JP7021107B2 - パモ酸ピルビニウム及びその結晶形態の調製方法 - Google Patents

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Description

本出願は、２０１６年４月１３日に出願された欧州特許第１６３８２１６９．７号の利益を主張する。
本発明は、パモ酸ピルビニウムの新規な調製方法及びその精製方法に関する。本発明はまた、パモ酸ピルビニウムの新規な結晶形態及びその調製方法並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。
ピルビニウムパモ酸塩（Ｐｙｒｖｉｎｉｕｍ ｐａｍｏａｔｅ ｓａｌｔ）は、式（Ｉ）の化合物（Ｅ）－６－（ジメチルアミノ）－２－［２－（２，５－ジメチル－１－フェニル－１Ｈ－ピロール－３－イル）エテニル］－１－メチル－キノリニウムパモ酸塩の名称であり、その化学的構造は以下のとおりである。
Figure 0007021107000001
式（Ｉ）のピルビニウムパモ酸塩（以後、「パモ酸ピルビニウム」と称する）は、寄生虫のミトコンドリアの嫌気的呼吸鎖におけるＮＡＤＨ－フマル酸レダクターゼ（ＮＡＤＨ－ＦＲ）活性の阻害剤であるため、Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ属及びＳｔｒｏｎｇｌｙｌｏｉｄｅｓ属の線虫を含む寄生線虫に対して有効である。これは、Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓによって引き起こされる蟯虫症の治療のための駆虫薬として示されている。
特許文献１には、パモ酸ピルビニウムのいくつかの調製方法が開示されている。これらの方法は、主に単純なピルビニウム塩、例えば塩化物塩及びヨウ化物塩からパモ酸ピルビニウムを調製することに基づいている。更に、特許文献２には、パモ酸ピルビニウムからのピルビニウムリン酸塩及びピルビニウム硫酸塩の調製が開示されている。
薬学的に活性な成分の異なる固体形態は、異なる特徴を有することができ、例えば、とりわけ、安定性、バイオアベイラビリティ、製剤の容易さ、投与の容易さに関して、ある一定の利点を提供することができる。いくつかの固体形態は１種の製剤、及び他の異なる製剤のための他の形態により適切であるため、新規な固体形態の開発は、それらを含む医薬製剤の特性を改善することを可能にする。更に、治療適応症に応じて、１種又は別の医薬製剤が好ましい場合がある。
新規な多形体形態の特に望ましい改善／利点は、例えば、より良好な安定性、流動性、可溶性、取り扱い易さ、又は圧縮性、その製造又はその製剤化を容易にするための物理化学的特性の改善、吸収性、及び／又はバイオアベイラビリティを強化すること、より一定の物理化学的特性を伴って容易に入手可能であること、製剤中に更なる柔軟性を可能にすること、あるいはその製剤化を容易にすること、より良い分散性特性、従って特に生理学的水溶液中に分散された場合により良好な分散率を可能にすること、あるいは吸湿性を低下させて、新規な投与経路を可能にすることを含む。
従って、パモ酸ピルビニウムの調製のための、特に固体形態のパモ酸ピルビニウムの調製のための、より経済的で、より容易にスケーリングする方法を開発する必要がある。
米国特許第２９２５４１７号明細書 国際公開ＷＯ２００６／０７８７５４号公報
本発明者らは、出発物質として式（ＩＩ）のピルビニウムメチル硫酸塩の使用を含み、主に収率、より低いプロセスコスト、環境への影響の点でいくつかの利点を示すと同時に、容易な工業化を可能にするパモ酸ピルビニウムの新規な調製方法を見いだした。
本発明の方法の利点は、例えばハロゲン化アルカン等の不適切な試薬の使用を避けることである。更に、本発明の方法は、パモ酸二ナトリウムの量に関して式（ＩＩ）の少量のピリニウムメチル硫酸塩の使用を可能にする。これは、得られる生成物の純度に明確な影響を与える。従って、本方法の別の利点は、パモ酸ピルビニウムが高収率及び高純度で得られ、従ってパモ酸ピルビニウムの精製を単純化するか又は避けることさえ可能であり、その結果として簡単な工業的スケールアップ方法をもたらすという事実にある。
この方法は、高収率及び高純度で得られる結晶形態ＩＩＩと称されるパモ酸ピルビニウムの新規な結晶形態の調製を更に含むことができる。この結晶形態の調製も、得られる生成物の純度に明確な影響を与える。最後に、本方法はまた、結晶形態Ａと称されるパモ酸ピルビニウムの新規な結晶形態を経る追加の精製工程を含むことができ、（Ｅ）－２－［２－（２，５－ジメチル－１－フェニル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－ビニル］－１－メチル－６－メチルアミノ－キノリニウムパモエートと称される不純物だけでなく、いくつかの他の未知の不純物の量も低減することができる。
従って、本発明の一態様は、パモ酸ピルビニウムの調製方法に関し、式（ＩＩ）のピリニウムメチル硫酸塩と式（ＩＩＩ）のパモ酸二ナトリウムとを、場合により塩基の存在下で反応させることを含む。
Figure 0007021107000002
Figure 0007021107000003
Figure 0007021107000004
本発明の第２の態様は、パモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａの調製方法に関し、（ｃ）還流温度で結晶形態ＩＩＩを結晶形態Ａに変換するのに必要な時間、パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩをエタノールでスラリー化する工程と、（ｄ）２０℃～３０℃を含む温度で冷却する工程とを含む。
本発明の第３の態様は、ＣｕＫα線（１．５４１８Ａ）を用いたＸ線回折計で測定して２．８，５．１，７．２，８．９，９．６，９．９，１５．９，１６．３，１７．９，２１．０±０．２度２θに特徴的なピークを含むＸ線回折図を有することを特徴とするパモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａに関する。
本発明の第４の態様は、パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩの調製方法に関し、（ｇ）還流温度で結晶形態Ａを結晶形態ＩＩＩに変換するのに必要な時間、パモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａを水とエタノールとの混合物でスラリー化する工程と、（ｈ）工程（ｇ）で得られた結晶形態ＩＩＩを、９０℃～９５℃を含む温度で分離させる工程と、（ｉ）ピルビニウムパモ酸塩の結晶形態ＩＩＩを、最初に９０℃～９５℃を含む温度の熱水で洗浄し、次にエタノールで洗浄する工程とを含む。
本発明の第５の態様は、パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩの精製方法に関し、本発明の第２の態様で定義された方法によって得られた結晶形態ＩＩＩからパモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａを調製する工程と、次に本発明の第４の態様で定義された方法によって、結晶形態Ａを結晶形態ＩＩＩに変化させる工程とを含む。
