KR20220008285A

KR20220008285A - 디아미노피리미딘 화합물의 염, 이의 고체, 이의 제조 방법 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20220008285A
Application number: KR1020217038609A
Authority: KR
Inventors: 옌핑 자오; 홍준 왕; 제왕 펑; 화이 황; 카이 리우; 쉬엘리안 리우; 지안메이 팡; 나나 티안; 시차오 첸; 선전 푸; 지에 멩; 링 주; 옌 리우
Original assignee: 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드
Priority date: 2019-04-30
Filing date: 2020-04-29
Publication date: 2022-01-20
Also published as: WO2020221276A1; AU2020266699A1; CA3138235A1; EP3964500A4; US20220177447A1; TW202106674A; CN114008027A; CN114008027B; EP3964500A1; JP2022531571A; TWI761826B; JP7553471B2

Abstract

본 발명은 5-((2-에티닐-5-이소프로필피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2,4-디아민 또는 이의 수화물의 고체 형태, 상기 고체 형태의 제조 방법, 상기 고체 형태를 포함하는 약학적 조성물 및 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 조절되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 고체 형태의 용도에 관한 것이다.

Description

디아미노피리미딘 화합물의 염, 이의 고체, 이의 제조 방법 및 이의 용도

본 발명은 5-((2-에티닐-5-이소프로필피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2,4-디아민의 염 (5-((2-ethynyl-5-isopropylpyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2,4-diamine) (이하 "화합물 A"라 함) 및 이의 고체 형태, 상기 고체 형태의 제조 방법 및 고체 형태를 포함하는 약학적 조성물, 뿐만 아니라 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 고체 형태의 용도에 관한 것이다.

세포 표면 퓨린 수용체(purinoceptor)를 통해 작용하는, 퓨린 화합물은 다양한 생리학적 및 병리학적 역할을 하는 것으로 관련되어 있다. ATP와 덜하지만, 아데노신은 감각 신경 종말을 자극하여 극심한 통증과 감각 신경 분비의 현저한 증가를 유발할 수 있다. ATP 수용체는, 분자 구조, 형질 도입 메커니즘 및 약리학적 특성을 기반으로 하는 P2Y-퓨린수용체와 P2X-퓨린수용체의 두 가지 주요 패밀리로 분류된다. 상기 P2Y-퓨린 수용체는 G-단백질 결합 수용체인 반면, 상기 P2X-퓨린 수용체는 ATP-개폐 양이온 채널(ATP-gated cation channels) 패밀리이다. 퓨린 수용체, 특히 P2X 수용체는 동종다량체 또는 이종다량체를 형성할 수 있다. 현재까지, 다중 P2X 수용체 아형(6개의 상동 수용체: P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X5 및 P2X7; 및 3개의 이종 수용체: P2X2/3, P2X4/6 및 P2X1/5를 포함)에 대한 cDNA가 복제되었다. 마우스 게놈 P2X3 수용체 서브유닛의 구조 및 염색체 매핑도 보고되었다.

연구에 따르면 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제는 통증 등의 질병을 치료하는 데 사용할 수 있다. 출원인은 디아미노피리미딘 화합물, 구체적으로 5-((2-에티닐-5-이소프로필피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2,4-디아민( 5-((2-ethynyl-5-isopropylpyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2,4-diamine)을 확인했으며, 효과적인 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제로 사용할 수 있다(PCT/CN2018/112829 참조, 그 전체 내용이 참고로 여기에 포함됨).

하나의 양태에서, 본 발명은 하기 나타낸 바와 같은 화합물 A (5-((2-에티닐-5-이소프로필피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2,4-디아민(5-((2-ethynyl-5-isopropylpyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2,4-diamine))의 염을 제공한다:

<화합물 A>

또 다른 양태에서, 본 발명은 화합물 A의 염의 결정질 형태를 제공한다.

본 발명의 바람직한 결정질 형태는 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에 탁월한 효과를 가질 뿐만 아니라 다른 장점도 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 결정질 형태는 우수한 물리적 특성(용해성, 용해 속도, 내광성, 저 흡습성, 고온 내성, 고습 내성, 유동성 등을 포함)을 가지며, 바람직한 본 발명의 결정질 형태는 생체이용률, 물리적 및/또는 화학적 안정성, 제조 용이성 측면에서 우수한 특성을 가질 수 있다. 본 발명의 바람직한 결정질 형태는 양호한 분말 특성을 가지고, 대량 생산 및 제제 형성에 보다 적합하고 편리하며, 자극을 감소시키고 흡수를 향상시킬 수 있으며, 대사율 문제를 해결하고, 약물 축적으로 인한 독성을 현저히 감소시키고, 안전성을 개선하고, 의약품의 품질과 효능을 효과적으로 보장한다.

다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 결정질 형태(crystalline forms)를 제조하는 방법을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 결정질 형태 중 임의의 하나 이상 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 질환의 치료용 약제의 제조에서 본 발명의 결정질 형태의 용도를 제공한다.

정의

문맥상 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 기술에 대한 언급은 해당 기술의 변형 또는 당업자에게 자명할 등가 기술의 대체를 포함하여 당해 기술 분야에서 일반적으로 이해되는 기술을 지칭하도록 의도된다. 하기 용어가 당업자에 의해 용이하게 이해될 것으로 믿어지지만, 그럼에도 불구하고 하기 정의는 본 발명을 더 잘 예시하기 위해 제시된다.

상기 용어 “함유하다(contain)", "구성하다(include)". "포함하다(comprise)", "갖다(have)" 또는 "관련된(relate to)" 뿐만 아니라 본원에 사용된 다른 변형은 포괄적이거나 개방적이며, 언급되지 않은 추가 요소 또는 방법 단계를 제외하지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 단어 "약(about)"은 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 ±0.05, ±0.1, ±0.2, ±0.3, ±1, ±2 또는 ±3 등과 같은 값의 허용 가능한 표준 오차 내의 범위를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “고체 형태(solid form)"는 화합물 A의 모든 고체 형태 또는 그의 임의의 수화물, 예를 들어 결정질 형태(crystalline form) 또는 무정형 형태(amorphous form)를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "무정형(amorphous)"은 3차원에서 질서가 결여된 임의의 고체 물질을 의미한다. 일부 경우에, 무정형 고체는 XRPD 결정학, 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 분광법, DSC 또는 이들 기술의 일부 조합을 포함하는 공지된 기술을 특징으로 할 수 있다. 하기 예시된 바와 같이, 무정형 고체는 전형적으로 하나 또는 두 개의 넓은 피크(즉, 약 5°2θ 이상의 기본 폭을 갖는 피크)로 구성된 확산 XRPD 패턴을 제공한다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "결정질 형태(crystalline form)" 또는 "결정(crystal)"은 무정형 고체 물질과 대조적으로 뚜렷하게 정의된 피크를 갖는 독특한 XRPD 패턴을 제공하는 3차원 질서를 나타내는 임의의 고체 물질을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "X-선 분말 회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern)(XRPD 패턴)"은 실험적으로 관찰된 회절도 또는 이로부터 유도된 파라미터를 의미한다. XRPD 패턴은 일반적으로 피크 위치(가로)와 피크 강도(세로)로 특징지어 진다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "2θ"는 X-선 회절 실험의 실험적 설정을 기반으로 하는 도 단위의 피크 위치를 말하며 회절 패턴에서 공통 가로좌표 단위이다. 상기 실험 설정에서는 들어오는 빔이 특정 격자 평면(certain lattice plane)과 각도 세타(angle theta)(θ)를 형성할 때 반사가 회절되면, 상기 반사된 빔이 각도 2세타(2θ)로 기록되어야 한다. 특정 고체 형태에 대한 특정 2θ 값에 대한 본원의 언급은 본원에 기재된 바와 같은 X-선 회절 실험 조건을 사용하여 측정된 2θ 값(도 단위)을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이, Cu-Kα (Kα1 (Å): 1.540598 및 Kα2 (Å): 1.544426 Å)는 방사선 소스로서 사용되었다.

본원에 사용된 바와 같이, "I%"는 피크 강도의 백분율을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 "시차 주사 열량계(DSC) 그래프(differential scanning calorimetry (DSC) graph)"는 시차 주사 열량계에 기록된 곡선을 의미한다. 특별한 언급이 없는 한, DSC 그래프에서 특성 피크를 기술할 때 언급된 온도는 피크의 시작 온도를 나타낸다.

본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 "열중량 분석(TGA) 그래프(thermogravimetric analysis (TGA) graph)"라는 용어는 열중량 분석기에 기록된 곡선을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, X-선 회절 피크 위치와 관련하여 상기 용어 "본질적으로 동일한(essentially the same)"은 전형적인 피크 위치 및 강도 가변성이 고려됨을 의미한다. 예를 들어, 당업자는 피크 위치(2θ)가 회절을 측정하는 데 사용되는 장치뿐만 아니라 일반적으로 0.1 내지 0.2도만큼 약간의 변동성을 나타낼 것임을 이해할 것이다. 또한, 당업자는 상대적 피크 강도가 결정화도, 선호하는 배향, 준비된 샘플 표면, 및 당업자에게 공지된 기타 요인으로 인한 가변성 뿐만 아니라 장치 간 가변성을 나타낼 것임을 이해할 것이다. 유사하게, 본원에 사용된 바와 같이, DSC 그래프와 관련하여 "본질적으로 동일한(essentially the same)"은 또한 당업자에게 공지된 이러한 분석 기술과 관련된 가변성을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 시차 주사 열량계 그래프는 일반적으로 잘 정의된 피크의 경우 최대 ±0.2℃의 변동성을 가지며, 넓은 선(예를 들어, 최대 ±1℃)의 경우 더 큰 변동성을 갖는다.

본 출원에서 액체 핵 자기 공명 스펙트럼은, 바람직하게는 달리 언급되지 않는 한 용매로서, DMSO-d6을 사용하여 Bruker Advance 300 핵 자기 공명 분광계에서 수집된다.

본 출원의 편광 현미경 데이터는 바람직하게는 편광 현미경 ECLIPSE LV100POL(Nikon, JPN) 상에서 수집된다.

본원에 사용된 숫자 범위(예를 들어, "1 내지 10", "1 내지 6", "2 내지 10", "2 내지 6", "3 내지 10", "5 내지 10", "3 내지 6" 등)는 수치 범위(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10) 내의 임의의 포인트를 포함한다.

제조된 염 또는 이의 결정질 형태는 경사분리, 원심분리, 증발, 중력 여과, 흡입 여과, 또는 압력 또는 감압 하에 고체를 회수하기 위한 기타 기술을 포함하는 방법에 의해 회수될 수 있다. 상기 회수된 고체는 선택적으로 건조될 수 있다. 본 발명에서 "건조(Drying)"는 감압 하에서(바람직하게는 진공에서), 상기 잔류 용매 함량이 인간 사용을 위한 의약품 등록을 위한 기술 요구 사항 조화에 관한 국제 회의(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)("ICH") 지침에 제공된 한도 내로 낮아질 때까지 수행된다. 상기 잔류 용매 함량은 상기 용매의 유형에 따라 다르지만, 약 5000ppm, 바람직하게는 약 4000ppm, 보다 바람직하게는 약 3000ppm을 초과하지 않는다. 건조는 트레이 건조기, 진공 오븐, 에어 오븐, 콘 진공 건조기, 회전식 진공 건조기, 유동층 건조기, 스핀 플래시 건조기, 플래시 건조기 등에서 수행될 수 있다. 상기 건조는 약 100℃ 미만, 약 80℃ 미만, 약 60℃ 미만, 약 50℃ 미만, 약 30℃ 미만, 또는 임의의 다른 적합한 온도에서, 염의 품질이 저하되지 않는 한, 원하는 결과가 달성될 때까지 임의의 원하는 기간(예를 들어, 약 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 24시간 또는 밤새) 동안 대기압 또는 감압 하에(바람직하게는 진공) 수행될 수 있다. 원하는 제품 품질이 달성될 때까지 원하는 시간에 건조를 수행할 수 있다. 상기 건조된 생성물은 원하는 입자 크기를 생성하기 위해 선택적으로 크기 감소 절차를 거칠 수 있다. 밀링(Milling) 또는 미분화(micronization)는 건조 전 또는 제품 건조 완료 후에 수행할 수 있습니다. 입자 크기 감소를 위해 사용될 수 있는 기술은 볼, 롤러 및 해머 밀링, 및 제트 밀링을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

