BR112019010809A2 - composto de fórmula i, composto de fórmula ii, composto de fórmula iii, composto de fórmula iv, composto de fórmula v, composto de fórmula vi, composto de fórmula vii, composto de fórmula viii, composto de fórmula ix, composto de fórmula x, composto de fórmula xi, composto de fórmula xii, e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

a invenção refere-se aos compostos ou seus polimorfos, solvatos, enantiômeros, estereoisômeros e hidratos farmacêuticos aceitáveis dos mesmos. as composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, fórmula vii, fórmula viii, fórmula ix, fórmula x, fórmula xi e fórmula xii e, os métodos para o tratamento de doenças infecciosas orais podem ser formulados para administração oral, bucal, retal, tópica, transdérmica, transmucósica, de drágea, de pulverização, intravenosa, de solução oral, de pastilha de camada de mucosa bucal, parentérica, de xarope ou injeção. tais composições podem ser usadas para o tratamento de doenças infecciosas orais.

Description

COMPOSTO DE FÓRMULA I, COMPOSTO DE FÓRMULA II, COMPOSTO DE FÓRMULA III, COMPOSTO DE FÓRMULA IV, COMPOSTO DE FÓRMULA V, COMPOSTO DE FÓRMULA VI, COMPOSTO DE FÓRMULA VII, COMPOSTO DE FÓRMULA VIII, COMPOSTO DE FÓRMULA IX, COMPOSTO DE FÓRMULA X, COMPOSTO DE FÓRMULA XI, COMPOSTO DE FÓRMULA XII, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PRIORIDADE [001] O presente pedido reivindica o beneficio do Pedido de Patente no I.N. 201641040639 depositado em 28 de novembro de 2016, cuja revelação serve como base para qualquer fim e é incorporada ao presente pedido a titulo de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO [002] A presente revelação se refere, de modo geral, a compostos e composições para o tratamento contra doenças infecciosas orais. Mais particularmente, a presente invenção se refere ao tratamento de individuos com uma dose farmaceuticamente aceitável de compostos, cristais, solvates, enantiômero, estereoisômero, ésteres, hidratos ou misturas dos mesmos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] Infecção invasiva devido à espécie Candida é uma afecção associada a progresso médico e é amplamente reconhecida como uma grande causa de morbidade e mortalidade no ambiente de cuidados à saúde. Há pelo menos 15 espécies distintas de Candida que causam doença humana, porém >90% de doença invasiva é causada pelos 5 patógenos mais comuns, C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis e C. krusei. Cada um desses organismos tem potencial exclusivo de virulência, suscetibilidade antifúngica e epidemiologia, porém considerando como um todo, as infecções significativas devido
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2/150 a esses organismos são geralmente denominadas de candidiase invasiva.
[004] A candidiase orofaringea é o termo atual usado para descrever doença dos forros da cavidade oral causados quase sempre pela Candida albicans. A doença causada pela espécie Candida, incluindo candidiase orofaringea, abrange um amplo espectro, das infecções mais triviais até as mais letais. Devido ao fato de que se acredita que o fungo permanece em baixos números em membranas mucosas no hospedeiro saudável, a doença é atribuível a uma redução nas defesas do hospedeiro, e a resposta do hospedeiro depende, em grande medida, de onde as lesões surgem. Por exemplo, na apresentação mais comum da candidiase orofaringea, a candidiase pseudomembranosa, a marcação Gram das lesões de aspecto caseaoso nas membranas bocais demonstra um emaranhado de bactérias orais, fungos proliferantes (predominantemente, blastoconidios e pseudo-hifas) e leucócitos polimorfonucleares em um segundo plano eosinofilico.
[005] Outras formas de manifesto da candidiase orofaringea como glessite ou eritema nas fissuras da boca ou debaixo de placas dentais. Além disso, as mudanças em fatores ambientais podem iniciar o desenvolvimento de resposta adaptativas em micro-organismos individuais a novas condições ambientais e introduzem micro-organismos mais patogênicos na comunidade microbiana. As streptococci não mutans e Actinomyces são predominantes no ecossistema supragengival que causa acidificação, o que resulta tanto em desmineralização da superfície do dente quanto na introdução de mais microorganismos cariogênicos, streptococci mutans, ao ecossistema.
[006] As Fusobacteria e Prevotella neutralizam o
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3/150 pH do ambiente subgengival por metabolismo nitrogenoso e estimulam o efluxo de GCF. 0 pH neutro e o ambiente nitrogenoso aumentam a atividade proteolitica de Prevotella e facilita o estabelecimento de uma bactéria mais intolerante a ácido, porém periodontopatogênica, Porphyromonas gingivalis.
[007] A manipulação da patologia muitas vezes depende de tratar a patologia e o sintomas subjacentes da doença. Atualmente, há uma necessidade na técnica de novas composições para tratar ou atrasar o inicio das doenças infecciosas orais e a progressão de complicações associadas à mesma.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [008] A presente invenção fornece compostos, composições que contêm esses compostos e métodos para usar os mesmos a fim de tratar, prevenir e/ou melhorar os efeitos de afecções, tais como doenças infecciosas orais.
[009] A invenção no presente documento fornece composições que compreende fórmula I ou hidrates ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreende um ou mais compostos da fórmula I ou intermediários dos mesmos e um ou mais carreadores, veiculos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Essas composições podem ser usadas no tratamento de doenças infecciosas orais e nas complicações associadas das mesmas.
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4/150
[0010] e hidratos, solvatos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis da mesma;
[0011] em que, [0012] RH representa independentemente [0013] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico,
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5/150 ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furcate, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaídico, ácido linolelaídico, ácido araquidônico [0014] [0015] estabelecidas, [0016] ou
em que, desde que nas condições
R1, R2, R3 representam independentemente
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6/150
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7/150
Ο
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8/150 [0017] compostos
Em outro aspecto são descritos os da fórmula II:
[0018] e hidrates farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
[0019] em que, [0020] RH representa independentemente [0021] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2
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9/150 dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteina (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico [0022] [0023] em que, desde que nas condições estabelecidas [0024]
R1, R2, R3 representam independentemente
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10/150
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11/150
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12/150
[0025] Em determinadas modalidades, os compostos da fórmula III são descritos:
Fórmula !ll [0026] e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
[0027] em que, [0028] RH representa independentemente [0029] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido
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13/150 cilâmico ácido dodecilsulfúrico ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteina (nac), furcate, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico [0030] [0031] em que, desde que nas condições estabelecidas [0032]
R1, R2, R3 representam independentemente
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14/150
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15/150
Ο
Ο
ο
[0033] Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula IV:
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16/150
[0034] e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvates, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
[0035] em que, [0036] RH representa independentemente [0037] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 19/166
17/150 galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1, 5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteina (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico [0038] ou
O· em que, desde que nas condições [0039] estabelecidas, [0040]
R1, R2, R3 representam independentemente
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 20/166
18/150
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19/150
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20/150
Ο
[0041] Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula V:
Fórmula ÍV
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21/150 [0042] e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvates, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
[0043] em que, [0044] RH representa independentemente [0045] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 24/166
22/150 caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico [0046] ou
[0047] estabelecidas, [0048] em que, desde que nas condições
R1, R2, R3 representam independentemente
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 25/166
23/150
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 26/166
24/150
Ο
Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula VI:
Fórmula VI [0050] e hidratos farmaceuticamente aceitáveis,
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 27/166
25/150 solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
[0051] em que, [0052] RH representa independentemente [0053] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 28/166
26/150 alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico [0054] [0055] em que, desde que nas condições estabelecidas [0056]
R1, R2, R3 representam independentemente
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 29/166
27/150
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 30/166
28/150
Ο
ο
[0057] Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula VII:
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 31/166
29/150
[0058] e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvates, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
[0059] em que, [0060] RH representa independentemente [0061] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 32/166
30/150 glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1, 5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteina (nac), furcate, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico [0062] ou
[0063] estabelecidas, [0064] em que, desde que nas condições
R1, R2, R3 representam independentemente
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 33/166
31/150
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32/150
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33/150
[0065] Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula VIII:
Fórmula VIII [0066] e hidrates farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
[0067] em que,
[0068] RH representa independentemente
[0069] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2-
dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2-
oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 36/166
34/150 aminossalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaídico, ácido araquidônico [0070] ou
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 37/166
35/150 [0071] em que, desde que nas condições estabelecidas,
R1, R2, R3 representam independentemente [0072]
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 38/166
36/150
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 39/166
37/150
[0073] Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula IX:
Fórmula IX [0074] e hidrates farmaceuticamente aceitáveis,
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 40/166
38/150 solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
[0075] em que, [0076] RH representa independentemente [0077] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 41/166
39/150 alfalipoico, ácido R-lipoico, miristoleico, ácido palmitico, esteárico, ácido oleico, ácido ácido miristico, ácido ácido palmitoleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico [0078] ou [0079] em que, desde que nas condições estabelecidas, [0080] R1, R2, R3 representam independentemente
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 42/166
40/150
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 43/166
41/150
Ο
ο
ο
Ο
ou
[0081] Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula X:
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 44/166
42/150
Fórmula X [0082] e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma; [0083] em que, [0084] RH representa independentemente [0085] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico , ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico , ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato,
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 45/166
43/150 furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico [0086] [0087]
Rf---O
em que, desde que nas condições estabelecidas [0088]
R1, R2, R3 representam independentemente
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 46/166
44/150
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 47/166
45/150
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 48/166
46/150
[0089] Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula XI:
[0090] e hidrates farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
[0091] em que, [0092] RH representa independentemente [0093] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido
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47/150 benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaídico, ácido araquidônico [0094] ou [0095]
em que, desde que nas condições
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48/150 estabelecidas, [0096] R1, R2, R3 representam independentemente
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[0097] Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula XII:
Fórmula XII [0098] e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
[0099] em que, [00100] RH representa independentemente [00101] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4
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51/150 aminossalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaídico, ácido araquidônico [00102] ou
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[00103] estabelecidas, [00104] em que, desde que nas condições
R1, R2, R3 representam independentemente
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54/150 ο
ο
ο
[00105] No presente documento, ο presente pedido também fornece um kit que compreende qualquer uma dentre as composições farmacêuticas reveladas no presente documento. O kit pode compreender instruções para uso no tratamento de doenças infecciosas orais ou complicações relacionadas das mesmas.
[00106] O presente pedido também revela uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e qualquer uma das composições no presente documento. Em alguns aspectos, a composição farmacêutica é formulada para solução oral, solução de enxágue oral, solução antisséptica oral, administração sistêmica, administração oral, liberação prolongada, administração parenteral, injeção, administração subdérmica ou administração transdérmica.
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55/150 [00107] No presente documento, o presente pedido fornece adicionalmente kits que compreendem as composições farmacêuticas descritas no presente documento. Os kits podem compreender adicionalmente instruções para uso no tratamento de doenças infecciosas orais ou complicações relacionadas das mesmas.
[00108] As composições descritas no presente documento têm diversos usos. O presente pedido fornece, por exemplo, métodos para tratar um paciente que sofrem de doenças infecciosas orais ou complicações relacionadas das mesmas manifestadas de afecções ou transtornos metabólicos ou genéticos, doenças metabólicas, doenças ou transtornos crônicos; transtornos neurodegenerativos, afecção metabólica, complicações hepatológicas, de câncer, respiratórias, hematológicas, ortopédicas, cardiovasculares, renais, na pele, vasculares ou oculares.
