KR20190087546A - 경구전염병 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

경구전염병 치료용 조성물 및 방법 Download PDF

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셀릭스 바이오 프라이빗 리미티드
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Abstract

본 발명은 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 다형체들(polymorphs), 용매화물들(solvates), 거울상 이성질체들(enantiomers), 입체이성질체들(stereoisomers) 및 이들의 수화물에 관한 것이다. 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI 및 화학식 XII의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 경구전염병의 치료는 경구(oral), 구강(buccal), 직장(rectal), 국부적(topical), 경피(transdermal), 점막경유(transmucosal), 로젠지(lozenge), 스프레이, 정맥, 경구 용액(oral solution), 구강 점막층 정제(buccal mucosal layer), 비경구 투여, 시럽 또는 주사로 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 경구전염병의 치료에 사용될 수 있다.

Description

경구전염병 치료용 조성물 및 방법
본 발명은 2016년 11월 28일자로 출원된 인도의 가출원 제 201641040639호에 대한 우선권을 주장하며, 그 전체 내용은 모든 목적을 위해 종속하고 참조로써 본 발명에 통합된다.
본 발명은 일반적으로 경구전염병(oral infectious disease) 치료용 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 화합물들, 결정체들(crystals), 용매화물들(solvates), 거울상 이성질체(enantiomer), 입체 이성질체(stereoisomer), 에스테르들, 수화물들 또는 그 혼합물들을 약학적으로 허용 가능한 투여량으로 치료하는 방법에 관한 것이다.
칸디다(candida)종에 의한 침습성 감염은 주로 의료 진행과 관련된 상태이며, 의료 환경에서 질병 및 사망의 주요 원인으로 널리 인식되고 있다. 사람의 질병의 원인이 되는 적어도 15가지의 칸디다 균종이 있지만, 침습성 질환 90% 이상은 가장 일반적인 병원균 C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis 및 C. krusei의 5가지가 원인이 된다. 이 미생물들은 각각 독특한 독성 잠재력이 있고, 항진균 감염성, 그리고 전염성이 있지만, 전체적으로 볼 때 이러한 미생물들로 의한 심각한 감염은 일반적으로 침습성 칸디다증으로 일컫는다.
구강인두 칸디다증(oropharyngeal candidiasis)은 칸디다 알비칸 (candida albicans)에 의해 거의 항상 유발되는 구강 내층의 질병을 기술하는데 사용되는 현재 용어이다. 구강인두 칸디다증을 포함하고, 칸디다균에 의해 유발하는 질병은 사소한 것에서 가장 생명을 위협하는 전염병에 이르기까지 광범위한 스펙트럼을 포함한다. 이 균은 건강한 숙주의 점막에 낮은 숫자로 존재하기 때문에 질병은 숙주 방어의 감소에 기인하며 숙주 반응은 병변이 발생하는 위치에 크게 의존한다. 예를 들어 구강인두 칸디다증, 가성 칸디다증(pseudomembranous candidiasis)의 가장 흔한 증상으로, 구강 내 막의 응유와 같은 병변의 그람 염색은 구강 박테리아의 엉킴, 곰팡이(지배적인 분아포자와 가성균사)의 증식 및 호산성 환경에서 다형핵 백혈구를 나타낸다.
구강인두 칸디다증의 다른 형태는 입의 갈라진 틈이나 의치상 아래에서 설염 또는 홍반을 나타낸다. 또한, 환경 요인의 변화는 새로운 환경 조건에 대한 개별 미생물의 적응 반응의 발달을 촉진하고 미생물 군집에 더 많은 병원성 미생물을 도입할 수 있다. 또한, 환경 요인의 변화는 새로운 환경 조건에 대한 각각의 미생물 적응 반응의 발달을 촉진하고 미생물 군집에서 더많은 병원성 미생물을 도입할 수 있다. 비뮤탄스 연쇄상구균(non-mutans streptococci)과 방선균(actinomyces)은 산성화를 일으키는 잇몸위(superpragingival) 생태계에서 두드러지는데, 결과적으로 치아 표면의 탈염과 더 많은 치아 우식성 미생물, 뮤탄스 연쇄상구균을 생태계로 유입한다.
푸소박테리아(fusobacteria)와 프레보텔라(prevotella)는 대사 질소에 의하여 의하여 잇몸아래(subgingival) 환경의 pH를 중화시키고 GCF 유출을 자극시킨다. 중성 pH와 질소 환경은 프레보텔라의 단백질 분해 활성을 증가시키고 보다 산성을 용납하지 못하지만, 치주 병리학 박테리아(periodontopathogenic bacterium)인 포르리포모나스 진지발리스(porphyromonas gingivalis)의 형성을 촉진한다.
급성 병리학을 관리하는 것은 종종 질병의 근본적인 병리학과 질병의 증상을 언급하는 것에 의존한다. 현재 본 기술분야에서는 구강 전염성 질환 및 그와 관련된 합병증 진행의 치료 또는 지연을 위한 새로운 조성물이 필요하다.
본 발명은 화합물들, 이들 화합물들을 함유하는 조성물 및 경구전염병과 같은 증상의 치료, 예방 및/또는 그 효과를 개선하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 중간체 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 매제(vehicle) 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물들은 경구전염병 및 관련된 합병증의 치료에 사용될 수 있다.
Figure pct00001
소정 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물들 및 약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는 을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
을 나타낸다.
소정 실시예에서, 화학식 II의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00021
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00022
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
을 나타낸다.
소정 실시예에서, 화학식 III의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00041
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00042
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3 는 독립적으로
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
또는
Figure pct00060
을 나타낸다.
소정 실시예에서, 화학식 Ⅳ의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00061
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00062
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3는 독립적으로
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
또는
Figure pct00080
을 나타낸다.
소정 실시예에서, 화학식 Ⅴ의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00081
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00082
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
또는
Figure pct00100
을 나타낸다.
소정 실시예에서, 화학식 VI의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00101
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00102
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3는 독립적으로
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
또는
Figure pct00120
을 나타낸다.
소정 실시예에서, 화학식 Ⅶ의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00121
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00122
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
또는
Figure pct00140
을 나타낸다.
소정 실시예에서, 화학식 Ⅷ의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00141
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00142
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
또는
Figure pct00160
을 나타낸다.
소정 실시예에서, 화학식 IX의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00161
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00162
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
또는
Figure pct00180
을 나타낸다.
소정 실시예에서, 화학식 X의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00181
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00182
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
또는
Figure pct00200
을 나타낸다.
소정 실시예에서, 화학식 XI의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00201
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00202
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
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Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
또는
Figure pct00220
을 나타낸다.
소정 실시예에서, 화학식 XII의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00221
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00222
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
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Figure pct00228
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Figure pct00229
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Figure pct00230
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Figure pct00231
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Figure pct00232
,
Figure pct00233
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Figure pct00235
,
Figure pct00236
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Figure pct00237
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Figure pct00238
,
Figure pct00239
또는
Figure pct00240
을 나타낸다.
본 발명은 개시된 임의의 약학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 경구전염병 또는 이와 관련된 합병증의 치료에 사용하기 위한 지침서를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체와 임의의 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 개시한다. 어떤 면에서, 약학적 조성물은 구강용액, 구강 헹굼용액, 구강 소독용액, 전신 투여, 경구 투여, 지속 방출, 비경구 투여, 주사, 피하 투여 또는 경피 투여용으로 제형화된다.
본 발명은 약학적 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 경구전염병 또는 그와 관련 합병증의 치료에 사용하기 위한 지침서를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 개시된 조성물은 몇 가지 용도를 갖는다. 예를 들어, 대사적 또는 유전적 상태 또는 장애, 대사성 질환, 만성 질병 또는 장애로부터 표명된 구강 전염성 질환 또는 간장학(hepatology), 암, 호흡기, 혈액학(hematological), 정형외과, 심혈관계, 신장계, 피부병, 혈관 또는 안과적 합병증으로 고통받는 환자를 치료하는 방법이다.
추가 실시예에서, 화학식 I, 화학식 II의 화합물의 예는 다음과 같다:
Figure pct00241
Figure pct00242
정의
본 발명에서 사용된 다음의 용어 및 구문은 아래에 개시된 의미를 가진다. 달리 정의되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
동일한 분자식을 갖고 있지만 공간에서의 원자들의 결합 또는 원자들의 배열의 본성이나 순서가 상이한 화합물은 "이성질체들(isomers)"이라 한다. 공간에서 원자들의 배열이 다른 이성질체는 "입체 이성질체들(stereoisomers)"로 불린다. 부분입체 이성질체(diastereomer)는 하나 이상의 키랄 중심(chiral center)에서 반대 배치를 갖는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이다. 서로 중첩되지 않는 거울 이미지인 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 입체이성질체는 "거울상 이성질체(enantiomers)"로 지칭된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 탄소 원자가 4개의 상이한 그룹에 결합한다면, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배열에 의해 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 개시되며, 우회전성 또는 좌회전성(즉, (+) 또는 (-)-이성질체)으로 나타낸다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체들 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있고, 거울상 이성질체들을 동일한 비율로 함유하는 혼합물을 "라세미(racemic) 혼합물"이라 한다.
본 발명에서 사용된 "대사 조건"은 대사의 선천적 오류(또는 유전 대사 조건)이 하나 이상의 대사 경로의 결점으로부터 발생하는 유전적 장애이고, 구체적으로는 효소의 기능이 영향을 받아 부족하거나 완전히 결여되어 있다.
