20mg，0.081mmol，28％)，熔点190℃(分解)。
                (d)rf＝0.21，EtOAc∶MeOH(4∶1).U.V.：(H2O)max：279.1nm.1H NMRδ(ppm在DMSO-d6中8.25(d，1H，C＇6-H，JHF＝7.26Hz)，7.88(b，1H，C＇4-NH2，D2O可交换的)，7.85(b，1H，C＇4-NH2：D2O可交换的)，5.24(t，1H，C2-H)，3.83(m，2H，C2-CH2-OH)，3.19(dd，1H，C4-H)，3.15(dd，1H，C4-H).
中间体2和实施例2描述了一种用于制备(A)化合物的替换方法。
中间体2
(1＇ R，2＇S，5＇R)-基-5R-(5＇-氟胞嘧啶-1＂-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2S-羧酸盐
在室温、氩气保护下向5-氟胞嘧啶(155mg，1.2mmol)在CH2Cl2(1ml)中的悬浮液中连续地加入2，4，6-可力丁(0.317ml，2.4mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.551ml，2.4mmol)。产生的混合物搅拌15分钟得到清亮的溶液。引入(1＇ R，2＇S，5＇R)-基-5R-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-2S-羧酸盐(330mg，1mmol)在CH2Cl2(0.5ml)中的溶液，然后加入碘代三甲基甲硅烷(0.156ml，1.1mmol)。持续搅拌3小时，混合物用CH2Cl2(20ml)稀释并连续用饱和NaHSO3水溶液，水，盐水洗涤，然后浓缩。剩余物用乙醚-己烷(1∶1，10ml)和饱和NaHCO3水溶液浸溶并在室温下搅拌15分钟。除去水层，将有机相离心分离得到白色固体，将其用己烷洗涤(3×5ml)然后真空干燥。如此得到的产物(1＇ R，2＇S，5＇R)-基-5R-(5＂-氟胞嘧啶-1＂-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2S-羧酸盐(350mg，88％)含约6％的(1＇R，2＇S，5＇R)-基-5S-(5＂-氟胞嘧啶-1＂-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2S-羧酸盐(NMR)。此产物可从MeOH/CH2Cl2/苯中重结晶得晶状产物：[α]D 26+22°(c，0.19，MeOH)；m.p.216-218℃，1H NMR(CDCl3)δ0.78(d，3H，J＝7Hz)，0.91(t，6H，J＝7.3Hz)，1.00(m，2H)，1.39-2.04(m，7H)，3.12(dd，1H，J＝6.6Hz，6.1Hz)，3.52(dd，1H，J＝4.7Hz，6.1Hz)，4.79(dt，1H，J＝4.4Hz，4.3Hz)，5.46(S，1H)，5.75(bs，1H，可交换的)，6.42(5t，1H，J＝5.0Hz)，8.10(bs，1H，可交换的，8.48(d，1H，J＝6.6Hz)；13C NMR(CDCl3-DMSO-d6)：δ16.7，21.2，22.4，23.7，26.6，31.8，34.4，36.6，40.5，47.2，77.1，79.1，90.8，126.3(d，J＝33Hz)，137.1(d，J＝244Hz)，154.2，158.3(d，J＝15Hz)，170.1.
实施例2
2S-羟甲基-5R-(5 ＇-氟胞嘧啶-1＇-基)-1，3-氧硫杂环戊烷
在常温氩气保护下向氢化铝锂(10mg，0.54mmol)在THF(1ml)中的悬浮液中缓慢加入(1＇ R，2＇S，5＇R)-基-5R-(5＂-氟胞嘧啶-1＂-基)-1，3-氧硫杂环戊烷(54mg，0.135mmol)在THF(2ml)中的溶液，然后将反应混合物搅拌30分钟，随后用过量甲醇(2ml)终止。接着加入硅胶(3g)，得到的浆料转移到一硅胶色谱柱(EtOAc-己烷-MeOH，1∶1∶1)中过柱，得到胶粘固体，将其与甲苯共沸干燥得20.7mg(63％)白色固体产物：[α]D 26+114°(c，0.12，MeOH)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.14(dd，1H，J＝4.3，11.9Hz)，3.42(dd，1H J＝5.3，11.9Hz)，3.76(m，2H)，5.18(m，1H)，5.42(t，1H，J＝4.8Hz)，6.14(m，1H)，7.59(br m，1H，可交换的)，7.83(br m，1H可交换的)，8.20(d，1H，J＝7.66Hz).
实施例3
生物活性
(i)抗病毒活性
在下列细胞系中测定实施例1的化合物抵抗HIV-1的抗病毒活性。
C8166细胞，一种人体T-淋巴母细胞细胞系，用HIV-1毒株RF感染。
MT-4细胞，一种人体T-细胞白血病细胞系，用HIV-1毒株RF感染。
在C8166细胞中抗病毒活性通过抑制合体细胞的形成来测定(Tochikura et al Virology，164 542-546)，
在MT-4细胞中抗病毒活性通过抑制甲的转化来测定(Babaet al.Biochem Biophys Res Commun.，142，pp128-134(1987)；Mossman，J.Immun Meth，65，pp.55-57(1983)〕。抗病毒活性还可通过在有和无对映体存在下分析合成的HIV P24抗原的量来测定。
结果如下列表1和表2所示：
                 表1
        50％抗病毒活性(μg/ml)测定        甲           合体细胞形成的抑制细胞         MT-4                C8166病毒(HIV-1)  HIV-1RF             HIV-1RF(+)-对映体   ＞1                 0.04(-)-对映体   0.14                0.0018中间体1    0.065                0.013AZT                             0.0038
                     表2
       50％抑制HIV P24合成(μg/ml)
细胞                       C8166
病毒                       RF
(+)-对映体                 0.1
(-)-对映体                 0.0022
中间体1                    0.011
AZT                        0.017
(ii)细胞毒性
实施例1的化合物和外消旋化合物(中间体1)的细胞毒性在两个CD4细胞系：H9和CEM中测定。
用于测试的化合物在96孔微量滴定板中连续地从100μg/ml稀释到0.3mg/ml(最终浓度)。在板中的每个孔中接种3.6×104个细胞，包括无药对照，在37℃温育5天后，通过移出细胞悬液样品并用血细胞计数器计数不含锥虫兰的细胞来确定存活细胞的数量。
结果如表3所示。
                  表3
                 50％细胞毒性(μg/ml)
化合物           CEM细胞          H9细胞
(+)-对映体         217             334
(-)-对映体         148             296
中间体1            173             232

Claims (4)

1.一种制备以顺式-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的(-)对映体或其药物上可接受的衍生物作为有效成分的药物组合物的方法，该方法包括将所说的有效成分与一种或多种药物上可接受的载体混合。
2.一种制备含有顺式-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的(-)对映体和顺式-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的(-)对映体的混合物或其药物上可接受的衍生物的药物组合物的的方法，其中(+)对映体的存在量不多于5％W/W，该方法包括将所说混合物与一种或多种药物上可接受的载体混合。
3.一种制备含有顺式-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的(-)对映体和顺式-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的(+)对映体的混合物或其药物上可接受的衍生物的药物组合物的方法，其中(+)对映体的存在量不多于2％W/W，该方法包括将所说混合物与一种或多种药物上可接受的载体混合。
4.一种制备含有顺式-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的(-)对映体和顺式-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮的(+)对映体的混合物或其药物上可接受的衍生物的药物组合物的方法，其中(+)对映体的存在量不多于1％W/W，该方法包括将所说混合物与一种或多种药物上可接受的载体混合。
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