本発明の第６の態様は、ＣｕＫα線（１．５４１８Ａ）を用いたＸ線回折計で測定して６．０，８．６，９．５，１０．３，１０．５，１４．３，１４．９，１６．６，１７．４，１８．１，１９．１，１９．７，２０．６，２１．５，２２．０，２２．６，２３．６，２４．９±０．２度２θに特徴的なピークを含むＸ線回折図を有することを特徴とするパモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩに関する。
最後に、本発明の第７の態様は、本発明の第５及び第６の態様において定義されたパモ酸ピルビニウムの結晶形態を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体と共に含む医薬組成物に関する。
パモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａの粉末Ｘ線回折パターン（強度（カウント）対２θ角（°））を示す。 パモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａの赤外（ＩＲ）スペクトルを示す。曲線は、波数値（ｃｍ－１）に対する透過率（Ｔ）を表す。 パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターン（強度（カウント）対２θ角（°））を示す。 パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩの赤外（ＩＲ）スペクトルを示す。曲線は、波数値（ｃｍ－１）に対する透過率（Ｔ）を表す。
本出願において本明細書中で使用される全ての用語は、別段の記載がない限り、当技術分野で知られている通常の意味で理解されるものとする。本出願で使用される特定の用語の他のより具体的な定義は、以下に述べる定義であり、明確に規定された定義がより広い定義を提供しない限り、明細書及び特許請求の範囲の全体にわたって均等に適用されることを意図する。
本発明の目的のために、与えられた任意の範囲は、範囲の下端点及び上端点の両方を含む。温度、時間等の与えられた範囲は、具体的に述べられていない限り、おおよそのものとみなすべきである。
「モル比」という用語は、出発物質と反応を実施するのに必要な試薬との間のモルの関係を指す。例えば、塩基のモルと式（ＩＩ）のピルビニウムメチル硫酸塩のモルとの間のモルの関係、又は式（ＩＩ）のピルビニウムメチル硫酸塩と式（ＩＩＩ）のパモ酸二ナトリウムとの間のモルの関係が挙げられる。
「容量比」という用語は、第２の化合物の体積に対する第１の化合物の体積の関係を指す。例えば、水とＣ１－Ｃ４アルコールとの容量比は、Ｃ１－Ｃ４アルコールの量に対する水の量を指す。
「アルキル」という用語は、明細書又は特許請求の範囲において特定される炭素原子の数を含む直鎖又は分枝炭化水素鎖を指す。
「アルコール」という用語は、１以上の水素原子が１以上の－ＯＨ基で置換された炭化水素誘導体を指す。アルコールという用語は、グリコール化合物も含む。
本発明のための適切なアルコールの例は、エタノール、２－プロパノール（即ち、イソプロパノール）、又はｎ－プロパノールを含むが、これらに限定されない。
「還流温度」という用語は、凝縮後に溶媒蒸気が液体混合物に戻る条件下で混合物が沸騰する温度を指す。
「治療有効量」という用語は、適用後に治療効果をもたらす活性成分（パモ酸ピルビニウム）の量を指す。
「薬学的に許容される」という用語は、医療用途の組成物を調製するための医薬技術における使用に適した賦形剤又は担体を指す。
本発明の目的のために、含水量は、パモ酸ピルビニウムの重量に対する水の重量％で表されるカールフィッシャー滴定法（ＫＦＴ）によって決定される。
Ｘ線回折図の特徴的なピークの値が与えられるとき、それは「近似値」であると言う。値は、Ｃｕ－Ｋａ放射λ＝１．５４０６Åを用いたＸ線回折計で測定した±０．２°２θの対応するリスト又は表に示されている値であることを理解されたい。
上記のように、本発明の第１の態様は、パモ酸ピルビニウムの調製方法に関し、式（ＩＩ）のピルビニウムメチル硫酸塩を式（ＩＩＩ）のパモ酸二ナトリウムと反応させることを含む。
一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、本方法は塩基の存在下で実施される。別の実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、塩基は、アンモニア、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２－アミン、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）３－アミン、環状アミン、アルカリ金属水酸化物、及びアルカリ土類金属水酸化物で構成される群から選択される。本発明に適したアミンの例は、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、及び水酸化ナトリウムであり得る。好ましい実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と任意に組み合わせて、塩基はアンモニアである。
一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、本方法は、塩基と式（ＩＩ）のピルビニウムメチル硫酸塩とのモル比が０．３２～６．５１を含み、好ましくは０．３２～１．９５を含む。特定の実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、本方法はアンモニアの存在下で実施され、アンモニアと式（ＩＩ）のピルビニウムメチル硫酸塩とのモル比は０．３２～６．５１を含み、好ましくは本方法はアンモニアの存在下で行われ、アンモニアと式（ＩＩ）のピルビニウムメチル硫酸塩とのモル比は０．３２～１．９５を含む。
一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、本方法は、式（ＩＩ）のピルビニウムメチル硫酸塩と式（ＩＩＩ）のパモ酸二ナトリウムとのモル比が１．３３～２．００を含み、好ましくは１．６６～１．９６を含む。「モル比」という用語は、出発物質（式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物）の各々のモル数で理論量を表すために使用されている。
一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、本方法は、水、Ｃ１－Ｃ４アルコール、ジメチルホルムアミド、Ｃ３－Ｃ６環状エーテル、及びそれらの混合物から選択される溶媒の存在下で実施される。適切なＣ３－Ｃ６環状エーテルの例としては、テトラヒドロフラン及びジオキサンが挙げられる。