본 발명에서 사용된 "다형성(polymorph)"은 본 기술분야에 공지되어 있으며, 주어진 화합물의 한 결정 구조를 나타낸다.
본 발명에서 사용된 "비경구 투여(parenteral administration)" 및 "비경구적으로 투여된"은 주사와 같이 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 지칭하며, 정맥 내, 근육 내, 흉막 내, 혈관 내, 심막 내, 동맥 내, 척수강 내, 피막 내, 안와 내, 심장 내, 진피 내, 복강 내, 기관지경, 피하, 표피하, 관절 내, 피막하, 지주막하, 척수 내 및 흉골 내 주사 및 주입 등을 제한 없이 포함한다.
본 방법에 의해 치료되는 "환자", "대상체(subject)" 또는 "숙주(host)"는 인간 또는 비인간 동물, 예컨대 영장류, 포유동물 및 척추동물을 의미할 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)"이란 문구는 본 기술분야에 공지되어 있다. 소정 실시예에서, 상기 용어는 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서 과량의 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합병증 없이 합리적인 이익/위험의 비와 비례하여 포유동물, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 조성물, 폴리머 및 다른 물질 또는 제형을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 담체(carrier)"는 본 기술분야에 공지되어있으며, 예를 들어, 임의의 대상 조성물을 한 기관 또는 신체의 일부로 이동 또는 운송하는데 관여하는 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 매제(vehicle), 예컨대, 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각 담체는 대상 조성물의 다른 성분과 호환된다는 측면에서 "허용 가능"하고, 환자에게 해롭지 않아야 한다. 소정 실시예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체는 비발열성이다. 약학적으로 허용 가능한 담체들로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 락토오스, 글루코스 및 수크로오스(sucrose)와 같은 당들; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분들; (3) 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 그의 유도체; (4) 분말형 트라가칸트(tragacanth); (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌약용 왁스; (9) 땅콩 오일, 면실 오일, 해바라기 오일, 참기름, 올리브유, 옥수수 오일 및 콩기름과 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열성 물질 없는 물; (17) 생리 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 버퍼 용액; 및 (21) 약학적 제형에서 사용되는 기타 비독성 상용 물질을 포함한다.
"전구 약물(prodrug)"은 생리학적 조건 하에서 본 발명의 치료학적 활성제로 전환되는 화합물을 포함하기 위한 것이다. 전구 약물을 제조하는 일반적인 방법은 생리학적 조건 하에서 가수분해되어 원하는 분자를 나타내기 위한 선택된 일부분을 포함한다. 다른 실시예에서, 상기 전구 약물은 숙주 동물의 효소적 활성에 의해 전환된다.
"예방적 또는 치료적(prophylactic or therapeutic)" 처치란, 본 기술분야에 공지되어 있으며, 숙주에게 하나 이상의 대상 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 원하지 않는 증상(예: 질병 숙주 동물의 질환 또는 원치 않는 상태)의 임상적 증상이 나타나기 전에 투여되는 경우, 상기 처치는 예방적, 즉, 숙주에 원하지 않는 증상이 발생하는 것을 방지하며, 원하지 않는 증상의 발현 후에 투여된다면, 상기 처치는 도움이 된다(즉, 기존의 원치 않는 상태 또는 부작용을 감소시키거나, 개선하거나, 안정화시키기 위한 것이다.).
본 발명에서 사용된 "예측하는"이란 용어는 환자가 미래에 정의된 기간(predictive window) 이내에 비정상 또는 합병증 또는 장 질환 말기 또는 부전 및/또는 사망(mortality)를 겪게 되는 질환과 연관된 가능성을 평가하는 것을 나타낸다. 상기 사망은 중추신경계 또는 합병증에 의해 유발될 수 있다. 상기 예측 윈도우는 상기 예측된 가능성에 따라 대상체에 하나 이상의 합병증이 발생하는 기간이다. 상기 예측 윈도우는 본 발명의 방법에 의한 분석 시에 대상체의 전체 잔여수명일 수 있다.
“치료하는”이란 용어는 본 기술 분야에서 잘 인지되어 있으며, 질환, 장애 또는 그 증상에 걸리기 쉽지만 아직 진단되지 않은 동물에게서 질환, 장애 또는 그런 증상이 일어나는 것을 예방하는 것을 포함한다. 질환, 장애 또는 그 증상을 억제하는 것, 예컨대 그 증상을 지연시키고 질환, 장애 또는 그 증상을 완화하는 것, 예컨대, 질환, 장애 또는 그 증상을 퇴행을 야기하는 것이 포함된다. 상기 질환, 장애 또는 그 증상의 치료는 구강 감염 질병, 구강인두 칸디다증, 곰팡이 감염, 바이러스 감염, 세균 감염 및 다른 미생물 관련 질병의 치료와 같은 근본적 병태생리학은 영향을 받지 않더라도, 특정 질환 또는 증상의 적어도 하나의 징후를 경감하는 것을 포함하며, 질환 또는 임의의 다른 의학적 증상을 본 기술분야에서 잘 이해하고, 증상의 원인을 치료하지 않더라도 조성물을 투여받지 않은 대상체와 비교하여 상기 제제의 투여에 의해 대상체에서 의학적 증상의 빈도를 줄이거나, 개시 또는 징후를 늦추도록 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
"치료 유효량"은 본 기술분야에 공지되어 있다. 소정 실시예에서, 상기 용어는 임의의 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 이익/위험 비로 원하는 효과를 본 발명에 개시된 용매화물 또는 수화물 또는 조성물의 양을 나타낸다. 소정 실시예에서, 상기 용어는 일정 기간 동안 의학적 징후를 제거하거나 감소시키기에 필요하거나 충분한 양을 나타낸다. 상기 유효량은 치료되는 질환 또는 증상, 투여되는 특정 표적화된 대상, 대상의 크기, 또는 질환 또는 증상의 증세와 같은 요인에 따라 변할 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 할 필요없이 특정 조성물의 유효량을 결정할 수 있다.
소정 실시예에서, 본 발명에 개시된 약학적 조성물은 예방적 또는 치료적 처치의 일부로서 상기 조성물이 치료적 유효량으로 환자에게 운반되는 방식으로 제형화된다. 환자에게 투여되는 조성물의 바람직한 양은 약물의 흡수, 비활성화, 배설 속도뿐만 아니라 대상 조상물로부터의 수화물 또는 용매화물 그리고 조성물의 전달 속도에 따른다. 또한, 투여량 값은 완화되는 증상의 증세에 따라 변할 수 있음을 유의해야 한다. 추가로 임의의 특정 대상에 대하여 구체적인 용량 요법(regimen)은 개별적인 요구 및 조성물의 투여를 감독 또는 투여하는 개인의 전문적 판단에 따라 시간이 지날수록 투여 방법을 조정해야 한다는 것을 더 이해해야 한다. 전형적으로, 용량은 본 기술분야의 통상 기술자에게 공지된 기술을 사용하여 결정된다.
부가적으로, 임의의 특정 용매화물 또는 수화물 또는 조성물의 최적 농도 또는 함량 또는 양은 치료 파라미터의 변화를 수용하도록 조정될 수 있다. 이러한 치료 매개변수는 치료되는 부위, 인간 또는 비인간, 성인 또는 아동과 같은 환자의 유형 및 질병 또는 증상의 성질과 같이 제조물이 적용되는 임상적 용도를 포함한다.
소정 실시예에서, 본 발명에서 제공되는 대상 조성물의 용량은 치료적 조성물 또는 다른 캡슐화된 물질의 혈장 농도를 참고하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 최대 혈장 농도(Cmax) 및 시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적이 사용될 수 있다.
약학적 조성물 또는 다른 물질에 대해 사용될 때, "지속 방출(sustained release)"은 본 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 시간이 지남에 따라 물질을 방출하는 대상 조성물은 물질의 전체 양이 한 번에 생물학적으로 이용 가능하게 되는 볼루스(bolus) 타입의 투여와 달리 지속적 방출의 특징을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 특정 실시예에서, 혈액, 척수액, 점액 분비물, 림프 등을 포함하는 체액과의 첩촉할 때, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제는(예컨대, 가수분해를 통해) 점진적으로 또는 지연되어 분해되고, 그 내부에 포함된 임의의 물질, 예컨대 치료적 또는 생물학적으로 활성인 용매화물 또는 수화물 및 조성물이(볼루스로부터 방출된 경우와 비교할 때) 지속되거나 연장된 기간 동안 동시에 방출될 수 있다. 상기 방출의 결과로서 본 발명에 개시된 임의의 치료제의 치료적 유효량이 연장되어 운반될 수 있다.
"전신 투여", "전신적으로 투여되는", "말초 투여" 및 "말초적으로 투여되는"이라는 문구는 본 기술분야에 공지되어 있으며, 치료 대상 질환과는 다른 부위에 대상 조성물, 치료제 또는 다른 물질을 투여하는 것을 포함한다. 치료되는 질환을 약제의 투여는, 상기 약제가 나중에 전신적으로 분포될지라도, "국부 (local)" 또는 "국소" 또는 "영역" 투여로 지칭될 수 있으며, 예컨대 피하 투여에 의해 중추신경계에 직접 투여되어 환자의 시스템에 들어가 신진 대사 및 기타 유사 한 과정에 적용된다. 특정 실시예에서, 이 용어는 임의의 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 이익/위험 비율로 원하는 효과를 생성하는 본 발명에 개시된 용매화물 또는 수화물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 특정 실시예에서, 이 용어는 일정 기간 동안 의학적 증상을 제거하거나 감소시키기에 충분하거나 필요한 양을 지칭한다. 유효량은 치료되는 질환 또는 상태, 투여되는 특정 표적화된 구조물, 대상의 크기, 질병 또는 상태의 중증도와 같은 요인에 따라 다를 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 필요로 하지 않고 특정 조성물의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 개시된 조성물의 전구약물뿐만 아니라 상기 전구 약물의 약학적으로 허용 가능한 수화물 또는 용매화물을 고려한다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한담체를 포함하는 약학적 조성물을 개시하고, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII의 화합물의 조성물은 전신투여 또는 국소 투여 또는 경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 또한 경구 투여, 경구 용액, 주사, 피하 투여 또는 경피 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 안정화제, 희석제, 계면활성제, 충진제, 결합제 및 윤활제 중 적어도 하나를 추가로 포함할 수 있다.
많은 실시예에서, 본 발명에 개시된 약학적 조성물은 예방적 또는 치료적 처치의 일부로서 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII의 화합물 또는 조성물을 운반하기에 충분한 양으로 운반되도록 상기 개시된 화합물 및 조성물(화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI 및 화학식 XII)을 포함할 것이다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII 또는 약학적으로 허용 가능한 수화물 또는 용매화물이 원하는 농도는 전구약물의 흡수, 불활성화 및 배설 속도뿐만 아니라 대상 조성물로부터의 수화물 또는 용매화물 및 조성물의 전달 속도에 좌우된다. 용량값은 또한 완화되는 증상의 증세에 따라 변할 수 있음을 유의해야 한다. 추가로 임의의 특정 대상에서 구체적인 용량 요법은 개별적인 요구 및 조성물의 투여를 감독 또는 투여하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간이 지날수록 조정되어야 함이 이해되어야 한다. 전형적으로, 용량은 통상 기술자에게 공지된 기술을 사용하여 결정된다.
부가적으로, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII의 임의의 특정 화합물의 최적 농도 또는 함량 또는 양은 치료 매개변수의 변화를 수용하도록 조정될 수 있다. 이러한 치료 매개변수는 치료되는 부위, 인간 또는 비인간, 성인 또는 아동과 같은 환자의 유형 및 질병 또는 증상의 성질과 같은 제조물이 적용되는 임상적 용도를 포함한다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII의 화합물의 농도 및 양은 예를 들어, 쥐와 같은 동물들에서의 일상적인 검진에 의해 적절한 분석법을 이용하여 문제의 물질 농도 또는 그 범위를 검사함으로써 쉽게 확인될 수 있다. 또한, 공지된 방법이 본 발명에 개시된 치료학적 제형의 투여 전후에 상기 수화물 또는 용매화물 또는 조성물의 국소 조직 농도, 조성물의 확산 속도 및 국소 혈류를 분석하기 위해 공지된 방법이 이용 가능하다. 그러한 방법 중 하나는 T. E. Robinson 등이 1991년 신경 과학의 미세 투석, Techniques, volume 7, 1 장에서 검토한 미세 투석이다. Robinson이 검토 한 방법은 간단히 다음과 같이 적용될 수 있다. 미세 투석 루프(microdialysis loop)를 시험 동물의 그 자리에(in situ) 놓는다. 투석액은 루프를 통해 펌핑한다. 본 발명에 개시된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII의 화합물이 상기 루프에 인접하여 주입되는 경우, 방출된 약물은 국소 조직 농도에 비례하여 투석액 내에 수집된다. 상기 수화물 또는 용매화물 또는 조성물의 확산 진행은 공지된 농도의 수화물 또는 용매화물 또는 조성물을 사용하여 적합한 교정 절차에 의해 결정될 수 있다. 소정 실시예에서, 본 발명에서 제공된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII의 화합물 용량은 치료적 조성물 또는 다른 캡슐화된 물질의 혈장 농도를 참고하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 최대 혈장 농도(Cmax) 및 시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선하의 면적이 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 개시된 방법을 수행함에 있어서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV 화합물에 대한 유효 투여량은 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위로, 예를 들어, 0.01 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일을 1 회 또는 분할하여 투여한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 0.2 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일, 5 mg/kg/일, 10 mg/kg/일, 20 mg/kg/일, 30 mg/kg/일 또는 40mg/kg/일 이하의 용량으로 투여될 수 있다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII의 화합물 또한 예컨대, 하루당 0.1 mg 내지 1000 mg, 5 mg 내지 80 mg, 또는 1.0, 9.0, 12.0, 20.0, 50.0, 75.0, 100, 300, 400, 500, 800, 1000, 2000, 5000 mg 이하의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 소정 실시예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 치료적 이익을 위해 필요한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII은 화합물의 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10%이하의 양으로 투여된다.