[00109] Nas modalidades ilustrativas, os exemplos dos compostos da fórmula I, fórmula Π são apresentados a seguir:
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ί2-η
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
DEFINIÇÕES [00110] Conforme usado no presente documento, os termos e sintagmas a seguir devem ter os significados apresentados a seguir. Salvo quando definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado conforme entendido comumente pelas pessoas de habilidade comum na técnica.
[00111] Os compostos que têm a mesma fórmula molecular, porém têm diferentes natureza ou sequência de ligação de seus átomos ou disposição de seus átomos no espaço
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57/150 são denominados de isômeros. Os isômeros que têm a disposição de seus átomos diferente no espaço são denominados de estereoisômeros. Os diaestereômeros são estereoisômeros com configuração oposta em um ou mais centros quirais que não são enantiômeros. Os etereoisômeros que têm um ou mais centros assimétricos que são imagens equivalentes não passíveis de sobreposição uma da outra são denominados de enantiômeros. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, caso um átomo de carbono seja ligado a quatro diferentes grupos, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta do centro ou centros assimétricos do mesmo e é descrito pelas regras de sequenciamento R- e S de Cahn, Ingold e Prelog, ou pela maneira em que a molécula gira o plano de luz polarizado e é indicado como dextro-giratória ou levo-giratória (isto é, como isômeros ( + ) ou (-) respectivamente) . Um composto quiral pode existir ou como um enantiômero individual ou como uma mistura do mesmo. Uma mistura que contém proporções iguais dos enantiômeros é denominada de mistura racêmica.
[00112] Conforme usado no presente documento, o termo afecção metabólica se refere a um defeito congênito do metabolismo (ou afecções genéticas metabólicas) são transtornos genéticos que resultam de um defeito em uma ou mais vias metabólicas; especificamente, a função de uma enzima é afetada e está ou deficiente ou completamente ausente.
[00113] O termo polimorfo, conforme usado no presente documento, é reconhecido na técnica e se refere a uma estrutura cristalina de um determinado composto.
[00114] Os sintagmas administração parenteral e administrado por via parenteral, conforme usado no presente
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58/150 documento, se referem a modos de administração diferentes de administração enteral e tópica, tais como injeções e incluem, sem limitação, infusão intravenosa, intramuscular, intrapleural, intravascular, intrapericardial, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradenal, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoide, injeção e infusão intraespinhal e intraestemal.
[00115] Um paciente, individuo ou hospedeiro a ser tratado pelo presente método pode significar ou um ser humano ou animal não humano, tal como primatas, mamiferos e vertebrados.
[00116] O sintagma farmaceuticamente aceitável é reconhecido na técnica. Em determinadas modalidades, o termo inclui composições, polimeros e outros materiais e/ou formas de dosagem que são abrangidas pelo escopo de julgamento médico sensato, adequadas par auso em contato com os tecidos de mamiferos, seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comensurado com uma razão beneficio/risco sensata.
[00117] O sintagma carreador farmaceuticamente aceitável é reconhecido na técnica e inclui, por exemplo, materiais aceitáveis farmaceuticamente, composições ou veicules, tais como uma carga liquida ou sólida, diluente, solvente ou material de encapsulamento envolvido na condução ou transporte de qualquer composição presente, de um órgão ou porção do corpo para outro órgão ou porção do corpo. Cada carreador precisa ser e aceitável no sentido de ser compativel com os outros ingredientes de uma presente composição e não causar lesão ao paciente. Em determinadas
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59/150 modalidades, um carreador farmaceuticamente aceitável é não pirogênico. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose e derivados dos mesmos, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirogênio; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções de tampão de fosfato; e (21) outras substâncias compatível não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.
[00118] O termo pró-fármaco está destinado a abranger compostos que, sob condições fisiológicas, são convertidos nos agentes terapeuticamente convertidos da presente invenção. Um método comum para produzir um pró-fármaco deve incluir porções químicas selecionadas que são hidrolisadas sob condições fisiológicas para revelar a molécula desejada. Em outras modalidades, o pró-fármaco é convertido por uma atividade enzimática do hospedeiro animal.
[00119] O termo tratamento profilático ou terapêutico é reconhecido na técnica e inclui administração
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60/150 ao hospedeiro de uma ou mais dentre as presentes composições. Esta é administrada antes da manifestação clinica da afecção indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do hospedeiro animal), em seguida, o tratamento é profilático, isto é, protege o hospedeiro contra o desenvolvimento da afecção indesejada, ao passo que caso seja administrado após a manifestação da afecção indesejada, o tratamento é terapêutico, (isto é, está destinado a diminuir, melhorar ou estabilizar a afecção indesejada ou efeitos colaterais da mesma).
[00120] O termo prever, conforme usado no presente documento se refere às doenças prováveis que o paciente terá a partir de anormalidades ou complicação e/ou agregação e/ou falha de e/ou morte plaquetas térmicas (isto é, mortalidade) dentro de um periodo de tempo definido (janela de previsão) no futuro. A mortalidade pode ser causada pelo sistema nervoso central ou complicação. A janela preditiva é um intervalo no qual o individuo desenvolverá uma ou mais dentre as ditas complicações de acordo com a probabilidade prevista. A janela de previsão pode ser todo periodo de vida restante do individuo mediante a análise pelo método da presente invenção.
[00121] O termo tratar é reconhecido na técnica e inclui prever a ocorrência de uma doença, transtorno ou afecção em um animal que possa ter predisposição à doença, transtorno e/ou afecção, porém ainda não foi diagnosticado como portador da mesma; inibir a doença, transtorno ou afecção, por exemplo, impedindo o progresso da mesma; e aliviar a doença, transtorno ou afecção, por exemplo, causando regressão da doença, transtorno e/ou afecção. O tratamento da doença ou
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61/150 afecção inclui melhorar pelo menos um sintoma da doença ou afecção particular, até mesmo caso a patofisiologia subjacente não seja afetada, tal como tratar doenças infecciosas orais, candidiase oral, infecção fúngica, infecções virais, infecções bacterianas e outras doenças relacionadas a micróbios ou qualquer outra afecção médica, conforme bem entendido na técnica, e inclui administração de uma composição que reduz a frequência, ou atrasos no inicio, dos sintomas de uma afecção médica em um individuo em relação a um individuo que não recebe a composição.
[00122] O sintagma quantidade terapeuticamente eficaz é um termo reconhecido na técnica. Em determinadas modalidades, o termo se refere a uma quantidade de um solvato ou hidrato ou composição revelados no presente documento que produz algum efeito desejado em uma razão beneficio/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Em determinadas modalidades, o termo se refere a essa quantidade necessária ou suficiente para eliminar ou reduzir sintomas médicos por um periodo de tempo. A quantidade eficaz pode variar dependendo de tais fatores como a doença ou afecção que é tratada, os construtos direcionados particulares que são administrados, o tamanho do individuo ou a gravidade da doença ou afecção. Uma pessoa versada na técnica pode determinar empiricamente a quantidade eficaz de uma composição particular sem que seja necessária uma experimentação indevida.
[00123] Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento são formuladas de modo que as ditas composições sejam entregues a um paciente em uma quantidade terapeuticamente eficaz, como parte de um tratamento profilático ou terapêutico. A quantidade
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62/150 desejada da composição a ser administrada a um paciente dependerá das taxas de absorção, inativação e excreção do fármaco assim como a taxa de entrega dos hidrates ou solvatos e composições das presentes composições. Deve-se verificar que os valores de dosagem também podem variar com a gravidade da afecção a ser aliviada. Deve-se verificar que adicionalmente que para qualquer indivíduo particular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições. Tipicamente, a dosagem será determinada com o uso de técnicas conhecidos na técnica.
[00124] Adicionalmente, a concentração e/ou quantidades ou valores ideais do solvato ou hidrato ou composição particular podem ser ajustadas para se adequarem a variações nos parâmetros de tratamento. Tais parâmetros de tratamento incluem o uso clínico no qual a preparação é usada, por exemplo, o sítio tratado, o tipo de paciente, por exemplo, ser humano ou não humano, adulto ou criança e a natureza da doença ou afecção.
[00125] Em determinadas modalidades, a dosagem das presentes composições fornecidas no presente documento pode ser determinada por referência às concentrações de plasma da composição terapêutica ou outros materiais encapsulados. Por exemplo, a concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva de tempo de concentração plasmática do tempo 0 até infinito pode ser usada.
[00126] Quando usado com relação a uma composição farmacêutica ou outro material, o termo liberação prolongada é reconhecido na técnica. Por exemplo, uma composição do
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63/150 presente documento que libera uma substância ao longo do tempo pode exibir características de liberação prolongada, em contrapartida a uma administração do tipo bolo na qual toda a quantidade da substância é biologicamente disponível de uma vez. Por exemplo, em modalidades particulares, mediante o contato com fluidos corporais que incluem sangue, fluido espinhal, secreções mucosas, linfonodos ou semelhantes, um ou mais dentre os excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem se submeter a degradação gradual ou atrasada (por exemplo, através de hidrólise) com liberação concomitante de qualquer material incorporado na mesma, por exemplo, um solvato ou hidrato e/ou composição terapêutica e/ou biologicamente ativa por um periodo prolongado ou estendido (em comparação à liberação de um bolo). Essa liberação pode resultar em entrega prolongada de quantidades terapeuticamente eficazes de qualquer um dentre os agentes terapêuticos revelados no presente documento.
[00127] Os sintagmas administração sistêmica, administrado(a) por via sistêmica, administração periférica e administrado(a) por via periférica são reconhecidos na técnica e incluem a administração de uma composição do presente documento, um material terapêutico ou outro material em um sitio remoto à doença que é tratada. A administração de um agente para a doença que é tratada, até mesmo se o agente for distribuído subsequentemente por via sistêmica, pode ser denominada de administração local ou tópica ou regional, e não diretamente no sistema nervoso central, por exemplo, por administração subcutânea, de modo que entre no sistema do paciente e, então, seja submetida a metabolismo e outros processos semelhantes.
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64/150 [00128] O sintagma quantidade terapeuticamente eficaz é um termo reconhecido na técnica. Em determinadas modalidades, o termo se refere a uma quantidade de um solvato ou hidrato ou composição revelados no presente documento que produz algum efeito desejado em uma razão beneficio/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Em determinadas modalidades, o termo se refere a essa quantidade necessária ou suficiente para eliminar ou reduzir sintomas médicos por um periodo de tempo. A quantidade eficaz pode variar dependendo de tais fatores como a doença ou afecção que é tratada, os construtos direcionados particulares que são administrados, o tamanho do individuo ou a gravidade da doença ou afecção. Uma pessoa versada na técnica pode determinar empiricamente a quantidade eficaz de uma composição particular sem que seja necessária uma experimentação indevida.
[00129] A presente revelação também contempla prófármacos das composições reveladas no presente documento, assim como hidratos ou solvates farmaceuticamente aceitáveis dos ditos pró-fármacos.
[00130] O presente pedido também revela uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável, e a composição de um composto da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X, fórmula XI ou fórmula XII pode ser formulada para administração oral sistêmica ou tópica ou oral. A composição farmacêutica também pode ser formulada para administração oral, solução oral, injeção, administração subdérmica ou administração transdérmica. A composição farmacêutica pode compreender adicionalmente pelo menos um dentre um estabilizante,
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65/150 diluente, tensoativo, carga, ligante e lubrificante farmaceuticamente aceitáveis.