화합물 A의 염, 이의 결정질 형태(crystalline form) 및 이의 제조 방법

일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A의 염을 제공한다;

<화합물 A>

이것은 무기산염 또는 유기산염이고,

상기에서, 무기산은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 요오드화수소산(hydroiodic acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid), 붕산(boric acid), 인산(phosphoric acid) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

상기 유기산은 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 아세토아세트산(acetoacetic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 프로피온산(propionic acid), 피루브산(pyruvic acid), 부티르산(butyric acid), 카프로산(caproic acid), 헵탄산(heptanoic acid), 운데칸산(undecanoic acid), 라우르산(lauric acid), 스테아르산(stearic acid), 팔미트산(palmitic acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 글루타르산(glutaric acid), 아디프산(adipic acid), 말레산(maleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(lactic acid), L-말릭산(L-malic acid), 시트르산(citric acid), L-타르타르산(L-tartaric acid), 벤조산(benzoic acid), 살리실산(salicylic acid), 신남산(cinnamic acid), 나프토산(naphthoic acid), 파모산(pamoic acid), 나이아신(niacin), 오로트산(orotic acid), 메틸황산(methyl sulfuric acid), 도데실 황산(dodecyl sulfuric acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 트리플루오로메탄술폰산(trifluoromethanesulfonic acid), 에티온산(ethionic acid), 이세티온산(isethionic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), 1,5-나프탈렌디술폰산(1,5-naphthalenedisulfonic acid), 2-나프탈렌술폰산, 캄포르술폰산(camphorsulfonic acid), 술팜산(sulfamic acid), 글루탐산(glutamic acid), 아스파르트산(aspartic acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루쿠론산(glucuronic acid) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

바람직한 실시양태에서, 상기 염은 L-타르트레이트, 포스페이트, 메실레이트, 말레에이트, 염산염, 푸마레이트, 시트레이트, p-톨루엔술포네이트 및 황산염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물 A의 염은 화합물 A 염산염이고;

바람직하게는, 화합물 A 대 염산의 몰비는 1:1이고;

바람직하게는, 화합물 A 염산염은 결정질 형태 Ia이고;

상기 결정질 형태 Ia는 약 7.8±0.2°, 10.4±0.2°, 15.7±0.2°, 20.0±0.2°, 20.7±0.2°, 22.3±0.2° 및 26.0±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

바람직하게는 약 7.8±0.2°, 10.4±0.2°, 11.1±0.2°, 15.7±0.2°, 16.2±0.2°, 20.0±0.2°, 20.7±0.2°, 22.3±0.2°, 23.7±0.2°, 24.7±0.2°, 26.0±0.2° 및 28.8±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

가장 바람직하게는 약 7.8±0.2°, 10.4±0.2°, 11.1±0.2°, 14.5±0.2°, 14.7±0.2°, 15.7±0.2°, 16.2±0.2°, 18.0±0.2°, 20.0±0.2°, 20.7±0.2°, 22.3±0.2°, 23.0±0.2°, 23.7±0.2°, 24.7±0.2°, 25.3±0.2°, 26.0±0.2°, 26.4±0.2°, 27.0±0.2°, 28.8±0.2°, 29.7±0.2°, 33.9±0.2° 및 38.3±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 Ia는 하기 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다:

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 Ia는 도 1에 도시된 것과 본질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 Ia의 XRPD 피크 위치는 본질적으로 도 1에 표시된 것과 동일한다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 Ia는 약 108℃에서의 흡열 피크 및 약 190℃에서의 발열 피크를 포함하는 DSC 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 열중량 분석에서, 상기 결정질 형태 Ia는 약 130℃로 가열될 때 약 5.6%의 중량 손실을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 Ia는 도 2에 도시된 것과 본질적으로 동일한 특성 피크를 포함하는 DSC-TGA 그래프를 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 Ia는 도 2에 도시된 것과 본질적으로 동일한 DSC-TGA 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 Ia는 도 3에 도시된 것과 본질적으로 동일한 주사 전자 현미경 이미지를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A를 알코올 용매(바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올(n-프로판올), 2-프로판올(이소프로판올), 1-부탄올, 2- 부탄올 및 tert-부탄올을 포함하나, 이에 제한되지 않는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알코올) 또는 케톤 용매(예를 들어, 아세톤, 부탄온, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 디에틸 케톤을 포함하나 이에 제한되지 않는 3-6개의 탄소 원자를 갖는 케톤)에 첨가하는 단계, 화합물 A를 용해시키기 위해 가열(예를 들어, 40-80℃, 바람직하게는 50℃ 또는 60℃로 가열)하는 단계, 그 다음, 염산을 첨가(염산의 농도는 2-15 mol/L, 바람직하게는 4 mol/L 또는 12 mol/L임)하는 단계, 실온으로 냉각시키고, 교반하는 단계, 여과하고 선택적으로 건조하여 결정질 형태를 얻는 단계를 포함하는 결정질 형태 Ia의 제조 방법을 제공하며, 상기 화합물 A 대 HCl의 몰비는 1:(1-1.3)이다.

바람직한 실시양태는,

상기 화합물 A의 염은 화합물 A 염산염이고;

바람직하게는, 화합물 A 대 염산의 몰비는 1:1이고;

바람직하게는, 화합물 A 염산염은 결정질 형태 Ib이고;

상기 결정질 형태 Ib는 약 5.4±0.2°, 11.2±0.2° 및 20.0±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

바람직하게는 약 5.4±0.2°, 9.5±0.2°, 11.2±0.2°, 13.6±0.2°, 20.0±0.2°, 20.8±0.2°, 24.9±0.2° 및 25.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

가장 바람직하게는 약 5.4±0.2°, 9.5±0.2°, 11.2±0.2°, 13.6±0.2°, 15.7±0.2°, 17.6±0.2°, 20.0±0.2°, 20.8±0.2°, 22.1±0.2°, 23.2±0.2°, 23.6±0.2°, 24.1±0.2°, 24.6±0.2°, 24.9±0.2°, 25.5±0.2° 및 30.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 Ib는 하기 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다:

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 Ib는 도 4에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 Ib의 XRPD 피크 위치는 본질적으로 도 4에 나타낸 것과 동일하다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 Ib는 약 207℃에서 발열 피크를 포함하는 DSC 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 Ib는 도 5에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 특징적인 피크를 포함하는 DSC 그래프를 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 Ib는 도 5에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 DSC 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 열중량 분석에서, 상기 결정질 형태 Ib는 약 167℃로 가열될 때 약 2.6%의 중량 손실을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 Ib는 도 6에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 TGA 그래프를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A를 에스테르 용매(바람직하게는, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에틸 이소프로피오네이트, 디메틸 카보네이트 및 부틸 아세테이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 3-10개의 탄소 원자를 갖는 에스테르)에 첨가하는 단계, 화합물 A를 용해시키기 위해 가열(예를 들어, 40-80℃, 바람직하게는 50℃ 또는 60℃로 가열)하는 단계, 그 다음, 염산을 첨가(염산의 농도는 2-15 mol/L, 바람직하게는 4 mol/L 또는 12 mol/L임)하는 단계, 실온으로 냉각시키고, 교반하는 단계, 여과하고 선택적으로 건조하여 결정질 형태를 얻는 단계를 포함하는 결정질 형태 Ib의 제조 방법을 제공하며, 상기 화합물 A 대 HCl의 몰비는 1:(1-1.3)이다.

바람직하게는, 화합물 A 대 염산의 몰비는 1:2이고;

바람직하게는, 화합물 A 염산염은 결정질 형태 II이고;

상기 결정질 형태 II는 약 13.3±0.2°, 14.2±0.2°, 21.9±0.2° 및 27.4±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

바람직하게는 약 8.2±0.2°, 11.9±0.2°, 13.3±0.2°, 14.2±0.2°, 16.0±0.2°, 18.3±0.2°, 19.4±0.2°, 20.0±0.2°, 21.2±0.2°, 21.9±0.2°, 22.9±0.2°, 24.6±0.2°, 26.6±0.2°, 27.4±0.2° 및 28.0±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

가장 바람직하게는 약 8.2±0.2°, 11.9±0.2°, 13.3±0.2°, 14.2±0.2°, 14.8±0.2°, 16.0±0.2°, 17.8±0.2°, 18.3±0.2°, 19.4±0.2°, 20.0±0.2°, 21.2±0.2°, 21.9±0.2°, 22.6±0.2°, 22.9±0.2°, 23.5±0.2°, 24.6±0.2°, 25.6±0.2°, 26.6±0.2°, 27.4±0.2°, 28.0±0.2°, 29.7±0.2°, 31.8±0.2° 및 34.0±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 II는 하기 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다:

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 II는 도 7에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 II의 XRPD 피크 위치는 본질적으로 도 7에 나타낸 것과 동일하다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 II는 약 40℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 열중량 분석에서, 상기 결정질 형태 II는 약 180℃로 가열될 때 약 0.9%의 중량 손실을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 II는 도 8에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 특징적인 피크를 포함하는 DSC-TGA 그래프를 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 II는 도 8에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 DSC-TGA 그래프를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A를 알코올 용매(바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올(n-프로판올), 2-프로판올(이소프로판올), 1-부탄올, 2- 부탄올 및 tert-부탄올을 포함하나, 이에 제한되지 않는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알코올)에 첨가하는 단계, 화합물 A를 용해시키기 위해 가열(예를 들어, 40-80℃, 바람직하게는 50℃ 또는 60℃로 가열)하는 단계, 그 다음, 염산을 첨가(염산의 농도는 2-15 mol/L, 바람직하게는 4 mol/L 또는 12 mol/L임)하는 단계, 실온으로 냉각시키고, 교반하는 단계, 여과하고 선택적으로 건조하여 결정질 형태를 얻는 단계를 포함하는 결정질 형태 II의 제조 방법을 제공하며, 상기 화합물 A 대 HCl의 몰비는 1:(2-2.5)이다.

바람직한 실시양태에서, 상기 화합물 A의 염은 화합물 A 시트레이트이고;

바람직하게는, 화합물 A 대 시트르산의 몰비는 1:0.5이고;

바람직하게는, 화합물 A 시트레이트는 결정질 형태 III이고;

상기 결정질 형태 III는 약 6.9±0.2°, 10.8±0.2°, 14.6±0.2°, 20.3±0.2° 및 22.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

바람직하게는 약 6.9±0.2°, 10.8±0.2°, 14.6±0.2°, 16.3±0.2°, 20.3±0.2°, 22.5±0.2°, 23.4±0.2° 및 26.6±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

가장 바람직하게는 약 6.9±0.2°, 10.8±0.2°, 12.7±0.2°, 14.6±0.2°, 16.3±0.2°, 17.6±0.2°, 18.1±0.2°, 20.3±0.2°, 21.4±0.2°, 22.5±0.2°, 23.4±0.2°, 24.2±0.2°, 25.5±0.2°, 26.0±0.2°, 26.6±0.2° 및 27.1±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 III은 하기 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다:

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 III는 도 9에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 III의 XRPD 피크 위치는 본질적으로 도 9에 나타낸 것과 동일하다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 III은 약 117℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 열중량 분석에서, 상기 결정질 형태 III은 약 150℃로 가열될 때 약 2.9%의 중량 손실을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 III은 도 10에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 특징적인 피크를 포함하는 DSC-TGA 그래프를 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 III은 도 10에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 DSC-TGA 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 III은 도 11에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 주사 전자 현미경 이미지를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A를 알코올 용매(바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올(n-프로판올), 2-프로판올(이소프로판올), 1-부탄올, 2- 부탄올 및 tert-부탄올을 포함하나, 이에 제한되지 않는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알코올)에 첨가하는 단계, 화합물 A를 용해시키기 위해 가열(예를 들어, 40-80℃, 바람직하게는 50℃ 또는 60℃로 가열)하는 단계, 그 다음, 시트르산(바람직하게는, 메탄올 또는 에탄올 중의 시트르산 용액)을 첨가하는 단계, 실온으로 냉각시키고, 교반하는 단계, 여과하고 선택적으로 건조하여 결정질 형태를 얻는 단계를 포함하는 결정질 형태 III의 제조 방법을 제공하며, 상기 화합물 A 대 시트르산의 몰비는 1:(1-1.3)이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물 A의 염은 화합물 A 황산이고;

바람직하게는, 화합물 A 대 황산의 몰비는 1:0.5이고;

