CN1970557A - 伊曲康唑甲磺酸盐及其组合物和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种伊曲康唑甲磺酸盐及其组合物，所述伊曲康唑甲磺酸盐具有以上化学结构式，式中，n＝1～2。伊曲康唑甲磺酸盐组合物包含治疗有效量的伊曲康唑甲磺酸盐和药学上可接受的载体。本发明还公开了伊曲康唑甲磺酸盐及其组合物的制备方法。本发明的伊曲康唑甲磺酸盐具有良好的溶解度和稳定性。此外，伊曲康唑甲磺酸盐组合物还能方便地制成各种液体、冻干和可黏膜或皮肤给药制剂。

Description

伊曲康唑甲磺酸盐及其组合物和制备方法

技术领域

本发明涉及一种伊曲康唑(itraconazole)盐及其制剂，具体涉及伊曲康唑甲磺酸盐及其组合物和制备方法。

背景技术

伊曲康唑即(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1 H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3 H-1，2，4-三唑-3-酮，是一种口服、非肠道及局部用药的广谱抗真菌化合物，可用于治疗系统性真菌感染包括曲霉病、念珠菌病、隐球菌性脑膜炎、组织胞浆菌病、孢子丝菌病、副球孢子菌病、着色真菌病、芽生菌病，妇科外阴阴道念珠菌病，皮肤科/眼科花斑癣、皮肤真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病及由皮肤癣菌和/或酵母菌引起的甲真菌病，在US-4,267,179中公开。但是口服给药伊曲康唑的生物利用度低，因其水中溶解度不到1μg/ml，pKa值为3.7，因此在胃液中仍保持未解离状态。其口服生物利用度个体内和个体间有很大差异，而且还取决于摄入的食物等其他因素。

为改善伊曲康唑的溶解度和溶出度，从而提高其口服生物利用度，已有多篇专利公开。

WO94/05263公开了一种包衣小丸，在流化床造粒机内置600～700μm的糖丸，预热后先用伊曲康唑和羟丙基甲基纤维素(1∶1.5)混合物的二氯甲烷和无水乙醇溶液喷雾上药，真空干燥后再用聚乙二醇20000的二氯甲烷溶液包衣，最后将包衣小丸装入硬胶囊。这是比利时杨森公司Janssen Pharmaceutica(Beerse，Belgium)Sporanox胶囊(伊曲康唑胶囊)的生产工艺。该工艺须用有毒有害的二氯甲烷作溶剂，工艺参数复杂，生产周期长，还要求防爆设备。有报道Sporanox^胶囊(伊曲康唑胶囊)口服绝对生物利用度约为30％，个体内和个体间有很大差异，而且还受摄入食物的影响。

WO97/44014公开了一种用熔体挤出法制得的伊曲康唑和羟丙基甲基纤维素固体分散体，将伊曲康唑和羟丙基甲基纤维素(1∶1.5)的混合物在245～265℃的温度范围内用特殊设备熔融-挤出制得。这是比利时杨森公司(伊曲康唑片)^片剂的生产工艺。有报道Sporanox^片剂(伊曲康唑片)提高了口服生物利用度，而且还降低了摄入食物对生物利用度的影响。但245～265℃的高温会影响药物的稳定性，而且工艺参数复杂，要求特殊熔融-挤出设备。

WO98/57967和CN1262682A公开了一种用喷雾干燥法将伊曲康唑平均粒径由常规的24.5μm减至3.7μm，虽能增加伊曲康唑的水溶性和溶解速度，但在pH1.2的37℃人工胃液中2h仅溶出～85％，尚不能达到药典规定的溶出度要求。

WO99/33467和CN1285746A公开了一种用喷雾干燥法制得的伊曲康唑和pH依赖性的亲水性聚合物，聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit E100)的固体分散体。AEA和Eudragit  E100是具有季铵官能团的亲水性聚合物，能在pH值低于5的胃液中溶解，增溶伊曲康唑。但在空腹胃排空较快时或对于胃酸过少的患者，不能保证药物在胃中完全溶解，当上述固体分散体进入小肠pH值高于5时，聚合物本身不溶势必会阻滞药物的溶解。