[00131] Em muitas modalidades, as composições farmacêuticas descritas no presente documento incorporarão os compostos e composições revelados (fórmula I, fórmulaII, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmulaVII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X, fórmula XI e fórmulaXII) a serem entregues em uma quantidade suficiente para entregar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X, fórmula XI ou fórmula XII ou composição como parte de um tratamento profilático ou terapêutico. A concentração desejada fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X, fórmula XI ou fórmula XII ou hidrates ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis das mesmas dependerá das taxas de absorção, inativação e excreção do fármaco assim como a taxa de entrega dos hidratos ou solvatos e composições das presentes composições. Deve-se verificar que os valores de dosagem também podem variar com a gravidade da afecção a ser aliviada. Devese verificar que adicionalmente que para qualquer individuo particular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições. Tipicamente, a dosagem será determinada com o uso de técnicas conhecidos na técnica.
[00132] Adicionalmente, a concentração ideal e/ou quantidades ou valores de qualquer composto particular da
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66/150 fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X, fórmula XI ou fórmula XII pode ser ajustada para se adequar a variações nos parâmetros de tratamento. Tais parâmetros de tratamento incluem o uso clinico no qual a preparação é usada, por exemplo, o sitio tratado, o tipo de paciente, por exemplo, ser humano ou não humano, adulto ou criança e a natureza da doença ou afecção.
[00133] A concentração e/ou quantidade de qualquer composto da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X, fórmula XI ou fórmula XII pode ser prontamente identificada por triagem de rotina em animais, por exemplo, ratos, triando-se uma faixa de concentração e/ou quantidades do material em questão como uso de ensaios adequados Os métodos conhecidos também estão disponíveis para avaliar as concentrações no tecido local, as taxas de difusão dos hidrates ou solvatos ou composições e fluxo sanguíneo local antes e após a administração das formulações terapêuticas reveladas no presente documento. Um método é microdiálise, conforme revisado por T. E. Robinson et al., 1991, microdialysis in the neurosciences, Techniques, Volume 7, Capítulo 1. Os métodos revisados por Robinson podem ser aplicados, em suma, conforme a seguir. O ciclo de microdiálise é colocado in situ em um animal de teste. O fluido da diálise é bombeado através do ciclo. Quando os compostos com fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X, fórmula XI ou fórmula XII, tais como as reveladas presente documento, são injetados adjacentes ao ciclo, os fármacos liberados são coletados no dialisato
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67/150 proporcionalmente às concentrações de tecido local dos mesmos. O progresso da difusão dos hidratos ou solvatos ou composições pode ser determinado pelos mesmos com procedimentos de calibração adequados com o uso de concentrações conhecidas de hidratos ou solvatos ou composições.
[00134] Em determinadas modalidades, a dosagem dos presentes compostos da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X, fórmula XI ou fórmula XII fornecida no presente documento pode ser determinada por referência às concentrações plasmáticas da composição terapêutica ou outros materiais encapsulados. Por exemplo, a concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva de tempo de concentração plasmática do tempo 0 até infinito pode ser usada.
[00135] De modo geral, na realização dos métodos detalhados no presente pedido, uma dosagem eficaz para os compostos da fórmula I, fórmula II, fórmula III ou fórmula IV está na faixa de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg kg/dia em uma única dose ou em doses divididas, por exemplo, 0,01 mg kg/dia a cerca de 50 mg kg/dia em dose única ou doses divididas. Os compostos das Fórmulas I podem ser administrados em uma dose, por exemplo, menor que 0,2 mg/kg/dia, 0,5 mg/kg/dia, 1,0 mg/kg/dia, 5 mg/kg/dia, 10 mg/kg/dia, 20 mg/kg/dia, 30 mg/kg/dia ou 40 mg/kg/dia. Os compostos da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X, fórmula XI ou fórmula XII também podem ser administrados a um paciente humano em uma dose entre, por exemplo, 0,1 mg e 1000 mg, entre 5 mg e 80 mg, ou menor que 1,0, 9,0, 12,0, 20,0, 50,0, 75,0, 100, 300, 400, 500, 800, 1000, 2000, 5000 mg per
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68/150 dia. Em determinadas modalidades, as composições no presente documento são administradas em uma quantidade que é menor que 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% ou 10% do composto da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X, fórmula XI ou fórmula XII exigida para o mesmo beneficio terapêutico.
[00136] Uma quantidade eficaz dos compostos da
fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V,
fórmula VI , fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X,
fórmula XI ou fórmula XII descritos no presente documento se
refere à quantidade de um dentre os ditos hidratos ou solvatos ou composições que têm capacidade para inibir ou prevenir uma doença.
[00137] Uma quantidade eficaz pode ser suficiente para proibir, tratar, aliviar, melhorar, interromper, limitar, desacelerar ou reverter o progresso ou reduzir a gravidade de uma complicação resultante de danos aos nervos ou desmielização e/ou espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio e/ou anormalidades elevadas na homeostase dos neurotransmissores, em pacientes que correm riscos de tais complicações. Desse modo, esses métodos incluem administração médica tanto terapêutica (aguda) quanto/ou profilática (prevenção), conforme adequado. Evidentemente, a quantidade e temporização de composições administradas dependerão do individuo que é tratado, da gravidade da aflição, da maneira de administração e do julgamento do clinico que faz a prescrição. Desse modo, devido à variabilidade entre pacientes, as dosagens fornecidas acima são uma diretriz e o clinico pode titular doses do fármaco a fim de obter o tratamento que o clinico considerar
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69/150 adequado para o paciente. Considerando o grau do tratamento desejado, clinico precisa equilibrar uma variedade de fatores, tais como idade do paciente, presença de uma doença préexistente, assim como a presença de outras doenças.
[00138] As composições fornecidas pelo presente pedido pelo presente pedido podem ser administradas a um individuo com necessidade do tratamento por uma variedade de rotas convencionais de administração, incluindo por via oral, via tópica, via parenteral, por exemplo, via intravenosa, via subcutânea ou intramedular. Além disso, as composições podem ser administradas por via intranasal, como um supositório retal ou com o uso de uma formulação instantânea, isto é, permitindo que a medição se dissolva na boca sem a necessidade de usar água Além disso, as composições podem ser administradas a um individuo com necessidade de tratamento por formas de dosagem de liberação controlada, entrega de fármaco sitioespecifica, entrega de fármaco transdérmica, entrega de fármaco mediada por emplastro (ativo/passivo), por injeção estereotática ou em nanoparticulas.
[00139] As composições podem ser administradas sozinhas ou em combinação com carreadores, veicules ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, em uma única dose ou em múltiplas doses. Os carreadores, veiculos e diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem diluentes ou cargas sólidas inertes, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas formadas cominando-se as composições e os carreadores farmaceuticamente aceitáveis, veiculos ou diluentes são, então, administradas prontamente em uma variedade de formas de dosagem, tais como tabletes, pós, pastilhas, xaropes, soluções injetáveis e semelhantes. Essas
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70/150 composições farmacêuticas podem, aso desejado, conter ingredientes adicionais, tais como flavorizantes, ligantes, excipientes e semelhantes. Desse modo, para efeito de administração oral, os tabletes que contêm vários excipientes, tais como 1-arginina, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio podem ser empregados junto de vários desintegrantes, tais como amido, ácido alginico e determinados silicatos complexos, junto de agentes de ligação, tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, os agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são usados muitas vezes com a finalidade de formação de tabletes. As composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como cargas em cápsulas gelatinosas carregadas moles e duras. Os materiais apropriados para isso incluem lactose ou açúcar de leite e polietileno glicóis de alto peso molecular. Quando suspensões aquosas ou elixires são desejados para administração oral, o ingrediente ativo essencial no mesmo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou flavorizantes, material colorante ou corantes e, caso desejado, agentes emulsificantes ou suspensores, junto de diluentes, tais como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e combinações dos mesmos. Os compostos da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X, fórmula XI ou fórmula XII também podem compreender revestimento entérico que compreende vários excipientes, conforme é bem conhecido na técnica farmacêutica.
[00140] Para administração parenteral, as soluções das composições podem ser preparadas em (por exemplo) óleo de
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71/150 gergelim ou óleo de amendoim, propileno glicol aquoso ou pode ser empregado em soluções aquosas estéreis. Tais soluções aquosas devem ser tamponadas anteriormente, caso necessário, e o diluente liquido deve se tornar primeiramente isotônico com solução salina ou glicose suficiente. Essas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Nesse sentido, todos os meios aquosos estéreis empregados estão prontamente disponíveis por técnicas padrão conhecidas pelas pessoas versadas na técnica.
[00141] As formulações, por exemplo, tabletes, podem conter, por exemplo, 10 a 100, 50 a 250, 150 a 500 mg, ou 350 a 800 mg, por exemplo, 10, 50, 100, 300, 500, 700, 800 mg dos compostos da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X, fórmula XI ou fórmula XII revelada no presente documento, por exemplo, compostos da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X, fórmula XI ou fórmula XII ou hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X, fórmula XI ou fórmula XII.
[00142] De modo geral, uma composição, conforme descrito no presente documento, pode ser administrada por via oral ou parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intramedular). A administração tópica também pode ser indicada, por exemplo, em que o paciente sofre de transtorno gastrointestinal que previne a administração oral ou sempre que a medição é mais bem aplicada à superfície de um
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72/150 tecido ou órgão, conforme definido pelo clínico atendente. A administração localizada também pode ser indicada, por exemplo, quando uma alta dose for desejada em um tecido ou órgão-alvo. Para administração bucal, uma composição ativa pode assumir a forma de tabletes ou pastilhas formuladas convencionalmente.
[00143] A dosagem administrada dependerá da identidade da doença neurológica; o tipo de hospedeiro envolvido, incluindo idade, saúde e peso do mesmo; o tipo de tratamento concomitante, caso haja; a frequência do tratamento e razão terapêutica.
[00144] A título de ilustração, os níveis de dosagem dos ingredientes ativos administrados são: intravenoso, 0,1 a cerca de 200 mg/kg; intramuscular, 1 a cerca de 500 mg kg; oral, 5 a cerca de 1.000 mg/kg; instilação intranasal, 5 a cerca de 1.000 mg/kg; e aerossol, 5 a cerca de 1.000 mg/kg do peso corporal do hospedeiro.
[00145] Expresso em termos de concentração, um ingrediente ativo pode estar presente nas composições da presente invenção para uso localizado ao redor da cútis, por via intranasal, via faringolaríngea, via bronquial, intravaginal, retal ou ocular em uma concentração de cerca de 0,01 a cerca de 50% em p/p da composição; de preferência, cerca de 1 a cerca de 20% em p/p da composição; e para uso parenteral em uma concentração de cerca de 0,05 a cerca de 50% em p/v da composição e, de preferência, de cerca de 5 a cerca de 20% em p/v.
[00146] A composições da presente invenção são, de preferência, apresentadas para administração a seres humanos e animais em formas de dosagem unitária, tais como tabletes,
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73/150 cápsulas, pílulas, pós, grânulos, supositórios, soluções ou suspensões parenterais estéreis, soluções não parenterais estéreis de suspensões e soluções ou suspensões orais e semelhantes que contém quantidades adequadas de um ingrediente ativo. Para administração oral em formas de dosagem unitária ou sólida ou fluida.