본 발명에 기술된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII의 화합물의 유효량은 질환을 억제하거나 예방할 수 있는 상기 수화물 또는 용매화물 또는 조성물 중 하나의 양을 지칭한다.
유효량은 합병증의 위험이 있는 환자에서 진행을 중지, 치료, 완화, 개선, 정지, 억제, 진행을 늦추거나, 신경 손상 또는 탈수 소화(demyelization) 또는 상승된 반응성 산화-질산화성 종 및/또는 신경전달물질 항상성에서 이에 기인한 합병증의 진행을 역전시키기에 충분할 수 있다. 이와 같이, 상기 방법은 적절한 의학적 치료(급성) 및/또는 예방적(방지) 투여를 적절하게 포함한다. 투여되는 조성물의 양 및 시기는 당연히 치료되는 대상, 고통의 중증도, 투여 방식 및 처방된 의사의 판단에 의존한다. 따라서 환자 대 환자의 가변성으로 인해 상기 제시된 용량은 가이드 라인이며, 의사는 환자가 적절하다고 생각하는 치료법을 얻기 위해 약물 용량을 적정할 수 있다. 원하는 치료의 정도를 고려할 때, 의사는 환자의 나이, 기존 질환의 존재 여부, 다른 질병의 존재 여부와 같은 다양한 요소들의 균형을 이루어야 한다.
본 발명에서 제공되는 조성물은 경구, 국소, 비경구, 예를 들어 정맥 내, 피하 또는 골수 내 투여를 포함하는 다양한 투여 경로에 의해 치료가 필요한 대상에게 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 비강 내, 직장 좌약으로서, 또는 물을 사용할 필요없이 약물이 구강 내에서 용해되도록 "플래시(flash)"제형을 사용하여 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 주촉성(stereotactic) 주사에 의해 제어 방출 투여형, 부위 특이적 약물 전달, 경피 약물 전달, 패치(능동/수동) 중개 약물 전달, 나노 입자에 의해 치료가 필요한 대상에게 투여될 수 있다.
상기 조성물은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체, 매제 또는 희석제와 배합하여 한 번 또는 여러 번 투여될 수 있다. 적합한 약학적 담체, 매제 및 희석제는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 상기 조성물 및 약학적으로 허용되는 담체, 매제 또는 희석제를 배합하여 형성된 제약 조성물은 정제, 분말, 캔디(lozenges), 시럽, 주사 가능한 용액 등과 같은 다양한 투여 형태로 용이하게 투여된다. 상기 약학적 조성물은, 향료, 결합제, 부형제 등의 추가 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여의 목적으로, 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 같은 다양한 분해물과 함께 결합제 폴리비닐피 롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시와 함께 L-아르기닌, 시트르산 나트륨, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 포스페이트와 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제가 도입될 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제는 정제화의 목적으로 종종 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물은 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 이에 적합한 물질로는 락토오스 또는 유당과 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액 또는 엘릭시르(elixirs)가 요구될 때, 그 안에 필수적인 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향료, 착색제 또는 염료 및 필요에 따라 에멀전화제 또는 현탁제와 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린과 같은 희석제 및 이들과 조합될 수 있다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII의 화합물은 또한 부형제를 포함하는 장용 코팅물을 포함할 수 있으며, 이는 당업계에 잘 알려져 있다.
비경구 투여를 위해, 조성물의 용액은 예를 들어, 참깨 또는 땅콩 오일, 수성 프로필렌 글리콜에서 제조될 수 있거나, 멸균된 수용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요에 따라 적절히 완충되어야 하고, 액체 희석제는 충분한 염수 또는 글루코오스로 우선 등장성(isotonic)이 되어야 한다. 이러한 특정 수용액은 정맥 내, 근육 내, 피하 및 복강 내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 이용가능하다.
제형, 예를 들면 정제는 본 발명에 개시된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI의 화합물, 예를 들어 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII의 화합물 또는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 10 내지 100 mg, 50 내지 250 mg, 150 내지 500 mg 또는 350 내지 800 mg으로 함유할 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 개시된 조성물은 경구로 또는 비경구로(예를 들어, 정맥 내, 근육 내, 피하 또는 골수 내) 투여될 수 있다. 또한, 환자가 경구 투여를 방해하는 위장관 장애를 앓고 있거나 주치의가 결정한 조직이나 장기의 표면에 약을 가장 잘 적용할 때마다 주제 투여를 지시할 수 있다. 또한 표적 조직 또는 기관에서 높은 투여량이 요구되는 경우 국부 투여가 적용될 수 있다. 상기 활성 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
투여되는 투여량은 신경계 질환의 실체; 나이, 건강 상태 및 체중을 포함하여 관련된 숙주의 유형; 병행 치료가 존재한다면 종류; 치료 빈도 및 치료비 비율에 의존할 것이다.
예시적으로, 투여된 활성 성분의 투여 수준은: 정맥 내, 0.1 내지 약 200 mg/kg; 근육 내, 1 내지 약 500 mg/kg; 경구적으로, 5 내지 약 1000 mg/kg; 비강 내 점적, 5 내지 약 1000 mg/kg 및 에어로졸, 5 내지 약 1000 mg/kg의 숙주 체중을 포함한다.
농도의 관점에서, 활성 성분은 피부의 국소 사용, 비강 내, 인후두, 기관지, 질 내, 직장 또는 안구 내에 국부적으로 사용하기 위해 본 발명의 조성물 내에 상기 조성물의 약 0.01 내지 약 1의 농도로 조성물의 50% w/w; 바람직하게는 조성물의 약 1 내지 약 20% w/w; 조성물의 약 0.05 내지 약 50% w/v, 바람직하게는 약 5 내지 약 20% w/v의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물은 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 과립제, 좌약, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 현탁액의 멸균 비경구 용액 및 경구 용액 또는 현탁액 등과 같은 유닛 투여형으로 인간 및 동물에게 투여하기 위해 적절한 양의 활성 성분을 함유한다. 경구 투여를 위해 고체 또는 액체 유닛 제형을 제조할 수 있다.
전술한 바와 같이, 정제 코어는 하나 이상의 친수성 중합체를 함유한다. 적합한 친수성 중합체는 수팽창성 셀룰로오스 유도체, 폴리알킬렌 글리콜, 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드, 아크릴 중합체, 하이드로콜 로이드, 클레이, 젤화 전분, 팽창성 가교결합 중합체 및 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 적합한 수팽창성 셀룰로오스 유도체의 예는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 가교결합된 하이드 록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 하이드록시이소프로필셀룰로스(hydroxyisopropylcellulose), 하이드록시부틸셀룰로오스, 하이드록시페닐셀룰로오스(hydroxyphenylcellulose), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시펜틸셀룰로스(hydroxypentylcellulose), 하이드록시프로필에틸셀룰로오스(hydroxypropylethylcellulose), 하이드록시프로필 부틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 폴리알킬렌 글리콜의 예로는 폴리에틸렌 글리콜이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드의 예로는 폴리(에틸렌 옥사이드)가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 아크릴 중합체의 예로는 칼륨메타크릴레이트 디비닐벤젠 코폴리머, 폴리메틸메타크릴레이트, 상표명 CARBOPOLTM 으로 Noveon Chemicals에서 시판 중인 것과 같은 고분자량 가교결합된 아크릴산 호모폴리머 및 코폴리머가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 하이드로콜로이드의 예는 알기네이트, 한천, 구아 검(guar gum), 로커스트 빈(locust bean) 검, 카파 카라기난(kappa carrageenan), 이오타(iota) 카라기난, 타라, 검 아라빅(arabic), 트라가칸트(tragacanth), 펙틴, 잔탄 검, 젤란 검, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 이눌린, 젤라틴, 휄란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 시클로덱스트린, 키토산 및 이들의 혼합물을 제한없이 포함한다. 적합한 클레이의 예는 벤토나이트, 카올린 및 라포나이트와 같은 스멕타이트; 마그네슘 트리실리케이트; 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 젤화 전분의 예는 산 가수분해된 전분, 팽화 전분, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트 및 이의 유도체와 같은 팽창성 전분 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 팽창성 가교결합 폴리머의 예는 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 한천 및 가교 결합된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
담체는 정제의 제형을 위한 하나 이상의 적합한 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 충진제, 흡착제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 글리던트, 방출 변형 부형제, 수퍼 붕괴제, 항산화제 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
적합한 결합제는 폴리비닐 피롤리돈 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 건조 결합제; 아카시아, 알기네이트, 한천, 구아 검, 로커스트 빈, 카라기난, 카복시 메틸셀룰로오스, 타라, 검 아라빅, 트라가 칸트, 펙틴, 잔탄, 젤란, 젤라틴, 말토 덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 이눌린, 휄란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 시클로덱스트린, 키토산, 폴리비닐 필로리돈, 셀룰로식스, 수크로오스 및 전분과 같은 하이드로콜로이드를 포함하는 수용성 폴리머와 같은 습식 결합제 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 붕괴제는 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 카르복시메 틸셀룰로오스, 전분, 미세결정질 셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
적합한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 및 스테아산과 같은 장쇄 지방산 및 그의 수화물 또는 용매화물, 탈크, 글리세라이드 왁스 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한하지 않는다. 적합한 글리던트(glidants)는 콜로이드성 이산화실리콘을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 방출 변형 부형제는 불용성 식용 물질, pH 의존성 폴리머 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
방출 변형 부형제로서 사용하기에 적합한 불용성 식용가능 물질은 비수용성 중합체 및 저융점 소수성 물질, 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 비수용성 중합체의 예로는 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프로락톤, 셀룰로오스 아세테이트 및 그의 유도체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴산 코폴리머, 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 저융점 소수성 물질은 지방, 지방산 에스테르, 인지질, 왁스 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적합한 지방의 예로는 코코아 버터와 같은 수소화 식물성 오일, 수소화 팜 커넬 오일, 수소화 면실 오일, 수소화 해바라기 오일 및 수소화 콩기름, 자유 지방산 및 이들의 수화물 또는 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적합한 지방산 에스테르의 예로는 수크로오스 지방산 에스테르, 모노-, Di-, 그리고 트리글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리라우릴레이트, 글리세릴 미리스테이트, Glycowax-932, 라우로일 마크로골-32 글리세라이드, 스테아로일 마크로골-32 글리세라이드 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 인지질의 예로는 포스포티딜 콜린, 포스포리딜 세인, 포스포티딜 에노시톨, 포스포디트산 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 왁스의 예는 카나우바 왁스, 스퍼마세티 왁스, 밀랍, 칸델릴라 왁스, 쉘락 왁스, 미세결정질 왁스 및 파라핀 왁스; 초콜릿과 같은 지방-함유 혼합물 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 수퍼 붕괴제의 예는 크로스카르멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨 및 가교결합 포비돈(crospovidone)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 상기 정제 코어는 약 5% 이하 중량의 상기 슈퍼 붕괴제를 함유한다.