WO00/76520和CN1390127A公开了一种用喷雾干燥法制备的伊曲康唑、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、氯化钠和硬脂酸镁(1∶1∶0.07∶0.01∶0.01)混合物固体分散体。据称，上述喷雾干燥混合物加适当赋型剂制成片剂后，对10名健康受试者进行相对生物利用度研究，口服50mg片剂与口服市售100mgSporanox^胶囊(伊曲康唑胶囊)的AUC和C_max基本相同，而个体差异明显减小；口服100mg片剂的AUC和C_max是口服市售同剂量Sporanox^片(伊曲康唑片)的两倍。该发明采用喷雾干燥法，须用有毒有害的二氯甲烷作溶剂，需要防爆的喷雾干燥设备，工艺过程长。

WO01/41765和CN1398184A公开了一种伊曲康唑和磷酸的熔凝混合物，将伊曲康唑和磷酸85％(1∶1.5)混合后加热至160℃，使混合物熔融，在熔融物冷却过程中，加入Poloxamer^407、Cromophor^RH40、羟丙基甲基纤维素和水滑石，冷却后得到熔凝混合物，据称在大鼠体内测得比Sporanox^片剂(伊曲康唑片)更高的生物利用度。该发明虽然比WO97/44014加热温度低，但无工业化定型设备生产。

CN1596897公开了一种伊曲康唑注射剂，该注射剂由伊曲康唑和可药用的辅料制备得到，可药用的辅料包括环糊精或环糊精衍生物、水溶性赋形剂，该注射剂中各组分占的重量百分比是：伊曲康唑0.1％～10％、环糊精或环糊精衍生物10％～60％，水溶性赋形剂0.1％～30％，其余为水。该发明声称解决了伊曲康唑在水中溶解度小的问题，提高了单位体积中药物的含量和稳定性。

CN1634064公开了一种伊曲康唑结构化乳剂组合物及其制备方法，它是一种协同组合物，其中包含伊曲康唑、脂肪酸甘油三酯、张力调节剂及水。与上市的伊曲康唑品种相比，具有持续释放、毒副反应小等优点。

CN1660841A公开了伊曲康唑盐酸盐及其口服固体组合物和制备方法，口服固体组合物包括治疗有效量的伊曲康唑盐酸盐和足够量的环糊精。CN1663566A公开了伊曲康唑盐酸盐组合物及其冻干粉针，包括治疗有效量的伊曲康唑盐酸盐、足够量的作为增溶剂的环糊精衍生物、用于调节组合物的pH在4.5±0.5范围内的酸或碱。在上述两篇专利申请中，伊曲康唑盐酸盐通过如下方法制得：将伊曲康唑溶于有机溶剂中，通入氯化氢气体进行成盐反应，再冷却过滤。伊曲康唑盐酸盐组合物通过将如上制得的伊曲康唑盐酸盐与足够量的环糊精或环糊精衍生物以及其它添加剂和溶媒(如果有的话)进行混合而制得。虽然伊曲康唑盐酸盐组合物改善了药物的溶出度，但是使用伊曲康唑盐酸盐作为药物活性成分给上述技术方案带来了以下缺点：

1.伊曲康唑盐酸盐通过将伊曲康唑溶于有机溶剂后通入氯化氢气体来制备。该制备方法对设备要求较高，且从环境安全角度考虑使用氯化氢气体也是不利的。

2.在制备伊曲康唑盐酸盐的最后阶段即成盐过滤时，伊曲康唑盐酸盐极易吸潮，表面层吸潮后变成糊状，不利于干燥。

3.伊曲康唑盐酸盐放置过程中易产生氯化氢气体，容易腐蚀包装，这一现象在非溶液型制剂时更易发生。

因此，本领域迫切需要开发新的具有较高溶解度、生物利用度和稳定性的伊曲康唑盐。

发明内容

本发明的目的是开发一种新型的伊曲康唑盐及其组合物，它能克服伊曲康唑盐酸盐的上述缺点，同时具有较高溶出度、生物利用度和稳定性。

本发明提供了伊曲康唑甲磺酸盐，它是具有如下结构通式的化合物：

式中，n＝1～2。

上述伊曲康唑甲磺酸盐优选是伊曲康唑二甲磺酸盐。

本发明还提供了一种药物组合物，它包含治疗有效量的上述伊曲康唑甲磺酸盐和余量的药学上可接受的载体。

在一个优选例中，药物组合物包含0.01-99重量％的上述伊曲康唑甲磺酸盐和余量的药学上可接受的载体。在一个更好的优选例中，药物组合物包含0.1-90重量％的上述伊曲康唑甲磺酸盐和余量的药学上可接受的载体。在一个特别好的优选例中，药物组合物包含0.5-60重量％的上述伊曲康唑甲磺酸盐和余量的药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述的组合物是抗真菌组合物。