[00147] Conforme discutido acima, o núcleo do tablete contém um ou mais polímeros hidrofílicos. Os polímeros hidrofílicos adequados incluem, porém sem limitação, água derivados de celulose expansível, polialquileno glicóis, óxidos de polialquileno termoplásticos, polímeros acrílicos, hidrocoloides, argilas, amidos gelificantes, polímeros reticulados expansíveis e misturas dos mesmos. Os exemplos de derivados adequados de celulose expansível em água incluem, porém sem limitação, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose reticulada, hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxiisopropilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxifenilcelulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipentilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilbutilcelulose e hidroxipropiletilcelulose e misturas das mesmas. Os exemplos de polialquileno glicóis adequados incluem, porém sem limitação, polietileno glicol. Os exemplos de óxidos de polialquileno termoplásticos adequados incluem, porém sem limitação, poli(óxido de etileno). Os exemplos de polímeros acrílicos adequados incluem, porém sem limitação, copolímero de metacrilatodivinilbenzeno de potássio, polimetilmetacrilato, homopolímeros e copolímeros de ácido acrílico reticulados de alto peso molecular, tais como aqueles comercialmente disponíveis junto à Noveon Chemicals
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74/150 sob o nome comercial CARBOPOL™. Exemplos de hidrocoloides adequados incluem, porém sem limitação, alginates, ágar, goma guar, goma alfarroba, carragenina kappa, carragenina iota, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, goma xantana, goma gelana, maltodextrina, galactomanana, pustulana, laminarina, escleroglucana, goma arábica, inulina, pectina, gelatina, whelan, rhamsan, zooglan, metilan, quitina, ciclodextrina, quitosana e misturas dos mesmos. Exemplos de argilas adequadas incluem, porém sem limitação, esmectitas, tais como bentonita, caulinita e laponita; trissilicato de magnésio; silicato de magnésio aluminio; e misturas das mesmas. Exemplos de amidos gelificantes adequados incluem, porém sem limitação, amidos hidrolisados por ácido, amidos expansiveis, tais como glicolato de amido de sódio e derivados dos mesmos e misturas dos mesmos. Exemplos de polimeros reticulados expansiveis adequados incluem, porém sem limitação, polivinil pirrolidona reticulada, ágar reticulado e sódio de carboximetilcelulose reticulado e misturas dos mesmos.
[00148] O carreador pode conter um ou mais excipientes adequados para a formação de tabletes. Os exemplos de excipientes adequados incluem, porém sem limitação, cargas, adsorventes, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, excipientes modificantes de liberação, superdesintegrantes, antioxidantes e misturas dos mesmos.
[00149] Os ligantes adequados incluem, porém sem limitação, ligantes secos, tais como polivinil pirrolidona e hidroxipropilmetilcelulose; ligantes úmidos, tais como polimeros solúveis em água, incluindo hidrocoloides, tais como acácia, alginates, ágar, goma guar, alfarroba, carragenina, carboximetilcelulose, tara, goma arábica, tragacanto, pectina,
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75/150 xantana, gelana, gelatina, maltodextrina, galactomanana, pusstulana, laminarina, escleroglucana, inulina, whelan, rhamsan, zooglan, metilan, quitina, ciclodextrina, quitosana, polivinil pirrolidona, celulósicos, sacarose e amidos; e misturas dos mesmos. Os desintegrantes adequados incluem, porém sem limitação, glicolato de amido de sódio, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose reticulada, amidos, celulose microcristalina e misturas dos mesmos.
[00150] Os lubrificantes adequados incluem, porém sem limitação, ácidos graxos de cadeia longa e hidratos ou solvatos dos mesmos, tais como estearato de magnésio e ácido esteárico, talco, ceras de glicerideos e misturas dos mesmos. Os deslizantes adequados incluem, porém sem limitação, dióxido de silicic coloidal. Os excipientes modificantes de liberação adequados incluem, porém sem limitação, materiais comestiveis insolúveis, polimeros dependentes de pH e misturas dos mesmos.
[00151] Os materiais comestiveis insolúveis adequados para uso como excipientes modificantes de liberação incluem, porém sem limitação, polimeros insolúveis em água e materiais hidrofóbicos de baixo ponto de fusão, copolimeros dos mesmos e misturas dos mesmos. Os exemplos de polimeros insolúveis em água adequados incluem, porém sem limitação, etilcelulose, álcoois polivinilicos, acetato de polivinila, policaprolactonas, acetato de celulose e derivados dos mesmos, acrilatos, metacrilatos, copolimeros de ácido acrilico, copolimeros dos mesmos e misturas dos mesmos. Os materiais adequados hidrofóbicos de baixo ponto de fusão incluem, porém sem limitação, gorduras, ésteres de ácido graxo, fosfolipideos, ceras e misturas dos mesmos. Os exemplos de
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76/150 gorduras adequadas incluem, porém sem limitação, óleos vegetais hidrogenados, tais como, por exemplo, manteiga de cacau, óleo de palmiste hidrogenado, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de girassol hidrogenado e óleo de soja hidrogenado, ácidos graxos livres e hidratos ou solvatos dos mesmos e misturas dos mesmos. Os exemplos de ésteres de ácido graxo adequados incluem, porém sem limitação, ésteres de ácido graxo de sacarose, mono- di- e triglicerideos, beenato de glicerila, palmitostearato de glicerila, monostearato de glicerila, tristearato de glicerila, trilaurilato de glicerila, miristato de glicerila, glicoWax-932, glicerídeos de lauroil macrogol-32, glicerídeos de estearoil macrogol-32 e misturas dos mesmos. Os exemplos de fosfolipídeos adequados incluem fosfotidil colina, fosfotidil sereno, fosfotidil enositol, ácido fosfotídico e misturas dos mesmos. Os exemplos de ceras adequadas incluem, porém sem limitação, cera carnaúba, cera de espermacete, cera de abelha, cera de candelila, cera shellac, cera microcristalina e cera de parafina; misturas que contêm gordura, tais como chocolate e misturas das mesmas. Os exemplos de superdesintegrantes incluem, porém sem limitação, sódio de croscarmelose, glicolato de amido de sódio e povidona reticulada (crospovidona). Em uma modalidade, o núcleo de tablete contém até cerca de 5 por cento em peso de tal superdesintegrante.
[00152] Os exemplos de antioxidantes incluem, porém sem limitação, tocoferóis, ácido ascórbico, pirosulfito de sódio, butil-hidroxitolueno, hidroxianisol hidrogenado, ácido edético e hidratos ou solvatos de edetato e misturas dos mesmos. Os exemplos de conservantes incluem, porém sem limitação, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico,
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77/150 ácido málico, ácido acético, ácido benzoico e ácido sórbico e misturas dos mesmos.
[00153] Em uma modalidade, o revestimento de liberação imediata tem uma espessura média de pelo menos 50 microns, tal como de cerca de 50 microns a cerca de 2.500 microns; por exemplo, de cerca de 250 microns a cerca de 1.000 microns. Na modalidade, o revestimento de liberação imediata é tablete tipicamente em uma densidade maior que cerca de 0,9 g/cm3, conforme medido pelo peso e volume dessa camada especifica.
[00154] Em uma modalidade, o revestimento de liberação imediata contém uma primeira porção e uma segunda porção, em que pelo menos uma dentre as porções contém um segundo agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, as porções entram em contato entre si em um eixo geométrico central do tablete. Em uma modalidade, a primeira porção inclui o primeiro agente farmaceuticamente ativo e a segunda porção inclui o segundo agente farmaceuticamente ativo.
[00155] Em uma modalidade, a primeira porção contém o primeiro agente farmaceuticamente ativo e a segunda porção contém o segundo agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, uma dentre as porções contém um terceiro agente farmaceuticamente ativo. Em uma modalidade, uma dentre as porções contém uma segunda porção de liberação imediata do mesmo agente farmaceuticamente ativo que aquele contido no núcleo de tablete.
[00156] Em uma modalidade, a porção de revestimento externa é preparada como uma mescla seca de materiais antes da adição ao núcleo de tablete revestido. Em outra modalidade, a porção de revestimento inclui uma
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78/150 granulação seca que inclui o agente farmaceuticamente ativo.
[00157] As formulações com diferentes mecanismos de liberação de fármaco descritas acima podem ser combinadas em uma forma de dosagem final que contém uma única unidade ou múltiplas unidades. Os exemplos de múltiplas unidades include tabletes de múltiplas camadas, cápsulas que contém tabletes, microesferas ou grânulos em uma forma sólida ou forma liquida. Formulações de liberação imediata típicas incluem tabletes comprimidos, géis, filmes, revestimentos, líquidos e partículas que podem ser encapsuladas, por exemplo, em uma cápsula gelatinosa. Muitos métodos para preparar revestimentos, coberturas ou incorporar fármacos são conhecidos na técnica.
[00158] A dosagem de liberação imediata, unidade da forma de dosagem, isto é, um tablete, uma pluralidade de microesferas que contêm fármaco, grânulos ou partículas ou uma camada externa de uma forma de dosagem de núcleo revestido, contém uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo com excipientes farmaceuticamente eficazes. A unidade de dosagem de liberação imediata pode ou não ser revestida e pode ou não ser misturada por adição com a unidade ou unidades de dosagem de liberação atrasada (como em uma mistura encapsulada de grânulos que contêm fármaco de liberação imediata, partículas ou microesferas e grânulos ou microesferas que contêm fármaco de liberação atrasada).
[00159] As formulações de liberação estendida são geralmente preparadas como sistemas de difusão ou osmóticos, por exemplo, conforme descrito em Remington— The Science e Practice of Pharmacy, 20^ Edição, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2000) . Um sistema de difusão consiste
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79/150 em um dentre dois tipos de dispositivos, reservatório e matriz, que são bem conhecidos e descritos na técnica de matriz. Os dispositivos de matriz são geralmente preparados comprimindose o fármaco com um carreador de polimero de lenta dissolução em uma forma de tablete.
[00160] Uma porção de liberação imediata pode ser adicionada ao sistema de liberação estendida por meio ou de aplicação de uma camada de liberação imediata no topo do núcleo de liberação estendido; com o uso de processos de revestimento ou de compressão ou em um sistema de múltiplas unidades, tal como uma cápsula que contém microesferas de liberação estendida e imediata.
[00161] As formulações de dosagem de liberação são criadas revestindo-se uma forma de dosagem sólida com um filme de um polimero que é insolúvel no ambiente ácido do estômago, porém solúvel no ambiente neutro do intestino delgado. As unidades de dosagem de liberação atrasada podem ser preparadas, por exemplo, revestindo-se um fármaco ou uma composição que contém fármaco com um material de revestimento selecionado. A composição que contém fármaco pode ser um tablete para incorporação em uma cápsula, um tablete para uso como um núcleo interno em uma forma de dosagem de núcleo revestido ou uma pluralidade de microesferas que contêm fármaco, partículas ou grânulos, para incorporação ou em um tablete ou em uma cápsula.
[00162] Uma forma de dosagem de liberação pulsada é uma que imita um perfil de múltiplas dosagens sem dosagem repetida e, tipicamente permite pelo menos uma redução dupla na frequência da dosagem em comparação ao fármaco apresentado como uma forma de dosagem convencional (por exemplo, como uma forma de dosagem sólida convencional em solução ou de liberação
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80/150 rápida de fármaco). Um perfil de liberação pulsada profile é caracterizado por um periodo de tempo sem liberação (tempo de desfasamento) ou liberação reduzida seguida por liberação de fármaco rápida.