항산화제의 예로는 토코페롤, 아스코르브산(ascorbic acid), 나트륨 필로설파이트(sodium pyrosulfite), 부틸히드록시톨루엔(butylhydroxytoluene), 부틸화 히드록시아니솔, 에데트산 및 에데테이트 수화물 또는 용매화물 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 방부제의 예는 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말산, 아세트산, 벤조산, 소르브산 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
일 실시예에서, 즉시 방출 코팅은 약 50 um 내지 약 2500 um과 같은 적어도 50 um; 예를 들어 약 250 um 내지 약 1,000 um의 평균 두께를 갖는다. 예를 들어, 즉시 방출 코팅은 통상적으로 특정층의 중량 및 부피에 의해 측정될 때 약 0.9 g/cc 이상의 밀도로 압축된다.
일 실시예에서, 상기 즉시 방출 코팅 제1 부분 및 제2 부분을 포함하며, 상기 부분들 중 적어도 하나는 제2 약학적 활성제를 함유한다. 일 실시예에서, 상기 부분들은 정제의 중심 축에서 서로 접촉한다. 일 실시예에서, 상기 제1 부분은 제1 약학적 활성제를 포함하고, 상기 제2 부분은 제2 약학적 활성제를 포함한다.
일 실시예에서, 제1 부분은 제1 약학적 활성제를 함유하고, 제2 부분은 제 2 약학적 활성제를 함유한다. 일 실시예에서, 상기 부분 중 하나는 제3 약학적 활성제를 함유한다. 일 실시예에서, 상기 부분 중 하나는 정제 코어에 함유된 것과 동일한 약학적 활성제의 제 2 의 즉각적인 방출 부분을 함유한다.
일 실시예에서, 바깥 코팅 부분은 코팅된 정제 코어에 첨가되기 전에 물질의 건조 블렌드(blend)로 제조된다. 다른 실시예에서, 바깥 코팅 부분은 약학적 활성제를 포함하는 건조된 과립을 포함한다.
상이한 약물 방출 메카니즘을 갖는 제형이 단일 또는 다중 유닛(unit)을 함유하는 최종 투약 형태로 조합될 수 있다. 다중 유닛의 예는 다층정제, 고체 또는 액체 형태의 정제, 비드 또는 과립을 함유하는 캡슐을 포함한다. 전형적인 즉각 방출 제형은 압축된 정제, 젤, 필름, 코팅, 예를 들어 젤라틴 캡슐에 캡슐화될 수 있는 입자를 포함한다. 코팅을 제조하고, 약물을 피복하거나 또는 함유시키는 많은 방법이 당업계에 공지되어있다.
즉시 방출 조제, 정제의 유닛(unit), 복수의 약물 함유 비드, 과립 또는 입자, 또는 코팅된 코어 제형의 바깥층은 치료적 유효량의 활성제와 종래의 약학적 부형제를 함유한다. 즉시 방출 조제 유닛은 코팅되거나 되지 않을 수 있고, (즉각 방출 약물 함유 과립, 입자 또는 비드 및 지연 방출 약물 함유 과립 또는 비드의 캡슐화된 혼합물로서) 지연 방출 조제 유닛 또는 유닛들과 혼합되거나 되지 않을 수 있다.
장시간 방출 제형은 일반적으로, 예를 들어, "Remington-The Science and Practice of Pharmacy", 20th Ed, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000에 개시된 것과 같은 확산 또는 삼투 시스템으로 제조된다. 확산 시스템은 일반적으로 널리 알려져 있으며 기술 분야에서 설명된 두 가지 유형의 장치, 저장소 및 매트릭스 중 하나로 구성된다. 상기 매트릭스 장치는 일반적으로 서서히 용출되는 폴리머 담체를 갖는 약물을 정제 형태로 압축함으로써 제조된다.
즉시 방출 부분은 코팅 또는 압축 공정을 사용하여 연장된 방출 코어 상에 즉시 방출층을 적용하거나, 확장 및 즉시 방출 비드를 함유하는 캡슐과 같은 다중 유닛 시스템에서 상기 연장 방출 시스템에 부가될 수 있다.
지연 방출 용량 제형은 고체 투여 형태를 위(胃)의 산성 환경에서는 용해되지 않지만 소장의 중성 환경에서는 가용성인 폴리머의 필름으로 코팅함으로써 생성된다. 지연 방출 조제 유닛은, 예를 들어, 약물 또는 약물 함유 조성물을 선택된 코팅 물질로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 상기 약물 함유 조성물은 캡슐에 혼입하기 위한 정제, "코팅된 코어(coated core)" 투여형에서 내부 코어로 사용하기 위한 정제, 또는 다수의 약물 함유 비드, 입자 또는 과립일 수 있다.
펄스 방출 투여 형태는 반복 투여없이 다중 투여 프로파일을 모방한 것이고, 통상적인 투여 형태(예컨대, 용액 또는 즉시 약물을 방출하는 종래 고체제형)으로 제공되는 약물과 비교하여 투여 횟수를 적어도 2배 감소시킨다. 펄스 방출 프로파일은 방출이 없거나(지연 시간) 감소된 방출 기간 후에 신속하게 약물이 방출되는 시간을 특징으로 한다.
각각의 제형은 치료 유효량의 활성제를 함유한다. 하루 2 회의 용량 프로파일을 모방하는 제형의 일 실시예에서, 상기 제형내의 활성제 총량의 대략 약 30% 내지 70%, 바람직하게는 40% 내지 60%가 처음 펄스에서 방출되고, 이에 따라 상기 제형 중의 활성제 총량의 70% 내지 40%, 바람직하게는 60% 내지 40%가 제2 펄스에서 방출된다. 하루 2회의 용량 프로파일을 모방하는 제형의 경우, 상기 제2 펄스는 투여 후 바람직하게는 약 3 시간 내지 14 시간 미만, 보다 바람직하게는 약 5 시간 내지 12 시간 동안 방출된다.
다른 제형은 약물 함유 즉시 배출량 유닛, 지연 방출량 유닛 및 선택적 2차 지연 방출량 유닛을 갖는 압축된 정제 또는 캡슐을 함유한다. 상기 제형에서 즉시 배출량 단위는 초기 투여를 제공하기 위해 경구 투여 직후에 실질적으로 약물을 방출하는 복수의 비드 과립 입자를 함유한다. 상기 지연 방출량 단위는 제2 투여량을 제공하기 위해 경구 투여 후 약물을 약 3시간 내지 14시간 동안 방출하는 복수의 코팅된 비드 또는 과립을 함유한다.
경피 투여(국소 투여)의 목적으로, 멸균 희석액, 수용액 또는 부분 수용액(통상적으로 약 0.1% 내지 5% 농도)을 비경구의 경우와 유사한 용액으로 제조될 수 있다.
하나 이상의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI의 화합물 또는 다른 활성제를 갖는 다양한 약학적 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나, 본 개시 내용에 비추어 자명할 것이다. 약학적 조성물의 제조 방법의 예는, 레밍턴의 문헌 Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)을 참조한다.
소정 실시예에서, 본 발명의 대상 조성물은 동결 건조되거나, 분무 건조와 같은 다른 적절한 건조 기술에 적용될 수 있다. 상기 대상 조성물은 1회 투여될 수 있거나, 부분적으로는 상기 조성물의 방출 속도 및 목적하는 투여량에 따라 다양한 시간 간격으로 투여될 수 있고, 보다 적은 투여량으로 분할될 수 있다.
본 발명에 제공된 방법에서 유용한 제형은 경구, 비강, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 에어로졸 또는 비경구 투여를 포함한다. 상기 제형은 유닛 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여량을 생성하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 대상 조성물의 양은 치료되는 대상 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다.
상기 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 대상 조성물을 담체 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 관련시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 대상 조성물을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘 모두 균일하고 친밀하게 결합시킨 다음, 필요하다면 생성물을 성형함으로써 제조된다.
본 발명에 개시된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI 또는 화학식 XII의 화합물은 흡입제 또는 에어로졸 제형으로 투여될 수 있다. 상기 흡입제 또는 에어로졸 제형은 보조제, 진단제, 조영제와 같은 흡입 치료에 유용한 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다. 최종 에어로졸 제형은 예를 들어, 제형의 총 중량에 대해 0.005-90% w/w, 0.005-50%, 0.005-5% w/w 또는 0.01-10% w/w의 의약을 함유할 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 제형(캡슐, 정제, 환제, 당제, 분말, 과립 등)에 있어서, 대상 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 다음 중 어느 하나와 혼합된다: (1) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (2) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕괴제; (5) 파라핀과 같은 용액 지연제; (6) 4 차 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속화제; (7) 예를 들어, 아세틸알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제; (9) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제; (10) 발색제, 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 상기 약학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고형 조성물은 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜뿐만 아니라 락토스 또는 유당을 사용하는 연질 및 경질 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있다.
경구 투여용 액체 제형은 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 조성물 이외에도, 상기 액체 제형은 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면직물, 옥수수, 땅콩, 해바라기, 콩, 올리브, 피마자 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르와 같은 에멀전화제 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 조성물 이외에, 현탁제는 예를 들어, 에톡시화 이소스테아릴 알콜(ethoxylated isostearyl alcohols), 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르와 같은 현탁화제, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 내 투여를 위한 제형은 대상 조성물, 예를 들어 좌약은, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비 자극성 담체와 대상 조성물을 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이므로 적절한 체강에서 용융되어 캡슐화된 화합물(들) 및 조성물(들)을 방출한다. 질 내 투여에 적합한 제형은 당업계에 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포체 또는 스프레이 제형을 포함한다.
경피 투여를 위한 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 대상 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 방부제, 완충액 또는 추진체와 함께 무균 조건하에서 혼합될 수 있다. 경피 투여를 위해, 상기 복합체는 목적하는 수용성 및 수송 특성을 달성하기 위해 친유성 및 친수성기를 포함할 수 있다.
상기 연고제, 페이스트, 크림 및 젤은 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물과 같은 다른 담체를 함유할 수 있다. 분말 및 스프레이는 대상 조성물 이외에도 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이러한 물질들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로 탄화수소 및 부탄 및 프로판과 같은 통상적인 추진체 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소를 포함할 수 있다.
조성물 또는 조성물을 경피 패치를 통해 전달하는 방법은 당업계에 공지되어있다. 예시적인 패치 및 패치 전달 방법은 미국 특허 제6,974,588호, 제6,564,093호, 제6,312,716호, 제6,440,454호, 제6,267,983호, 제6,239,180호 및 제 6,103,275 호에 기재되어 있다.
다른 실시예에서, 경피용 패치는: 100중량부의 폴리비닐 클로라이드-폴리 우레탄 복합체 및 2-10 중량부의 스티렌-에틸렌-부틸렌-스티렌 코폴리머를 포함하는 수지 조성물로 형성된 복합재 필름, 상기 복합재 필름의 일측상의 제1 접착층 및 상기 제1 접착층에 의해 상기 복합재 필름의 일측에 부착된 폴리알킬렌 테레프탈레이트 필름, 포화 폴리에스테르 수지를 포함하고 상기 폴리알킬렌 테레프탈레이트 필름의 표면에 형성된 프라이머층; 및 상기 프라이머층상에 형성된 약학적 제형을 함유하는 스티렌-디엔-스티렌 블록 코폴리머를 함유하는 제2 접착층을 포함하는 기재 시트를 포함할 수 있다. 전술한 기재 시트의 제조 방법은 수지 조성물을 제조하는 단계, 캘린더 공정에 의해 상기 수지 조성물을 복합재 필름으로 성형하는 단계 및 이후 접착층에 의해 폴리알킬렌테레프탈레이트 필름(polyalkylene terephthalate film)을 상기 복합재 필름의 일측상에 접착시켜 기재 시트를 형성하는 단계 및 상기 폴리알킬렌테레프탈에이트 필름의 바깥 표면에 포화된 폴리에스테르 수지를 포함하는 프라이머층을 형성하는 단계를 포함한다.
다른 유형의 패치는 약학적으로 허용되는 접착제에 약물을 직접 혼입시키는 단계 및 상기 약물 함유 접착제를 적합한 백킹 부재(backing member), 예컨대, 폴리에스테르 백킹 부재상에 라미네이트시키는 단계를 포함한다. 상기 약물은 접착 특성에 영향을 미치지 않는 동시에 원하는 임상 복용량을 운반할 정도의 농도로 존재해야 한다.
경피 패치는 수동적 또는 능동적일 수 있다. 니코틴, 에스트로겐 및 니트로 글리세린패치와 같은 현재 이용 가능한 수동식 경피 약물 전달 시스템은 소형 분자 약물을 전달한다. 새로 개발된 단백질 및 펩타이드 약물 중 많은 것은 수동적 경피 패치를 통해 전달하기에는 너무 커서 대형 분자 약물에 대한 전기적 보조 이온도입법(iontophoresis)와 같은 기술을 사용하여 전달할 수 있다.
이온도입법은 전류인가로 막을 통해 이온화된 물질의 흐름을 향상시키기 위해 사용되는 기술이다. 이온도입용 막의 일예가 Theeuwes의 미국 특허 제 5,080,646호 이다. 이온도입법이 피부를 통한 분자의 수송을 촉진시키는 주요 메커니즘은 (a)동일한 전하의 전극에서 하전된 이온을 밀어내는 것, (b) 전기장이 적용될 때 반대 이온이 우선적으로 통과함에 따라 대전된 기공을 통해 발생하는 용매의 대류성 이동인 전기침투(electroosmosis), 또는 (c) 전류의 적용으로 인한 피부투과성의 증가이다.
경구전염병의 치료를 위한 조성물 및 방법. 무엇보다도, 경구전염병을 치료하는 방법이 제공되며, 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 수화물, 용매화물, 거울상 이성질체 및 입체 이성질체를 투여하는 것을 포함한다.
Figure pct00243