바람직하게는, 화합물 A 황산은 결정질 형태 IV이고;

상기 결정질 형태 IV는 약 8.0±0.2°, 11.2±0.2°, 20.9±0.2°, 21.8±0.2° 및 26.3±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

바람직하게는 약 8.0±0.2°, 10.5±0.2°, 11.2±0.2°, 20.9±0.2°, 21.8±0.2°, 22.5±0.2°, 23.8±0.2° 및 26.3±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

가장 바람직하게는 약 8.0±0.2°, 10.5±0.2°, 11.2±0.2°, 13.2±0.2°, 15.3±0.2°, 15.9±0.2°, 16.8±0.2°, 19.0±0.2°, 20.9±0.2°, 21.8±0.2°, 22.5±0.2°, 23.8±0.2°, 24.9±0.2°, 26.3±0.2°, 28.3±0.2°, 29.1±0.2°, 30.1±0.2° 및 37.9±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 IV는 하기 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다:

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 IV는 도 12에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 IV의 XRPD 피크 위치는 본질적으로 도 12에 나타낸 것과 동일하다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 IV는 약 41℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 열중량 분석에서, 상기 결정질 형태 IV는 약 150℃로 가열될 때 약 2.1%의 중량 손실을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 IV는 도 13에 나타낸것과 본질적으로 동일한 특징적인 피크를 포함하는 DSC-TGA 그래프를 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 IV는 도 13에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 DSC-TGA 그래프를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A를 알코올 용매(바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올(n-프로판올), 2-프로판올(이소프로판올), 1-부탄올, 2- 부탄올 및 tert-부탄올을 포함하나, 이에 제한되지 않는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알코올)에 첨가하는 단계, 화합물 A를 용해시키기 위해 가열(예를 들어, 40-80℃, 바람직하게는 50℃ 또는 60℃로 가열)하는 단계, 그 다음, 황산(예: 메탄올 또는 에탄올 중 황산 용액)을 첨가하는 단계, 실온으로 냉각시키고, 교반하는 단계, 여과하고 선택적으로 건조하여 결정질 형태를 얻는 단계를 포함하는 결정질 형태 IV의 제조 방법을 제공하며, 상기 화합물 A 대 황산의 몰비는 1:(0.4-0.6), 바람직하게는 1:0.5이다.

바람직하게는, 화합물 A 대 황산의 몰비는 1:1이고;

바람직하게는, 화합물 A 황산은 결정질 형태 V이고;

상기 결정질 형태 V는 약 7.9±0.2°, 11.2±0.2°, 20.3±0.2°, 21.7±0.2° 및 26.3±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

바람직하게는 약 7.9±0.2°, 11.2±0.2°, 20.3±0.2°, 21.7±0.2°, 22.5±0.2°, 23.7±0.2°, 24.8±0.2° 및 26.3±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

가장 바람직하게는 약 7.9±0.2°, 10.4±0.2°, 11.2±0.2°, 13.1±0.2°, 15.1±0.2°, 15.7±0.2°, 15.9±0.2°, 16.6±0.2°, 18.9±0.2°, 20.3±0.2°, 21.0±0.2°, 21.7±0.2°, 22.5±0.2°, 23.7±0.2°, 24.3±0.2°, 24.8±0.2°, 26.3±0.2°, 28.2±0.2°, 29.1±0.2°, 30.1±0.2° 및 37.9±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 V는 하기 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다:

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 V는 도 14에 니타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 V의 XRPD 피크 위치는 본질적으로 도 14에 나타낸 것과 동일하다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 V는 약 35℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 열중량 분석에서, 상기 결정질 형태 V는 약 150℃로 가열될 때 약 0.8%의 중량 손실을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 V는 도 15에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 특징적인 피크를 포함하는 DSC-TGA 그래프를 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 V는 도 15에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 DSC-TGA 그래프를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A를 알코올 용매(바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올(n-프로판올), 2-프로판올(이소프로판올), 1-부탄올, 2- 부탄올 및 tert-부탄올을 포함하나, 이에 제한되지 않는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알코올)에 첨가하는 단계, 화합물 A를 용해시키기 위해 가열(예를 들어, 40-80℃, 바람직하게는 50℃ 또는 60℃로 가열)하는 단계, 그 다음, 황산(예: 메탄올 또는 에탄올 중 황산 용액)을 첨가하는 단계, 실온으로 냉각시키고, 교반하는 단계, 여과하고 선택적으로 건조하여 결정질 형태를 얻는 단계를 포함하는 결정질 형태 V의 제조 방법을 제공하며, 상기 화합물 A 대 황산의 몰비는 1:(1-1.3), 바람직하게는 1:1이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물 A의 염은 화합물 A p-톨루엔술포네이트이고;

바람직하게는, 화합물 A 대 p-톨루엔술폰산의 몰비는 1:1이고;

바람직하게는, 화합물 A p-톨루엔술포네이트는 결정질 형태 VI이고;

상기 결정질 형태 VI는 약 9.2±0.2°, 10.8±0.2°, 18.0±0.2° 및 19.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

바람직하게는 약 9.2±0.2°, 10.8±0.2°, 17.7±0.2°, 18.0±0.2°, 18.5±0.2°, 19.5±0.2°, 20.4±0.2°, 21.7±0.2°, 21.9±0.2°, 23.6±0.2° 및 28.6±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

가장 바람직하게는 약 9.2±0.2°, 10.8±0.2°, 14.9±0.2°, 15.4±0.2°, 17.7±0.2°, 18.0±0.2°, 18.5±0.2°, 19.5±0.2°, 20.4±0.2°, 21.2±0.2°, 21.7±0.2°, 21.9±0.2°, 23.6±0.2°, 24.5±0.2°, 26.2±0.2°, 28.6±0.2°, 32.1±0.2° 및 32.7±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VI는 하기 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다:

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VI는 도 16에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VI의 XRPD 피크 위치는 본질적으로 도 16에 나타낸 것과 동일하다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VI는 약 36℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 열중량 분석에서, 상기 결정질 형태 VI는 약 180℃로 가열될 때 약 3%의 중량 손실을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VI는 도 17에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 특성 피크를 포함하는 DSC-TGA 그래프를 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VI는 도 17에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 DSC-TGA 그래프를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A를 케톤 용매(예를 들어, 아세톤, 부탄온, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 디에틸 케톤을 포함하나 이에 제한되지 않는 3-6개의 탄소 원자를 갖는 케톤)에 첨가하는 단계, 화합물 A를 용해시키기 위해 가열(예를 들어, 40-80℃, 바람직하게는 50℃ 또는 60℃로 가열)하는 단계, 그 다음, p-톨루엔술폰산(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올 중 p-톨루엔술폰산의 용액)을 첨가하여 반응 용액을 수득하고, 선택적으로 건조될 때까지 농축하고 상기 언급된 케톤 용매를 다시 한 번 첨가하는 단계, 실온으로 냉각시키고, 교반하는 단계, 여과하고 선택적으로 건조하여 결정질 형태를 얻는 단계를 포함하는 결정질 형태 VI의 제조 방법을 제공하며, 상기 화합물 A 대 p-톨루엔술폰산의 몰비는 1:(1-1.3), 바람직하게는 약 1:1이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물 A의 염은 화합물 A 메실레이트이고;

바람직하게는, 화합물 A 대 메탄술폰산의 몰비는 1:1이고;

바람직하게는, 화합물 A 메실레이트는 결정질 형태 VII이고;

상기 결정질 형태 VII는 약 7.7±0.2°, 10.5±0.2°, 19.0±0.2°, 20.1±0.2° 및 20.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

바람직하게는 약 7.7±0.2°, 10.5±0.2°, 16.2±0.2°, 16.8±0.2°, 19.0±0.2°, 19.9±0.2°, 20.1±0.2°, 20.5±0.2°, 21.0±0.2°, 22.6±0.2°, 24.0±0.2°, 25.5±0.2° 및 26.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

가장 바람직하게는 약 6.0±0.2°, 7.7±0.2°, 10.5±0.2°, 11.0±0.2°, 12.3±0.2°, 13.5±0.2°, 14.0±0.2°, 14.3±0.2°, 14.9±0.2°, 15.5±0.2°, 16.2±0.2°, 16.8±0.2°, 19.0±0.2°, 19.9±0.2°, 20.1±0.2°, 20.5±0.2°, 21.0±0.2°, 21.4±0.2°, 22.6±0.2°, 23.2±0.2°, 24.0±0.2°, 24.9±0.2°, 25.5±0.2°, 25.8±0.2°, 26.5±0.2°, 27.6±0.2° 및 29.6±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VII는 하기 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다:

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VII는 도 18에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VII의 XRPD 피크 위치는 본질적으로 도 18에 나타낸 것과 동일하다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VII는 약 99℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 열중량 분석에서, 상기 결정질 형태 VII는 약 150℃로 가열될 때 약 0.9%의 중량 손실을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VII는 도 19에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 특징적인 피크를 포함하는 DSC-TGA 그래프를 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VII는 도 19에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 DSC-TGA 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VII는 도 20에 도시된 것과 본질적으로 동일한 주사 전자 현미경 이미지를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A를 에테르 용매(예를 들어, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 에테르, 바람직하게는, 푸란(테트라히드로푸란 포함) 및 디옥산과 같은 고리형 에테르, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 디옥산임)에 첨가하는 단계, 화합물 A를 용해시키기 위해 가열(예를 들어, 40-80℃, 바람직하게는 50℃ 또는 60℃로 가열)하는 단계, 그 다음 메탄술폰산을 첨가하는 단계, 실온으로 냉각시키고, 교반하는 단계, 여과하고 선택적으로 건조하여 결정질 형태를 얻는 단계를 포함하는 결정질 형태 VII의 제조 방법을 제공하며, 상기 화합물 A 대 메탄술폰산의 몰비는 1:(1-1.3), 바람직하게는 약 1:1이다.

바람직하게는, 화합물 A 대 메탄술폰산의 몰비는 1:2이고;

바람직하게는, 화합물 A 메실레이트는 결정질 형태 VIII이고;

상기 결정질 형태 VIII는 약 11.0±0.2°, 12.2±0.2°, 13.4±0.2°, 19.9±0.2°, 20.2±0.2°, 21.4±0.2° 및 25.8±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

바람직하게는 약 3.2±0.2°, 6.0±0.2°, 11.0±0.2°, 12.2±0.2°, 13.4±0.2°, 19.9±0.2°, 20.2±0.2°, 21.0±0.2°, 21.4±0.2°, 23.0±0.2°, 23.4±0.2°, 24.9±0.2° 및 25.8±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

가장 바람직하게는 약 3.2±0.2°, 6.0±0.2°, 9.4±0.2°, 11.0±0.2°, 12.2±0.2°, 13.4±0.2°, 14.9±0.2°, 15.5±0.2°, 15.7±0.2°, 17.7±0.2°, 18.1±0.2°, 18.9±0.2°, 19.9±0.2°, 20.2±0.2°, 21.0±0.2°, 21.4±0.2°, 21.9±0.2°, 22.4±0.2°, 23.0±0.2°, 23.4±0.2°, 23.9±0.2°, 24.9±0.2°, 25.2±0.2°, 25.8±0.2°, 26.5±0.2°, 27.4±0.2°, 28.9±0.2°, 30.8±0.2° 및 31.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VIII는 하기 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다:

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VIII는 도 21에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VIII의 XRPD 피크 위치는 본질적으로 도 21에 나타낸 것과 동일하다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VIII는 약 101℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 열중량 분석에서, 상기 결정질 형태 VIII는 약 150℃로 가열될 때 약 7.5%의 중량 손실을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VIII는 도 22에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 특성 피크를 포함하는 DSC-TGA 그래프를 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VIII는 도 22에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 DSC-TGA 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 VIII는 도 23에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 주사 전자 현미경 이미지를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A를 에테르 용매(예를 들어, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 에테르, 바람직하게는, 푸란(테트라히드로푸란 포함) 및 디옥산과 같은 고리형 에테르, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 디옥산임)에 첨가하는 단계, 화합물 A를 용해시키기 위해 가열(예를 들어, 40-80℃, 바람직하게는 50℃ 또는 60℃로 가열)하는 단계, 그 다음 메탄술폰산을 첨가하는 단계, 실온으로 냉각시키고, 교반하는 단계, 여과하고 선택적으로 건조하여 결정질 형태를 얻는 단계를 포함하는 결정질 형태 VIII의 제조 방법을 제공하며, 상기 화합물 A 대 메탄술폰산의 몰비는 1:(2-2.5), 바람직하게는 약 1:1이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물 A의 염은 화합물 A 포스페이트이고;