[00163] Cada forma de dosagem contém a quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo. Em uma modalidade das formas de dosagem que imita um perfil de dosagem de duas vezes ao dia, aproximadamente 30% em peso a 70% em peso, de preferência, 40% em peso a 60% em peso, da total quantidade de agente ativo na forma de dosagem é liberada no pulso inicial e, correspondentemente, aproximadamente 70% em peso a 3,0% em peso, de preferência, 60% em peso a 40% em peso, da quantidade total do agente ativo na forma de dosagem é liberada no segundo pulso. Para formas de dosagem que imitam o perfil de dosagem de duas vezes ao dia, o segundo pulso é, de preferência, liberado aproximadamente 3 horas até menos que 14 horas e, com mais preferência, aproximadamente 5 horas a 12 horas, em seguida da administração.
[00164] Outra forma de dosagem contém um tablete comprimido ou uma cápsula que tem uma unidade de dosagem de liberação imediata que contém fármaco, uma unidade de dosagem de liberação atrasada e uma segunda unidade de dosagem de liberação atrasada opcional. Nessa forma de dosagem, a unidade de dosagem de liberação imediata contém uma pluralidade de microesferas, particulas de grânulos que liberam fármaco de maneira substancialmente imediata em seguida da administração oral a fim de fornecer uma dose inicial. A unidade de dosagem de liberação atrasada contém uma pluralidade de microesferas revestidas ou grânulos que liberam fármaco aproximadamente 3 horas a 14 horas em seguida da administração oral para fornecer
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81/150 uma segunda dose.
[00165] Para efeito de administração transdérmica (por exemplo, tópica), soluções estéreis diluidas ou parcialmente aquosas (normalmente, com concentração a cerca de 0,1% a 5%), de outro modo, semelhantes às soluções parenterais acima, podem ser preparadas.
[00166] Os métodos para preparar várias composições farmacêuticas com uma determinada quantidade de um ou mais compostos da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X, fórmula XI ou fórmula XII ou outros agentes ativos são conhecidos ou ficarão evidentes à luz da presente revelação, para as pessoas versadas na técnica. Como exemplos dos métodos para preparar composições farmacêuticas, consultar Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19* Edição (1995).
[00167] Além disso, em determinadas modalidades, as presentes composições do presente pedido podem liofilizadas ou submetidas e outra técnica de secagem apropriada, tal como secagem por aspersão. As presentes composições podem ser administradas uma vez ou podem ser divididas em várias doses menores para serem administradas em intervalores de tempo variáveis, dependendo, parcialmente, da taxa de liberação das composições e da dosagem desejada.
[00168] As formulações úteis nos métodos fornecidos no presente documento incluem aquelas adequadas para administração por via oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, por aerossol e/ou parenteral. As formulações podem ser convenientemente apresentadas em uma unidade forma de dosagem e podem ser preparadas por quaisquer
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82/150 métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. A quantidade de uma composição do presente documento que possa ser combinada com um material carreador para produzir uma única dose pode variar dependendo do indivíduo que é tratado e do modo particular de administração.
[00169] Os métodos para preparar essas formulações ou composições incluem a etapa de associar as presentes composições ao carreador e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. De modo geral, as formulações são preparadas associando-se uniforme e intimamente uma composição do presente documento a carreadores líquidos ou carreadores sólidos divididos precisamente ou, os dois, em seguida, caos necessário, conformar o produto.
[00170] Os compostos da fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, fórmula VII, fórmula VIII, fórmula IX, fórmula X, fórmula XI ou fórmula XII descritos no presente documento podem ser administrados em formulações inalantes ou de aerossol. As formulações inalantes ou de aerossol podem compreender um ou mais agentes, tais como adjuvantes, agentes diagnósticos, agentes de imageamento ou agentes terapêuticos em terapia por inalação. A formulação de aerossol final pode conter, por exemplo, 0,005 a 90% em p/p, por exemplo, 0,005 a 50%, 0,005 a 5% em p/p ou 0,01 a 1,0% em p/p de medicamento em relação ao peso total da formulação.
[00171] Em formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, tabletes, pílulas, drágeas, pós, grânulos e semelhantes), a presente composição é misturada com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e/ou qualquer um dentre o seguinte: (1) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido
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83/150 silico; (2) ligantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido alginico, determinados silicates e carbonato de sódio; (5) agentes retardantes de solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; (7) agentes de molhamento, tais como, por exemplo, álcool acetilico e monostearato de glicerol; (8) absorventes, tais como argila de Caulinita e bentonita; (9) lubrificantes, tais como um talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos; e (10) agentes colorantes. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes de tamponamento. As composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como cargas em cápsulas gelatinosas carregadas moles e duras com o uso de lactose ou açúcares de leite, assim como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes.
[00172] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões xaropes e elixires. Além das presentes composições, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes usados comumente na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes e emulsificantes solubilizantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato benzílico, propileno glicol, glicol 1,3-butileno, óleos (em particular, óleos de semente de
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84/150 algodão, milho, amendoim, girassol, feijão-soja, azeite, rícino e de gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos.
[00173] Suspensões, além das presentes composições, podem conter agentes de suspensão, tais como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, sorbitol de polioxietileno e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto e misturas dos mesmos.
[00174] As formulações para administração real ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado misturando-se uma composição do presente documento com um ou mais carreadores adequados de não irritação que compreendem, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato e que é sólida à temperatura ambiente, porém líquida à temperatura corporal e, portanto, se fundirá na cavidade apropriada do corpo e liberará o composto e composição encapsulado (ou compostos e composições encapsulados). As formulações que são adequadas administração vaginal também incluem formulações em pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou aspersão que contêm tais carreadores são conhecidas como adequadas na técnica.
[00175] As formas de dosagem para administração transdérmica incluem pós, aspersões, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. Uma composição do presente documento pode ser misturada sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que possam ser necessários. Para administração transdérmica, os complexos
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85/150 podem incluir grupos lipofilicos e hidrofilicos a fim de obter a solubilidade de água desejada e propriedades de transporte.
[00176] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além das presentes composições, outros carreadores, tais como gorduras animal e vegetal, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silico, talco e zinco óxido ou misturas dos mesmos. Os pós e aspersões podem conter, além de uma composição do presente documento, excipientes, tais como lactose, talco, ácido silico, hidróxido de aluminio, silicates de cálcio e pó de poliamida ou misturas de taus substâncias. As aspersões podem conter adicionalmente propelentes rotineiros, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis não substituidos, tais como butano e propano.
[00177] Os métodos para entregar uma composição ou composições por meio de um emplastro transdérmico são conhecidos na técnica. Os emplastros e métodos exemplificativos de entrega de emplastro são descritos na Patente n£ U.S. 6.974.588, 6.564.093, 6.312.716, 6.440.454, 6.267.983, 6.239.180 e 6.103.275.
[00178] Em outra modalidade, um emplastro transdérmico pode compreender: uma folha de substrato que compreende um filme composite formado por uma composição de resina que compreende 100 partes em peso de um composite cloreto de polivinila-poliuretano e 2 a 10 partes em peso de um copolimero de estireno-etileno-butileno-estireno, uma primeira camada adesiva no lado do filme composite e um filme de tereftalato de polialquileno aderido a um lado do filme composite por meio da primeira camada adesiva, uma camada
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86/150 iniciadores que compreende uma resina de poliéster saturado e é formada na superficie do filme de tereftalato de polialquileno; e uma segunda camada adesiva que compreende um copolímero em bloco de estireno-dieno-estireno que contém um agente farmacêutico sobreposto na camada iniciadora. Um método para a fabricação na folha de substrato mencionada acima compreende preparar a composição de resina acima moldando a composição de resina em um filme compósito por um processo de calandragem e, em seguida, aderir um filme de tereftalato de polialquileno em um lado do filme compósito por meio de uma camada adesiva, desse modo, formando o folha de substrato e formar uma camada iniciadores que compreende uma resina de poliéster saturado na superfície externa do filme tereftalato de polialquileno.
[00179] Outro tipo de emplastro compreende incorporar o fármaco diretamente em um adesivo farmaceuticamente aceitável e laminar o adesivo que contém fármaco em um membro de reforço adequado, por exemplo, uma membrana de reforço de poliéster. O fármaco deve estar presente em uma concentração que não afetará as propriedades adesivas e, ao mesmo tempo, entregar a dose clínica exigida.
[00180] Os emplastros transdérmicos podem ser passivos ou ativos. Os sistemas passivos de entrega de fármaco por via transdérmica passivos atualmente disponíveis, tais como os emplastros de nicotina, estrogênio e nitroglicerina, entregam fármacos de molécula pequena. Muitos dos fármacos de proteína e de peptídeo recentemente desenvolvidos são muito grandes para serem entregues através de emplastros transdérmicos passivos e podem ser entregues com o uso de tecnologia, tais como auxílio elétrico (iontoforese) para
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87/150 fármacos de molécula grande.
[00181] A iontoforese é uma técnica empregada para intensificar o fluxo de substâncias ionizadas através de membranas por aplicação de corrente elétrica. Um exemplo de uma membrana iontoforética é fornecido na Patente n£ U.S. 5.080.646 de Theeuwes. Os mecanismos principais pelos quais a iontoforese intensifica transporte molecular por toda a pele são (a) repelir um ion carregado de um eletrodo da mesma carga (b) eletro-osmose, o movimento condutor do solvente que ocorre através de um poro carregado em reposta à passagem preferencial de contraions quando um campo elétrico é aplicado ou (c) aumentar a permeabilidade da pele devido à aplicação corrente elétrica.
