CN101985457A - 虫草素药用盐及其制备方法、医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及虫草素各种药学上可接受的药用盐及其制备方法、医药用途。本发明还提供以虫草素各种药学上可接受的药用盐作为活性成分的药用组合物在制备抗肿瘤药物、抗菌抗病毒药物、抗白血病及升白细胞药物、免疫调节药物、降血糖血脂药物、镇静药物、抗炎药物、抗肾衰药物、平喘祛痰药物、抗疲劳等药物中的用途。

Description

虫草素药用盐及其制备方法、医药用途

技术领域

本发明涉及一类虫草素药用盐及其制备方法、医药用途，属于医药技术领域。

背景技术

虫草素是腺苷的类似物，显碱性，其结构如下：

虫草素作为核苷类新药，由于它能干扰基因细胞RNA和DNA的合成，抑制不正常细胞(癌细胞)的分裂并能作为区别细胞中不同的RNA聚合酶的工具，并具有修复基因细胞、保护生命体遗传密码的特殊功效。虫草素的药用价值包括：(1)抗肾衰作用；(2)镇静解毒作用；(3)抗菌作用；(4)免疫调节作用；(5)平喘祛痰作用；(6)抗癌作用；(7)抗肿瘤作用；(8)对心血管、血液系统作用；(9)增强常压耐缺氧能力和抗疲劳作用等。

发明内容

本发明为一类虫草素各种药学上可接受的药用盐的制备方法及医药用途，所述的药用盐包括盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、草酸、富马酸、马来酸，优选盐酸盐、硫酸盐，特别优选盐酸盐；本发明详述其药用盐的制备方法；及其作为活性成分的药用组合物在制备抗肿瘤药物、抗菌抗病毒药物、抗白血病及升白细胞药物、免疫调节药物、降血糖血脂药物、镇静药物、抗炎药物、抗肾衰药物、平喘祛痰药物、抗疲劳等药物中的用途。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。

实施例1虫草素盐酸盐的制备

称取虫草素20g，投入40ml 2N稀盐酸中，固体溶清，搅拌下滴加无水乙醇120ml，溶液略有浑浊，室温搅拌析出大量白色固体。室温搅拌30min，过滤，无水乙醇淋洗，60℃鼓风干燥，得17.5g。

实施例2虫草素硫酸盐的制备

称取虫草素5g，投入20ml 10％稀硫酸中，固体溶清，搅拌下滴加无水乙醇200ml，溶液略有浑浊，室温搅拌析出大量白色固体。室温搅拌30min，过滤，无水乙醇淋洗，60℃鼓风干燥，得4.2g。

实施例3抗肿瘤作用

实验方法：用昆明种小鼠实体瘤的模型观察虫草素盐酸盐对体内肿瘤生长的影响。在小鼠接种细胞后随机分为荷瘤对照组、虫草素盐酸盐治疗组。每组小鼠10只。给药前1天在右侧腋部皮下接种2×10*nS180瘤细胞，接种后第1至第9天分别连续给药。荷瘤对照组用生理盐水0.5ml灌胃。虫草素盐酸盐组用600mg.kg^-1.d^-1灌胃。第10天脱颈椎处死小鼠后，分别称其体重、瘤重。

结果显示：昆明种小鼠皮下注射2×10*nS180瘤细胞3天后，荷瘤对照组皮下可触及肿瘤生长的结节，9天后100％出现明显的结节。虫草素盐酸盐组治疗组的皮下结节比荷瘤对照组小。第10天活杀时，其瘤重显著降低。各组抑瘤率见表1。

表1：对荷瘤小鼠体内肿瘤生长的抑制作用

实施例4：抗感染作用

1实验方法：

1.2模型制备方法：清洁级SD雄性大鼠50只，鼠龄为5～8个月，体质量180～260。动物麻醉后，颈部消毒、备皮无菌操作，暴露大鼠上段气管。用1ml注射器经气管滴入肺炎链球菌菌液约0.15ml，接种后立即竖立大鼠固定台，使大鼠保持直立位约20S，以保证接种菌液因重力作用而人肺。

1.3分组给药：以青霉素为基础治疗药物，将造模24h后的大鼠随机分为空白模型组，青霉素对照组(1.0g/kg)，青霉素+虫草素盐酸盐组治疗组，每组10只。空白模型组以1ml/100g体重生理盐水灌胃，每日3次，其余2组灌胃给以相应药物，药物均以生理盐水配制，灌胃容积为1ml/100g体重，每日3次。疗程为一周。观察和记录感染后给药小鼠24、48、72h至实验后7d的小鼠死亡数及小鼠存活率。

2实验结果：

此次动物试验结果显示，各给药组均有明显的治疗作用，与青霉素对照组相比较，加用虫草素盐酸盐的治疗组其抗菌效果明显优于青霉素单独治疗，其死亡率相比较明显降低，说明虫草素盐酸盐组具有一定的抗感染作用，见表2。