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00244
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
또는
Figure pct00262
을 나타낸다.
다른 실시예에서, 화학식 II의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00263
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00264
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
,
Figure pct00275
,
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
또는
Figure pct00282
을 나타낸다.
다른 실시예에서, 화학식 III의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00283
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00284
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3는 독립적으로
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
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Figure pct00291
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Figure pct00292
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Figure pct00293
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Figure pct00295
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Figure pct00296
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Figure pct00297
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Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
또는
Figure pct00302
을 나타낸다.
다른 실시예에서, 화학식 IV의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00303
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00304
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3는 독립적으로
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
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Figure pct00309
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Figure pct00310
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Figure pct00312
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Figure pct00313
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Figure pct00314
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Figure pct00317
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Figure pct00318
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Figure pct00320
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Figure pct00321
또는
Figure pct00322
을 나타낸다.
추가의 실시예에서, 화학식 V의 화합물이 기재된다:
Figure pct00323
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00324
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3는 독립적으로
Figure pct00325
,
Figure pct00326
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Figure pct00333
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Figure pct00334
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Figure pct00335
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Figure pct00336
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Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
또는
Figure pct00342
을 나타낸다.
다른 실시예에서, 화학식 VI의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00343
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00344
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3는 독립적으로
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
또는
Figure pct00362
을 나타낸다.
다른 실시예에서, 화학식 ⅤII의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00363
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00364
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3는 독립적으로
Figure pct00365
,
Figure pct00366
,
Figure pct00367
,
Figure pct00368
,
Figure pct00369
,
Figure pct00370
,
Figure pct00371
,
Figure pct00372
,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
또는
Figure pct00382
을 나타낸다.
다른 실시예에서, 화학식 ⅤIII의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00383
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00384
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3는 독립적으로
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
또는
Figure pct00402
을 나타낸다.
다른 실시예에서, 화학식 IX의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00403
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00404
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3는 독립적으로
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
,,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
또는
Figure pct00422
을 나타낸다.
다른 실시예에서, 화학식 X의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00423
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00424
을 나타낸다;
여기서, R1, R2, R3는 독립적으로
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
,
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
,
Figure pct00441
또는
Figure pct00442
을 나타낸다.
다른 실시예에서, 화학식 XI의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00443
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00444
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3는 독립적으로
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
,
Figure pct00453
,
Figure pct00454
,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
,
Figure pct00458
,
Figure pct00459
,
Figure pct00460
,
Figure pct00461
또는
Figure pct00462
을 나타낸다.
다른 실시예에서, 화학식 XII의 화합물들이 아래와 같이 기술되고,
Figure pct00463
약학적으로 허용 가능한 그의 수화물들, 용매화물들, 전구 약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들이 개시된다.
여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
Figure pct00464
을 나타낸다.
여기서, R1, R2, R3는 독립적으로
Figure pct00465
,
Figure pct00466
,
Figure pct00467
,
Figure pct00468
,
Figure pct00469
,
Figure pct00470
,
Figure pct00471
,
Figure pct00472
,
Figure pct00473
,
Figure pct00474
,
Figure pct00475
,
Figure pct00476
,
Figure pct00477
,
Figure pct00478
,
Figure pct00479
,
Figure pct00480
,
Figure pct00481
또는
Figure pct00482
을 나타낸다.
제조 방법
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 VIII, 화학식 IX의 화합물을 제조하는데 유용한 합성 경로의 예가 아래의 실시예에 기재되어 있다.
4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoic acid (6)의 합성
Figure pct00483
단계-1: 2-oxopropane-1,3-diyl dioctanoate (3)의 합성
dichloromethane(500 mL)내의 1,3-dihydroxypropan-2-one(1, 25.0 g, 0.277 mol)의 용액에 4-dimethylaminopyridine(10.17 g, 0.083 mol)와 pyridine(49.2 mL, 0.610 mol)을 0℃에서 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에서 옥탄오일 클로라이드(octanoyl chloride)(2, 105.4 mL, 0.610 mol)를 0 ℃에서 떨어뜨려 넣고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 휘저었다. 완료 후 반응 혼합물이 여과되었다. 고체는 디클로로메탄(100 mL), 여과물은 브라인(brine)(200 mL), sodium bicarbonate(200 mL) 그리고 0.1 N HCl solutions(100 mL)으로 세척되었다. 유기층은 무수에탄올 소디움 설페이트 위에 분리되어 건조되었고 용제는 감압하에 제거되어 미정제 생성물(crude)이 되었다. 상기 미정제 생성물(crude)은 헥산에서 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 용출되는 실리카겔(100-200 mesh) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 분리물(fractions)을 감압하에 농축시켜 2-oxopropane-1,3-diyl dioctanoate(3)를 백색 고체로 얻었다. 수율: 70.0 g, 73%; MS(ESI) m/z 343.19[M+1]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.84(s, 4H), 2.37(t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.45-1.62(m, 4H), 1.15-1.35(m, 16H), 0.78-0.92(m, 6H).
단계-2: 2-hydroxypropane-1,3-diyl dioctanoate (4)의 합성
tetrahydrofuran(1000 mL)내의 2-oxopropane-1,3-diyl dioctanoate(3, 70.0 g, 0.204 mol) 용액에 sodium cyanoborohydride(15.43 g, 0.245 mol)와 acetic acid(15 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(400ml)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층은 분리되고 무수 소듐 설페이트(anhydrous sodium sulfate)에서 건조되고, 용매는 감압하에 제거되어 미정제 생성물을 얻었다. 상기 미정제 생성물은 실리카겔(100-200 mesh) 컬럼 크로마토그래피에서 12% 내지 15% 에틸 아세테이트로 용매하였다. 상기 분리물을 감압하에 농축시켜 2-hydroxypropane-1,3-diyl dioctanoate(4)를 황색 액체로 얻었다. 수율: 50.0 g, 71%; MS(ESI) m/z 345.29[M+1]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.25(d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.92-4.03(m, 4H), 3.81-3.90(m, 1H), 2.29(t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.45-1.59(m, 4H), 1.12-1.35(m, 16H), 0.85(t, J = 6.8 Hz, 6H).
단계-3: 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoic acid (6)의 합성
chloroform(200 mL)내의 2-hydroxypropane-1,3-diyl dioctanoate(4, 50.0 g, 0.145 mol) 용액에 dihydrofuran-2,5-dione(5, 17.44 g, 0.174 mol)와 triethylamine(30.0 mL, 0.218 mol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물(200ml)로 희석시키고 1,2 dichloromethane(3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층은 분리되고, 무수 소듐 설페이트(anhydrous sodium sulfate)에서 건조되고, 용매는 감압하에 제거되어 미정제 생성물을 얻었다. 상기 미정제 생성물은 실리카겔(100-200 mesh) 컬럼 크로마토그래피에서 10% 내지 15% 에틸 아세테이트로 용매하였다. 상기 분리물을 감압하에 농축시켜 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoic acid(6)를 백색 고체로 얻었다. 수율: 47.0 g, 72%; MS(ESI) m/z 443.2[M-1]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22(s, 1H), 5.12-5.22(m, 1H), 4.18-4.25(m, 2H), 4.09-4.17(m, 2H), 2.42-2.50(m, 4H), 2.29(t, J = 7.24 Hz, 4H), 1.44-1.55(m, 4H), 1.15-1.31(m, 16H), 0.79-0.90(m, 6H).