一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、本方法は、水とＣ１－Ｃ４アルコールとの混合物の存在下で実施され、次に本方法は、パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩをもたらす。本発明の溶媒としての適切なＣ１－Ｃ４アルコールの例としては、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、本方法は水とエタノールとの混合物の存在下で実施される。特定の実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、本方法は水とエタノールとの混合物中で実施され、水とＣ１－Ｃ４アルコールとの容量比は、４０～３を含み、好ましくは２５～１０を含む。従って、水とＣ１－Ｃ４アルコールとの混合物の存在下で本発明の第１の態様で定義した方法を実施することを含むパモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩの調製方法も、本発明の一部である。
一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、本方法は溶媒の還流温度で実施される。
典型的には、本発明の第１の態様の方法によって得られるパモ酸ピルビニウムは、９９．０面積％以上、好ましくは９９．３面積％以上の化学純度を有する。本発明の第１の態様の方法が水とＣ１－Ｃ４アルコールとの混合物の存在下で実施される実施形態では、本方法は、ＨＰＬＣで測定して９９．５面積％までの化学純度を有するパモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩを得ることを可能にする。本発明の方法はさらに、６．０重量％以下の含水量を有するパモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩを得ることを可能にする。好ましい実施形態では、含水量は４．０重量％～６．０重量％を含む。
代替となる一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、本発明の方法は、６．０重量％より高い含水量を有するパモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩをもたらし、次に本方法は、水分含有量が６．０重量％以下になるまで、パモ酸ピルビニウムを乾燥させる追加の工程を更に含む。一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、追加の乾燥工程は、８０℃～９０℃を含む温度、好ましくは８４℃～８８℃を含む温度で実施される。一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、追加の乾燥工程は、パモ酸ピルビニウムを乾燥させるのに必要な時間、好ましくは２～５時間を含む時間、より好ましくは４時間実施される。特定の実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、追加の乾燥工程は、８０℃～９０℃を含む温度で２～５時間を含む時間、好ましくは８４℃～８８℃を含む温度で４時間実施される。乾燥は、当該技術分野で公知の任意の方法によって実施することができる。本発明に適した乾燥方法の例は、オーブン乾燥及び真空乾燥であり得る。
一実施形態では、場合により上記又は下記に記載の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、本発明の方法は、式（ＩＩ）のピルビニウムメチル硫酸塩を最初に調製する工程を更に含み、次に、本方法は、ａ）式（ＩＶ）の化合物を硫酸ジメチルと反応させる工程と、ｂ）工程ａ）で得られた混合物を式（Ｖ）の化合物と塩基の存在下で反応させる工程と、を含む。
Figure 0007021107000005
Figure 0007021107000006
一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、本発明の方法の工程ｂ）は、アンモニア、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２－アミン、（Ｃ１－Ｃ４アルキル）３－アミン、環状アミン、及びアルカリ金属水和物で構成される群から選択される塩基の存在下で実施される。本発明に適したアミンの例は、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ヘキサメチルジシラザン、リチウムヘキサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、ナトリウムメトキシド、及びナトリウムエトキシドであり得る。好ましい実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、塩基はピペリジンである。一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、本方法は、塩基と式（ＩＶ）の化合物とのモル比が０．３９～１．９４、好ましくは０．５８～０．９７を含む。特定の実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、本方法はピペリジンの存在下で実施され、ピペリジンと式（ＩＶ）の化合物とのモル比は、０．３９～１．９４を含み、好ましくは本方法はピペリジンの存在下で実施され、ピペリジンと式（ＩＶ）の化合物とのモル比は、０．５８～０．９７を含む。
一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、式（ＩＩ）のピルビニウムメチル硫酸塩の調製方法の工程（ａ）及び（ｂ）は、１種以上の溶媒の存在下で実施される。
一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、工程（ａ）は、Ｃ１－Ｃ４炭化水素、Ｃ３－Ｃ６環状エーテル、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＣＯＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ４－炭化水素、及びそれらの混合物で構成される群から選択される溶媒の存在下で実施される。工程（ａ）のための適切な溶媒の例には、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロエタン、及びこれらの混合物が含まれる。一実施形態では、工程（ａ）の溶媒はトルエンである。
一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、工程（ａ）は、式（ＩＶ）の化合物のキログラムに対して溶媒２～１０Ｌを含む量、好ましくは式（ＩＶ）の化合物のキログラムに対して溶媒３～５Ｌを含む量、より好ましくは溶媒の量が式（ＩＶ）の化合物のキログラムに対して３．５Ｌである、溶媒の存在下で実施される。一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、工程（ａ）は、式（ＩＶ）の化合物のキログラムに対してトルエン２～１０Ｌを含む量、好ましくは式（ＩＶ）の化合物のキログラムに対してトルエン３～５Ｌを含む量、より好ましくは溶媒の量が式（ＩＶ）の化合物のキログラムに対してトルエン３．５Ｌである、トルエンの存在下で実施される。
