CN1285590C - 伊曲康唑盐酸盐口服固体组合物和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种改善难溶性药物伊曲康唑(itraconazole)溶出度的新型口服固体组合物及其制备方法，其特征在于，包括治疗有效量的伊曲康唑盐酸盐和足够量的环糊精。本发明还涉及伊曲康唑盐酸盐及所述口服固体组合物的制备方法，先将伊曲康唑制成盐酸盐，与足够量的环糊精混合后，能有效改善药物的溶出度。本发明制备伊曲康唑口服固体制剂既不用二氯甲烷等有毒有害的有机溶剂及昂贵的流化床设备，也不需特殊的熔融-挤出设备，工艺简单，能耗低，有利于环境保护和大规模工业化生产。

Description

伊曲康唑盐酸盐口服固体组合物和制备方法
技术领域
本发明涉及一种伊曲康唑(itraconazole)盐及其制剂，特别涉及含有伊曲康唑盐酸盐的口服固体组合物及制备方法。
技术背景
伊曲康唑即(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，是一种口服、非肠道及局部用药的广谱抗真菌化合物，可用于治疗系统性真菌感染包括曲霉病、念珠菌病、隐球菌性脑膜炎、组织胞浆菌病、孢子丝菌病、副球孢子菌病、着色真菌病、芽生菌病，妇科外阴阴道念珠菌病，皮肤科/眼科花斑癣、皮肤真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病及由皮肤癣菌和/或酵母菌引起的甲真菌病，在US-4,267,179中公开。但是口服给药伊曲康唑的生物利用度低，因其水中溶解度不到1μg/ml，pKa值为3.7，因此在胃液中仍保持未解离状态。其口服生物利用度个体内和个体间有很大差异，而且还取决于摄入的食物等其他因素。
为改善伊曲康唑的溶解度和溶出度，从而提高其口服生物利用度，已有多篇专利公开。
WO94/05263公开了一种包衣小丸，在流化床造粒机内置600～700μm的糖丸，预热后先用伊曲康唑和羟丙基甲基纤维素(1∶1.5)混合物的二氯甲烷和无水乙醇溶液喷雾上药，真空干燥后再用聚乙二醇20000的二氯甲烷溶液包衣，最后将包衣小丸装入硬胶囊。这是比利时杨森公司Janssen Pharmaceutica(Beerse，Belgium)Sporanox胶囊的生产工艺。该工艺须用有毒有害的二氯甲烷作溶剂，工艺参数复杂，生产周期长，还要求防爆设备。有报道Sporanox胶囊口服绝对生物利用度约为30％，个体内和个体间有很大差异，而且还受摄入食物的影响。
WO95/08993，CN 1086579C公开了一种用羟丙基-β-环糊精作增溶剂配制的伊曲康唑口服液。这是比利时杨森公司Sporanox口服液的处方工艺。口服液中采用40～60％的羟丙基-β-环糊精，成本昂贵。
WO97/44014公开了一种用熔体挤出法制得的伊曲康唑和羟丙基甲基纤维素固体分散体，将伊曲康唑和羟丙基甲基纤维素(1∶1.5)的混合物在245～265℃的温度范围内用特殊设备熔融-挤出制得。这是比利时杨森公司Sporanox片剂的生产工艺。有报道Sporanox片剂提高了口服生物利用度，而且还降低了摄入食物对生物利用度的影响。但245～265℃的高温会影响药物的稳定性，而且工艺参数复杂，要求特殊熔融-挤出设备。
WO98/57967，CN 1262682A公开了一种用喷雾干燥法将伊曲康唑平均粒径由常规的24.5μm减至3.7μm，虽能增加伊曲康唑的水溶性和溶解速度，但在pH1.2的37℃人工胃液中2h仅溶出～85％，尚不能达到药典规定的溶出度要求。
WO99/33467，CN 1285746A公开了一种用喷雾干燥法制得的伊曲康唑和pH依赖性的亲水性聚合物，聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(AEA)和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit E100)的固体分散体。AEA和Eudragit E100是具有季铵官能团的亲水性聚合物，能在pH值低于5的胃液中溶解，增溶伊曲康唑。但在空腹胃排空较快时或对于胃酸过少的患者，不能保证药物在胃中完全溶解，当上述固体分散体进入小肠pH值高于5时，聚合物本身不溶势必会阻滞药物的溶解。
WO00/76520，CN 1390127A公开了一种用喷雾干燥法制备的伊曲康唑、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、氯化钠和硬脂酸镁(1∶1∶0.07∶0.01∶0.01)混合物固体分散体。据称，上述喷雾干燥混合物加适当赋型剂制成片剂后，对10名健康受试者进行相对生物利用度研究，口服50mg片剂与口服市售100mg Sporanox胶囊的AUC和Cmax基本相同，而个体差异明显减小；口服100mg片剂的AUC和Cmax是口服市售同剂量Sporanox片的两倍。该发明采用喷雾干燥法，须用有毒有害的二氯甲烷作溶剂，需要防爆的喷雾干燥设备，工艺过程长。