바람직하게는, 화합물 A 대 인산의 몰비는 1:1이고;

바람직하게는, 화합물 A 포스페이트는 결정질 형태 IX이고;

상기 결정질 형태 IX는 약 7.0±0.2°, 10.7±0.2°, 14.6±0.2° 및 26.7±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

바람직하게는 약 7.0±0.2°, 10.7±0.2°, 14.6±0.2°, 15.3±0.2°, 18.4±0.2°, 22.3±0.2°, 23.4±0.2° 및 26.7±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

가장 바람직하게는 약 7.0±0.2°, 10.7±0.2°, 14.0±0.2°, 14.6±0.2°, 15.3±0.2°, 16.2±0.2°, 18.4±0.2°, 20.3±0.2°, 21.5±0.2°, 22.3±0.2°, 23.4±0.2°, 24.3±0.2°, 25.7±0.2°, 26.7±0.2° 및 29.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 IX는 하기 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다:

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 IX는 도 24에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 IX의 XRPD 피크 위치는 본질적으로 도 24에 나타낸 것과 동일하다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 IX는 약 100℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 열중량 분석에서, 상기 결정질 형태 IX는 약 50℃로 가열될 때 약 1.2%의 중량 손실을 갖고, 약 50-120℃ 사이에서 약 4.6%의 중량 손실을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 IX는 도 25에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 특징적인 피크를 포함하는 DSC-TGA 그래프를 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 IX는 도 25에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 DSC-TGA 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 IX는 도 26에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 주사 전자 현미경 이미지를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A를 알코올 용매(바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올(n-프로판올), 2-프로판올(이소프로판올), 1-부탄올, 2-부탄올 및 tert-부탄올을 포함하나, 이에 제한되지 않는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알코올)에 첨가하는 단계, 화합물 A를 용해시키기 위해 가열(예를 들어, 40-80℃, 바람직하게는 50℃ 또는 60℃로 가열)하는 단계, 그 다음 인산을 첨가하는 단계, 실온으로 냉각시키고, 교반하는 단계, 여과하고 선택적으로 건조하여 결정질 형태를 얻는 단계를 포함하는 결정질 형태 IX의 제조 방법을 제공하며, 상기 화합물 A 대 인산의 몰비는 1:(1-1.3), 바람직하게는 약 1:1이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물 A의 염은 화합물 A 말레에이트이고;

바람직하게는, 화합물 A 대 말레산의 몰비는 1:1이고;

바람직하게는, 화합물 A 말레에이트는 결정질 형태 X이고;

상기 결정질 형태 X는 약 5.4±0.2°, 5.8±0.2°, 13.7±0.2° 및 17.1±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

바람직하게는 약 5.4±0.2°, 5.8±0.2°, 8.9±0.2°, 10.0±0.2°, 13.7±0.2°, 16.0±0.2°, 17.1±0.2°, 21.7±0.2° 및 21.9±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

가장 바람직하게는 약 5.4±0.2°, 5.8±0.2°, 8.9±0.2°, 10.0±0.2°, 13.7±0.2°, 16.0±0.2°, 17.1±0.2°, 21.7±0.2°, 21.9±0.2°, 24.1±0.2°, 25.8±0.2° 및 27.6±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 X는 하기 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다:

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 X는 도 27에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 X의 XRPD 피크 위치는 본질적으로 도 27에 나타낸 것과 동일하다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 X는 약 29℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 열중량 분석에서, 상기 결정질 형태 X는 약 100℃로 가열될 때 약 1%의 중량 손실을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 X는 도 28에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 특성 피크를 포함하는 DSC-TGA 그래프를 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 X는 도 28에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 DSC-TGA 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 X는 도 29에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 주사 전자 현미경 이미지를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A를 알코올 용매(바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올(n-프로판올), 2-프로판올(이소프로판올), 1-부탄올, 2-부탄올 및 tert-부탄올을 포함하나, 이에 제한되지 않는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알코올)에 첨가하는 단계, 화합물 A를 용해시키기 위해 가열(예를 들어, 40-80℃, 바람직하게는 50℃ 또는 60℃로 가열)하는 단계, 그 다음 말레산을 첨가(바람직하게는, 메탄올 또는 에탄올 중 말레산 용액)하는 단계, 실온으로 냉각시키고, 교반하는 단계, 여과하고 선택적으로 건조하여 결정질 형태를 얻는 단계를 포함하는 결정질 형태 X의 제조 방법을 제공하며, 상기 화합물 A 대 말레산의 몰비는 1:(1-1.3), 바람직하게는 약 1:1이다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물 A의 염은 화합물 A L-타르트레이트이고;

바람직하게는, 화합물 A 대 L-타르타르산의 몰비는 1:1이고;

바람직하게는, 화합물 A L-타르트레이트는 결정질 형태 XI이고;

상기 결정질 형태 XI는 약 6.5±0.2°, 14.3±0.2°, 20.8±0.2°, 21.5±0.2° 및 25.2±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

바람직하게는 약 6.5±0.2°, 10.9±0.2°, 12.6±0.2°, 14.3±0.2°, 16.1±0.2°, 17.3±0.2°, 18.0±0.2°, 20.8±0.2°, 21.5±0.2°, 22.5±0.2° 및 25.2±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

가장 바람직하게는 약 6.5±0.2°, 10.3±0.2°, 10.9±0.2°, 12.6±0.2°, 14.3±0.2°, 15.2±0.2°, 16.1±0.2°, 17.3±0.2°, 18.0±0.2°, 19.4±0.2°, 20.8±0.2°, 21.5±0.2°, 22.0±0.2°, 22.5±0.2°, 23.4±0.2°, 23.8±0.2°, 24.2±0.2°, 24.8±0.2°, 25.2±0.2°, 25.8±0.2°, 26.7±0.2°, 27.8±0.2°, 28.8±0.2°, 30.1±0.2°, 31.4±0.2°, 33.8±0.2° 및 35.2±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 XI는 하기 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다:

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 XI는 도 30에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 XI의 XRPD 피크 위치는 본질적으로 도 30에 나타낸 것과 동일하다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 XI는 흡열 피크를 포함하지 않는 DSC 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 열중량 분석에서, 상기 결정질 형태 XI는 약 170℃로 가열될 때 약 0.7%의 중량 손실을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 XI는 도 31에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 DSC-TGA 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 XI는 도 32에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 주사 전자 현미경 이미지를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A를 알코올 용매(바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올(n-프로판올), 2-프로판올(이소프로판올), 1-부탄올, 2-부탄올 및 tert-부탄올을 포함하나, 이에 제한되지 않는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알코올)에 첨가하는 단계, 화합물 A를 용해시키기 위해 가열(예를 들어, 40-80℃, 바람직하게는 50℃ 또는 60℃로 가열)하는 단계, 그 다음 L-타르타르산을 첨가(바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중 L-타르타르산의 용액)하는 단계, 실온으로 냉각시키고, 교반하는 단계, 여과하고 선택적으로 건조하여 결정질 형태를 얻는 단계를 포함하는 결정질 형태 XI의 제조 방법을 제공하며, 상기 화합물 A 대 L-타르타르산의 몰비는 1:(1-1.3), 바람직하게는 약 1:1이다.

바람직한 실시양태에서, 상기 화합물 A의 염은 화합물 A 푸마레이트이고;

바람직하게는, 화합물 A 대 푸마르산의 몰비는 1:1이고;

바람직하게는, 화합물 A 푸마레이트는 결정질 형태 XII이고;

상기 결정질 형태 XII는 약 7.2±0.2°, 10.9±0.2°, 20.9±0.2° 및 27.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

바람직하게는 약 7.2±0.2°, 10.3±0.2°, 10.9±0.2°, 15.0±0.2°, 20.9±0.2°, 21.6±0.2°, 24.2±0.2° 및 27.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;

가장 바람직하게는 약 7.2±0.2°, 7.8±0.2°, 10.3±0.2°, 10.9±0.2°, 13.0±0.2°, 14.5±0.2°, 15.0±0.2°, 17.6±0.2°, 20.9±0.2°, 21.6±0.2°, 22.9±0.2°, 24.2±0.2°, 25.9±0.2°, 27.5±0.2° 및 31.0±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 XII는 하기 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다:

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 XII는 도 33에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 회절각(2θ)에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 XII의 XRPD 피크 위치는 본질적으로 도 33에 나타낸 것과 동일하다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 XII는 약 102℃에서 흡열 피크를 포함하는 DSC 그래프를 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 열중량 분석에서, 상기 결정질 형태 XII는 약 60℃로 가열될 때 약 1.1%의 중량 손실을 갖고, 약 60-150℃ 사이에서 약 4.1%의 중량 손실을 갖는다.

보다 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 XII는 도 34에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 특징적인 피크를 포함하는 DSC-TGA 그래프를 갖는다. 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 결정질 형태 XII는 도 34에 나타낸 것과 본질적으로 동일한 DSC-TGA 그래프를 갖는다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A를 알코올 용매(바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올(n-프로판올), 2-프로판올(이소프로판올), 1-부탄올, 2-부탄올 및 tert-부탄올을 포함하나, 이에 제한되지 않는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알코올)에 첨가하는 단계, 화합물 A를 용해시키기 위해 가열(예를 들어, 40-80℃, 바람직하게는 50℃ 또는 60℃로 가열)하는 단계, 그 다음 푸마르산을 첨가(바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중 푸마르산 용액)하는 단계, 실온으로 냉각시키고, 교반하는 단계, 여과하고 선택적으로 건조하여 결정질 형태를 얻는 단계를 포함하는 결정질 형태 XII의 제조 방법을 제공하며, 상기 화합물 A 대 푸마르산의 몰비는 1:(1-1.3), 바람직하게는 약 1:1이다.

약학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 A의 염 또는 그의 결정질 형태 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 A의 염 또는 이의 결정질 형태의 용도를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 A의 염 또는 그의 결정질 형태를 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하고, 본 발명의 화합물 A의 염 또는 이의 결정질 형태의 예방적 또는 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체, 바람직하게는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 질병은 방광 용량 감소, 잦은 배뇨, 절박성 요실금, 복압성 요실금, 방광 과민성, 양성 전립선 비대, 전립선염, 배뇨근 과반사, 야간뇨, 급뇨, 골반 과민증, 요도염, 골반통 증후군, 전립선통, 방광염, 특발성 방광 과민증으로부터 선택된 요로 질환(urinary tract disease); 염증성 통증, 외과적 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상 통증, 편두통 및 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스성, 기생충성 또는 세균 감염, 외상 후 손상 및 과민성 대장 증후군과 관련된 통증으로부터 선택된 통증 질환; 심혈관계 질환, 바람직하게는 고혈압; 만성 폐쇄성 폐질환, 천식 및 기관지경련으로부터 선택된 호흡기 질환; 과민성 장 증후군(바람직하게는 설사-우성 과민성 장 증후군), 염증성 장 질환, 담도산통, 신산통, 및 위장 팽창과 관련된 통증으로부터 선택된 위장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본원에 사용된 바와 같이, 본 발명에서 상기 용어 “약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)”는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 보조물질, 부형제 또는 비히클을 의미하며, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적합하며 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다.

본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체는 물과 같은 멸균 액체 및 석유, 동물성, 피넛 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참기름 등과 같은 식물성 또는 합성 기원을 포함하는 오일을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 물은 약학적 조성물이 정맥 내 투여될 때 예시적인 담체이다. 생리식염수 뿐만 아니라 수성 덱스트로스(aqueous dextrose) 및 글리세롤 용액(glycerol solutions)도 액체 담체, 특히 주사용 용액으로 사용할 수 있다. 적절한 약학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 말토스, 초크(chalk), 실리카겔, 스테아르산나트륨, 모노스테아르산글리세롤, 활석(talc), 염화나트륨, 건조된 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 원하는 경우, 상기 조성물은 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 경구 제형은 약학적 등급의 만니톨, 유당, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예는, 예를 들어, Remington’Pharmaceutical Sciences (1990)에 기재되어 있다.

본 발명의 조성물은 전신 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이를 위해 적절한 경로, 예컨대, 주사, 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 경피 투여를 통해, 또는 경구, 협측, 비강, 경점막, 국소, 안과용 제제 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다.