一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、工程（ｂ）は、Ｃ１－Ｃ４アルコール、Ｃ３－Ｃ６環状エーテル、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＣＯＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びそれらの混合物で構成される群から選択される溶媒の存在下で実施される。工程（ｂ）のための適切な溶媒の例には、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルが含まれる。好ましい実施形態において、工程（ｂ）は、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、及びそれらの混合物、好ましくはメタノールで構成される群から選択される溶媒の存在下で実施される。
一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、工程（ｂ）は、式（ＩＶ）の化合物のキログラムに対して溶媒０．５～５Ｌを含む量、好ましくは式（ＩＶ）の化合物のキログラムに対して溶媒１～３Ｌを含む量、より好ましくは溶媒の量が式（ＩＶ）の化合物のキログラムに対して１．４Ｌである、溶媒の存在下で実施される。一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、工程（ｂ）は、式（ＩＶ）の化合物のキログラムに対してメタノール０．５～５Ｌを含む量、好ましくは式（ＩＶ）の化合物のキログラムに対してメタノール１～３Ｌを含む量、より好ましくは溶媒の量が式（ＩＶ）の化合物のキログラムに対してメタノール１．４Ｌである、メタノールの存在下で実施される。
特定の実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、工程（ａ）はトルエンの存在下で実施され、工程（ｂ）はメタノールの存在下で実施される。
上記のように、本発明の第２の態様は、パモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａの調製方法に関し、（ｃ）還流温度で結晶形態ＩＩＩを結晶形態Ａに変換するのに必要な時間、パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩをエタノールでスラリー化する工程と、（ｄ）２０℃～３０℃を含む温度で冷却する工程とを含む。一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、パモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａの調製方法の工程（ｃ）は、エタノールの還流温度で、１～５時間を含む時間、好ましくは１時間実施される。一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、パモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａの調製方法は、（ｅ）工程（ｄ）で得られた結晶形態Ａを分離させる工程と、（ｆ）工程（ｅ）で得られた結晶形態Ａをエタノールで洗浄する工程とを更に含む。このようにして得られた結晶形態Ａも本発明の一部である。
一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、結晶形態Ａの調製方法は、本発明で定義されているようにパモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩを調製することに続いて、結晶形態Ａにおける結晶形態ＩＩＩの変換を含む。
上述したように、本発明の第３の態様は、ＣｕＫα線（１．５４１８Ａ）を用いたＸ線回折計で測定して２．８，５．１，７．２，８．９，９．６，９．９，１５．９，１６．３，１７．９、及び２１．０±０．２度２θに特徴的なピークを含むＸ線回折図を有することを特徴とするパモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａに関する。一実施形態では、パモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａは、ＣｕＫα線（１．５４１８Ａ）を用いたＸ線回折計で測定して２．８、５．１、７．２、８．９、９．６、９．９、１３．４、１４．３、１５．９、１６．３、１７．２、１７．９、１９．２，１９．８，２１．０，２２．２，２２．７、及び２４．１±０．２度２θに特徴的なピークを更に含むＸ線回折図を有することを特徴とする。より具体的には、この結晶形態Ａは、粉末Ｘ線回折図形において２θ単位（度）、２θ（°）で示される以下の表１に示すピークのパターンを表すことを特徴とする。
表１：パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＡのＸ線回折図によって得られた特徴的なピークのリスト
Figure 0007021107000007
一実施形態では、パモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａは、図１に示すようなＸ線回折図を有することによって更に特徴付けることができる。
特定の実施形態において、パモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａは、１６１５，１５８６，１５７１，１４９６，１４５０，１３５６，１２９５，１２５５、１２２０，１１８８，１１６２，１０２５，１００７，９４８，８０９，７６６、及び７０３ｃｍ－１のピーク（±５ｃｍ－１）を示す赤外（ＩＲ）スペクトルを有することを特徴とする。一実施形態では、パモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａは、図２に示す赤外（ＩＲ）スペクトルを有することによって特徴付けられる。
一実施形態では、本発明のパモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａの化学純度は、ＨＰＬＣで測定して９９面積％以上、好ましくは９９．５面積％以上、より好ましくは９９．８面積％以上、特に９９．９５面積％以上である。一実施形態では、パモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａの多形純度は、Ｘ線回折計をＣｕ－Κα放射線λ＝１．５４０６Åで使用する場合、Ｘ線粉末回折測定でパモ酸ピルビニウムの他の結晶形態を検出できない純度である。
本発明のパモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａの利点は、それが高収率及び高純度で得られるという事実にあり、経口投与のための厳しい医薬品基準を満たす固体医薬製剤の調製のための良好な操作を可能にする物理的－機械的特性を有する。
本発明のパモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａの別の利点は、パモ酸ピルビニウム、特にパモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩの不純物の量を除去及び／又は減少させることができることである。次に、結晶形態Ａは、パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩの調製のための中間体として有用である。