[00182] Métodos e composições para o tratamento de doenças infecciosas orais. Entre outros aspectos, é fornecido no presente documento um método para tratar doenças infecciosas orais que compreende administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula I:
[00183] e hidrates, solvatos, enantiômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis da mesma;
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88/150 [00184] em que, [00185] RH representa independentemente [00186] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido
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89/150 esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico [00187] ou [00188] em que, desde que nas condições estabelecidas, [00189] R1, R2, R3 representam independentemente
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[00190] Em outro aspecto, são descritos os compostos da fórmula II:
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[00191] e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
[00192] em que, [00193] RH representa independentemente [00194] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico,
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93/150 ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1, 5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteina (nac), furcate, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico [00195] ou [00196] estabelecidas, [00197]
que nas condições
R1, R2, R3 representam independentemente
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94/150
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Ο
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[00198] Em determinadas modalidades, os compostos da fórmula III são descritos:
[00199] e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
[00200] em que, [00201] RH representa independentemente [00202] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido
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97/150 ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaídico, ácido araquidônico [00203] ou
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98/150 [00204] estabelecidas, [00205] em que, desde que nas condições
R1, R2, R3 representam independentemente
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99/150
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100/150
[00206]
Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula IV:
Fórmula IV [00207] e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
[00208] em que, [00209] RH representa independentemente
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101/150 [00210] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteina (nac), furcate, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaídico, ácido araquidônico
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102/150 [00211] ou
Rs·· [00212] estabelecidas, [00213] em que, desde que nas condições
R1, R2, R3 representam independentemente
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104/150
são descritos os
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Fórmula V [00215] e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvates, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
[00216] em que, [00217] RH representa independentemente [00218] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico,
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106/150 ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaídico, ácido araquidônico [00219] ou
[00220] estabelecidas, [00221] em que, desde que nas condições
R1, R2, R3 representam independentemente
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107/150
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109/150
[00222] Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula VI:
Fórmula VI solvatos, [00223] e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
[00224] em que, [00225] RH representa independentemente [00226] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico , ácido 2Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 112/166
110/150 oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico , ácido glicólico, ácido hipúrico, [00227] ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteina (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico [00228] ou
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111/150
[00229] estabelecidas, [00230] em que, desde que nas condições
R1, R2, R3 representam independentemente
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112/150
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113/150
[00231] Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula VII:
Fórmula Vil [00232] e hidrates farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
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114/150 [00233] em que, [00234] RH representa independentemente [00235] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 117/166
115/150 esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico [00236] ou .....- - - .V 2¾ . VW**A^^3<******^fV^ . [00237] em que, desde que nas condições estabelecidas, [00238] R1, R2, R3 representam independentemente
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117/150
Ο
ο
ο
OU
Em um aspecto adicional são descritos os compostos da fórmula VII:
Fórmula VIII [00240] e hidratos farmaceuticamente aceitáveis,
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118/150 solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
[00241] em que, [00242] RH representa independentemente [00243] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico , ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico , ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido
Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 121/166
119/150 alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico [00244] ou “^2
Q , [00245] em que, desde que nas condições estabelecidas, [00246] R1, R2, R3 representam independentemente [00247] Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula IX:
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[00248] Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula IX:
Fórmula IX [00249] e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
[00250] em que, [00251] RH representa independentemente [00252] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4
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123/150 aminossalicílico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaídico, ácido araquidônico [00253] ou
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124/150 [00254] estabelecidas,
em que, desde que nas condições
R1, R2, R3 representam independentemente [00255]
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[00256]
Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula X:
Fórmula X [00257] e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
[00258] em que, [00259] RH representa independentemente [00260] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 129/166
127/150 dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteina (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico [00261] ou
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[00262] estabelecidas, [00263] em que, desde que nas condições
R1, R2, R3 representam independentemente
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[00264] Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula XI:
[00265] e hidrates farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da
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131/150 mesma;
[00266] em que, [00267] RH representa independentemente [00268] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido
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132/150 miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaídico, ácido araquidônico [00269] ou \~-o—~r>.
[00270] em que, desde que nas condições estabelecidas, [00271] R1, R2, R3 representam independentemente
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Ο
Ο
ou [00272] Em um aspecto adicional, são descritos os compostos da fórmula XII:
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[00273] e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvates, pró-fármacos, enantiômeros e estereoisômeros da mesma;
[00274] em que, [00275] RH representa independentemente [00276] ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido cilâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido
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136/150 metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos omega 3, ácidos graxos omega 6, n-acetilcisteína (nac), furcate, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfalipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linoleico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico [00277] ou
C- O™—R2 o—r3 .
[00278] em que, desde que nas condições estabelecidas, [00279] R1, R2, R3 representam independentemente
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MÉTODOS DE PRODUÇÃO [00280] Exemplos de rotas sintéticas úteis para produzir compostos da fórmula I, fórmula II, fórmula ΙΠ, fórmula IV, fórmula VIII, fórmula IX são apresentados no exemplo abaixo:
SÍNTESE DE ÁCIDO 4-((1,3-BIS(OCTANOILOXI)PROPAN-2IL)OXI)-4-OXOBUTANOICO (6)
DCM, Piridina. DMAP temp, ambiente. horas
Etapa-1
$
Etapa-3
TEA, CHCÍ3.
120 “C, 3 horas
ETAPA-1: SÍNTESE DE DIOCTANOATO DE 2-QXOPROPANQ-l,3DI-ILA (3) [00281] A uma solução de 1, 3-di-hidroxipropan-2ona (1, 25,0 g, 0,277 mol) em diclorometano (500 ml) 4dimetilaminopiridina (10,17 g, 0,083 mol) e piridina (49,2 ml,
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0,610 mol) foram adicionados a 0 °C e agitados por 5 minutos. À mistura acima cloreto de octanoila (2, 105,4 ml, 0,610 mol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada; o sólido foi lavado com diclorometano (100 ml), o filtrado foi lavado com salmoura (200 ml) , solução saturada de bicarbonate de sódio (200 ml) e soluções de HC1 0,1 N (100 ml). A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removida sob pressão reduzida para obter o produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (0,149 mm a 0,074 (100 a 200 mesh) ) eluindo com acetato de etila a 10% em hexanos. As frações forma concentradas sob pressão reduzida a fim de proporcionar dioctanoato de 2-oxopropano-l,3-di-ila (3) como um sólido branco. Rendimento: 70,0 g, 73%; MS (ESI) m/z 343,19[M+l]+; RMN de 2Η (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,84 (s, 4H), 2,37 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 1,45-1,62 (m, 4H), 1,15-1,35 (m, 16H), 0,78-0,92 (m, 6H) .
ETAPA-2: SÍNTESE DE DIOCTANOATO DE 2-HIDROXIPROPANQ1,3-DI-ILA (4) [00282] A uma solução de dioctanoato de 2oxopropano-1,3-di-ila (3, 70,0 g, 0,204 mol) em tetrahidrofurano (1.000 ml) cianoboro-hidreto de sódio (15,43 g, 0,245 mol) e ácido acético (15 ml) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluida com água (400 ml) e extraida com acetato de etila (3 x 200 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sob sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o
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141/150 produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica 0,149 mm a 0,074 (100 a 200 mesh) ) eluindo com acetato de etila a 12 a 15% em hexanos. As frações forma concentradas sob pressão reduzida a fim de proporcionar o dioctanoato de 2-hidroxipropano-l,3-di-ila (4) como um líquido amarelo. Rendimento: 50,0 g, 71%; MS (ESI) m/z 345,29 [M+l]+; RMN de 2Η (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,25 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 3,92-4,03 (m, 4H), 3,81-3,90 (m, 1H), 2,29 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 1,45-1,59 (m, 4H), 1,12-1,35 (m, 16H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 6H).
ETAPA-3 :SÍNTESE DE ÁCIDO 4-((1,3BIS(OCTANOILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-4-OXOBUTANOICO (6) [00283] A uma solução de dioctanoato de 2hidroxipropano-1,3-di-ila (4, 50,0 g, 0,145 mol) em clorofórmio (200 ml) di-hidrofuran-2,5-diona (5, 17,44 g, 0,174 mol) e trietilamina (30,0 ml, 0,218 mol) forma adicionadas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à 120 °C por 3 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi diluída com água (200 ml) e extraída com 1,2diclorometano (3 x 200 ml) . A camada orgânica foi separada, seca sob sulfato de sódio anidro e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter o produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica 0,149 mm a 0,074 (100 a 200 mesh)) eluindo com acetato de etila a 10 a 15% em hexanos. As frações foram concentradas sob pressão reduzida a fim de gerar o ácido 4-((1,3bis(octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoico (6) como um sólido branco. Rendimento: 47,0 g, 72%; MS (ESI) m/z 443,2[ΜΙ] ; RMN de 2Η (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,22 (s, 1H) , 5,12-5,22 (m, 1H), 4,18-4,25 (m, 2H), 4,09-4,17 (m, 2H), 2,42-2,50 (m,
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4H) , 2,29 (t, J = 7,24 Hz, 4H), 1,44-1,55 (m, 4H), 1,15-1,31 (m, 16H), 0,79-0,90 (m, 6H).
SÍNTESE DE 1-(2-( (2,4-DICLOROBENZIL)OXI)-2-(2,4DICLOROFENIL) ETIL) -1H-IMIDAZÓL-3-QI 4-((1,3BIS(OCTANOILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-4-QXOBUTANOATO(CLX-SYNG159-C01)
acetona, à temp, ambiente. H horas
[00284] Procedimento: A uma solução de ácido 4((1,3-bis(octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoico (1, 4,0 g, 0,0089 mol) em acetona (80 ml) 1-(2-((2,4diclorobenzil)oxi)-2-(2,4-diclorofenil)etil)-lH-imidazol (2, 3,74 g, 0,0089 mol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente por 16 horas. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar 1-(2-((2,4diclorobenzil)oxi)-2-(2,4-diclorofenil)etil)-1 H-imidazol-3 io 4-((1,3-bis(octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoato (CLX-SYN-G159-C01) como um liquido incolor. Rendimento: 7,70 g, 99,0%; MS (ESI) m/z 416,82[M+1]+ e m/z 443,05[M-l];
[00285] RMN de 2Η (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (s,
1H) , 7,67 (s, 1H) , 7, 58 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7, 45-7,52 (m
2H) , 7,33-7,42 (m, 3H) , 7,04 (S, 1H), 6, 84 (s, 1H) , 5,12- 5,2:
(m, 1H), 5,03- 5,10 (m, 1H) , 4,38-4,49 (m, 2H) , 4, 25-4,35 (m
2H) , 4,17-4,25 (m, 2H) , 4,09 -4,17 (m, 2H) , 2,40 -2, 50 (m, 4H)
2,29 (t, J = 7,3 Hz, 4H) , 1,44-1,55 (m, 4H) , 1, 15-1,31 (m
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16H), 0,84 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
SÍNTESE DE (FENIL)METIL)-1H-IMIDAZOL-3-IO 4-((1,3BIS(OCTANOILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-4-OXOBUTANOATO DE 1—( [1,1' —
BIFENIL]—4—ILA (CLX-SYN-G159-C02)
[00286] Procedimento: A uma solução de ácido 4((1,3-bis(octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoico (1, 4,0 g, 0,0089 mol) em acetona (80 ml) NaHCOs (2,26 g, 0,026 mol) foi adicionado e agitado por 5 minutos. À mistura acima 1( [1,r-bifenil]-4-il(fenil)metil)-lH-imidazol (2, 2,79 g,
0,0089 mol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente por 16 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 4-((1,3-bis(octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4oxobutanoato de 1-([1,Γ-bifenil]-4-il(fenil)metil)-1Himidazól-3-io (CLX-SYN-G159-C02) como um sólido pegajoso branco. Rendimento: 6,50 g, 95,0%; MS (ESI) m/z 311,25[M+1] + e m/z 443,29 [M-1]; Rmn de ih (4Oo MHz, DMSO-d6) δ 7,64-7,72 (m, 4H) , 7,33-7,50 (m, 6H) , 7,13-7,26 (m, 5H) , 6,97 (s, 1H) , 6,93 (s, 1H), 5,12-5,20 (m, 1H), 4,17-4,25 (m, 2H), 4,09-4,17 (m, 2H) , 2,40-2,50 (m, 4H), 2,22-2,35 (m, 4H), 1,44-1,59 (m, 4H), 1,15-1,35 (m, 16H), 0,85 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
SÍNTESE DE 4-((1,3-BIS (OCTANOILOXI) PROPAN-2Petição 870190065865, de 12/07/2019, pág. 146/166
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IL)ΟΧΙ)-4-QXOBUTANOATO DE 1-4-(2-(1H-IMIDAZOL-1-IL)METIL)-2(2,4-DICLOROFENIL)-1,3-DIOXOLAN-4-IL)METOXI)FENIL)-4ACETILPIPERAZIN—1—IO (CLX-SYN-G159-CO3 E C04)
[00287] Procedimento: A uma solução de ácido 4((1,3-bis(octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoico (1, 4,0 g, 0,0089 mol) em etanol (150 ml) NaHCOs (0,75 g, 0,0089 mol) foi adicionado e agitado por 5 minutos. À mistura acima 1—(4— (4-((2-((lH-imidazol-l-il)metil)-2-(2,4-diclorofenil)-1,3dioxolan-4-il)metoxi)fenil)piperazin-l-il)etan-l-ona (2, 4,78 g, 0,0089 mol) foi adicionada e agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 4-((1,3-bis(octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4oxobutanoato de 1-(4-((2-((1 H-imidazol-l-il)metil)-2-(2,4diclorofenil)-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil)-4acetilpiperazin-l-io (CLX-SYN-G159-C03/C04, mistura de enantiômeros) como um semissólido rosa. Rendimento: 8,50 g, 96,8%; MS (ESI) m/z 531,07[M+] e m/z 443, 08 [M-l]; RMN de XH (400 MHz, DMSO—d6) δ 12,20 (bs, 1H), 7,66-7,73 (d,, J = 1,8 Hz, 4H), 7,53-7,60 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6, 87-6, 95(m, 2H), 6, 75-6, 84 (m, 3H), 5,12-5,22 (m, 1H) , 4,454,60 (m, 2H), 4,29-4,40 (m, 1H), 4,08-4,26 (m, 4H), 3,80-3,91 (m, 1H), 3, 60-3,70 (m, 2H) , 3,48-3, 60 (m, 6H), 2, 99-3,09 (m,
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2H), 2,89-2,99 (m, 2H) , 2,39-2,50 (m, 4H), 2,22-2,38 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 1,44-1,60 (m, 4H), 1,15-1,35 (m, 16H) , 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 6H).