在一个优选例中，上述药物组合物是选自固体、半固体或液体的任何一种形式。在一个更好的优选例中，上述药物组合物是选自速释胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、软胶囊、速释片、缓释片、控释片、分散片、口崩片、口含片、泡腾片、干混悬剂、颗粒剂、散剂或栓剂的固体制剂，或者是选自注射液、冻干粉针、软胶囊、软膏、乳剂、凝胶、洗液、口服液、混悬液、滴眼液或滴鼻液的半固体或液体制剂。

在一个优选例中，上述组合物是固体组合物时，所述药学上可接受的载体选自糊精、α-环糊精，β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、微晶纤维素、羟丙几甲基纤维素、淀粉、乳糖、糖粉或者它们的混合物；当所述组合物是半固体组合物或液体组合物时，所述药学上可接受的载体选自α-环糊精，β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、丙二醇、甘油明胶、聚乙二醇、甘油、凡士林、水或者它们的混合物。

本发明提供了一种制备上述伊曲康唑甲磺酸盐的方法，该方法包括如下步骤：

(a)在有机溶剂下，将伊曲康唑与甲磺酸进行成盐反应，形成伊曲康唑甲磺酸盐；

(b)分离得到伊曲康唑甲磺酸盐。

在另一优选例中，将伊曲康唑溶于有机溶剂中，加入甲磺酸进行成盐反应，再过滤，得到伊曲康唑甲磺酸盐。

在另一优选例中，还包括对分离得到的伊曲康唑甲磺酸盐在40-80℃进行烘干处理，从而制得干燥的伊曲康唑甲磺酸盐。

在另一个优选例中，上述制备方法中所用的有机溶剂选自含1-4个碳原子的醇性溶剂、含3-5个碳原子的酮类溶剂或者它们的混合物，反应温度在10℃至100℃的范围内。

在另一个优选例中，有机溶剂较好是含1-4个碳原子的烷醇，更好是甲醇或乙醇等；较好还可以是含3～5个碳原子的酮，更好是丙酮和丁酮等。成盐反应的温度较好是20～80℃。

本发明提供了一种药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：将上述伊曲康唑甲磺酸盐与药学上可接受的载体混合，从而制得所述的药物组合物。

附图说明

图1为本发明的一个实例(伊曲康唑甲磺酸盐胶囊)和对照例(伊曲康唑胶囊)的累计溶出曲线；

图2为本发明的一个实例(伊曲康唑甲磺酸盐胶囊)和参比例(伊曲康唑胶囊)的平均血药浓度—时间曲线。

具体实施方式

本发明的发明人通过广泛深入的研究，现已出人意料地发现，将伊曲康唑制成甲磺酸盐，并与药学上可接受的载体混合制得的组合物具有良好的溶出度、生物利用度和稳定性。

具体地，本发明的伊曲康唑甲磺酸盐为具有如下结构通式的化合物：

其中：n＝1～2。优选是n＝2。

伊曲康唑甲磺酸盐的化学名称为(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮甲磺酸盐。当n为2时，即为伊曲康唑二甲磺酸盐，其化学名称为(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮二甲磺酸盐，简称伊曲康唑二甲磺酸盐。

本发明的术语“伊曲康唑甲磺酸盐”是具有如上结构通式化合物的总称，即其中的n为1至2的伊曲康唑甲磺酸盐的总称。

如本文所用，术语“本发明化合物”指具有上述通式的伊曲康唑甲磺酸盐。

本发明发现伊曲康唑甲磺酸盐，特别是伊曲康唑二甲磺酸盐是稳定的化合物，与伊曲康唑相比，伊曲康唑甲磺酸盐的水溶性大为改善，有利于制剂的制备。

本发明的伊曲康唑甲磺酸盐组合物制剂如胶囊，依照中国药典2005版二部溶出度试验方法测得的溶出度如下：

时间(分钟)    溶出量(百分比)

5             30～80

15            60～100

30            80～100

45            90～100

60            100

根据本发明的实施方案，本发明的伊曲康唑甲磺酸盐组合物在盐酸溶液(9→1000)900ml中45分钟的溶出度可以达到90～100％。

本发明化合物可以单用，也可与其他药物联用。在将本发明化合物与上述的一种或多种药物联用时，本发明包括同时给药的剂型(或者为单剂，或者为以相同或不同给药途径给药的分开的制剂)，以及按不同剂量间隔时间给药的分开的制剂(以相同或不同给药途径给药)。含有本发明化合物和上述药物的药物组合物包括作为单剂或分开的制剂的剂型，以便如上所述进行联用。