表2对肺炎大鼠的抗感染治疗作用

实施例5：白细胞提升作用

雄性昆明种小鼠分为2组，每组10只，从Coy射线照射前七天开始至照射后28天。1组(虫草素盐酸盐组)，每天给予腹腔注射虫草素盐酸盐10mg/kg，每天一次；II组(对照组)：每天腹腔注射生理盐水0.2ml/10kg，每天一次。分别于照射后的第5、10、15、20、28天尾静脉采血检测外周血白细胞数。

结果显示：1组照射后第5天白细胞下降了34.69％(8.510×10*9/L)，而且从第10天白细胞迅速回升到99.7％)：而II组在照射后第5天白细胞数下降了51.68％(6.186×10*9/L)，仅为原来的48.32％，(P＜0.05)，随后仍有持续下降之趋势，第15天后白细胞才缓慢地回升，直到第28天尚未完全恢复正常水平。说明虫草素盐酸盐不仅对辐射损伤新致的白细胞减少有一定保护作用，而且还能加速外周血白细胞的回升程度，在辐射前予先给予一定剂量的虫草素盐酸盐，可能会加强白细胞对辐射的耐受力或降低对射线的敏感性。

实施例6：免疫调节作用

Wistar雌性大鼠随机分为2组，每组12只。模型组灌服生理盐水，治疗组动物灌服虫草素盐酸盐，每日一次连续7d。末次给药后1h于大鼠右足跖皮下注射弗氏完全佐剂0.05ml，间隔不同时间分别测定其足跖体积，求得肿胀程度。用容器法测定各鼠的足跖体积。

结果显示：虫草素盐酸盐作用更好，在致敏后12-24h内均有明显抑制作用。

表3虫草对免疫功能的影响(n＝12，

)

实施例7：抗疲劳作用

小白鼠随机分为2组，每组12只。虫草素盐酸盐组用600mg/kg/d灌胃，每天一次连续14d，对照组灌以同等剂量的生理盐水。末次给药30min后，小鼠尾根部负荷2g砝码，置游泳箱中(水深15cm，水温20℃)游泳，观察小鼠游泳至力竭(没入水面下10S)，该时间为小鼠的游泳时间。

结果：虫草素盐酸盐组能明显的延长小鼠的游泳时间，说明其具有一定的抗疲劳作用。

表4抗疲劳作用的影响(n＝12，

)

实施例8：抗肾衰作用

造模成功的大鼠20只，随机分为2组，每组10只。治疗组给予虫草盐按每日1.0g/kg，加入每只大鼠每日平均20g粉状饲料中拌匀后进食，模型组正常饮食，另取10只正常大鼠作为正常对照组。动物均自由饮水，进食市售普通饲料，治疗4周后结束实验。大鼠治疗4周后处死称重、采血，利用7170自动生化分析仪测定血清中尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)。

结果：与模型组相比较，虫草盐能将尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)稳定在一定范围内，具有一定的抗肾衰的作用

表5治疗后大鼠(BUN)、(Cr)、(TP)、(ALB)的比较(n＝10，

)

实施例9：调血脂作用

雄性Wistar大鼠(二级)，体重160～170g。于每天定量给予高脂饮食25g(高脂饲料配方：基础饲料/胆固醇/猪油/胆酸盐/甲基硫氧嘧啶＝8418/4/10/1/12)，持续26d，建立高血脂大鼠模型。将造模成功的雄性大鼠20只，随机分为两组，虫草盐组用600mg/kg/d灌胃给药。对照组给药途径为灌胃每天1次同体积生理盐水。

结果：与对照组大鼠相比，虫草盐组大鼠体重在用药28天后有明显降低的趋势

表6第28天大鼠血清TC\TG浓度(mmol/L，

)

实施例10：平喘祛痰作用

将初筛合格的20只豚鼠随机分成2组，每组10只。置豚鼠于4L容积密闭玻璃瓶内，通过中心供氧，以5L/rain流量喷射雾化吸人治疗。生理盐水对照组(A组)、虫草盐治疗组(B组)、分别喷射雾化吸人120s。连续4天按实验方案给药，于给药0.5h(第1天)、1h(第2天)、2h(第3天)、3h(第4天)后，将豚鼠置于4L容积密闭玻璃瓶内，以5L/rain流量喷射雾化吸入0.8％磷酸组织胺溶液10S诱喘，记录豚鼠出现III度哮喘(抽搐跌倒)的潜伏期，如果360s内未出现III度哮喘，则潜伏期以360S计算。

实验结果：

结果显示，与对照组比较，治疗组可明显的延长哮喘发作潜伏期，且作用持续稳定，结果如下表所示：

各治疗组对豚鼠引喘潜伏期的影响

Claims (5)

1.虫草素各种药学上可接受的药用盐。

2.权利要求1所述的药用盐包括盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、草酸、富马酸、马来酸，优选盐酸盐、硫酸盐，特别优选盐酸盐。

3.权利要求1所述的药用盐的制备方法。

4.权利要求1所述的药用盐作为活性成分的药用组合物。

5.权利要求1所述的药用盐作为活性成分的药用组合物在制备抗肿瘤药物、抗菌抗病毒药物、抗白血病及升白细胞药物、免疫调节药物、降血糖血脂药物、镇静药物、抗炎药物、抗肾衰药物、平喘祛痰药物、抗疲劳等药物中的用途。