이러한 투여 경로를 위해, 본 발명의 조성물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.

투여 형태는 고체, 반-고체, 액체 또는 기체 제제일 수 있으며, 구체적으로 정제, 캡슐, 분말, 과립, 로젠지, 하드 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 살브(salves), 좌약, 젤, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사 용액, 현탁액, 엘릭시르(elixirs) 및 시럽을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 부양, 유화, 동결건조 공정 등에 의해 당업계에 널리 공지된 임의의 공정에 의해 제조될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 치료되는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있게 투여되는 화합물A의 염의 양을 의미한다.

최적의 원하는 반응을 제공하기 위해 용량 요법을 조정할 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스(single bolus)가 투여될 수 있고, 시간이 지남에 따라 여러 분할 용량이 투여될 수 있거나, 치료 상황의 긴급성에 따라 용량이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여량 값은 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 변할 수 있고 단일 또는 다중 투여량을 포함할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 임의의 특정 개체에 대해, 특정 투여 요법은 개인의 필요 및 상기 조성물의 투여를 투여하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정되어야 함을 추가로 이해해야 한다.

투여된 본 발명의 화합물 A의 염의 양은 치료되는 개체, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 상기 화합물의 성향 및 처방 의사의 재량에 의존할 것이다. 일반적으로, 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여량으로 1일 체중 kg당 약 0.0001 내지 약 50 mg, 예를 들어 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/day의 범위이다. 70kg 인간의 경우, 이는 약 0.007mg 내지 약 3500mg/day, 예를 들어 약 0.7mg 내지 약 700mg/day에 해당할 것이다. 일부 경우에는, 상기에서 언급한 범위의 제한보다 낮은 용량 수준이 적절할 수 있지만, 다른 경우에는 유해한 부작용을 일으키지 않으면서 더 많은 용량을 사용할 수 있으며, 단, 그러한 더 큰 용량은 하루 종일 투여를 위해 먼저 여러 개의 작은 용량으로 분할된다.

상기 약학적 조성물 중 본 발명의 화합물의 함량 또는 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 적합하게는 0.1 내지 500 mg, 바람직하게는 0.5 내지 300 mg, 보다 바람직하게는 1 내지 150 mg, 특히 바람직하게는 1 내지 50 mg, 예를 들어, 1.5 mg, 2 mg, 4 mg, 10 mg 및 25 mg 등이다.

달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 이러한 용어가 적용되는 장애, 상태 또는 질병, 또는 이러한 장애, 상태 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 진행을 억제하거나 예방하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "개체(subject)"는 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 예시적인 인간 개체는 질병을 갖는 인간 개체(예를 들어, 본원에 기재된 것)(환자로 지칭됨), 또는 정상 개체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "비-인간 동물(non-human animal)"은 비-포유동물(예컨대, 조류, 양서류, 파충류) 및 포유동물, 예를 들어 비-인간 영장류, 가축(livestock) 및/또는 가축(예컨대, 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등)을 포함한다.

도 1은 화합물 A 염산염(몰비 1:1)의 결정질 형태 Ia의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 화합물 A 염산염(몰비 1:1)의 결정질 형태 Ia의 시차 주사 열량계(DSC) 그래프 및 열중량 분석(TGA) 그래프이다.
도 3은 화합물 A 염산염(몰비 1:1)의 결정질 형태 Ia의 주사 전자 현미경 이미지이다.
도 4는 화합물 A 염산염(몰비 1:1)의 결정질 형태 Ib의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 5는 화합물 A 염산염(몰비 1:1)의 결정질 형태 Ib의 시차 주사 열량계(DSC) 그래프이다.
도 6은 화합물 A 염산염(몰비 1:1)의 결정질 형태 Ib의 열중량 분석(TGA) 그래프이다.
도 7은 화합물 A 염산염(몰비 1:2)의 결정질 형태 II의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 8은 화합물 A 염산염(몰비 1:2)의 결정질 형태 II의 시차 주사 열량계(DSC) 그래프 및 열중량 분석(TGA) 그래프이다.
도 9는 화합물 A 시트레이트(몰비 1:0.5)의 결정질 형태 III의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 10은 화합물 A 시트레이트(몰비 1:0.5)의 결정질 형태 III의 시차 주사 열량계(DSC) 그래프 및 열중량 분석(TGA) 그래프이다.
도 11은 화합물 A 시트레이트(몰비 1:0.5)의 결정질 형태 III의 주사 전자 현미경 이미지이다.
도 12는 화합물 A 황산(몰비 1:0.5)의 결정질 형태 IV의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 13은 화합물 A 황산(몰비 1:0.5)의 결정질 형태 IV의 시차 주사 열량계(DSC) 그래프 및 열중량 분석(TGA) 그래프이다.
도 14는 화합물 A 황산(몰비 1:1)의 결정질 형태 V의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 15는 화합물 A 황산(몰비 1:1)의 결정질 형태 V의 시차 주사 열량계(DSC) 그래프 및 열중량 분석(TGA) 그래프이다.
도 16은 화합물 A p-톨루엔설포네이트(몰비 1:1)의 결정질 형태 VI의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 17은 화합물 A p-톨루엔술포네이트(몰비 1:1)의 결정질 형태 VI의 시차 주사 열량계(DSC) 그래프 및 열중량 분석(TGA) 그래프이다.
도 18은 화합물 A 메실레이트(몰비 1:1)의 결정질 형태 VII의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 19는 화합물 A 메실레이트(몰비 1:1)의 결정질 형태 VII의 시차 주사 열량계(DSC) 그래프 및 열중량 분석(TGA) 그래프이다.
도 20은 화합물 A 메실레이트(몰비 1:1)의 결정질 형태 VII의 주사 전자 현미경 이미지이다.
도 21은 화합물 A 메실레이트(몰비 1:2)의 결정질 형태 VIII의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 22는 화합물 A 메실레이트(몰비 1:2)의 결정질 형태 VIII의 시차 주사 열량계(DSC) 그래프 및 열중량 분석(TGA) 그래프이다.
도 23은 화합물 A 메실레이트(몰비 1:2)의 결정질 형태 VIII의 주사 전자 현미경 이미지이다.
도 24는 화합물 A 포스페이트(몰비 1:1)의 결정질 형태 IX의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 25는 화합물 A 포스페이트(몰비 1:1)의 결정질 형태 IX의 시차 주사 열량계(DSC) 그래프 및 열중량 분석(TGA) 그래프이다.
도 26은 화합물 A 포스페이트(몰비 1:1)의 결정질 형태 IX의 주사 전자 현미경 이미지이다.
도 27은 화합물 A 말레에이트(몰비 1:1)의 결정질 형태 X의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 28은 화합물 A 말레에이트(몰비 1:1)의 결정질 형태 X의 시차 주사 열량계(DSC) 그래프 및 열중량 분석(TGA) 그래프이다.
도 29는 화합물 A 말레에이트(몰비 1:1)의 결정질 형태 X의 주사 전자 현미경 이미지이다.
도 30은 화합물 A L-타르트레이트(L-tartrate)(몰비 1:1)의 결정질 형태 XI의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 31은 화합물 A L-타르트레이트(몰비 1:1)의 결정질 형태 XI의 시차 주사 열량계(DSC) 그래프 및 열중량 분석(TGA) 그래프이다.
도 32는 화합물 A L-타르트레이트(몰비 1:1)의 결정질 형태 XI의 주사 전자 현미경 이미지이다.
도 33은 화합물 A 푸마레이트(몰비 1:1)의 결정질 형태 XII의 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 34는 화합물 A 푸마레이트(몰비 1:1)의 결정질 형태 XII의 시차 주사 열량계(DSC) 그래프 및 열중량 분석(TGA) 그래프이다.
도 35는 고온 안정성 시험 전후의 화합물 A 염산염(몰비 1:1)의 결정질 형태 Ia의 XRPD 패턴 비교이다.
도 36은 고온 안정성 시험 전후의 화합물 A 시트레이트(몰비 1:0.5)의 결정질 형태 III의 XRPD 패턴 비교이다.

실시예 1: 5-((2-에티닐-5-이소프로필피리딘-4-일)옥시)피리미딘-2,4-디아민(5-((2-ethynyl-5-isopropylpyridin-4-yl)oxy)pyrimidine-2,4-diamine) (화합물 A)의 제조 (PCT/CN2018/112829 참조, 전체 내용이 참고로 여기에 포함됨)

1 단계:

화합물 A-1(100g, 0.54mol)을 1,4-디옥산(700mL)에 용해시키고, 출발 물질 SM1(136g, 0.81mol), K₂CO₃(149g, 1.08mol) 및 Pd(PPh₃)₄(6.2g, 5.4mmol)을 차례로 첨가한 후, 정제수(35mL)를 첨가하고 질소로 퍼지(purge)를 3회 수행하였다. 질소 보호 하에 100℃에서 18시간 동안 반응을 수행하였다. LC-MS는 출발 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타내었다. 상기 반응 용액을 상온으로 냉각하고, 여과하고, 필터 케이크를 1,4-디옥산(200mL)으로 세척하였다. 상기 여과액을 감압 농축하여 1,4-디옥산을 제거한 후 정제수(200mL)를 가하고 에틸 아세테이트(400mL×3)로 추출하였다. 상기 유기상을 조합하고, 무수 황산나트륨(100g) 상에서 30분 동안 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=20:1~10:1)로 정제하여 화합물 A-2(79g, 황색 오일, 수율: 99.75%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); MS m/z (ESI): 150.0 [M+H]⁺.

2 단계:

화합물 A-2(79g, 0.53mol)를 무수메탄올(700mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐/탄소(16g)를 추가하고, 상기 반응을 수소(0.4MPa) 하에서 상온에서 18시간 동안 수행하였다. LC-MS는 소량의 출발 물질이 남아 있음을 나타낸다. 팔라듐/탄소(4g)를 보충하고, 수소(0.4MPa) 하에 실온에서 18시간 동안 반응을 계속하였다. LC-MS는 출발 물질의 반응이 완료되었음을 나타낸다. 상기 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(100mL)로 세척하고, 상기 여과액을 감압하에 농축하여 조 생성물인 화합물 A-3(80g, 주황색 오일 액체, 수율: 99.96%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 152.1 [M+H]⁺.

3 단계:

화합물 N,N-디메틸에탄올아민(46.3g, 0.52mol)을 n-헥산(400mL)에 용해시켰다. 질소의 보호 하에, 상기 반응물을 -15℃~-20℃로 냉각시키고, 2.4M/L n-부틸 리튬(434mL, 1.04mol)을 천천히 적가하였다. 적가(dropwise) 종료 후, 상기 반응물은 온도를 30분간 유지한 후, -15℃ ~ -20℃에서 화합물 A-3(40g, 0.26mol)을 톨루엔(200mL)에 녹인 용액을 천천히 적가하였다. 상기 적가가 완료된 후, 상기 반응물은 온도를 30분 동안 유지하였다. 상기 반응 용액을 -70℃로 냉각하고, 사브롬화탄소(172.4g, 0.52mol)를 톨루엔(500mL)에 녹인 용액을 천천히 적가하고, 온도를 -70℃~-75℃로 조절하였다. 적가가 완료된 후, 상기 반응물은 온도를 1시간 동안 유지하였다. LC-MS는 출발 물질의 반응이 완료되었음을 나타낸다. 물(500mL)을 첨가하여 상기 반응물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트(500mL×3)로 추출하였다. 상기 유기상을 조합하고, 포화 염수(500mL)로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨(400g) 상에서 30분 동안 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=200:1~50:1)로 분리하여 화합물 A-4(25g, 연황색 오일상 액체, 수율: 41.81%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.06 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 229.9 [M+H]⁺.