1-(2-((2,4-dichlorobenzyl)oxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl)-1H-imidazol-3-ium 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoate(CLX-SYN-G159-C01)의 합성
Figure pct00484
절차 : 아세톤(80 mL), 1-(2-((2,4-dichlorobenzyl)oxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl)-1H-imidazole(2, 3.74 g, 0.0089 mol) 내의 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoic acid(1, 4.0 g, 0.0089 mol)용액에 1-(2-((2,4-dichlorobenzyl)oxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl)-1H-imidazole(2, 3.74 g, 0.0089 mol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 1-(2-((2,4-dichlorobenzyl)oxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl)-1H-imidazol-3-ium 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoate(CLX-SYN-G159-C01)를 무색 액체로 얻었다.
1-([1,1'-biphenyl]-4-yl(phenyl)methyl)-1H-imidazol-3-ium 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoate(CLX-SYN-G159-C02)의 합성
Figure pct00485
절차 : acetone(80 mL) 내의 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoic acid(1, 4.0 g, 0.0089 mol)용액에 NaHCO3(2.26 g, 0.026 mol)을 첨가하고 5분동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1-([1,1'-biphenyl]-4-yl(phenyl)methyl)-1H-imidazole(2, 2.79 g, 0.0089 mol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반하였다. 완료 후, 반응물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 1-([1,1'-biphenyl]-4-yl(phenyl)methyl)-1H-imidazol-3-ium 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoate(CLX-SYN-G159-C02)를 백색 점성 고체로 얻었다. 수율: 6.50 g,　95.0%; MS(ESI) m/z 311.25[M+1] + and m/z 443.29[M-1]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64-7.72(m, 4H), 7.33-7.50(m, 6H), 7.13-7.26(m, 5H), 6.97(s, 1H), 6.93(s, 1H), 5.12-5.20(m, 1H), 4.17-4.25(m, 2H), 4.09-4.17(m, 2H), 2.40-2.50(m, 4H), 2.22-2.35(m, 4H), 1.44-1.59(m, 4H), 1.15-1.35(m, 16H), 0.85(t, J = 7.0 Hz, 6H).
1-(4-((2-((1H-imidazol-1-yl)methyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)phenyl)-4-acetylpiperazin-1-ium 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoate(CLX-SYN-G159-C03 and C04)의 합성
Figure pct00486
절차 : ethanol(150 mL) 내의 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoic acid(1, 4.0 g, 0.0089 mol) 용액에 NaHCO3(0.75 g, 0.0089 mol)을 첨가하고 5분동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1-(4-(4-((2-((1H-imidazol-1-yl)methyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)phenyl)piperazin-1-yl)ethan-1-one(2, 4.78 g, 0.0089 mol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 1-(4-((2-((1H-imidazol-1-yl)methyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)phenyl)-4-acetylpiperazin-1-ium 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoate(CLX-SYN-G159-C03/C04, mixture of enantiomers)를 분홍색 반고체로 얻었다. 수율: 8.50 g,　96.8%; MS(ESI) m/z 531.07[M+] and m/z 443.08[M-1]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20(bs, 1H), 7.66-7.73(d, , J = 1.8 Hz, 4H), 7.53-7.60(m, 1H), 7.42-7.50(m, 2H), 7.00(s, 1H), 6.87-6.95(m, 2H), 6.75-6.84(m, 3H), 5.12-5.22(m, 1H), 4.45-4.60(m, 2H), 4.29-4.40(m, 1H), 4.08-4.26(m, 4H), 3.80-3.91(m, 1H), 3.60-3.70(m, 2H), 3.48-3.60(m, 6H), 2.99-3.09(m, 2H), 2.89-2.99(m, 2H), 2.39-2.50(m, 4H), 2.22-2.38(m, 4H), 2.03(s, 3H), 1.44-1.60(m, 4H), 1.15-1.35(m, 16H), 0.85(t, J = 6.8 Hz, 6H).
1-((2-chlorophenyl)diphenylmethyl)-1H-imidazol-3-ium 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoate(CLX-SYN-G159-C06)의 합성
절차 : ethanol(150 mL) 내의 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoic acid(1, 3.86 g, 0.0087 mol)용액에 NaHCO3(0.73 g, 0.0087 mol)을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1-((2-chlorophenyl)diphenylmethyl)-1H-imidazole(2, 3.0 g, 0.0087 mol)을 첨가하고 실온에서 16시간동한 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 1-((2-chlorophenyl)diphenylmethyl)-1H-imidazol-3-ium 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoate(CLX-SYN-G159-C06)을 연황색 액체로 얻었다.
1-((4-((4-(4-(4-(1-(sec-butyl)-5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl)phenyl)piperazin-1-yl)phenoxy)methyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazol-1-ium 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoate(CLX-SYN-G159-C07)의 합성
Figure pct00487
절차 : acetonitrile(150 mL)내의 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoic acid(1, 5.0 g, 0.0113 mol)용액에 4-(4-(4-(4-((2-((1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy)phenyl)piperazin-1-yl)phenyl)-2-(sec-butyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one(2, 7.94 g, 0.01125 mol)을 주변온도에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 다음 6시간 동안 50℃로 가열한 후 용매를 감압하에 증발하여 원하는 생성물 1-((4-((4-(4-(4-(1-(sec-butyl)-5-oxo-1,5-dihydro-4H-1,2,4-triazol-4-yl)phenyl)piperazin-1-yl)phenoxy)methyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazol-1-ium 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoate(CLX-SYN-G159-C07)을 회백색 고체(흡습성)으로 얻었다. 수율: 12.04 g,　93.0%; MS(ESI) m/z 705.24[M+1]+ and m/z 445.18[M+1]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23(s, 1H), 8.40(m, 1H), 8.33(m, 1H), 7.86(m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.51-7.49(m, 3H), 7.43(m, 1H), 7.09(m, 2H), 6.98(m, 2H), 6.86(m, 2H), 5.12-5.22(m, 1H), 4.81(s, 2H), 4.35(m, 2H), 4.23-4.11(m, 6H), 3.91(m, 2H), 3.76-3.73(m, 3H), 3.17(m, 4H), 2.29(m, 4H), 1.70-1.64(m, 4H), 1.50(m, 4H), 1.29-1.24(m, 22H) and 0.86-0.77(m, 9H).
1-(2-(2,4-difluorophenyl)-2-hydroxy-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)-1H-1,2,4-triazol-1-ium 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoate(CLX-SYN-G159-C08)의 합성
절차 : 아세토니트릴(150 mL) 내의 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoic acid(1, 8.0 g, 0.0180 mol)용액에 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoic acid(1, 8.0 g, 0.0180 mol)을 주변온도에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 다음 6시간 동안 50℃로 가열한 후 용매를 감압하에 증발하여 원하는 생성물 1-(2-(2,4-difluorophenyl)-2-hydroxy-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)-1H-1,2,4-triazol-1-ium 4-((1,3-bis(octanoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoate(CLX-SYN-G159-C08)을 회백색 고체(흡습성)로 얻었다. 수율: 12.70 g,　94.0%; MS(ESI) m/z 307.00[M+1]+ and m/z 445.16[M+1]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21(s, 1H, D2O exchangable), 8.31(s, 2H), 7.79(s, 2H), 7.24(m, 2H), 6.85(m, 1H), 6.34(s, 1H, D2O exchangable), 5.18-5.16(m, 1H), 4.74(m, 2H), 4.57(m, 2H), 4.23-4.11(m, 4H), 2.50(m, 4H), 2.47(m, 4H), 1.46(m, 4H), 1.19(m, 16H) and 0.81-0.78(m, 6H).
지방산의 항균성 :
유리지방산(Free Fatty Acids: FFA)의 항균 작용 방식은 여전히 잘 이해되지 않고 있으며, FFA작용의 주요 타겟은 세포막이며, 여기서 FFA는 전자 전달 사슬 및 산화적 인산화를 파괴한다; 또한 세포 에너지 생성, 과산화 및 자동 산화 분해 생성물 생성 또는 세균 세포의 직접적인 용해를 방해할 수 있다. 뒤틀린 구조가 부족한 중쇄 포화 지방산은 보다 단단하게 포장될 수 있으며, 세포막 내의 캐리어 이동을 제한함으로써 막유동성을 줄이고 전자 전달을 방해할 수 있을 것이다. 장쇄 불포화 지방산의 항균 효과는 지방산 생합성(biosynthesis)의 억제 때문이었다.
리놀레산은 GRAS에 기재된 장쇄 지방산이다. 장쇄 지방산 중 아라키돈산(arachidonic acid), 리놀레산, γ-linoleic acid, 팔미트올레산(palmitoleic acid), 팔미틴산(palmitic acid )이 가장 우수한 항균력을 보였다. 리놀레산은 25μg/ml의 농도로 살균되었다. 평균% 억제율은 S. mutans; A. 치주병원균; P. gingivalis; S. gordonii; S. sanguis에 대하여 80 ~ 100% 사이이다. C. albicans에 대한 활성은 40% 미만이었고 Candida 종에 대한 linoleic acid의 MIC는 0.45μmoles/ml(130ng/ml에 해당)이다. 포르리포모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis)에 대한 리놀레산의 최소 저해 농도는 9 ~ 78mcg/ml이다.
시험관 내 연구에 따르면, 감마리놀레산(GLA)은 다양한 구강 병원 미생물에 대하여 상당한 항균 활성을 갖는다는 것이 제안되었다.
n-6 지방산 GLA는 25μg/mL의 농도로 살균되었다. 이 지방산과 에스테르는 일반적으로 구강 연쇄구균에 가장 활동적이었지만, 치주병원균(actinomycetemcomitans), 액티노마이세템코미탄스(A.actinomycetemcomitans)및 진지발리스(P. gingivalis) 에 반하는 항균력을 보였다. GLA와 이들의 메틸 및 에틸에스테르는 S.뮤탄스, A.액티노마이세템코미탄스, C.알비칸스(albicans), P. 진지발리스, F. 뉴클레아툼, 및 S. 고르도니(gordonii)를 포함하는 다양한 구강 미생물에 대하여 항균 활성을 갖는 것이 밝혀졌다.
등가물
본 발명은 다른 것들 중에서도 신경 질환 및 이와 연관된 합병증을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 구체적인 실시예가 논의되어 있지만, 본 명세서는 예시적인 것이며 제한하는 것은 아니다. 본 명세서에 개시된 시스템 및 방법의 많은 변형들은 본 명세서의 검토로부터 당업자에게 자명할 것이다. 청구된 시스템 및 방법의 전체 범위는 청구항과 함께 전체 범위의 등가물 및 상기 변경들을 참조하여 결정되어야 한다.
참고문헌
상기 열거된 항목들을 포함하여 본 명세서에 인용된 모든 공개문헌 및 특허는 각각의 개별 공개문헌 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 인용에 의해 포함된 것처럼 그 전체가 본 발명에 참고로 포함된다. 분쟁이 있는 경우, 본 발명에 정의된 임의의 내용을 포함하여 본 발명이 조정한다.