本発明の第４の態様は、パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩの調製方法に関する。一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩの調製方法は、（ｇ）パモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａを、還流温度で結晶形態Ａを結晶形態ＩＩＩに変換するのに必要な時間、好ましくは１５～２０時間、水とエタノールとの混合物でスラリー化する工程と、（ｈ）工程（ｇ）で得られた結晶形態ＩＩＩを、９０℃～９５℃を含む温度で分離させる工程と、（ｉ）工程（ｈ）で得られた結晶形態ＩＩＩを、最初に９０℃～９５℃を含む温度の熱水で洗浄し、次にエタノールで洗浄する工程と、を含む。
一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、本方法は、工程（ｇ）における水とエタノールとの容量比が１５：１～１０：１、好ましくは１４：１～１１：１を含む。
本発明の第５の態様は、パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩの精製方法に関する。この方法は、本発明の方法によって結晶形態ＩＩＩからパモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａを調製することと、次に上記定義の方法によって結晶形態Ａを結晶形態ＩＩＩに変換することとを含む。パモ酸ピルビニウム、結晶形態ＩＩＩ、及び結晶形態Ａの調製について上に開示された全ての実施形態はまた、本発明の第５の態様の結晶形態ＩＩＩの精製方法にも適用される。
結晶形態Ａを調製することと、次に結晶形態Ａを結晶形態ＩＩＩに変換することとを含む、パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩの精製方法は、全不純物の量をＨＰＬＣによって測定して０．６６重量％から０．２４重量％に減少させることを可能にする。実施例に示されているように、この方法は、特に、副生成物（Ｅ）－２－［２－（２，５－ジメチル－１－フェニル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－ビニル］－１－メチル－６－メチルアミノ－キノリニウムパモエートをＨＰＬＣで測定して０．２１重量％から０．１２重量％の量に減少させることを可能にする。従って、本発明の第５の態様の方法によって得られるパモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩの化学純度は、ＨＰＬＣで測定して９９面積％以上、好ましくは９９．５面積％以上、より好ましくは９９．８面積％以上、特に９９．９５面積％以上である。一実施形態では、パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩの多形純度は、Ｃｕ－Κα放射線λ＝１．５４０６ÅでＸ線回折計を使用する場合、Ｘ線粉末回折測定でパモ酸ピルビニウムの他の結晶形態を検出できない純度である。
上述したように、本発明の第６の態様は、ＣｕＫα線（１．５４１８Ａ）を用いたＸ線回折計で測定して６．０，８．６，９．５，１０．３，１０．５，１４．３，１４．９，１６．６，１７．４，１８．１，１９．１，１９．７，２０．６，２１．５，２２．０，２２．６，２３．６，２４．９±０．２度２θに特徴的なピークを含むＸ線回折図を有することを特徴とするパモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩに関する。一実施形態では、パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩは、ＣｕＫα線（１．５４１８Ａ）を用いたＸ線回折計で測定して６．０，８．６，９．５，９．９，１０．３，１０．５，１０．７，１１．２，１２．９，１４．３，１４．５，１４．９，１６．６，１６．９，１７．４，１８．１，１９．１，１９．７，２０．０，２０．６，２１．５，２２．０，２２．６，２３．６，２４．５，２４．９，及び２６．４±０．２度２θに特徴的なピークを更に含むＸ線回折図を有することを特徴とする。より具体的には、この結晶形態ＩＩＩは、粉末Ｘ線回折図形において２θ単位（度）、２θ（°）で示される以下の表２に示すピークのパターンを表すことを特徴とする。
表２：パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩのＸ線回折図によって得られた特徴的なピークのリスト
Figure 0007021107000008
一実施形態では、パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩは、図３に示すようなＸ線回折図を有することによって更に特徴付けることができる。
特定の実施形態において、パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩは、３３６０（ブロードなピーク）、１６１８，１５９０，１５７３，１５００，１４５０，１３８２，１３５７，１２９８，１２５４，１２２４，１１９２，１１６２，１０３１，１００８，９５７，８５９，８１３，７５５、及び７０７ｃｍ－１のピーク（±５ｃｍ－１）を示す赤外（ＩＲ）スペクトルを有することを特徴とする。一実施形態では、パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩは、図４に示す赤外（ＩＲ）スペクトルを有することによって特徴付けられる。
上記に言及したように、本発明の第７の態様は、治療有効量の本明細書で定義されるパモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａ又は結晶形態ＩＩＩのいずれかを、１種以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体と共に含む医薬組成物に関する。一実施形態では、場合により上記又は下記の様々な実施形態の１以上の特徴と組み合わせて、医薬組成物は経口医薬組成物の形態であり得る。本発明の組成物は、最新技術において周知の方法に従って調製することができる。適切な賦形剤及び／又は担体並びにその量は、調製される製剤のタイプに応じて当業者によって容易に決定され得る。
駆虫剤として、特に蟯虫症の治療に使用するための、本明細書で定義されるパモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａ及び結晶形態ＩＩＩも本発明の一部を形成する。蟯虫症の治療用の医薬品を製造するためのパモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａ及び結晶形態ＩＩＩの使用も本発明の一部を形成する。この態様は蟯虫症の治療方法としても処方することができ、薬学的に許容される賦形剤又は担体と共に、薬学的有効量のパモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａ及び結晶形態ＩＩＩを、それを必要とする被験体（ヒトを含む）に投与することを含む。