SÍNTESE
BIS(OCTANOILOXI)PROPAN-2-IL)OXI)-4OXOBUTANOATO DE 1-((2-CLOROFENIL)DIFENILMETIL)-1H-IMIDAZOL-3IO (CLX-SYN-G159-C06)
A 7-0' etoftol, NaHCOs, à temp, ambiente, 1ô horas
Ο
GLX-SYN-G159-C&6 [00288]
Procedimento:
Ά uma solução de ácido 4((1,3-bis(octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoico
3,86 g, 0,0087 mol) em etanol (150 ml) NaHCO (0,73 g, 0,0087 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 minutos. À mistura acima 1-((2-clorofenil)difenilmetil)-lH-imidazol (2, 3,0 g, 0,0087 mol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente por 16 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 4-((1,3-bis(octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4oxobutanoato de 1-((2-clorofenil)difenilmetil)-lH-imidazol-3io (CLX-SYN-G159-C06) como um liquido amarelo-claro. Rendimento: 6,50 g, 95,0%; MS (ESI) m/z 345,28 [M+l]+ e m/z 443,36[M-1]; RMN de 2Η (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,22 (s, 1H) , 7,51-7,55 (m, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,33-7,46 (m, 8H), 7,067,14 (m, 4H), 6,98 (bs, 1H), 6,85-6,89 (m, 1H), 6,81 (bs, 1H), 5,12-5,22 (m, 1H), 4,17-4,27 (m, 2H), 4,09-4,17 (m, 2H), 2,24
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2,35 (m, 4H), 1,42-1,58 (m, 4H), 1,15-1,35 (m, 16H), 0,79-0,92 (m, 6H) .
SÍNTESE DE 4-((1,3-BIS (OCTANOILOXI) PROPAN-2IL)OXI)-4-OXOBUTANOATO DE 1-( (4-( (4-(4-(4-(1-(SEC-BUTIL)-5OXO-1,5-DI-HIDRO-4H-1,2,4-TRIAZOL-4-IL)FENIL)PIPERAZIN-1IL)PHENOXI)METIL)-2-(2,4-DICLOROFENIL)-1,3-DIOXOLAN-2IpMETIL) -1H-1,2,4-TRIAZOL-l-IO (CLX-SYN-G159-C07 )
[00289] Procedimento: A uma solução de ácido 4((1,3-bis(octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoico (1, 5,0 g, 0,0113 mol) em acetonitrila (150 ml) foi adicionada 4-(4(4-(4-((2-((1H-1,2,4-triazol-l-il)metil)-2-(2,4diclorofenil)-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil)piperazin-1il)fenil)-2-(sec-butil)-2,4-di-hidro-3H-l,2,4-triazol-3-ona (2, 7,94 g, 0,01125 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até 50 °C pelas próximas 6 horas seguida pela vaporação do solvente sob pressão reduzida a fim de obter o produto desejado 4-((1,3-bis(octanoiloxi)propan-2-il)oxi)4-oxobutanoato de 1-((4-((4-(4-(4-(1-(sec-butil)-5-oxo-l,5di-hidro-4H-l,2,4-triazol-4-il)fenil)piperazin-1il)phenoxi)metil)-2-(2,4-diclorofenil)-1,3-dioxolan-2il)metil)-1H-1,2,4-triazól-l-io (CLX-SYN-G159-C07) como um sólido esbranquiçado (higroscópico). Rendimento: 12,04 g, 93,0%; MS (ESI) m/z 705,24[M+l]+ e m/z 445,18[M+l]+; RMN de 2Η
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(400 1H) , MHz, 7,86 DMSO—d6) δ 12,23 (s, 1H) , 8,40 1H), 7,51-7,49 (m, 1H) , (m, 3H), 8,33 7,43 (m (m
(m, 1H) , 7,67 (m,
1H) , 7,09 (m, 2H) , 6, 98 (m, 2H), 6, 86 (m, 2H) , 5,12 -5,22 (m
1H) , 4,81 (s, 2H) , 4,35 (m, 2H), 4, 23-4,11 (m, 6H) , 3, 91 (m
2H) , 3,76- 3,73 (m, 3H) , 3,17 (m, 4H) , 2,29 (m, 4H), 1,70-1 , 6·
(m, 4H) , 1 ,50 (m, 4H), 1,29-1 [00290] Síntese ,24 (m, 22H) e de 0,86-0,77 (m, 9H) 4- ( (1,3-
bis(octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoato de 1-(2-(2,4difluorofenil)-2-hidroxi-3-(1H-1,2,4-triazol-l-il)propil)-1H1,2,4-triazól-l-io (CLX-SYN-G159-C08):
ACN, 50 “C, 6 horas
[00291] Procedimento: A uma solução de ácido 4((1,3-bis(octanoiloxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoico (1, 8,0 g, 0,0180 mol) em acetonitrila (150 ml) foi adicionado 2-(2,4difluorofenil)-1,3-di(1H-1,2,4-triazol-l-il)propan-2-ol (2, 5,52 g, 0,0180 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi aquecida até 50 °C pelas próximas 6 horas seguida pela evaporação do solvente sob pressão reduzida a fim de obter o produto desejado 4-((1,3-bis(octanoiloxi)propan-2il)oxi)-4-oxobutanoato de 1-(2-(2,4-difluorofenil)-2-hidroxi3—(1 H-l,2,4-triazol-l-il)propil)-1H-1,2,4-triazól-l-io (CLXSYN-G159-C08) como um sólido esbranquiçado (higroscópico).
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Rendimento: 12,70 g, 94,0%; MS (ESI) m/z 307,00[M+l]+ e m/z 445,16 [M+l]+; RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (s, 1H, D2O trocável), 8,31 (s, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,24 (m, 2H), 6,85 (m, 1H) , 6,34 (s, 1H, D2O trocável), 5,18-5,16 (m, 1H), 4,74 (m, 2H) , 4,57 (m, 2H), 4,23-4,11 (m, 4H) , 2,50 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 1,46 (m, 4H), 1,19 (m, 16H) e 0,81-0,78 (m, 6H).
PROPRIEDADES ANTIMICRBOIANAS DE ÁCIDOS GRAXOS:
[00292] O modo antibacteriano de ação de ácidos graxos livres (FFA) ainda não é entendido completamente, o alvo inicial da ação de FFA é a membrana celular, em que os FFAs rompem a ceia de transporte de elétrons e a fosforilação oxidativa; também pode interferir com a produção de energia celular, a geração de peroxidação e produtos de degradação de auto-oxidação ou lise direta de células bacterianas. Os ácidos graxos saturados de maneira intermediária que carecem de uma estrutura ligada podem ser empacotados com mais firmeza e podem reduzir a fluidez da membrana e romper o transporte de elétrons talvez restringindo-se o movimento de carreadores dentro da membrana. O efeito antibacteriano de ácidos graxos não saturados de cadeia longa foram devido à inibição dos mesmos da biossintese do ácido graxo.
[00293] O ácido linoleico é um ácido graxo de cadeia longa GRAS. Dentre os ácidos graxos de cadeia longa, p ácido araquidônico, ácido linoleico, ácido γ-linoleico, ácido palmitoleico e ácido palmitico tiveram a maior atividade antimicrobiana. O ácido linoleico foi bactericida em uma de 25 pg/ml; a % média de inibição estava entre 80 a 100% para S. mutans; A. actinomycetemcomitans; P. gingivalis; S. gordonii; S. sanguis. A atividade do mesmo contra C. albicans foi <40%, a MIC para ácido linoleico contra a Espécie Candida foi 0,45
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149/150 pmol/ml (o que corresponde a 130 ng/ml) . A concentração de inibição mínima para ácido linoleico contra Porphyromonas gingivalis foi 9 a 78 pg/ml.
[00294] Estudos in vitro sugeriram que o ácido gama-linoleico (GLA) tem atividade antimicrobiana significativa contra os vários micro-organismos orais.
[00295] Os ácidos graxos GLA n-6 foram bactericidas em uma concentração de 25 pg/ml. Esses ácidos graxos e seus ésteres também mostraram atividade antimicrobiana contra os periodontopatógenos, A. actinomycetemcomitans e P. gingivalis, embora tivessem sido, de modo gera, mais ativos contra as streptococci orais. Constatou-se que o GLA e seus ésteres de metila e etila têm atividade antimicrobianas contra vários micro-organismos orais, incluindo S. mutans, A. actinomycetemcomitans, C. albicans, P. gingivalis, F. nucleatum e S. gordonii.
EQUIVALENTES [00296] A presente revelação fornece, dentre outros aspectos, composições e métodos para tratar doenças neurológicos e complicações das mesmas. Embora as modalidades específicas da presente revelação tenham sido discutidas, o relatório descritivo acima serve a título de ilustração e não de limitação. Muitas variações dos sistemas e métodos, no presente documento, ficarão evidentes para as pessoas versadas na técnica mediante a revisão do presente relatório descritivo. O escopo completo dos sistemas e métodos reivindicados devem ser determinados mediante consulta às reivindicações, junto do escopo completo de equivalentes das mesmas e junto do relatório descritivo, com tais variações.
INCORPORAÇÃO A TÍTULO DE REFERÊNCIA
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150/150 [00297] Todas as publicações e patentes mencionadas no presente documento, incluindo os itens listados acima, são incorporados a título de referência em sua totalidade como se cada publicação ou patente individual fosse indicada específica e individualmente como incorporada a título de referência. No caso de conflito, o presente pedido prevalecerá, incluindo quaisquer definições no presente documento.