Claims (54)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 수화물들, 용매화물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들.
    Figure pct00488

    여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
    Figure pct00489
    을 나타낸다.
    여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
    Figure pct00490
    ,
    Figure pct00491
    ,
    Figure pct00492
    ,
    Figure pct00493
    ,
    Figure pct00494
    ,
    Figure pct00495
    ,
    Figure pct00496
    ,
    Figure pct00497
    ,
    Figure pct00498
    ,
    Figure pct00499
    ,
    Figure pct00500
    ,
    Figure pct00501
    ,
    Figure pct00502
    ,
    Figure pct00503
    ,
    Figure pct00504
    ,
    Figure pct00505
    ,
    Figure pct00506
    또는
    Figure pct00507
    을 나타낸다.
  2. 하기 화학식 II의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 수화물들, 용매화물들, 전구약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들.
    Figure pct00508

    여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
    Figure pct00509
    을 나타낸다.
    여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
    Figure pct00510
    ,
    Figure pct00511
    ,
    Figure pct00512
    ,
    Figure pct00513
    ,
    Figure pct00514
    ,
    Figure pct00515
    ,
    Figure pct00516
    ,
    Figure pct00517
    ,
    Figure pct00518
    ,
    Figure pct00519
    ,
    Figure pct00520
    ,
    Figure pct00521
    ,
    Figure pct00522
    ,
    Figure pct00523
    ,
    Figure pct00524
    ,
    Figure pct00525
    ,
    Figure pct00526
    또는
    Figure pct00527
    을 나타낸다.
  3. 하기 화학식 III의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 상기 화합물이 수화물들, 용매화물들, 전구약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들.
    Figure pct00528

    여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
    Figure pct00529
    을 나타낸다.
    여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
    Figure pct00530
    ,
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    ,
    Figure pct00534
    ,
    Figure pct00535
    ,
    Figure pct00536
    ,
    Figure pct00537
    ,
    Figure pct00538
    ,
    Figure pct00539
    ,
    Figure pct00540
    ,
    Figure pct00541
    ,
    Figure pct00542
    ,
    Figure pct00543
    ,
    Figure pct00544
    ,
    Figure pct00545
    ,
    Figure pct00546
    또는
    Figure pct00547
    을 나타낸다.
  4. 하기 화학식 IV의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 수화물들, 용매화물들, 전구약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들.

    Figure pct00548

    여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
    Figure pct00549
    을 나타낸다.
    여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
    Figure pct00550
    ,
    Figure pct00551
    ,
    Figure pct00552
    ,
    Figure pct00553
    ,
    Figure pct00554
    ,
    Figure pct00555
    ,
    Figure pct00556
    ,
    Figure pct00557
    ,
    Figure pct00558
    ,
    Figure pct00559
    ,
    Figure pct00560
    ,
    Figure pct00561
    ,
    Figure pct00562
    ,
    Figure pct00563
    ,
    Figure pct00564
    ,
    Figure pct00565
    또는
    Figure pct00566
    을 나타낸다.
  5. 하기 화학식 V의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 수화물들, 용매화물들, 전구약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들.
    Figure pct00567

    여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
    Figure pct00568
    을 나타낸다.
    여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
    Figure pct00569
    ,
    Figure pct00570
    ,
    Figure pct00571
    ,
    Figure pct00572
    ,
    Figure pct00573
    ,
    Figure pct00574
    ,
    Figure pct00575
    ,
    Figure pct00576
    ,
    Figure pct00577
    ,
    Figure pct00578
    ,
    Figure pct00579
    ,
    Figure pct00580
    ,
    Figure pct00581
    ,
    Figure pct00582
    ,
    Figure pct00583
    ,
    Figure pct00584
    ,
    Figure pct00585
    또는
    Figure pct00586
    을 나타낸다.
  6. 하기 화학식 VI의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 수화물들, 용매화물들, 전구약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들.
    Figure pct00587

    여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
    Figure pct00588
    을 나타낸다.
    여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
    Figure pct00589
    ,
    Figure pct00590
    ,
    Figure pct00591
    ,
    Figure pct00592
    ,
    Figure pct00593
    ,
    Figure pct00594
    ,
    Figure pct00595
    ,
    Figure pct00596
    ,
    Figure pct00597
    ,
    Figure pct00598
    ,
    Figure pct00599
    ,
    Figure pct00600
    ,
    Figure pct00601
    ,
    Figure pct00602
    ,
    Figure pct00603
    ,
    Figure pct00604
    ,
    Figure pct00605
    또는
    Figure pct00606
    을 나타낸다.
  7. 하기 화학식 VII의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 수화물들, 용매화물들, 전구약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들.
    Figure pct00607

    여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
    Figure pct00608
    을 나타낸다.
    여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
    Figure pct00609
    ,
    Figure pct00610
    ,
    Figure pct00611
    ,
    Figure pct00612
    ,
    Figure pct00613
    ,
    Figure pct00614
    ,
    Figure pct00615
    ,
    Figure pct00616
    ,
    Figure pct00617
    ,
    Figure pct00618
    ,
    Figure pct00619
    ,
    Figure pct00620
    ,
    Figure pct00621
    ,
    Figure pct00622
    ,
    Figure pct00623
    ,
    Figure pct00624
    ,
    Figure pct00625
    또는
    Figure pct00626
    을 나타낸다.
  8. 하기 화학식 VIII의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 수화물들, 용매화물들, 전구약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들.
    Figure pct00627

    여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
    Figure pct00628
    을 나타낸다.
    여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
    Figure pct00629
    ,
    Figure pct00630
    ,
    Figure pct00631
    ,
    Figure pct00632
    ,
    Figure pct00633
    ,
    Figure pct00634
    ,
    Figure pct00635
    ,
    Figure pct00636
    ,
    Figure pct00637
    ,
    Figure pct00638
    ,
    Figure pct00639
    ,
    Figure pct00640
    ,
    Figure pct00641
    ,
    Figure pct00642
    ,
    Figure pct00643
    ,
    Figure pct00644
    ,
    Figure pct00645
    또는
    Figure pct00646
    을 나타낸다.
  9. 하기 화학식 IX의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 수화물들, 용매화물들, 전구약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들.
    Figure pct00647

    여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
    Figure pct00648
    을 나타낸다.
    여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
    Figure pct00649
    ,,
    Figure pct00651
    ,
    Figure pct00652
    ,
    Figure pct00653
    ,
    Figure pct00654
    ,
    Figure pct00655
    ,
    Figure pct00656
    ,
    Figure pct00657
    ,
    Figure pct00658
    ,
    Figure pct00659
    ,
    Figure pct00660
    ,
    Figure pct00661
    ,
    Figure pct00662
    ,
    Figure pct00663
    ,
    Figure pct00664
    ,
    Figure pct00665
    또는
    Figure pct00666
    을 나타낸다.
  10. 하기 화학식 X의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 수화물들, 용매화물들, 전구약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들.
    Figure pct00667