明細書及び特許請求の範囲を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語及びその変形語は、他の技術的特徴、添加物、構成要素、又は工程を排除することを意図しない。更に、「含む」という語は、「からなる」の場合を包含する。本発明の更なる目的、利点、及び特徴は、説明を検討することにより当業者に明らかになるか、又は本発明の実施によって習得されるであろう。以下の実施例及び図面は例示として提供され、本発明を限定するものではない。更に、本発明は、記載された特定の及び好ましい実施形態の全ての可能な組み合わせを包含する。
一般的な考慮事項
Ｂｒｕｋｅｒ核磁気共鳴分光計を用いて、プロトン（１Ｈ）及び炭素（１３Ｃ）の化学的変位を得た。化学的変位は、重水素化溶媒を内部で参照してｐｐｍで与えられる。
分子量は、エレクトロスプレープローブ（ＥＳ）を用いてＷａｔｅｒｓ ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ２０００分光計に直接注入することによって確認されている。
水分含量は、７７４ Ｏｖｅｎ Ｓａｍｐｌｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒを備えた８３１ カールフィッシャー電量計で行った。固体試料をオーブン中で加熱し、放出された水分は、キャリヤーガスの乾燥した流れの中で、ダイヤフラムなしの発生電極を有するカールフィッシャー滴定セルに輸送され、Ｈｙｄｒａｎａｌ Ｃｏｕｌｏｍａｔ Ｅｒｅａｃｔｉｖｅで測定される。
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）分析は、厚さ１０μｍのポリエステルフィルム又は厚さ１５μｍのポリアミド（カプトン）フィルムの間に粉末試料を挟み、半径２４０ｍｍのＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ ｑ／ｑ粉末回折計で分析し、焦点合わせミラー及び平坦な試料透過形状を有する収束ビームの構成で、実験条件は、ＣｕＫａ線（λ＝１．５４１８Ａ）、作用力４５ｋＶ及び４０ｉｍＡ、０．４ｍｍのビーム高さを規定する入射ビームスリット、入射及び回折ビーム０．０２ラジアンソーラースリット、ＰＩＸｃｅｌ検出器の有効長＝３．３４７°、２θ／θ走査２～４０°２θ、ステップサイズ０．０２６°２θ、測定時間１ステップ当たり７６秒で実施した。Ｘ線回折図は、式（Ｉ）のピルビニウムパモ酸塩の結晶形態の粉末Ｘ線回折パターン（強度（カウント）対２θ角（°））を示す。
フーリエ変換赤外－全反射減衰（ＦＴ－ＩＲ－ＡＴＲ）スペクトルを、ユニバーサル全減衰全反射（ＵＡＴＲ）サンプリングアクセサリ（ＵＡＴＲ２）を有するＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｔｗｏ ＦＴ－ＩＲ分光計に記録した。試料をＡＴＲプレート上に置き、４０００～４５０ｃｍ－１の範囲で測定を行う。「ＩＲ又はＩＲスペクトル」という用語は、文脈内で使用される場合、上記の条件で記録されたスペクトルを指す。
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。ＨＰＬＣ分析は、ＵＶ検出器ＵＶＰＤＡ２９９６又はＤｕａｌ２４８７を備えたＷａｔｅｒｓ２６９５及びＷａｔｅｒｓ１５２５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅで以下の条件を用いて実施した。溶媒：ギ酸アンモニウム（分析グレード）、ギ酸（分析グレード）、アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）、メタノール（ＨＰＬＣグレード）、および精製水（ミリＱグレード）、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８（水１５０×４．６ｍｍ）３．５μｍ、流量：０．７ｍｌ／分、注入量：１０Ｌ、注入温度：２５℃、ＵＶ検出：３４４ｎｍ、アセトニトリルに溶解した試料：１０ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ３．３）、勾配：
Figure 0007021107000009
実施例１；パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩの調製
工程1；式（ＩＩ）のピルビニウムメチル硫酸塩の調製
Figure 0007021107000010
トルエン（５２５Ｌ）中の式（ＩＶ）の６－ジメチルアミノキナルジン（１５０ｋｇ）の混合物を、完全溶液になるまで３０分間、４５～５０℃に加熱する。２５～３０℃に冷却した後、硫酸ジメチル（１０５ｋｇ）をゆっくり加え、混合物を７５～８５℃に１時間維持する。次に、メタノール（２１０Ｌ）中の式（Ｖ）の２，５－ジメチル－１－フェニル－１Ｈ－ピロール－３－カルバルデヒド（１２６．４５ｋｇ）の高温溶液を加えた。次に、ピペリジン（４８ｋｇ）を添加し、得られた混合物を約２．５時間還流し、溶媒を真空下で蒸留してペースト状の固体として式（ＩＩ）のピルビニウムメチル硫酸塩を得る。得られたペースト状の固体を冷却後、メタノール（１１４Ｌ）及びアセトン（３８０．７Ｌ）を加え、混合物を約１時間還流する。次に、反応器の内容物を少なくとも２時間０～１０℃に冷却し、遠心分離し、得られた固体をアセトン（４０Ｌ）で洗浄して、式（ＩＩ）のピルビニウムメチル硫酸塩を得た（２４０ｋｇ、収率は化合物（ＩＶ）及び（Ｖ）に対してそれぞれ６０．８％及び７７．２％）。
式（ＩＩ）のピルビニウムメチル硫酸塩：
ＩＲ（ＡＴＲ、ｃｍ－１）：１６１６，１５８５、及び１５７１（芳香族）、１３７４，１３５４，１２２８，及び１０５７（ＣＨ３Ｏ－ＳＯ３－）、１０１２，７０７
ＭＳ：３８２（Ｍ＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８．５０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨ（２２））、８．４２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨ（２３））、８．２１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨ（１８））、８．０６（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨ（１４）またはＨＣ（１５））、７．５７（ｍ、４Ｈ、ＣＨＨ（１１）＋Ｈ（１９）＋Ｈ（１０）＋Ｈ（１２））、７．３５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨＨ（９）＋Ｈ（１３））、７．２０（ｊ、Ｊ＝２，７Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨ（２１））、７．１９（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨＨＣ（１５）又はＨ（１４））、６．７２（ｓ、１Ｈ、ＣＨＨＣ（４））、４．３５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３ＭｅＳＯ４ －又はＨ（２６））、３．３７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３Ｈ（２６）又はＭｅＳＯ４ －）、３．０９及び３．０２（ｓ、６Ｈ ＣＨ３Ｈ（２７）＋Ｈ（２８））、２．２３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３Ｈ（６）又はＨ（７））、２．００（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３Ｈ（７）又はＨ（６））。