当本发明的药物组合物用于实际治疗时，可根据其用途使用各种剂型。这些剂型的例子有速释胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、软胶囊、速释片、缓释片、控释片、分散片、口崩片、口含片、泡腾片、干混悬剂、颗粒剂、散剂或栓剂的固体制剂，或者是选自注射液、冻干粉针、软胶囊、软膏、乳剂、凝胶、洗液、口服液、混悬液、滴眼液或滴鼻液的半固体或液体制剂。

这些药物组合物的制备可通过与合适的药物添加物混合或通过稀释和溶解于合适的添加物，这些添加物有赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、增溶剂等，并按照常规方法制备此药物组合物。

当本发明的药物组合物用于实际治疗时，可根据各个患者的年龄、性别、体重和症状及治疗的程度适当确定作为活性成分的用上述通式表示的化合物的剂量，在经口施用时此剂量大约为每个成年人每天0.1-1,000mg，在非消化道给药时此剂量大约为每个成年人每天0.01-500mg，且日常剂量可分成每天一次或几次并在合适的时候用药。

本发明的主要优点如下：

(a)伊曲康唑甲磺酸盐组合物具有良好的溶出度。

(b)伊曲康唑甲磺酸盐具有很好的稳定性，伊曲康唑甲磺酸盐不易吸潮，易于处理，在原料和/或组合物的生产和储存过程中不会出现分解挥发现象。

(c)与伊曲康唑盐酸盐及其组合物相比，制备伊曲康唑甲磺酸盐使用常规设备即可，且不用氯化氢气体，反应条件温和。

(d)本发明伊曲康唑甲磺酸盐组合物的制备既不用二氯甲烷等有毒有害的有机溶剂及昂贵的流化床设备，也不需特殊的熔融-挤出设备，工艺简单，能耗低，有利于环境保护和大规模工业化生产。

(e)伊曲康唑甲磺酸盐组合物还能方便地制成各种液体、冻干和可黏膜或皮肤给药制剂，更好地发挥疗效。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的份数为重量份，所有的百分比为重量百分比。

实施例1

伊曲康唑二甲磺酸盐的制备

在1L的反应瓶中加入50g的伊曲康唑和600ml丙酮，回流搅拌下加入过量的甲磺酸，反应毕，抽滤，用丙酮洗，60℃烘干，得伊曲康唑甲磺酸盐60.3g，收率95％。

元素分析C₃₅H₃₈N₈O₄.2CH₃SO₃H：(实验值/计算值)C 49.33/49.49，H5.18/5.16，N 12.56/12.48，Cl 7.83/7.90，S 7.19/7.14。

伊曲康唑甲磺酸盐¹H-NMR数据(以氘代二甲亚砜为溶剂)

¹H-NMR谱有关信息

质子序数	化学位移δ(ppm)	多重性	质子数
				3635333421 22，20 2313113212325 2916 1891015 19726 281312	3.100.781.271.56～1.803.64～3.833.883.984.134.414.917.127.227.457.547.607.687.948.318.419.08	单峰三重峰二重峰多重峰多重峰二个二重峰多重峰多重峰多重峰三重峰二重峰二重峰二个二重峰二重峰二重峰二重峰二重峰单峰单峰单峰	33328221122211212111

实施例2

伊曲康唑二甲磺酸盐的制备

在50ml的反应瓶中加入2g的伊曲康唑和20ml乙醇，加热至回流，搅拌下加入过量的甲磺酸，反应毕，冷却至室温，过滤，用乙醇洗，烘干，得伊曲康唑甲磺酸盐2.36g。收率93％。

元素分析和¹HNMR数据与实施例1中所示相同，表明生成了伊曲康唑二甲磺酸盐。

实施例3

含伊曲康唑甲磺酸盐胶囊的制备(相当于100毫克伊曲康唑/粒)

1.处方

伊曲康唑二甲磺酸盐    127克

β-环糊精             250克

                                   

制成                  1000粒

2.工艺

2.1将伊曲康唑二甲磺酸盐过200目筛；

2.2称取伊曲康唑二甲磺酸盐127克，β-环糊精250克，混合均匀，过60目筛3次。

2.3将2.2混合粉末充填入0号胶囊。

实施例4

含伊曲康唑甲磺酸盐片的制备(相当于100毫克伊曲康唑/片)