    여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
    Figure pct00668
    을 나타낸다.
    여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
    Figure pct00669
    ,
    Figure pct00670
    ,
    Figure pct00671
    ,
    Figure pct00672
    ,
    Figure pct00673
    ,
    Figure pct00674
    ,
    Figure pct00675
    ,
    Figure pct00676
    ,
    Figure pct00677
    ,
    Figure pct00678
    ,
    Figure pct00679
    ,
    Figure pct00680
    ,
    Figure pct00681
    ,
    Figure pct00682
    ,
    Figure pct00683
    ,
    Figure pct00684
    ,
    Figure pct00685
    또는
    Figure pct00686
    을 나타낸다.
  11. 하기 화학식 XI의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의 수화물들, 용매화물들, 전구약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들.
    Figure pct00687

    여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
    Figure pct00688
    을 나타낸다.
    여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
    Figure pct00689
    ,
    Figure pct00690
    ,
    Figure pct00691
    ,
    Figure pct00692
    ,
    Figure pct00693
    ,
    Figure pct00694
    ,
    Figure pct00695
    ,
    Figure pct00696
    ,
    Figure pct00697
    ,
    Figure pct00698
    ,
    Figure pct00699
    ,
    Figure pct00700
    ,
    Figure pct00701
    ,
    Figure pct00702
    ,
    Figure pct00703
    ,
    Figure pct00704
    ,
    Figure pct00705
    또는
    Figure pct00706
    을 나타낸다.
  12. 하기 화학식 XII의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 상기 화합물의상기 화합물의물들, 용매화물들, 전구약물들, 거울상 이성질체들 및 입체이성질체들.
    Figure pct00707

    여기서, RH는 독립적으로 1-하이드록시-2-나프토에산, 2,2-다이클로로아세트산, 2-아이세타이온산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포산, 캄포-10-설포닉산, 카프르산(데카노산), 카프로산(헥사노산), 카보닉산, 신남산, 시트르산, 시클라민산, 도데실설폰산, 에탄-1, 2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타릭산, 겐티스산, 글루코헵토닉산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 아이소뷰티르산, 젖산, 락토비온산, 라우르산, 수산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디황산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔레미트산, 파모산, 인산, 프로프리온산, 파이로글루타민산, 살리실산, 세바산, 스테아산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 티오시아닌산, 톨루엔설폰산, 운데실렌산, 오메가3 지방산, 오메가6 지방산, n-아세틸시스테인(nac), 푸로산, 메틸푸로산, 에틸푸로산, 아미노카프로산, 카프로산, 카프르릴산, 카프르산, 라우르산, 알파리포산, R-리포산, 미리스트산, 미리스트올레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 리놀라이드산, 아라키돈산 또는
    Figure pct00708
    을 나타낸다.
    여기서, R1, R2, R3은 독립적으로
    Figure pct00709
    ,
    Figure pct00710
    ,
    Figure pct00711
    ,
    Figure pct00712
    ,
    Figure pct00713
    ,
    Figure pct00714
    ,
    Figure pct00715
    ,
    Figure pct00716
    ,
    Figure pct00717
    ,
    Figure pct00718
    ,
    Figure pct00719
    ,
    Figure pct00720
    ,
    Figure pct00721
    ,
    Figure pct00722
    ,
    Figure pct00723
    ,
    Figure pct00724
    ,
    Figure pct00725
    또는
    Figure pct00726
    을 나타낸다.
  13. 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제2항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  15. 제3항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  16. 제4항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  17. 제5항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  18. 제6항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  19. 제7항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  20. 제8항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  21. 제9항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  22. 제10항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  23. 제11항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  24. 제12항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  25. 제13항에 있어서, 경구 투여, 지연 방출 또는 지속 방출, 점막 경유(transmucosal), 시럽, 국소(topical), 비경구 투여, 주사, 피하, 경구 용액, 직장 투여, 구강 투여 또는 경피 투여에 의해 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 유효량으로 기본적인 병인을 치료하도록 제형화된 약학적 조성물.
  26. 제14항에 있어서, 경구 투여, 지연 방출 또는 지속 방출, 점막 경유(transmucosal), 시럽, 국소(topical), 비경구 투여, 주사, 피하, 경구 용액, 직장 투여, 구강 투여 또는 경피 투여에 의해 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 유효량으로 기본적인 병인을 치료하도록 제형화된 약학적 조성물.
  27. 제15항에 있어서, 경구 투여, 지연 방출 또는 지속 방출, 점막 경유(transmucosal), 시럽, 국소(topical), 비경구 투여, 주사, 피하, 경구 용액, 직장 투여, 구강 투여 또는 경피 투여에 의해 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 유효량으로 기본적인 병인을 치료하도록 제형화된 약학적 조성물.
  28. 제16항에 있어서, 경구 투여, 지연 방출 또는 지속 방출, 점막 경유(transmucosal), 시럽, 국소(topical), 비경구 투여, 주사, 피하, 경구 용액, 직장 투여, 구강 투여 또는 경피 투여에 의해 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 유효량으로 기본적인 병인을 치료하도록 제형화된 약학적 조성물.
  29. 제17항에 있어서, 경구 투여, 지연 방출 또는 지속 방출, 점막 경유(transmucosal), 시럽, 국소(topical), 비경구 투여, 주사, 피하, 경구 용액, 직장 투여, 구강 투여 또는 경피 투여에 의해 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 유효량으로 기본적인 병인을 치료하도록 제형화된 약학적 조성물.
  30. 제18항에 있어서, 경구 투여, 지연 방출 또는 지속 방출, 점막 경유(transmucosal), 시럽, 국소(topical), 비경구 투여, 주사, 피하, 경구 용액, 직장 투여, 구강 투여 또는 경피 투여에 의해 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 유효량으로 기본적인 병인을 치료하도록 제형화된 약학적 조성물.
  31. 제19항에 있어서, 경구 투여, 지연 방출 또는 지속 방출, 점막 경유(transmucosal), 시럽, 국소(topical), 비경구 투여, 주사, 피하, 경구 용액, 직장 투여, 구강 투여 또는 경피 투여에 의해 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 유효량으로 기본적인 병인을 치료하도록 제형화된 약학적 조성물.
  32. 제20항에 있어서, 경구 투여, 지연 방출 또는 지속 방출, 점막 경유(transmucosal), 시럽, 국소(topical), 비경구 투여, 주사, 피하, 경구 용액, 직장 투여, 구강 투여 또는 경피 투여에 의해 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 유효량으로 기본적인 병인을 치료하도록 제형화된 약학적 조성물.
  33. 제21항에 있어서, 경구 투여, 지연 방출 또는 지속 방출, 점막 경유(transmucosal), 시럽, 국소(topical), 비경구 투여, 주사, 피하, 경구 용액, 직장 투여, 구강 투여 또는 경피 투여에 의해 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 유효량으로 기본적인 병인을 치료하도록 제형화된 약학적 조성물.
  34. 제22항에 있어서, 경구 투여, 지연 방출 또는 지속 방출, 점막 경유(transmucosal), 시럽, 국소(topical), 비경구 투여, 주사, 피하, 경구 용액, 직장 투여, 구강 투여 또는 경피 투여에 의해 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 유효량으로 기본적인 병인을 치료하도록 제형화된 약학적 조성물.
  35. 제23항에 있어서, 경구 투여, 지연 방출 또는 지속 방출, 점막 경유(transmucosal), 시럽, 국소(topical), 비경구 투여, 주사, 피하, 경구 용액, 직장 투여, 구강 투여 또는 경피 투여에 의해 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 유효량으로 기본적인 병인을 치료하도록 제형화된 약학적 조성물.
  36. 제24항에 있어서, 경구 투여, 지연 방출 또는 지속 방출, 점막 경유(transmucosal), 시럽, 국소(topical), 비경구 투여, 주사, 피하, 경구 용액, 직장 투여, 구강 투여 또는 경피 투여에 의해 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 유효량으로 기본적인 병인을 치료하도록 제형화된 약학적 조성물.
  37. 제25항의 화합물들 및 조성물들로 제형화된 곰팡이 감염, 칸디다증 및 경구 전염병의 치료제.
  38. 제26항의 화합물들 및 조성물들로 제형화된 곰팡이 감염, 칸디다증 및 경구 전염병의 치료제.
  39. 제27항의 화합물들 및 조성물들로 제형화된 곰팡이 감염, 칸디다증 및 경구 전염병의 치료제.
  40. 제28항의 화합물들 및 조성물들로 제형화된 곰팡이 감염, 칸디다증 및 경구 전염병의 치료제.
  41. 제29항의 화합물들 및 조성물들로 제형화된 곰팡이 감염, 칸디다증 및 경구 전염병의 치료제.
  42. 제30항의 화합물들 및 조성물들로 제형화된 곰팡이 감염, 칸디다증 및 경구 전염병의 치료제.
  43. 제31항의 화합물들 및 조성물들로 제형화된 곰팡이 감염, 칸디다증 및 경구 전염병의 치료제.
  44. 제32항의 화합물들 및 조성물들로 제형화된 곰팡이 감염, 칸디다증 및 경구 전염병의 치료제.
  45. 제33항의 화합물들 및 조성물들로 제형화된 곰팡이 감염, 칸디다증 및 경구 전염병의 치료제.
  46. 제34항의 화합물들 및 조성물들로 제형화된 곰팡이 감염, 칸디다증 및 경구 전염병의 치료제.
  47. 제35항의 화합물들 및 조성물들로 제형화된 곰팡이 감염, 칸디다증 및 경구 전염병의 치료제.
  48. 제36항의 화합물들 및 조성물들로 제형화된 곰팡이 감염, 칸디다증 및 경구 전염병의 치료제.
  49. 제1항의 화학식 I을 포함하는 하기 화합물.
    Figure pct00727
  50. 제2항의 화학식 II을 포함하는 하기 화합물.
    Figure pct00728
  51. 제3항의 화학식 III을 포함하는 하기 화합물.
    Figure pct00729
  52. 제4항의 화학식 IV를 포함하는 하기 화합물.
    Figure pct00730
  53. 제8항의 화학식 VIII를 포함하는 하기 화합물.
    Figure pct00731
  54. 제9항의 화학식 IX를 포함하는 하기 화합물.
    Figure pct00732
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