工程２：パモ酸ピルビニウムの調製
Figure 0007021107000011
水（１０００Ｌ）中の工程１で得られた式（ＩＩ）のピルビニウムメチル硫酸塩の混合物（４０ｋｇ）を約１時間還流する。次に、水（１３０Ｌ）及びアンモニア（７Ｌ）中の式（ＩＩＩ）のパモ酸二ナトリウム（１９．３ｋｇ）の高温溶液を反応器の内容物にゆっくりと添加する。９～１０時間加熱還流した後、混合物を５０～６０℃に冷却し、エタノール（７５Ｌ）を加え、再び約１時間還流し、熱いうちに遠心分離する。次に、得られた固体を最初に熱水（１０００Ｌ）で洗浄し、次にエタノール（３５Ｌ）で洗浄し、パモ酸ピルビニウムを得、８４～８８℃で１４～１７時間真空乾燥させ、最後に粉砕して、カールフィッシャー法により測定して６．０重量％以下の含水量を有するパモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩを得る（４６ｋｇ、収率１００％、ＫＦ４．５％）。パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩは、ＨＰＬＣによる純度が９９．３４面積％であり、式（Ｅ）－２－［２－（２，５－ジメチル－１－フェニル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－ビニル］－１－メチル－６－メチルアミノ－キノリニウムパモエートの不純物含量をＨＰＬＣによる純度０．２１面積％で含み、未知の不純物含量をＨＰＬＣによる純度０．４５面積％で含む。
パモ酸ピルビニウム：
ＭＳ：３８２．３（Ｍ＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ２２）、８．４３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ２３）、８．１２（２ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、４Ｈ、Ｈ１８、Ｈ３７）、８．１０（ｓ、２Ｈ、Ｈ３３）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ１５）、７．６－７．４（ｍ、１０Ｈ、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１９、Ｈ３４）、７．３７－７．３４（２ｄ、４Ｈ、Ｈ９、Ｈ１３）、７．２１（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ Ｈ１４）、７．２０（ｓ、２Ｈ、Ｈ２１）、７．０６（ｍ、２Ｈ、Ｈ３６）、６．９６（ｍ、２Ｈ、Ｈ３５）、６．７２（ｓ、２Ｈ、Ｈ４）、４．６４（ｓ、２Ｈ、Ｈ２９（ＣＨ２））、４．３４（ｓ、６Ｈ、Ｈ２６（ＣＨ３））、３．０８（ｓ、１２Ｈ、Ｈ２７及びＨ２８（ＣＨ３）、２．２３（ｓ、６Ｈ、Ｈ７（ＣＨ３）、２．００（ｓ、６Ｈ、Ｈ６（ＣＨ３））。
（Ｅ）－２－［２－（２，５－ジメチル－フェニル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－ビニル］－１－メチル－６－メチルアミノ－キノリニウムパモエート：
Figure 0007021107000012
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｄ、Ｊ＝９，１Ｈ、ＨＣ（２２））、８．４１（ｄ、Ｊ＝９，１Ｈ、ＨＣ（２３））、８．２０－８．１２（ｍ＋ｓ、３Ｈ、ＨＣ（１８）＋ＨＣ（３４）＋ＨＣ（３７））、８．０４（ｄ、Ｊ＝１５，１Ｈ、ＨＣ（１５））、７．５８（ｍ、５Ｈ、ＨＣ（１０）、ＨＣ（１１）、ＨＣ（１２）、ＨＣ（１９）、ＨＣ（３４））、７．３８（ｍ、２Ｈ、ＨＣ（９）、ＨＣ（１３））、７．２０（ｄ、Ｊ＝１５、１ＨＨＣ（１４）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ、ＨＣ（３５））、６．９５（ｍ、２Ｈ、ＨＣ（１９）＋ＨＣ（２１））、６．８２（ｍ、１Ｈ、ＨＣ（Ａｒ））、６．７０（ｓ、１Ｈ、ＨＣ（４）、４．６４（ｓ、２Ｈ、Ｈ２Ｃ（２９）、４．３３（ｓ、３Ｈ、Ｈ２Ｃ（２６）、３．３４（ｓ、Ｈ２Ｏ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ、Ｈ３Ｃ（２７））、２．２２（ｓ、３Ｈ、Ｈ３Ｃ（７））、２．００（ｓ、３Ｈ、Ｈ３Ｃ（６））。
実施例２；パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩの精製
工程１；パモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａの調製
実施例１の工程２で得られたパモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩ（６０ｇ）とエタノール（１５００ｍＬ）を反応器中で混合した。得られた混合物を少なくとも１時間還流する。次に、反応器の内容物を２０～３０℃に冷却し、少なくとも１時間その温度に維持し、その後エタノールを遠心分離する。次に、得られた固体をエタノール（３００ｍＬ）で洗浄した。パモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａを栗色の固体として得た。パモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａは、ＨＰＬＣによる純度が９９．６９面積％であり、式（Ｅ）－２－［２－（２，５－ジメチル－１－フェニル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－ビニル］－１－メチル－６－メチルアミノ－キノリニウムパモエートの不純物含量をＨＰＬＣによる純度０．１２面積％で含み、未知の不純物含量をＨＰＬＣによる純度０．１９％面積％で含む。
工程２；結晶形態Ａのパモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩへの変換
実施例２の工程１で得られたパモ酸ピルビニウムの結晶形態Ａとエタノール９６°（１２０ｍＬ）と水（１５００ｍＬ）とを反応器中で混合した。得られた混合物を１５時間還流する。次に、還流温度で反応器の内容物を遠心分離した。次に、得られた固体を熱水（１５００ｍＬ）及びエタノール（１２０ｍＬ）で洗浄した。パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩを赤色固体として得、８５℃の真空オーブン中で１５時間乾燥させた（５３．５ｇ、２工程全収率８９％、ＫＦ５．８％）。パモ酸ピルビニウムの結晶形態ＩＩＩは、ＨＰＬＣによる純度が９９．７６面積％であり、式（Ｅ）－２－［２－（２，５－ジメチル－１－フェニル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－ビニル］－１－メチル－６－メチルアミノ－キノリニウムパモエートの不純物含量をＨＰＬＣによる純度０．１２面積％で含み、未知の不純物含量をＨＰＬＣによる純度０．１２面積％で含む。