WO01/41765，CN 1398184A公开了一种伊曲康唑和磷酸的熔凝混合物，将伊曲康唑和磷酸85％(1∶1.5)混合后加热至160℃，使混合物熔融，在熔融物冷却过程中，加入Poloxamer407、CromophorRH40、羟丙基甲基纤维素和水滑石，冷却后得到熔凝混合物，据称在大鼠体内测得比Sporanox片剂更高的生物利用度。该发明虽然比WO97/44014加热温度低，但无工业化定型设备生产。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种伊曲康唑盐酸盐及其口服固体组合物和制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明人通过广泛深入的研究，现已出人意料地发现，将伊曲康唑制成盐酸盐后，与足够量的环糊精配伍，可使溶出度大大提高，而且制备口服固体制剂既不用二氯甲烷等有毒有害的有机溶剂及昂贵的流化床设备，也不需特殊的熔融-挤出设备，工艺简单，能耗低，有利于环境保护和大规模工业化生产。
本发明所说的伊曲康唑盐酸盐为具有如下结构通式的化合物：
Figure C20041001648400051
其中：n＝1～2，优选n＝2。
其化学名称为(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮盐酸盐，当n为2时，即为伊曲康唑二盐酸盐，其化学名称为(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基-甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮二盐酸盐，简称伊曲康唑二盐酸盐。
本发明发现伊曲康唑盐酸盐，特别是伊曲康唑二盐酸盐是稳定的化合物，与伊曲康唑相比，伊曲康唑盐酸盐的水溶性大为改善，有利于制剂的制备。
本发明所述的伊曲康唑口服固体组合物，其特征在于，包括治疗有效量的伊曲康唑盐酸盐和足够量的环糊精。
根据本发明的一个优选实施方案，本发明的伊曲康唑盐酸盐的口服固体组合物包括20～50重量％的药物活性成分，50～80重量％的环糊精。
所说的药物活性成分为伊曲康唑盐酸盐；
所说的环糊精包括α-环糊精，β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精和甲基-β-环糊精的一种或一种以上。
本发明所述的口服固体组合物可以按照本领域公知的方法制备成为胶囊剂如速释胶囊、缓释胶囊或控释胶囊和片剂如速释片、口溶片、咀嚼片、分散片、缓释片、控释片等。
根据本发明的实施方案，本发明的伊曲康唑口服固体组合物在盐酸溶液(9→1000)900ml中的溶出度可以达到45分钟药物溶出率为90～100％。
上述伊曲康唑盐酸盐口服固体组合物的制备方法包括先将药物制成盐酸盐，再与足够量的环糊精混合的步骤。
由于伊曲康唑是一个弱碱，按常规制备方法其盐酸盐难以得到，或者得到的产品易吸水，不稳定。因此，优选的制备方法包括如下步骤：
将伊曲康唑溶解于有机溶剂，通入氯化氢气体进行成盐反应，再冷却过滤，可得稳定的伊曲康唑盐酸盐，再与足够量的环糊精混合；
所述及的有机溶剂包括含1～4个碳原子的醇性溶剂，如甲醇和乙醇等；也可是含3～5个碳原子的酮类溶剂，如丙酮和丁酮等；
成盐反应温度为室温～100℃，优选60～80℃。
本发明的伊曲康唑盐酸盐的口服固体组合物制剂如胶囊，按中国药典2000版二部溶出度试验方法，依法检查溶出度如下：
时间(分钟)        溶出量(百分比)
5                 30～80
15                60～100
30                80～100
45                95～100
60                100
由于本发明既不用二氯甲烷等有毒有害的有机溶剂及昂贵的流化床，也不需特殊的熔融-挤出设备，工艺简单，能耗低，有利于环境保护和大规模工业化生产。
附图说明
图1为累计溶出曲线(1为伊曲康唑盐酸盐胶囊，2为斯皮仁诺胶囊)。
附图2为20例健康志愿者单剂量口服200mg盐酸伊曲康唑胶囊试验制剂和斯皮仁诺胶囊参比制剂后的平均血药浓度一时间曲线。
具体实施方式
下列实施例用于说明本发明，但不意味着对本发明有任何限制作用。
                       实施例1
伊曲康唑盐酸盐的制备
在1L的反应瓶中加入40g的伊曲康唑和600ml丙酮，回流搅拌下通入过量的氯化氢，反应毕，过滤，用丙酮洗，烘干，得盐酸伊曲康唑42g。收率95％。元素分析C35H38N8O4.2HCl：(实验值/计算值)C53.70/53.99，H 5.20/5.18，N 14.46/14.39，Cl 18.20/18.22。
伊曲康唑盐酸盐1HNMR数据(以氘代二甲亚砜为溶剂)
                 1H-NMR谱有关信息
  质子序数   化学位移δ(ppm)   多重性   质子数