1.处方

伊曲康唑二甲磺酸盐  127克

羟丙基-β-环糊精    50克

β-环糊精           200克

                                

制成                1000片

2.工艺

2.1将伊曲康唑二甲磺酸盐过200目筛；

2.2称取伊曲康唑二甲磺酸盐127克，羟丙基-β-环糊精50克，β-环糊精200克，混合均匀，过60目筛3次。

2.3将2.2混合粉末压片即得。

实施例5

含伊曲康唑甲磺酸盐颗粒的制备(相当于100毫克伊曲康唑/袋)

1.处方

伊曲康唑二甲磺酸盐  127克

α-环糊精           100克

                                  

制成                1000袋

2.工艺

2.1将伊曲康唑二甲磺酸盐过200目筛；

2.2称取伊曲康唑二甲磺酸盐127克，α-环糊精100克，混合均匀，过60目筛3次。

2.3将2.2混合粉末灌装即可。

实施例6

伊曲康唑甲磺酸盐胶囊溶出度试验

按中国药典2005版二部溶出度试验方法，依法测定实施例3和斯皮仁诺Sporanox^胶囊(伊曲康唑胶囊)的溶出曲线。以盐酸溶液(9→1000，将9ml盐酸用水稀释至1000ml)900ml为溶出介质，温度为37℃，转速为每分钟100转，依法操作，分别在第5，10，20，30，45，60，80min取样5ml(同时补充5ml稀盐酸)，经0.8μm微孔滤膜滤过，精密量取续滤液2ml置10ml容量瓶中，加溶出介质稀释到刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2005版附录IV A)在254nm的波长处测定吸收度；另精密称取伊曲康唑甲磺酸盐对照品适量，先用无水乙醇溶解，再加上述溶剂稀释制成每1ml中含25μg的溶液，同法测定吸收度，计算出每粒的累计溶出量，作溶出曲线图，见图1。

图1中，曲线1为伊曲康唑甲磺酸盐胶囊(实施例3)，曲线2为斯皮仁诺^胶囊(伊曲康唑胶囊)。由图可见，本发明的伊曲康唑甲磺酸盐胶囊45分钟时溶出近100％，而斯皮仁诺Sporanox^胶囊(伊曲康唑胶囊)完全溶出需80分钟以上。

实施例7

伊曲康唑甲磺酸盐胶囊药代动力学及相对生物利用度研究

6条健康beagle犬随机交叉单剂量口服127mg伊曲康唑甲磺酸盐胶囊试验制剂后，以斯皮仁诺胶囊(伊曲康唑胶囊)为对照，用梯形面积法(AUC)估算伊曲康唑甲磺酸盐胶囊的相对生物利用度为164.3％±90.7％(101.6％～344.1％)。双单侧t检验。

图2示出了伊曲康唑甲磺酸盐胶囊试验制剂和斯皮仁诺胶囊(伊曲康唑胶囊)参比制剂后的平均血药浓度—时间曲线。图中，曲线1为伊曲康唑甲磺酸盐胶囊试验制剂，曲线2为斯皮仁诺胶囊(伊曲康唑胶囊)参比制剂。

该结果表明：试验制剂与参比制剂为生物不等效制剂，试验制剂的AUC_0→t的90％可信限落在参比制剂97.3％～229.5％的范围内；Cmax落在参比制剂119.2％～183.0％的范围内。试验制剂相对于参比制剂的生物利用度为164.3％±90.7％(101.6％～344.1％)。这表明伊曲康唑甲磺酸盐的生物利用度高于伊曲康唑。

实施例8

含伊曲康唑甲磺酸盐注射液的制备(相当于250mg伊曲康唑/支)

1.处方(伊曲康唑二甲磺酸盐含量为1％)

伊曲康唑二甲磺酸盐  318克

羟丙基-β-环糊精    1000克

丙二醇              625ml

水加至              25000ml

                                    

制成                1000支

2.工艺

2.1处方量的羟丙基-β-环糊精溶于一定量(20000ml)的注射用水中；

2.2称取处方量的伊曲康唑二甲磺酸盐，缓慢加入上述液体中，超声使溶解至澄清。

2.3加入处方量的丙二醇，超声混匀后用注射用水定容。

2.4无菌过滤灌装。

实施例9

含伊曲康唑甲磺酸盐冻干粉针的制备(相当于250mg伊曲康唑/支)