4 단계:

화합물 A-4(25g, 0.11mol)를 디클로로메탄(300mL)에 용해시켰다. 질소의 보호하에 반응물을 0℃~5℃로 냉각시키고 삼브롬화붕소 용액(140.3g, 0.55mol)을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 상기 반응액을 환류 온도까지 올려 18시간 동안 반응시켰다. LC-MS는 출발 물질의 반응이 완료되었음을 나타낸다. 상기 반응 용액을 상온으로 식힌 후 얼음 500g에 천천히 적가하였다. 상기 반응액을 상온으로 식힌 후 얼음 500g에 천천히 적가하였다. 상기 적가가 완료된 후 중탄산나트륨 포화용액을 적가하여 pH를 7~8로 조절하였다. 상기 반응물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(400mL)로 3회 세척하고, 상기 여과액을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(400mL x 3)로 다시 추출하였다. 모든 유기상을 조합하고, 무수 황산나트륨(500g)으로 30분 동안 건조하고, 여과하고, 상기 여과액을 감압하에 농축하여 화합물 A-5(20g, 담황색 고체, 수율: 84.17%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 11.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 215.9 [M+H]⁺

5 단계:

화합물 A-5(10g, 0.047mol)를 DMF(50mL)에 용해시켰다. 질소 보호하에 탄산칼륨(12.8g, 0.093mol)과 브로모아세토니트릴(8.4g, 0.07mol)을 차례로 첨가하고,상기 반응물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질의 반응이 완료되었음을 나타낸다. 상기 반응물에 물(50mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50mL x 4)로 추출하였다. 상기 조합된 유기상을 포화 염수(50mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 첨가하고, 30분 동안 건조시키고, 여과하였다. 상기 여과액을 감압 농축하고, 상기 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=20:1~5:1)로 분리하여 화합물 A-6(4g, 담황색 고체, 수율: 33.38%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.18 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 254.8 [M+H]⁺.

6 단계:

화합물 A-6(4g, 0.016mol)을 DMF(50mL)에 용해시켰다. 질소 보호 하에 tert-부톡시 비스(디메틸아미노)메탄(tert-butoxy bis(dimethylamino)methane) (8.2g, 0.048mol)을 첨가하고, 상기 반응물을 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질의 반응이 완료되었음을 나타낸다. 상기 반응액을 상온으로 냉각하고 물(50mL)을 첨가하여 켄칭한 후, 에틸아세테이트(50mL x 3)로 추출하였다. 이어서, 상기 유기상을 포화 염수(50mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 첨가하고, 30분 동안 건조시키고, 여과하였다. 상기 여과액을 감압 농축하고, 상기 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1~5:1)로 분리하여 화합물 A-7(3.8g, 담황색 고체, 수율: 66.90%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 309.7 [M-45+H]⁺.

7 단계:

화합물 A-7(3.54g, 0.01mol)을 DMF(25mL)에 용해시켰다. 질소 보호하에 아닐린 하이드로브로마이드(2.08g, 0.012mol)를 첨가하고, 상기 반응물을 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 출발 물질의 반응이 완료되었음을 나타낸다. 상기 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물(25mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(20mL x 3)로 추출하였다. 이어서, 상기 유기상을 포화 염수(20mL x3)로 세척하고, 무수 황산나트륨을 첨가하고, 30분 동안 건조시키고, 여과하였다. 상기 여과액을 감압 농축하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=20:1~5:1)로 분리하여 화합물 A-8(3.1g, 담황색 고체, 수율 : 86.59%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.36 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 357.7 [M+H]⁺.

8 단계:

구아니딘 염산염(Guanidine hydrochloride) (2.4g, 25.2mmol)을 무수 에탄올(50mL)에 첨가하였다. 질소 보호하에, 나트륨 메톡사이드(2.4g, 25.2mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 화합물 A-8(3g, 8.4mmol)을 첨가하였다. 상기 첨가 완료 후, 상기 반응 용액을 환류 가열하고, 18시간 동안 반응을 수행하였다. LC-MS는 출발 물질의 반응이 완료되었음을 나타낸다. 상기 반응액을 상온으로 식힌 후, 여과한 후, 상기 여과액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=50:1~20:1)로 미정제 생성물을 분리하여 화합물 A-9(900 mg, 밝은 노란색 고체, 수율: 33.17%, 화합물 2)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.19 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS m/z (ESI): 323.7 [M+H]⁺.

9 단계:

화합물 A-9(3g, 9.29mmol)를 1,4-디옥산(40mL)에 용해시켰고, 트리메틸실릴아세틸렌(9g, 92.9mmol), DIEA(12g, 92.9mmol), CuI(0.6g) 및 Pd( PPh₃)₂Cl₂(0.6g)를 순차적으로 첨가하였고, 질소 퍼지를 3회 수행하였다. 질소 보호 하에, 상기 반응물은 50℃에서 2시간 동안 수행하였다. LC-MS는 출발 물질의 반응이 실질적으로 완료되었음을 나타내었다. 상기 반응액을 상온으로 냉각시킨 후, 여과한 후, 필터 케이크를 1,4-디옥산(10 mL)으로 세척하고, 상기 여과액을 감압 농축하여 디옥산을 제거한 후 정제수(100 mL)를 가하였고, 에틸 아세테이트(100mL ×3)로 추출하였다. 상기 유기상을 조합하고, 무수 황산나트륨(20g)을 첨가하고, 30분 동안 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트= 20:1~5:1)로 정제하여 화합물 A-10(2g, 수율 63.1%)을 얻었다. MS m/z (ESI): 341.9 [M+H]⁺

10 단계:

화합물 A-10(2g, 5.87mmol)을 THF(20mL)에 녹이고, TBAF(1.53g, 5.87mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물은 상온에서 10분간 진행하였다. LC-MS는 출발 물질의 반응이 완료되었음을 나타낸다. 상기 반응 용액을 회전 증발 건조시켜 오일성 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:3)로 정제하여 화합물 A(0.7g, 황색 고체, 수율 44.6%)를 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.33 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS m/z (ESI): 269.8 [M+H]⁺.

실시예 2: 화합물 A 염산염의 결정질 형태 Ia의 제조(몰비 1:1)(방법 1)

5.0g의 화합물 A를 100mL의 무수 에탄올에 첨가하고, 60℃로 가열하고, 상기 고체가 완전히 용해될 때까지 이 온도에서 교반하였다. 진한 염산 1.6mL를 천천히 적가하고, 상기 반응 용액을 천천히 상온으로 식힌 후 1시간 동안 계속 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 결정질 형태를 얻었다. X-선 분말 회절 검출에 의해 얻은 XRPD 패턴은 도 1에 나와 있고; 상기 DSC 및 TGA 분석으로 얻은 DSC 및 TGA 그래프는 도 2에 나와 있고; 상기 샘플은 주사 전자 현미경으로 관찰되었으며 결정질 형태는 도 3에 나와 있다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆) δ:1.29 (d, 6H), 3.33 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.71 (brd, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.10 (brd, 1H), 8.42 (s, 2H), 12.35 (brd, 1H).

실시예 3: 화합물 A 염산염의 결정질 형태 Ia의 제조(몰비 1:1)(방법 2)

1.0g의 화합물 A를 100mL의 아세톤에 첨가하고, 50℃로 가열하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 4N 염산 0.93mL를 천천히 적가하고, 상기 반응액을 상온으로 천천히 식힌 후 밤새 계속 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 결정질 형태를 얻었다. X-선 분말 회절 검출로 얻은 XRPD 패턴은 도 1과 동일하다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆)δ:1.29 (d, 6H), 3.33 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.71 (brd, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.10 (brd, 1H), 8.42 (s, 2H), 12.35 (brd, 1H).

실시예 4: 화합물 A 염산염의 결정질 형태 Ib의 제조(몰비 1:1)

1.0g의 화합물 A를 200mL의 에틸 아세테이트에 첨가하고, 50℃로 가열하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 4N 염산 0.93mL를 천천히 적가하고, 상기 반응액을 상온으로 천천히 식힌 후 밤새 계속 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 결정질 형태를 얻었다.

X-선 분말 회절 검출에 의해 얻은 XRPD 패턴은 도 4에 나타내었고, DSC 및 TGA 분석으로 얻은 DSC 및 TGA 그래프는 각각 도 5와 도 6에 나타내었다.

실시예 5: 화합물 A 염산염의 결정질 형태 II의 제조(몰비 1:2)

5.0g의 화합물 A를 100mL의 무수 에탄올에 첨가하고, 60℃로 가열하고, 고체가 완전히 용해될 때까지 이 온도에서 교반하였다. 진한 염산 3.2mL를 천천히 적가하고, 상기 반응액을 상온으로 천천히 냉각한 후 1시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 결정질 형태를 얻었다. X-선 분말 회절 검출에 의해 얻은 XRPD 패턴은 도 7에 나타내었고; DSC 및 TGA 분석으로 얻은 DSC 및 TGA 그래프는 도 8에 나타내었다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆) δ:1.30 (d, 6H), 3.41 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.83 (brd, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.52 (d, 2H), 12.57 (brd, 1H).

실시예 6: 화합물 A 시트레이트의 결정질 형태 III의 제조(몰비 1:0.5)

5.0g의 화합물 A를 280mL의 무수 에탄올에 첨가하고, 60℃로 가열하고, 고체가 완전히 용해될 때까지 이 온도에서 교반하였다. 0.5M 구연산 메탄올 용액 37.2mL를 천천히 적가하고, 상기 반응 용액을 천천히 상온으로 식힌 후 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 결정질 형태를 얻었다. X-선 분말 회절 검출에 의해 얻은 XRPD 패턴은 도 9에 나타내었고; DSC 및 TGA 분석으로 얻은 DSC 및 TGA 그래프는 도 10에 나타내었으며; 상기 샘플은 주사 전자 현미경으로 관찰되었으며 결정 형태는 도 11에 나타내었다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆) δ:1.30 (d, 6H), 2.64 (dd, 2H), 3.35 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.76 (brd, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.93 (brd, 2H).

실시예 7: 화합물 A 설페이트(몰비 1:0.5)의 결정질 형태 IV의 제조

5.0g의 화합물 A를 280mL의 무수 에탄올에 첨가하고, 55℃로 가열하고, 고체가 완전히 용해될 때까지 이 온도에서 교반하였다. 1.8M 황산 에탄올 용액 5.2mL를 천천히 적가하고, 상기 반응 용액을 천천히 상온으로 식힌 후 6.5시간 동안 계속 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 결정질 형태를 얻었다. X-선 분말 회절 검출에 의해 얻은 XRPD 패턴은 도 12에 나타내었고; DSC 및 TGA 분석으로 얻은 DSC 및 TGA 그래프는 도 13에 나타내었다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆)δ:1.31 (d, 6H), 3.38 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.88 (s, 3H), 8.44 (s, 1H), 10.79 (brd, 1H).

실시예 8: 화합물 A 설페이트의 결정질 형태 V의 제조(몰비 1:1)

5.0g의 화합물 A를 280mL의 무수 에탄올에 첨가하고, 55℃로 가열하고, 고체가 완전히 용해될 때까지 이 온도에서 교반하였다. 1.8M 황산 에탄올 용액 10.5mL를 천천히 적가하고, 상기 반응 용액을 천천히 상온으로 식힌 후 6.5시간 동안 계속 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 50℃에서 밤새 건조시켜 결정질 형태를 얻었다. X-선 분말 회절 검출에 의해 얻은 XRPD 패턴은 도 14에 나타내었고; DSC 및 TGA 분석으로 얻은 DSC 및 TGA 그래프는 도 15에 나타내었다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆) δ:1.31 (d, 6H), 3.34 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 11.99 (brd, 1H).

실시예 9: 화합물 A p-톨루엔설포네이트의 결정질 형태 VI의 제조(몰비 1:1)

5.0g의 화합물 A를 290mL의 아세톤에 첨가하고, 50℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올 중 p-톨루엔술폰산의 0.5M 용액 37.2mL를 천천히 적가하고, 상기 반응 용액을 감압 하에 농축 건조시킨 후, 아세톤 95mL를 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 결정질 형태를 얻었다. X-선 분말 회절 검출에 의해 얻은 XRPD 패턴은 도 16에 나타내었고; DSC 및 TGA 분석으로 얻은 DSC 및 TGA 그래프는 도 17에 나타내었다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆) δ:1.30 (d, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.63 (brd, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.09 (brd, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.49 (brd, 1H), 11.97 (brd, 1H).

실시예 10: 화합물 A 메실레이트(몰비 1:1)의 결정질 형태 VII의 제조

5.0g의 화합물 A를 190mL의 테트라히드로푸란에 첨가하고, 50℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄설폰산 1.2mL를 천천히 적가하고, 상기 반응액을 천천히 상온으로 식힌 후 밤새 계속 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 결정질 형태를 얻었다. X-선 분말 회절 검출에 의해 얻어진 XRPD 패턴은 도 18에 나타내었고; DSC 및 TGA 분석에 의해 얻은 DSC 및 TGA 그래프는 도 19에 나타내었으며; 상기 샘플은 주사 전자 현미경으로 관찰되었으며 결정질 형태는 도 20에 나타내었다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆) δ:1.32 (d, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.70 (brd, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.49 (d, 2H), 12.10 (brd, 1H).