Claims (58)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. COMPOSTO DE FÓRMULA I:
    e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, enantiômeros e estereoisômeros do mesmo;
    caracterizado por, RH representar independentemente ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido
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  2. 2/59 metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil-cisteina (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa-lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico
    Q-—Rg em que,
    R1, R2, desde que nas condições estabelecidas,
    R3 representa, independentemente,
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  3. 3/59
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  4. 4/59
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  5. 5/59
    2. COMPOSTO DE FÓRMULA II:
    e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos, enantiômeros e estereoisômeros do mesmo;
    caracterizado por, RH representar independentemente ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido
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  6. 6/59 glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil-cisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa-lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaídico, ácido araquidônico ou
    R; — Q — 0·'— em que, desde que nas condições estabelecidas,
    R1,
    R2,
    R3 representa, independentemente,
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  7. 7/59
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  8. 8/59
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  9. 9/59
    Q
    Ο
    3. COMPOSTO DE FÓRMULA ITT:
    e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos, enantiômeros e estereoisômeros do mesmo;
    caracterizado por,
    RH representar independentemente ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido
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  10. 10/59 ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecíísulfúrico, ácido etano-1,2díssulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil-cisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa-lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaídico, ácido araquidônico ou
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  11. 11/59 em que, desde que nas condições estabelecidas
    R1, R2, R3 representa, independentemente,
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  12. 12/59
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 18/82
  13. 13/59
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 19/82
  14. 14/59
    Formula IV e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvates, profármacos, enantiômeros e estereoisômeros do mesmo;
    caracterizado por, RH representar independentemente ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido
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  15. 15/59 glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil-cisteina (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa-lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico ou
    em que, desde que nas condições estabelecidas,
    R1, R2, R3 representa, independentemente,
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  16. 16/59
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 22/82
  17. 17/59
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  18. 18/59
    5. COMPOSTO DE FÓRMULA V:
    /
    Cí
    Fórmula V e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos, enantiômeros e estereoisômeros do mesmo;
    caracterizado por,
    RH representar independentemente ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido
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  19. 19/59 benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil-cisteina (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa-lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico ou em que, desde que nas condições estabelecidas,
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 25/82
  20. 20/59
    R1, R2, R3 representa, independentemente,
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 26/82
  21. 21/59
    Ο
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 27/82
  22. 22/59
    6. COMPOSTO DE FÓRMULA VI:
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 28/82
  23. 23/59
    Fónmik VI e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos, enantiômeros e estereoisômeros do mesmo;
    caracterizado por, RH representar independentemente ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 29/82
  24. 24/59 málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil-cisteina (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa-lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico em que,
    R1, R2, desde que nas condições estabelecidas,
    R3 representa, independentemente,
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 30/82
  25. 25/59
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 31/82
  26. 26/59
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 32/82
  27. 27/59
    Fórmula VII e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos, enantiômeros e estereoisômeros do mesmo;
    caracterizado por,
    RH representar independentemente ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 33/82
  28. 28/59 naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil-cisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa-lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaídico, ácido araquidônico
    em que, desde que nas condições estabelecidas,
    R1, R2,
    R3 representa, independentemente,
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 34/82
  29. 29/59
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 35/82
  30. 30/59
    Ô
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 36/82
  31. 31/59
    8. COMPOSTO DE FÓRMULA VIII:
    FátmuU ¥111' e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos, enantiômeros e estereoisômeros do mesmo;
    caracterizado por, RH representar independentemente ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 37/82
  32. 32/59 galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil-cisteina (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa-lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico em que,
    R1, R2, desde que nas condições estabelecidas,
    R3 representa, independentemente,
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 38/82
  33. 33/59
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 39/82
  34. 34/59 llíís»
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  35. 35/59
    Ο
    9. COMPOSTO DE FÓRMULA IX:
    Kí*
    Fórmula IX e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos, enantiômeros e estereoisômeros do mesmo;
    caracterizado por,
    RH representar independentemente ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 41/82
  36. 36/59 dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicílico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil-cisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa-lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico ou
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 42/82
  37. 37/59 em que, desde que nas condições estabelecidas
    R1, R2, R3 representa, independentemente,
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 43/82
  38. 38/59
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 44/82
  39. 39/59
    10. COMPOSTO DE FÓRMULA X:
    Fórmula X
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 45/82
  40. 40/59 e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvates, profármacos, enantiômeros e estereoisômeros do mesmo;
    caracterizado por,
    RH representar independentemente ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil-cisteina (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 46/82
  41. 41/59 alfa-lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaídico, ácido araquidônico
    em que, desde que nas condições estabelecidas,
    R1, R2, R3 representa, independentemente,
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 47/82
  42. 42/59
    ο
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 48/82
  43. 43/59
    11. COMPOSTO DE FÓRMULA XI:
    Fórmula XI e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos, enantiômeros e estereoisômeros do mesmo;
    caracterizado por,
    RH representar independentemente ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 49/82
  44. 44/59 dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentisico, ácido glico-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromidrico, ácido isobutirico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotinico, ácido nitrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil-cisteina (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa-lipoico, ácido R-lipoico, ácido miristico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaidico, ácido araquidônico
    em que,
    R1, R2, desde que nas condições estabelecidas,
    R3 representa, independentemente,
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 50/82
  45. 45/59
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 51/82
  46. 46/59
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 52/82
  47. 47/59
    Ο
    12. COMPOSTO DE FÓRMULA XII:
    q
    Fórmula XII e hidratos farmaceuticamente aceitáveis, solvates, profármacos, enantiômeros e estereoisômeros do mesmo;
    caracterizado por,
    RH representar independentemente ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2dicloroacético, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 53/82
  48. 48/59 aminossalicilico, ácido acético, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico (ácido decanoico), ácido caproico (ácido hexanoico), ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propriônico, ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido toluenossulfônico, ácido undecilênico, ácidos graxos de ômega 3, ácidos graxos de ômega 6, n-acetil-cisteína (nac), furoato, furoato de metila, furoato de etila, ácido aminocaproico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido alfa-lipoico, ácido R-lipoico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmitico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaídico, ácido araquidônico ou
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 54/82
  49. 49/59
    R·:—-—Ο em que, desde que nas condições estabelecidas
    R1, R2, R3 representa, independentemente,
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 55/82
  50. 50/59
    Ο
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 56/82
  51. 51/59
    Ο
    13. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 1, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
    14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 2, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
    15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, dconforme definido na reivindicação 3, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
    16. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 4, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
    17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 5, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 57/82
  52. 52/59
    18. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 6, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
    19. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 7, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
    20. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 8, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
    21. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 9, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
    22. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação
    10, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
    23. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação
    11, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
    24. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação
    12, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
    25. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma administração de quantidade eficaz ao paciente em necessidade através de administração oral, liberação atrasada ou liberação prolongada, administração transmucósica, de xarope, tópica, parenteral, injeção, administração subdérmica, de solução oral, retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    26. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 58/82
  53. 53/59 reivindicação 14, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma administração de guantidade eficaz ao paciente em necessidade através de administração oral, liberação atrasada ou liberação prolongada, administração transmucósica, de xarope, tópica, parenteral, injeção, administração subdérmica, de solução oral, retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    27. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma administração de guantidade eficaz ao paciente em necessidade através de administração oral, liberação atrasada ou liberação prolongada, administração transmucósica, de xarope, tópica, parenteral, injeção, administração subdérmica, de solução oral, retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    28. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma administração de guantidade eficaz ao paciente em necessidade através de administração oral, liberação atrasada ou liberação prolongada, administração transmucósica, de xarope, tópica, parenteral, injeção, administração subdérmica, de solução oral, retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    29. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma administração de guantidade eficaz ao paciente em necessidade através de administração oral, liberação atrasada ou liberação prolongada, administração transmucósica, de xarope, tópica, parenteral, injeção, administração subdérmica, de solução oral, retal,
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 59/82
  54. 54/59 administração bucal ou administração transdérmica.
    30. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma administração de quantidade eficaz ao paciente em necessidade através de administração oral, liberação atrasada ou liberação prolongada, administração transmucósica, de xarope, tópica, parenteral, injeção, administração subdérmica, de solução oral, retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    31. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma administração de quantidade eficaz ao paciente em necessidade através de administração oral, liberação atrasada ou liberação prolongada, administração transmucósica, de xarope, tópica, parenteral, injeção, administração subdérmica, de solução oral, retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    32. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma administração de quantidade eficaz ao paciente em necessidade através de administração oral, liberação atrasada ou liberação prolongada, administração transmucósica, de xarope, tópica, parenteral, injeção, administração subdérmica, de solução oral, retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    33. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma administração de quantidade eficaz ao paciente em necessidade através de administração oral, liberação atrasada ou liberação prolongada,
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 60/82
  55. 55/59 administração transmucósica, de xarope, tópica, parenteral, injeção, administração subdérmica, de solução oral, retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    34. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma administração de quantidade eficaz ao paciente em necessidade através de administração oral, liberação atrasada ou liberação prolongada, administração transmucósica, de xarope, tópica, parenteral, injeção, administração subdérmica, de solução oral, retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    35. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma administração de quantidade eficaz ao paciente em necessidade através de administração oral, liberação atrasada ou liberação prolongada, administração transmucósica, de xarope, tópica, parenteral, injeção, administração subdérmica, de solução oral, retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    36. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada por ser formulada para tratar a etiologia subjacente com uma administração de quantidade eficaz ao paciente em necessidade através de administração oral, liberação atrasada ou liberação prolongada, administração transmucósica, de xarope, tópica, parenteral, injeção, administração subdérmica, de solução oral, retal, administração bucal ou administração transdérmica.
    37. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por serem formulados para o tratamento de infecções fúngicas, candidiase e doenças
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 61/82
  56. 56/59 infecciosas orais.
    38. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por serem formulados para o tratamento de infecções fúngicas, candidiase e doenças infecciosas orais.
    39. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por serem formulados para o tratamento de infecções fúngicas, candidiase e doenças infecciosas orais.
    40. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por serem formulados para o tratamento de infecções fúngicas, candidiase e doenças infecciosas orais.
    41. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por serem formulados para o tratamento de infecções fúngicas, candidiase e doenças infecciosas orais.
    42. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado por serem formulados para o tratamento de infecções fúngicas, candidiase e doenças infecciosas orais.
    43. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por serem formulados para o tratamento de infecções fúngicas, candidiase e doenças infecciosas orais.
    44. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por serem formulados para o tratamento de infecções fúngicas, candidiase e doenças infecciosas orais.
    45. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 62/82
  57. 57/59 reivindicação 33, caracterizado por serem formulados para o tratamento de infecções fúngicas, candidiase e doenças infecciosas orais.
    46. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por serem formulados para o tratamento de infecções fúngicas, candidiase e doenças infecciosas orais.
    47. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por serem formulados para o tratamento de infecções fúngicas, candidiase e doenças infecciosas orais.
    48. COMPOSTOS E COMPOSIÇÕES, de acordo com a reivindicação 36, caracterizados por serem formulados para o tratamento de infecções fúngicas, candidiase e doenças infecciosas orais.
    49. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a Fórmula I:
    çs
    50. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por compreender a Fórmula II:
    Petição 870190049466, de 27/05/2019, pág. 63/82
  58. 58/59
    51. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por compreender a Fórmula III:
    52. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por compreender a Fórmula IV:
    53. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por compreender a Fórmula VIII:
    54. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por compreender a Fórmula IX:
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