Claims (16)

  1. 式（ＩＩ）のピルビニウムメチル硫酸塩と、式（ＩＩＩ）のパモ酸二ナトリウムと、を反応させる工程を含む、式（Ｉ）のピルビニウムパモ酸塩の調製方法：
    Figure 0007021107000013
    Figure 0007021107000014
    Figure 0007021107000015
  2. 前記工程が塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
  3. 前記塩基がアンモニアである、請求項２に記載の方法。
  4. 前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）の化合物とのモル比が１．３３～２．００である、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
  5. 前記方法が水とＣ１－Ｃ４アルコールとの混合物の存在下で実施され、次に前記方法が、ＣｕＫα線（１．５４１８Ａ）を用いたＸ線回折計で測定して６．０、８．６、９．５、１０．３、１０．５、１４．３、１４．９、１６．６、１７．４、１８．１、１９．１、１９．７、２０．６，２１．５，２２．０，２２．６，２３．６、及び２４．９±０．２度２θに特徴的なピークを含むＸ線回折図を有する、前記式（Ｉ）のピルビニウムパモ酸塩の結晶形態ＩＩＩをもたらす、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
  6. ａ）式（ＩＶ）の化合物を硫酸ジメチルと反応させる工程と、
    Figure 0007021107000016
    ｂ）塩基の存在下で、前記工程ａ）で得られた混合物を、式（Ｖ）の化合物と反応させる工程と、
    Figure 0007021107000017
    によって前記式（ＩＩ）の化合物を最初に調製することを更に含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記工程ａ）が、Ｃ１－Ｃ４炭化水素、Ｃ３－Ｃ６環状エーテル、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＣＯＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ４－炭化水素、及びそれらの混合物で構成される群から選択される溶媒の存在下で実施され、
    前記工程ｂ）が、Ｃ１－Ｃ４アルコール、Ｃ３－Ｃ６環状エーテル、Ｃ１－Ｃ３アルキル－ＣＯＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びそれらの混合物で構成される群から選択される溶媒の存在下で実施される、
    請求項６に記載の方法。
  8. 前記工程ａ）がトルエンの存在下で実施され、
    前記工程ｂ）がメタノールの存在下で実施される、
    請求項６～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記工程ｂ）の塩基がピペリジンである、請求項６～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. ＣｕＫα線（１．５４１８Ａ）を用いたＸ線回折計で測定して２．８，５．１，７．２，８．９，９．６，９．９，１５．９，１６．３，１７．９，２１．０±０．２度２θに特徴的なピークを含むＸ線回折図を有する、式（Ｉ）のピルビニウムパモ酸塩の結晶形態Ａの調製方法であって、
    Figure 0007021107000018
    （ｃ）ＣｕＫα線（１．５４１８Ａ）を用いたＸ線回折計で測定して６．０、８．６、９．５、１０．３、１０．５、１４．３、１４．９、１６．６、１７．４、１８．１、１９．１、１９．７、２０．６，２１．５，２２．０，２２．６，２３．６、及び２４．９±０．２度２θに特徴的なピークを含むＸ線回折図を有する、前記式（Ｉ）のピルビニウムパモ酸塩の結晶形態ＩＩＩを、還流温度で結晶形態ＩＩＩを結晶形態Ａに変換するのに必要な時間、エタノールでスラリー化する工程と、
    （ｄ）２０℃～３０℃で冷却する工程と、
    を含む、方法。
  11. 前記工程（ｃ）が１～５時間実施される、請求項１０に記載の式（Ｉ）のピルビニウムパモ酸塩の結晶形態Ａの調製方法。
  12. ＣｕＫα線（１．５４１８Ａ）を用いたＸ線回折計で測定して６．０、８．６、９．５、１０．３、１０．５、１４．３、１４．９、１６．６、１７．４、１８．１、１９．１、１９．７、２０．６，２１．５，２２．０，２２．６，２３．６、及び２４．９±０．２度２θに特徴的なピークを含むＸ線回折図を有する、式（Ｉ）のピルビニウムパモ酸塩の結晶形態ＩＩＩの調製方法であって、
    Figure 0007021107000019
    （ｇ）前記式（Ｉ）のピルビニウムパモ酸塩の結晶形態Ａを、還流温度で前記結晶形態Ａを前記結晶形態ＩＩＩに変換するのに必要な時間、水とエタノールとの混合物でスラリー化する工程と、
    （ｈ）前記工程（ｇ）で得られた前記結晶形態ＩＩＩを、９０℃～９５℃で分離させる工程と、
    （ｉ）前記工程（ｈ）で得られた前記結晶形態ＩＩＩを、最初に９０℃～９５℃の熱水で洗浄し、次にエタノールで洗浄する工程と
    を含む、方法。
  13. 請求項１０～１１のいずれかに記載の方法によって結晶形態ＩＩＩから式（Ｉ）のピルビニウムパモ酸塩の結晶形態Ａを調製する工程と、次いで、請求項１２に記載の方法によって結晶形態Ａを結晶形態ＩＩＩに変換する工程と、を含む、ＣｕＫα線（１．５４１８Ａ）を用いたＸ線回折計で測定して６．０、８．６、９．５、１０．３、１０．５、１４．３、１４．９、１６．６、１７．４、１８．１、１９．１、１９．７、２０．６，２１．５，２２．０，２２．６，２３．６、及び２４．９±０．２度２θに特徴的なピークを含むＸ線回折図を有する、式（Ｉ）のピルビニウムパモ酸塩の結晶形態ＩＩＩの精製方法。
  14. ＣｕＫα線（１．５４１８Ａ）を用いたＸ線回折計で測定して２．８，５．１，７．２，８．９，９．６，９．９，１５．９，１６．３，１７．９，２１．０±０．２度２θに特徴的なピークを含むＸ線回折図を有する結晶形態Ａであることを特徴とする、式（Ｉ）のピルビニウムパモ酸塩の結晶。
    Figure 0007021107000020
  15. ＣｕＫα線（１．５４１８Ａ）を用いたＸ線回折計で測定して６．０、８．６、９．５、１０．３、１０．５、１４．３、１４．９、１６．６、１７．４、１８．１、１９．１、１９．７、２０．６，２１．５，２２．０，２２．６，２３．６、及び２４．９±０．２度２θに特徴的なピークを含むＸ線回折図を有する結晶形態ＩＩＩであることを特徴とする、式（Ｉ）のピルビニウムパモ酸塩の結晶。
    Figure 0007021107000021
  16. １種以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体と共に、請求項１４～１５のいずれかにおいて定義された式（Ｉ）のピルビニウムパモ酸塩の結晶のいずれかを含む、医薬組成物。
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