  35333421 22，20 2313113212325 2916 189   0.781.271.56～1.803.64～3.833.883.984.134.414.917.127.227.45   三重峰二重峰多重峰多重峰二个二重峰多重峰多重峰多重峰三重峰二重峰二重峰二个二重峰   332822112221
  1015 19726 281312   7.547.607.687.948.318.419.08   二重峰二重峰二重峰二重峰单峰单峰单峰   1212111
                实施例2
伊曲康唑盐酸盐的制备
在50ml的反应瓶中加入2g的伊曲康唑和20ml乙醇，加热至回流，搅拌下通入过量的氯化氢，反应毕，冷却至室温，过滤，用乙醇洗，烘干，得伊曲康唑盐酸盐2.12g。收率96.4％。元素分析和1HNMR数据与上相同。
                实施例3
含伊曲康唑盐酸盐胶囊的制备(100毫克伊曲康唑/粒)
1.处方
伊曲康唑盐酸盐    110克
β-环糊精         250克
制成              1000粒
2.工艺
2.1将伊曲康唑盐酸盐过200目筛；
2.2称取伊曲康唑盐酸盐110克，β-环糊精250克，混合均匀，过60目筛3次。
2.3将2.2混合粉末充填入0号胶囊。
                    实施例4
含伊曲康唑盐酸盐胶囊的制备(100毫克伊曲康唑/粒)
1.处方
伊曲康唑盐酸盐      110克
羟丙基-β-环糊精    50克
β-环糊精           200克
制成                1000粒
2.工艺
2.1将伊曲康唑盐酸盐过200目筛；
2.2称取伊曲康唑盐酸盐110克，羟丙基-β-环糊精50克，β-环糊精200克，混合均匀，过60目筛3次。
2.3将2.2混合粉末充填入0号胶囊。
                       实施例5
含伊曲康唑盐酸盐胶囊的制备(100毫克伊曲康唑/粒)
1.处方
伊曲康唑盐酸盐    110克
α-环糊精         100克
制成              1000粒
2.工艺
2.1将伊曲康唑盐酸盐过200筛；
2.2称取伊曲康唑盐酸盐110克，α-环糊精100克，混合均匀，过60目筛3次。
2.3将2.2混合粉末充填入2号胶囊。
                      实施例6
伊曲康唑盐酸盐胶囊溶出度试验
按中国药典2000版二部溶出度试验方法，依法测定实施例3和斯皮仁诺Sporanox胶囊(西安杨森制药有限公司分装，批号000322098)的溶出曲线。以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶出介质，温度为37℃，转速为每分钟100转，依法操作，分别在第5，10，20，30，45，60，80min取样5ml(同时补充5ml稀盐酸)，经0.8μm微孔滤膜滤过，精密量取续滤液2ml置10ml容量瓶中，加溶出介质稀释到刻度，摇匀，照分光光度法(中国药典2000版附录IVA)在254nm的波长处测定吸收度；另精密称取伊曲康唑盐酸盐对照品适量，先用无水乙醇溶解，再加上述溶剂稀释制成每1ml中含25μg的溶液，同法测定吸收度，计算出每粒的累计溶出量，并作溶出曲线图，见附图1，图中，曲线1为盐酸伊曲康唑胶囊(实施例3)，曲线2为斯皮仁诺胶囊，由图可见，本发明的伊曲康唑盐酸盐胶囊45分钟时溶出近100％，而斯皮仁诺Sporanox胶囊完全溶出需80分钟以上。
                       实施例7
伊曲康唑盐酸盐胶囊药代动力学及相对生物利用度研究(见附图2)
20例男性健康志愿者随机交叉单剂量口服200mg伊曲康唑盐酸盐胶囊试验制剂后，以斯皮仁诺胶囊为对照，用梯形面积法(AUC)估算伊曲康唑盐酸盐胶囊的相对生物利用度为105.34％±23.47％(66.49％～138.68％)，生物利用度符合要求。单剂量口服200mg伊曲康唑盐酸盐胶囊试验制剂和斯皮仁诺胶囊对照制剂后药时曲线的末端相消除半衰期(t1/2)、平均驻留时间(MRT)、峰浓度(Cmax)、峰时间(tmax)、AUC0～72、AUC0～∞分别为：29.28±5.62h和29.31±5.81h，36.69±6.38h和38.47±7.88h，81.36±59.98ng/ml和77.84±45.20ng/ml，3.9±0.7h和4.2±0.7h，1199.43±649.63ng·h/ml和1174.32±701.91ng·h/ml，1414.05±815.23ng·h/ml和1386.10±735.81ng·h/ml。经三因素方差分析显示，伊曲康唑盐酸盐胶囊试验制剂和斯皮仁诺胶囊对照制剂的tmax存在差异(3.9h与4.2h)，试验制剂达峰稍快。而lnCmax、lnAUC0～72均无显著性差异(p＞0.05)，进一步对lnCmax、lnAUC0～72进行双单侧t检验，结果显示伊曲康唑盐酸盐唑胶囊和斯皮仁诺胶囊生物等效。