1.处方

伊曲康唑二甲磺酸盐    318克

羟丙基-β-环糊精      1250克

水加至                25000ml

                                       

制成                  1000瓶

2.工艺

2.1处方量的羟丙基-β-环糊精溶于一定量(20000ml)的注射用水中；

2.2称取处方量的伊曲康唑二甲磺酸盐，缓慢加入上述液体中，超声使溶解至澄清。

2.3用注射用水定容。

2.4无菌过滤后灌装、冻干。

实施例10

含伊曲康唑甲磺酸盐阴道栓(相当于400mg伊曲康唑/个)

1.处方

伊曲康唑二甲磺酸盐    509克

β-环糊精             1000克

甘油明胶              3000克

吐温-80               25克

                                   

制成                  1000粒

2.工艺

2.1将处方量的甘油明胶加热融化，然后加入处方量的β-环糊精、吐温-80搅拌使混悬；

2.2称取处方量伊曲康唑二甲磺酸盐，加入缓慢上述混合物中，并研磨，混合均匀。

2.3将上述熔融的混合物倒入栓剂模型中，冷却后制得阴道栓。

实施例11

含伊曲康唑甲磺酸盐软膏(相当于300mg伊曲康唑/支)

1.处方

伊曲康唑二甲磺酸盐  382克

β-环糊精           5000克

PEG4000             4000克

PEG400              6000克

                                   

制成                1000支

2.工艺

2.1将处方量的PEG4000、PEG400加热融化，然后加入处方量的β-环糊精，搅拌使混悬；

2.2称取处方量伊曲康唑二甲磺酸盐，加入缓慢上述混合物中，并研磨，混合均匀。

2.3将上述混合物灌装，灭菌即得。

实施例12

伊曲康唑甲磺酸盐的吸湿性和稳定性测试

按照实施例3中所述的方法，将伊曲康唑二甲磺酸盐和伊曲康唑盐酸盐分别制成胶囊(各100粒)，然后在25℃相对湿度RH90±5％的条件下放置10天。观察胶囊外观和内含物性状。同时，按照实施例7中所述的方式测定生物利用度。

结果表明，伊曲康唑盐酸盐的胶囊外观均严重变形，内容物均有严重吸湿现象；伊曲康唑二甲磺酸盐的胶囊外观无变形，内容物稍有吸湿，且生物利用度与放置之前基本相同。这表明，伊曲康唑甲磺酸盐具有优良的抗吸湿性和稳定性。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.伊曲康唑甲磺酸盐，它是具有如下结构通式的化合物：

式中，n＝1～2。

2.如权利要求1所述的伊曲康唑甲磺酸盐，其特征在于，所述伊曲康唑甲磺酸盐为伊曲康唑二甲磺酸盐。

3.一种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1或2所述的伊曲康唑甲磺酸盐和药学上可接受的载体。

4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，它包含0.5-60重量％所述伊曲康唑甲磺酸盐和余量的药学上可接受的载体。

5.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述组合物是选自固体、半固体或液体的任何一种形式。

6.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述组合物是选自速释胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、软胶囊、速释片、缓释片、控释片、分散片、口崩片、口含片、泡腾片、干混悬剂、颗粒剂、散剂或栓剂的固体制剂，或者是选自注射液、冻干粉针、软胶囊、软膏、乳剂、凝胶、洗液、口服液、混悬液、滴眼液或滴鼻液的半固体或液体制剂。

7.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，当所述组合物是固体组合物时，所述药学上可接受的载体选自糊精、α-环糊精，β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、微晶纤维素、羟丙几甲基纤维素、淀粉、乳糖、糖粉或者它们的混合物；当所述组合物是半固体组合物或液体组合物时，所述药学上可接受的载体选自α-环糊精，β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、丙二醇、甘油明胶、聚乙二醇、甘油、凡士林、水或者它们的混合物。

8.权利要求1或2所述的伊曲康唑甲磺酸盐的制备方法，该方法包括如下步骤：

(a)在有机溶剂下，将伊曲康唑与甲磺酸进行成盐反应，形成伊曲康唑甲磺酸盐；

(b)分离得到伊曲康唑甲磺酸盐。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自含1-4个碳原子的醇性溶剂、含3-5个碳原子的酮类溶剂或者它们的混合物，反应温度在10℃至100℃的范围内。

10.一种药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

将权利要求1或2所述的伊曲康唑甲磺酸盐与药学上可接受的载体混合，从而制得所述的药物组合物。