실시예 11: 화합물 A 메실레이트(몰비 1:2)의 결정질 형태 VIII의 제조

5.0g의 화합물 A를 190mL의 테트라히드로푸란에 첨가하고, 50℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄설폰산 2.4mL를 천천히 적가하고, 상기 반응액을 천천히 상온으로 식힌 후 밤새 계속 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 결정질 형태를 얻었다. X-선 분말 회절 검출에 의해 얻은 XRPD 패턴은 도 21에 나타내었고; DSC 및 TGA 분석에 의해 얻은 DSC 및 TGA 그래프는 도 22에 나타내었고; 상기 샘플은 주사 전자 현미경으로 관찰되었으며, 결정질 형태는 도 23에 나타내었다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆)δ:1.32 (d, 6H), 2.38 (s, 6H), 3.38 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.70 (brd, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.51 (d, 2H), 12.08 (brd, 1H).

실시예 12: 화합물 A 포스페이트(몰비 1:1)의 결정질 형태 IX의 제조

5.0g의 화합물 A를 150mL의 무수 에탄올에 첨가하고, 55℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 85% 인산(14.5mol/L) 1.3mL를 천천히 적가하고, 상기 반응 용액을 천천히 상온으로 식힌 후 2시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 결정질 형태를 얻었다. X-선 분말 회절 검출에 의해 얻어진 XRPD 패턴은 도 24에 나타내었고; DSC 및 TGA 분석에 의해 얻은 DSC 및 TGA 그래프는 도 25에 나타내었고; 상기 샘플은 주사 전자 현미경으로 관찰되었으며, 결정질 형태는 도 26에 나타내었다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆) δ:1.30 (d, 6H), 3.35 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).

실시예 13: 화합물 A 말레에이트(몰비 1:1)의 결정형 X의 제조

5.0g의 화합물 A를 185mL의 무수 에탄올에 첨가하고, 60℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 1M 말레산 에탄올 용액 18.6mL를 천천히 적가하고, 상기 반응 용액을 천천히 상온으로 식힌 후 2시간 동안 계속 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 결정질 형태를 얻었다. X-선 분말 회절 검출에 의해 얻어진 XRPD 패턴은 도 27에 나타내었고; DSC 및 TGA 분석에 의해 얻은 DSC 및 TGA 그래프는 도 28에 나타내었고; 상기 샘플은 주사 전자 현미경으로 관찰되었으며, 결정질 형태는 도 29에 나타내었다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆) δ:1.30 (d, 6H), 3.33 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.34 (brd, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.95 (brd, 2H), 8.42 (s, 1H).

실시예 14: 화합물 A L-타르타르산염(몰비 1:1) 결정형 XI의 제조

5.0g의 화합물 A를 190mL의 무수 에탄올에 첨가하고, 60℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. L-타르타르산의 0.5M 메탄올 용액 37.2mL를 천천히 적가하고, 상기 반응 용액을 천천히 상온으로 식힌 후 2시간 동안 계속 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 결정질 형태를 얻었다. X-선 분말 회절 검출에 의해 얻은 XRPD 패턴은 도 30에 나타내었고; DSC 및 TGA 분석에 의해 얻은 DSC 및 TGA 그래프는 도 31에 나타내었고; 상기 샘플은 주사 전자 현미경으로 관찰되었으며, 결정질 형태는 도 32에 나타내었다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆) δ:1.32 (d, 6H), 3.36 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.28 (d, 2H), 6.21 (s, 2H), 6.61 (s, 3H), 7.64 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).

실시예 15: 화합물 A 푸마레이트의 결정형 XII의 제조(몰비 1:1)

5.0g의 화합물 A를 190mL의 무수 에탄올에 첨가하고, 60℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 0.25M 푸마르산 메탄올 용액 74.4mL를 천천히 적가하고, 상기 반응 용액을 천천히 상온으로 식힌 후 2시간 동안 계속 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 결정질 형태를 얻었다. X-선 분말 회절 검출에 의해 얻은 XRPD 패턴은 도 33에 나타내었고; DSC 및 TGA 분석에 의해 얻은 DSC 및 TGA 그래프는 도 34에 나타내었다.

¹H NMR (300MHz, DMSO-d ₆) δ:1.32 (d, 6H), 3.38 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 6.15 (d, 2H), 6.53 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).

실험예

실험예 1: 흡습성 시험(hygroscopicity test)

화합물 A 염산염의 결정질 형태 Ia, 시트레이트의 결정질 형태 III 및 말레에이트의 결정질 형태 X의 샘플의 흡습성을 조사하기 위해 동적 증기 흡착 분석(dynamic vapour sorption analysis, DVS)을 사용하였고, DVS 테스트 전후의 상기 샘플은 XRPD 검출 및 패턴 비교를 수행하였다. 상기 염산염의 결정질 형태 Ia의 샘플은 90% RH에서 흡습율이 1.21%였으며, DVS 시험 전과 후 상기 샘플의 XRPD 패턴은 차이가 없었다. 상기 시트레이트의 결정질 형태 III의 샘플은 80% RH에서 흡습율이 1.69%였으며, DVS 시험 전과 후 상기 샘플의 XRPD 패턴은 차이가 없었다. 말레에이트의 결정질 형태 X의 샘플은 90% RH에서 흡습율이 3.69%였으며, DVS 테스트 전후의 상기 샘플의 XRPD 패턴은 차이가 없었다.

실험예 2: 고온 안정성 시험(high temperature stability test)

화합물 A 염산염의 결정질 형태 Ia 및 시트레이트의 결정질 형태 III의 샘플을 2주 동안 두 가지 조건(40℃/75% RH 및 60℃)에서 안정성에 대해 조사하였다. 상기 XRPD 패턴은 1주 및 2주 동안 테스트를 수행한 후 Bruker D8 advanced X-ray powder diffractometer로 측정하였다. 그 결과, 상기 두 개 염의 결정질 형태는 안정성 조사 동안 결정질 형태의 변화가 없었고 안정성이 우수하였다.

실험예 3: 용해도 시험(solubility test)

화합물 A 염산염의 결정질 형태 Ia 및 시트레이트의 결정질 형태 III 뿐만 아니라 화합물 A 유리 염기의 샘플은 FaSSIF(Fasted State Simulated Intestinal Fluid)에서 37℃의 용해도 테스트를 수행하였다. 상기 용해도 데이터는 하기 표에 나타내었다. FaSSIF에서 두 가지 염 결정질 형태의 용해도는 유리 염기의 용해도보다 상당히 높으며, 상기 염산염의 결정질 형태 Ia는 약 30배 증가하고 상기 시트레이트의 결정형 III은 약 4배 증가한다.

본 명세서에 기재된 것 이외에 본 발명에 대한 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정은 첨부된 청구항의 범위에 속하는 것으로 의도된다. 본원에 언급된 모든 특허, 출원, 저널 기사, 책 및 기타 공개를 포함하는 각 참고 문헌은 그 전체가 참고로 여기에 포함된다.