Claims (3)

1.一种伊曲康唑盐酸盐口服固体组合物，其特征在于，包括20～50重量％的药物活性成分，50～80重量％的环糊精；
药物活性成分为伊曲康唑盐酸盐，结构通式如下：
Figure C2004100164840002C1
其中：n＝1～2。
2.根据权利要求1所述的伊曲康唑盐酸盐口服固体组合物，其特征在于，所说的环糊精选自α-环糊精，β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精和甲基-β-环糊精的一种或一种以上。
3.根据权利要求1或2所述的伊曲康唑盐酸盐口服固体组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将伊曲康唑溶于有机溶剂中，通入氯化氢气体进行成盐反应；
2)冷却；
3)过滤；
4)烘干；
5)与环糊精混合。
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Legal Events

Date Code Title Description
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PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Assignee: Harson Shanghai Modern Pharmaceutical (Shangqiu) Co., Ltd.

Assignor: Shanghai Pharmaceutical Industry Research Institute|Shanghai Modern Pharmaceutical Ltd

Contract record no.: 2011410000138

Denomination of invention: Itraconazole hydrochloride, oral solid combination and preparation method

Granted publication date: 20061122

License type: Exclusive License

Open date: 20050831

Record date: 20111026

CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Chen Hong

Inventor after: Tao Tao

Inventor after: He Baoyuan

Inventor after: Gu Yulan

Inventor after: Zhou Weicheng

Inventor after: Huang Liangan

Inventor before: Tao Tao

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Inventor before: Gu Yulan

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Inventor before: Huang Liangan

COR Change of bibliographic data
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
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Granted publication date: 20061122

Termination date: 20160223