Claims

화합물 A의 염:
<화합물 A>

이것은 무기산염 또는 유기산염이고,
상기에서, 무기산은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 요오드화수소산(hydroiodic acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid), 붕산(boric acid), 인산(phosphoric acid) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
상기 유기산은 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 아세토아세트산(acetoacetic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 프로피온산(propionic acid), 피루브산(pyruvic acid), 부티르산(butyric acid), 카프로산(caproic acid), 헵탄산(heptanoic acid), 운데칸산(undecanoic acid), 라우르산(lauric acid), 스테아르산(stearic acid), 팔미트산(palmitic acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 글루타르산(glutaric acid), 아디프산(adipic acid), 말레산(maleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 락트산(lactic acid), L-말릭산(L-malic acid), 시트르산(citric acid), L-타르타르산(L-tartaric acid), 벤조산(benzoic acid), 살리실산(salicylic acid), 신남산(cinnamic acid), 나프토산(naphthoic acid), 파모산(pamoic acid), 나이아신(niacin), 오로트산(orotic acid), 메틸황산(methyl sulfuric acid), 도데실 황산(dodecyl sulfuric acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 트리플루오로메탄술폰산(trifluoromethanesulfonic acid), 에티온산(ethionic acid), 이세티온산(isethionic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), 1,5-나프탈렌디술폰산(1,5-naphthalenedisulfonic acid), 2-나프탈렌술폰산, 캄포르술폰산(camphorsulfonic acid), 술팜산(sulfamic acid), 글루탐산(glutamic acid), 아스파르트산(aspartic acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루쿠론산(glucuronic acid) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 상기 염은 L-타르트레이트, 포스페이트, 메실레이트, 말레에이트, 염산염, 푸마레이트, 시트레이트, p-톨루엔술포네이트 및 황산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 염은 화합물 A 염산염이고;
바람직하게는, 화합물 A 대 염산의 몰비는 1:1이고;
바람직하게는, 화합물 A 염산염은 결정질 형태 Ia이고;
상기 결정질 형태 Ia는 약 7.8±0.2°, 10.4±0.2°, 15.7±0.2°, 20.0±0.2°, 20.7±0.2°, 22.3±0.2° 및 26.0±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
바람직하게는 약 7.8±0.2°, 10.4±0.2°, 11.1±0.2°, 15.7±0.2°, 16.2±0.2°, 20.0±0.2°, 20.7±0.2°, 22.3±0.2°, 23.7±0.2°, 24.7±0.2°, 26.0±0.2° 및 28.8±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
가장 바람직하게는 약 7.8±0.2°, 10.4±0.2°, 11.1±0.2°, 14.5±0.2°, 14.7±0.2°, 15.7±0.2°, 16.2±0.2°, 18.0±0.2°, 20.0±0.2°, 20.7±0.2°, 22.3±0.2°, 23.0±0.2°, 23.7±0.2°, 24.7±0.2°, 25.3±0.2°, 26.0±0.2°, 26.4±0.2°, 27.0±0.2°, 28.8±0.2°, 29.7±0.2°, 33.9±0.2° 및 38.3±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 염은 화합물 A 염산염이고;
바람직하게는, 화합물 A 대 염산의 몰비는 1:1이고;
바람직하게는, 화합물 A 염산염은 결정질 형태 Ib이고;
상기 결정질 형태 Ib는 약 5.4±0.2°, 11.2±0.2° 및 20.0±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
바람직하게는 약 5.4±0.2°, 9.5±0.2°, 11.2±0.2°, 13.6±0.2°, 20.0±0.2°, 20.8±0.2°, 24.9±0.2° 및 25.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
가장 바람직하게는 약 5.4±0.2°, 9.5±0.2°, 11.2±0.2°, 13.6±0.2°, 15.7±0.2°, 17.6±0.2°, 20.0±0.2°, 20.8±0.2°, 22.1±0.2°, 23.2±0.2°, 23.6±0.2°, 24.1±0.2°, 24.6±0.2°, 24.9±0.2°, 25.5±0.2° 및 30.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 염은 화합물 A 염산염이고;
바람직하게는, 화합물 A 대 염산의 몰비는 1:2이고;
바람직하게는, 화합물 A 염산염은 결정질 형태 II이고;
상기 결정질 형태 II는 약 13.3±0.2°, 14.2±0.2°, 21.9±0.2° 및 27.4±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
바람직하게는 약 8.2±0.2°, 11.9±0.2°, 13.3±0.2°, 14.2±0.2°, 16.0±0.2°, 18.3±0.2°, 19.4±0.2°, 20.0±0.2°, 21.2±0.2°, 21.9±0.2°, 22.9±0.2°, 24.6±0.2°, 26.6±0.2°, 27.4±0.2° 및 28.0±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
가장 바람직하게는 약 8.2±0.2°, 11.9±0.2°, 13.3±0.2°, 14.2±0.2°, 14.8±0.2°, 16.0±0.2°, 17.8±0.2°, 18.3±0.2°, 19.4±0.2°, 20.0±0.2°, 21.2±0.2°, 21.9±0.2°, 22.6±0.2°, 22.9±0.2°, 23.5±0.2°, 24.6±0.2°, 25.6±0.2°, 26.6±0.2°, 27.4±0.2°, 28.0±0.2°, 29.7±0.2°, 31.8±0.2° 및 34.0±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 염은 화합물 A 시트레이트이고;
바람직하게는, 화합물 A 대 시트르산의 몰비는 1:0.5이고;
바람직하게는, 화합물 A 시트레이트는 결정질 형태 III이고;
상기 결정질 형태 III는 약 6.9±0.2°, 10.8±0.2°, 14.6±0.2°, 20.3±0.2° 및 22.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
바람직하게는 약 6.9±0.2°, 10.8±0.2°, 14.6±0.2°, 16.3±0.2°, 20.3±0.2°, 22.5±0.2°, 23.4±0.2° 및 26.6±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
가장 바람직하게는 약 6.9±0.2°, 10.8±0.2°, 12.7±0.2°, 14.6±0.2°, 16.3±0.2°, 17.6±0.2°, 18.1±0.2°, 20.3±0.2°, 21.4±0.2°, 22.5±0.2°, 23.4±0.2°, 24.2±0.2°, 25.5±0.2°, 26.0±0.2°, 26.6±0.2° 및 27.1±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 염은 화합물 A 황산이고;
바람직하게는, 화합물 A 대 황산의 몰비는 1:0.5이고;
바람직하게는, 화합물 A 황산은 결정질 형태 IV이고;
상기 결정질 형태 IV는 약 8.0±0.2°, 11.2±0.2°, 20.9±0.2°, 21.8±0.2° 및 26.3±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
바람직하게는 약 8.0±0.2°, 10.5±0.2°, 11.2±0.2°, 20.9±0.2°, 21.8±0.2°, 22.5±0.2°, 23.8±0.2° 및 26.3±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
가장 바람직하게는 약 8.0±0.2°, 10.5±0.2°, 11.2±0.2°, 13.2±0.2°, 15.3±0.2°, 15.9±0.2°, 16.8±0.2°, 19.0±0.2°, 20.9±0.2°, 21.8±0.2°, 22.5±0.2°, 23.8±0.2°, 24.9±0.2°, 26.3±0.2°, 28.3±0.2°, 29.1±0.2°, 30.1±0.2° 및 37.9±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 염은 화합물 A 황산이고;
바람직하게는, 화합물 A 대 황산의 몰비는 1:1이고;
바람직하게는, 화합물 A 황산은 결정질 형태 V이고;
상기 결정질 형태 V는 약 7.9±0.2°, 11.2±0.2°, 20.3±0.2°, 21.7±0.2° 및 26.3±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
바람직하게는 약 7.9±0.2°, 11.2±0.2°, 20.3±0.2°, 21.7±0.2°, 22.5±0.2°, 23.7±0.2°, 24.8±0.2° 및 26.3±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
가장 바람직하게는 약 7.9±0.2°, 10.4±0.2°, 11.2±0.2°, 13.1±0.2°, 15.1±0.2°, 15.7±0.2°, 15.9±0.2°, 16.6±0.2°, 18.9±0.2°, 20.3±0.2°, 21.0±0.2°, 21.7±0.2°, 22.5±0.2°, 23.7±0.2°, 24.3±0.2°, 24.8±0.2°, 26.3±0.2°, 28.2±0.2°, 29.1±0.2°, 30.1±0.2° 및 37.9±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 염은 화합물 A p-톨루엔술포네이트이고;
바람직하게는, 화합물 A 대 p-톨루엔술폰산의 몰비는 1:1이고;
바람직하게는, 화합물 A p-톨루엔술포네이트는 결정질 형태 VI이고;
상기 결정질 형태 VI는 약 9.2±0.2°, 10.8±0.2°, 18.0±0.2° 및 19.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
바람직하게는 약 9.2±0.2°, 10.8±0.2°, 17.7±0.2°, 18.0±0.2°, 18.5±0.2°, 19.5±0.2°, 20.4±0.2°, 21.7±0.2°, 21.9±0.2°, 23.6±0.2° 및 28.6±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
가장 바람직하게는 약 9.2±0.2°, 10.8±0.2°, 14.9±0.2°, 15.4±0.2°, 17.7±0.2°, 18.0±0.2°, 18.5±0.2°, 19.5±0.2°, 20.4±0.2°, 21.2±0.2°, 21.7±0.2°, 21.9±0.2°, 23.6±0.2°, 24.5±0.2°, 26.2±0.2°, 28.6±0.2°, 32.1±0.2° 및 32.7±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 염은 화합물 A 메실레이트이고;
바람직하게는, 화합물 A 대 메탄술폰산의 몰비는 1:1이고;
바람직하게는, 화합물 A 메실레이트는 결정질 형태 VII이고;
상기 결정질 형태 VII는 약 7.7±0.2°, 10.5±0.2°, 19.0±0.2°, 20.1±0.2° 및 20.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
바람직하게는 약 7.7±0.2°, 10.5±0.2°, 16.2±0.2°, 16.8±0.2°, 19.0±0.2°, 19.9±0.2°, 20.1±0.2°, 20.5±0.2°, 21.0±0.2°, 22.6±0.2°, 24.0±0.2°, 25.5±0.2° 및 26.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
가장 바람직하게는 약 6.0±0.2°, 7.7±0.2°, 10.5±0.2°, 11.0±0.2°, 12.3±0.2°, 13.5±0.2°, 14.0±0.2°, 14.3±0.2°, 14.9±0.2°, 15.5±0.2°, 16.2±0.2°, 16.8±0.2°, 19.0±0.2°, 19.9±0.2°, 20.1±0.2°, 20.5±0.2°, 21.0±0.2°, 21.4±0.2°, 22.6±0.2°, 23.2±0.2°, 24.0±0.2°, 24.9±0.2°, 25.5±0.2°, 25.8±0.2°, 26.5±0.2°, 27.6±0.2° 및 29.6±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 염은 화합물 A 메실레이트이고;
바람직하게는, 화합물 A 대 메탄술폰산의 몰비는 1:2이고;
바람직하게는, 화합물 A 메실레이트는 결정질 형태 VIII이고;
상기 결정질 형태 VIII는 약 11.0±0.2°, 12.2±0.2°, 13.4±0.2°, 19.9±0.2°, 20.2±0.2°, 21.4±0.2° 및 25.8±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
바람직하게는 약 3.2±0.2°, 6.0±0.2°, 11.0±0.2°, 12.2±0.2°, 13.4±0.2°, 19.9±0.2°, 20.2±0.2°, 21.0±0.2°, 21.4±0.2°, 23.0±0.2°, 23.4±0.2°, 24.9±0.2° 및 25.8±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
가장 바람직하게는 약 3.2±0.2°, 6.0±0.2°, 9.4±0.2°, 11.0±0.2°, 12.2±0.2°, 13.4±0.2°, 14.9±0.2°, 15.5±0.2°, 15.7±0.2°, 17.7±0.2°, 18.1±0.2°, 18.9±0.2°, 19.9±0.2°, 20.2±0.2°, 21.0±0.2°, 21.4±0.2°, 21.9±0.2°, 22.4±0.2°, 23.0±0.2°, 23.4±0.2°, 23.9±0.2°, 24.9±0.2°, 25.2±0.2°, 25.8±0.2°, 26.5±0.2°, 27.4±0.2°, 28.9±0.2°, 30.8±0.2° 및 31.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 염은 화합물 A 포스페이트이고;
바람직하게는, 화합물 A 대 인산의 몰비는 1:1이고;
바람직하게는, 화합물 A 포스페이트는 결정질 형태 IX이고;
상기 결정질 형태 IX는 약 7.0±0.2°, 10.7±0.2°, 14.6±0.2° 및 26.7±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
바람직하게는 약 7.0±0.2°, 10.7±0.2°, 14.6±0.2°, 15.3±0.2°, 18.4±0.2°, 22.3±0.2°, 23.4±0.2° 및 26.7±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
가장 바람직하게는 약 7.0±0.2°, 10.7±0.2°, 14.0±0.2°, 14.6±0.2°, 15.3±0.2°, 16.2±0.2°, 18.4±0.2°, 20.3±0.2°, 21.5±0.2°, 22.3±0.2°, 23.4±0.2°, 24.3±0.2°, 25.7±0.2°, 26.7±0.2° 및 29.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 염은 화합물 A 말레에이트이고;
바람직하게는, 화합물 A 대 말레산의 몰비는 1:1이고;
바람직하게는, 화합물 A 말레에이트는 결정질 형태 X이고;
상기 결정질 형태 X는 약 5.4±0.2°, 5.8±0.2°, 13.7±0.2° 및 17.1±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
바람직하게는 약 5.4±0.2°, 5.8±0.2°, 8.9±0.2°, 10.0±0.2°, 13.7±0.2°, 16.0±0.2°, 17.1±0.2°, 21.7±0.2° 및 21.9±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
가장 바람직하게는 약 5.4±0.2°, 5.8±0.2°, 8.9±0.2°, 10.0±0.2°, 13.7±0.2°, 16.0±0.2°, 17.1±0.2°, 21.7±0.2°, 21.9±0.2°, 24.1±0.2°, 25.8±0.2° 및 27.6±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 염은 화합물 A L-타르트레이트이고;
바람직하게는, 화합물 A 대 L-타르타르산의 몰비는 1:1이고;
바람직하게는, 화합물 A L-타르트레이트는 결정질 형태 XI이고;
상기 결정질 형태 XI는 약 6.5±0.2°, 14.3±0.2°, 20.8±0.2°, 21.5±0.2° 및 25.2±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
바람직하게는 약 6.5±0.2°, 10.9±0.2°, 12.6±0.2°, 14.3±0.2°, 16.1±0.2°, 17.3±0.2°, 18.0±0.2°, 20.8±0.2°, 21.5±0.2°, 22.5±0.2° 및 25.2±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
가장 바람직하게는 약 6.5±0.2°, 10.3±0.2°, 10.9±0.2°, 12.6±0.2°, 14.3±0.2°, 15.2±0.2°, 16.1±0.2°, 17.3±0.2°, 18.0±0.2°, 19.4±0.2°, 20.8±0.2°, 21.5±0.2°, 22.0±0.2°, 22.5±0.2°, 23.4±0.2°, 23.8±0.2°, 24.2±0.2°, 24.8±0.2°, 25.2±0.2°, 25.8±0.2°, 26.7±0.2°, 27.8±0.2°, 28.8±0.2°, 30.1±0.2°, 31.4±0.2°, 33.8±0.2° 및 35.2±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물 A의 염은 화합물 A 푸마레이트이고;
바람직하게는, 화합물 A 대 푸마르산의 몰비는 1:1이고;
바람직하게는, 화합물 A 푸마레이트는 결정질 형태 XII이고;
상기 결정질 형태 XII는 약 7.2±0.2°, 10.9±0.2°, 20.9±0.2° 및 27.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
바람직하게는 약 7.2±0.2°, 10.3±0.2°, 10.9±0.2°, 15.0±0.2°, 20.9±0.2°, 21.6±0.2°, 24.2±0.2° 및 27.5±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하고;
가장 바람직하게는 약 7.2±0.2°, 7.8±0.2°, 10.3±0.2°, 10.9±0.2°, 13.0±0.2°, 14.5±0.2°, 15.0±0.2°, 17.6±0.2°, 20.9±0.2°, 21.6±0.2°, 22.9±0.2°, 24.2±0.2°, 25.9±0.2°, 27.5±0.2° 및 31.0±0.2°의 회절각(2θ)에서 특징적인 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 A의 염.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 길항제에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 염의 용도;
바람직하게는, 상기 질병은 방광 용량 감소, 잦은 배뇨, 절박성 요실금, 복압성 요실금, 방광 과민성, 양성 전립선 비대, 전립선염, 배뇨근 과반사, 야간뇨, 급뇨, 골반 과민증, 요도염, 골반통 증후군, 전립선통, 방광염, 특발성 방광 과민증으로부터 선택된 요로 질환(urinary tract disease); 염증성 통증, 외과적 통증, 내장 통증, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상 통증, 편두통 및 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 암 통증, 바이러스성, 기생충성 또는 세균 감염, 외상 후 손상 및 과민성 대장 증후군과 관련된 통증으로부터 선택된 통증 질환; 심혈관계 질환, 바람직하게는 고혈압; 만성 폐쇄성 폐질환, 천식 및 기관지경련으로부터 선택된 호흡기 질환; 과민성 장 증후군(바람직하게는 설사-우성 과민성 장 증후군), 염증성 장 질환, 담도산통, 신산통, 및 위장 팽창과 관련된 통증으로부터 선택된 위장 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.